KR800000044B1 - 세팔로스포란산 유도체의 제법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

세팔로스포란산 유도체의 제법

본 발명은 다음의 일반식(1)로 표시된 세팔로스포란산 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세히 말하면 세팔로스포란 포스포르아미드로부터 다음 일반식(1)의 세팔로스포란산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

(1)

식중,

[R₂는 수소원자 또는 에스테르 보호기를 표시한다].

종래에 상기 일반식(1)의 세팔로스포란산 유도체는 미국특허 제3,275,626호에 발표된 바와같이 6-아실아미도페니실린의 1-옥사이드 유도체를 전환시켜 해당하는 7-아실아미도세팔로스포린을 얻은 다음, 이 7-아실아미도세팔로스포린 유도체를 미국 특허 제3,549,628호에 발표된 바와같이 탈아실화하여 제조하였지만 탈아실화는 공업적 규모로 수행하기에 어려운 여러문제를 내포하고 있는바, 즉 일반식(1)의 목적하는 화합물의 수율이 7-아실아미도세팔로스포린의 순도에 의하여 현저하게 영향을 받게 되며 또한 반응시스템을 엄격히 조절하여 무수상태가 되도록 유지해야 한다.

본 발명의 목적은 종래의 제법에서와 같은 결점이 없는 일반식(1)의 세팔로스포란산 유도체를 제조하는 방법을 제공함에 있다. 본 발명은 다음 일반식(2)로 표시된 세팔로스포린의 포스포르아미드 유도체를 인산과 반응시켜 일반식(1)의 세팔로스포린산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

(2)

또한 본 발명은 다음 일반식(3)의 화합물을 산 화합물과 반응시켜 일반식(2)로 표시된 세팔로스포린의 포스포르아미드 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

(3)

식중,

R₁및 R₂는 상술한 바와같다.

일반식(1)로 표시된 화합물은 예컨대 광범위한 항균작용을 갖는 세팔렉신(Cephalexin)과 같은 미국특허 제3,507,861호와 제3,549,628호에 발표되어 있는 세팔로스포린 화합물의 제조에 사용하는 전구물질로서 유용하다. 이와같이 유용한 화합물의 제조방법을 연구한 결과, 본 발명은 일반식(2)로 표시된 세팔로스포린의 포스포르아미드 유도체로부터 일반식(1)의 목적하는 화합물을 용이하게 제조할 수 있는 우수한 방법을 제공하게 된 것이다.

상술한 바와같은 종래의 방법과는 달리 본 발명의 방법은 6-디알킬포스포르아미도 페니실란산의 1-옥사이드 유도체를 가열하여 일반식(2)의 세팔로스포린 유도체를 얻고, 이 유도체를 분리하든가 또는 분리하지 않고 이 유도체에 인산을 가하여 일반식(1)의 목적하는 화합물을 공업적으로 유리하게 제조하는 것으로 구성되어 있다.

본 발명의 방법에 의하여 일반식(1)의 목적하는 화합물은 일반식(2)의 화합물을 인산으로 처리하여 인과 질소의 결합을 β-락탐환의 개환과 같은 불리한 부반응없이 선택적으로 분해시켜 높은 순도와 높은 수율로 제조할 수 있다. 더우기 본 발명의 방법은 일반식(1)의 세팔로스포린 유도체를 정제하는데도 역시 유용한바, 즉 일반식(1)의 화합물 순도가 낮은경우 일반식(1)의 화합물을 일반식(2)의 디알킬포스포르아미도 화합물로 전환시키고, 이 일반식(2)의 화합물을 본 발명의 방법에 의하여 인산으로 처리함으로서 고순도로 정제할 수 있다. 이와같이 하여 얻어진 일반식(1)의 화합물은 각 아실화제로 아실화하여 해당하는 세팔로스포린 유도체를 얻을 수 있다. 이러한 방법으로 본 발명의 방법은 7-아실아미도 세팔로스포린 유도체의 제조에 유리하게 이용할수있다.

일반식(2)에서 R₁은 저급알킬, 즉 메틸, 에틸, 이소프로필 및 n-부틸과 같은 탄소원자수 1∼3개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, R₂는 수소원자 또는 세팔로스포린 화합물의 합성에 통상적으로 사용하는 보호기로서 이러한 에스테르 보호기의 전형적인 예로는 메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기와 같은 할로겐화알킬기, 벤질, p-니트로벤질, 4-메톡시-3,5-디-3급-부틸벤질, 페나실, 벤즈히드릴과 같은 아랄킬기, 메틸설포닐메틸기 와 같은 알킬설포닐알킬기, 트리메틸실릴기와 같은 트리알킬실릴기 등이 있다. 에스테르보호기와 그 기능은 당업계에 공지되어 있으며 보호기능이 달성되는 한 당업자들에 의하여 자유로히 선택될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용하는 "인산"은 오르토-인산, 인산, 포스폰산, 포스핀산 및 에스테르와 그 무수물 유도체등과 같은 인산형 화합물이다. 특히 유도체로는 모노메틸포스페이트, 디메틸포스페이트, 모노에틸포스페이트, 모노페닐포스페이트, 디페닐포스페이트 및 모노벤질포스페이트등과 같은 인산에스테르 : 모노메틸포스페이트, 모노페닐포스페이트등과 같은 차아인산 에스테르 : 피로인산, 폴리인산, 5산화인등과 같은 인산무수물 : 디메틸피로포스페이트, 디페닐피로포스페이트, 피로인산에스테르 폴리인산에스테르 등과 같은 인산에스테르 무수물 : 메틸포스폰산, 페닐포스폰산등과 같은 인산유도체 및 디메틸포스핀산, 디페닐포스핀산 등과 갈은 포스핀산 유도체등이 있다. 이러한 유도체중에 오르토-인산, 파아인산 및 폴리인산이 특히 공업적으로 사용하는데 적합하다.

일반적으로 반응은 용매의 부재하에 또는 방향족 탄화수소 즉, 벤젠, 톨투엔, 염소화 탄화수소 즉, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르 즉, 디옥산, 디에틸에테르, 알콜 즉, 메탄올, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 디메틸설폭사이드, 물 또는 포름산, 초산, 프로피온산등과 같은 카르복실산등과 같은 불활성용매의 용액이나 현탁액중에서 일반식(2)의 화합물과 인산의 혼합물로서 수행한다. 반응온도는 -20℃이면 가능하지만 일반적으로 0°-100℃ 범위의 온도가 좋은 결과를 얻는데 적합하다. 반응에 사용하는 인산의 양은 과량으로 사용하거나 또는 일반식(2)의 화합물을 과량으로 사용할 수 있으나 일반식(2)로 표시된 화합물의 몰당 1몰이상의 양을 사용함이 적합하며, 특히 3몰이상이 좋은 결과를 얻는데 적합하다.

반응에 사용하는 인산의 양은 과량으로 사용하거나 일반식(2)의 화합물을 과량으로 사용할 수 있으나 일반식(2)로 표시된 화합물의 몰당 1몰이상의 양을 사용함에 적합하며, 특히 3몰 이상이 좋은 결과를 얻는데 적합하다. 인산은 반응매체로서 작용할 수 있으므로 인산의 양은 일반식(2)로 표시된 화합물의 몰당 약 100∼500몰의 범위로 사용할 수 있다. 불활성 용매를 사용하는 경우, 불활성 용매의 양은 인산의 농도가 10중량% 이상이 되도록 사용하지만(예컨대 용매없이) 50-100 중량%의 농도가 좋은 결과를 얻는데 특히 적합하다.

일반식(1)로 표시된 화합물의 분리방법은 (1)본 발명에 사용되는 반응물질의 성질에 따라 결정되지만 일반적으로 반응용액을 중탄산나트륨, 수산화 나트륨, 암모니아 및 트리에틸아민등과 같은 무기 또는 유기알카리 물질로 중화시킨 다음, 벤젠, 에틸아세테이트, 에테르 및 클로로포름과 같은 불활성 용매로 추출하든가 또는 (2)상술한 방법과는 달리 중화하지 않고 일반식(1)의 화합물의 염을 형성할 수 있는 산물질을 반응용액, 예컨대 염산, P-톨루엔 설폰산 및 β-나프탈렌설폰산에 가하여 침전된 결정을 여과시켜 일반식(1)로 표시된 목적하는 화합물의 염을 높은 수율과 높은 순도로서 얻는다.

더우기 본 발명에서 일반식(2)의 기초물질이 에스테르인 경우, R₂가 수소원자인 일반식(1)의 목적하는 화합물은 R₂의 증류와 처리조건이 적당하면 직접 얻을 수 있다. 이외에 일반식(1)의 목적하는 화합물이 에스테르인 경우 필요에 따라 분리하든가 또는 분리하지 않은 화합물로부터 에스테르 잔여기를 제거하여 화합물을 R₂가 수소원자인 것으로 전환시킬 수 있다. 예컨대 일반식(2)에서 R₂가 환원시켜 제거할 수 있는 에스테르 보호기, 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, P-니트로벤질 및 페나실인 경우 3-메틸-7-아미노-세프-3-엠-4-카르복실산은 본 발명의 방법에 의하여 일반식(2)의 화합물을 인산과 반응시킨 다음, J. Am. Chem. Soc., 88, 852(1966), Tetrahedron Letters, 342(1970) 및 독일특허 제2,242,684호에 기술된 바와같이 반응 혼합물을 일반식(1)의 중간 에스테르 화합물을 분리하지 않고 아연으로 처리하여 고순도와 고수율로서 얻을 수 있다.

본 발명에 사용하는 일반식(2)의 기초 화합물은 문헌상에 발표되지 않은 신규의 화합물이며, 본 발명자들에 의하여 발견된 유익한 방법으로 용이하게 제조할 수 있는바, 즉 일반식(2)의 화합물은 다음 일반식(3)으로 표시된 페니실린 설폭사이드의 포스포르아미드 유도체를 산물질의 존재하에서 가열하여 유익하고 용이하게 제조할 수 있다.

(3)

식중,

R₁과 R₂는 상술한 바와같다.

일반식(3)의 페니실린 설폭사이드 유도체를 일반식(1)의 화합물로 전화시키는 반응은 불활성용매, 특히 물과 공비점 혼합물을 생성하는 용매중에서 수행함이 좋다. 일반식(3)의 화합물을 일반식(1)의 화합물로 전환시키는데 사용할 수 있는 물과 공비점 혼합물을 생성하는 용매로서 적합한 예로는 벤젠과 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매 : 디클로로에탄과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소 용매 : 디옥산과 같은 환상에테르 : 아세토니트릴과 같은 니트릴용매 : 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤, 디메틸포름아미드 등과같은 아민등이 있다.

이러한 전환반응에서 때로는 상술한 용매의 일부 또는 전부 대신에 용매로서 3급아미드를 사용하여 더욱 좋은 결과를 얻을 수 있다. 3급아미드의 전형적인 예를들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트 아미드등이 있으며, 특히 디옥산 및 디클로로에탄과 디메틸포름아미드의 혼합물이 적합하다. 농도는 광범위하게 사용할 수 있으며, 사용하는 농도범위는 제한을 받지 않는바, 일반식(3)으로 표시된 화합물의 적합한 농도는 1-20중량%이다. 전환반응은 실온(약 20-30℃) 이상의 광범위한 온도에서 수행할 수 있지만 일반적으로 사용하는 용매의 환류온도에서 수행하여 반응 시스템으로부터 전환 반응시에 생성되는 물을 공비점 혼합물로서 제거함이 좋으며 특히 반응온도는 약 80-170℃ 범위가 적합하다. 또한 반응시에 생성되는 물은 유기합성에 통상적으로 사용하는 탈수제, 예컨대 염화칼슘, 황산 마그네슘, 산화칼시움, 분자상 체등으로 처리하여 반응시스템으로 부터 제거할 수 있다. 이경우 반응용매는 공비점 혼합물을 상술한 탈수제로 탈수시킴에 따라 증발 제거되게 하여 탈수용매가 반응시스템에 회송되게함이 유익하다. 이러한 목적으로는 속스레트(soxhlet), 딘-스타크트랩(Dean-starktrap)등과 같은 장치를 사용함으로서 좋은 결과를 갖게 된다.

전환반응은 촉매량의 산화합물 존재하에서 수행하는바, 전환반응에 사용할 수 있는 산화합물의 적합한 예로는 유기산, 예컨대 메탄설폰산, P-톨루엔 설폰산, 나프탈렌설폰산등 메탄포스폰산, 디클로로메탄포스폰산 및 모노메틸 또는 모노메틸 에스테르등의 포스폰산 모노에스테르와 같은 유기 포스폰산 : 탄소수 2-5개의 카르복실산 또는 초산, 프로피온산등과 같은 그 무수물과 이들 산의 무수물 : 인산, 황산등과 같은 무기산등이 있다. 경우에 따라서는 무수초산과 같은 무수 카르복실산을 용매로서 사용할 수 있으며, 용매와 산 화합물로서 2중역할을 한다. 이외에 산 화합물은 강산과 약염기의 염기로서 4이상의 pkb를 갖는 염, 예컨대 피리딘 인산염, 피리딘모노-0-치환 오르토인산염, 퀴놀린 염산염등을 사용할 수 있다. 일반식(3)의 화합물에 대한 산 화합물의 몰비는 일반적으로 0.001-0.5이며, 특히 0.01-0.2가 적합하다. 일반식(3)의 페니실린 설폭사이드 유도체는 신규의 화합물로서 문헌상에 발표된바 없으며, 다음 방법(1)((2),(3) 중에 어느 한 방법에 의하여 용이하게 제조할 수 있다.

방법 (1)

다음 일반식(4)로 표시된 페니실린의 포스포르아미드 유도체를 불활성 용매중에서 과산화물로 산화시킨다.

(4)

식중,

R₁과 R₂는 상술한 바와같다.

상기 반응에 사용할 수 있는 적당한 과산화물로서는 예컨때 과초산, 모노과말레산, m-클로로과벤조산, 오존등이 있으며, 반응은 β-락탐환의 개환과 과산화물의 분해가 일어나지 않는 비교적 저온에서 수행하는 것이 적합하지만 실용적인 견지에서 볼때 약 20°의 온도내지 실온(약 20-30℃)에서 수행함이 편리하다.

상기 일반식(4)로 표시된 페니실린의 포스포르아미드 유도체는 신규의 화합물로서 6-아미노페니실란산 또는 그 유도체를 디알킬할로포스페이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 불활성 용매의 예로는 물 : 메탄올, 에탄올등과 같은 알콜 : 벤젠, 톨루엔등과 같은 방향족 탄화수소 : 클로로포름, 디클로로메탄 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소 : 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 이소부틸케톤과 같은 케톤등이 있으며, 불활성 용매중 일반식(4)로 표시된 화합물의 적합한 농도는 약 1-50중량%의 범위이다. 사용하는 과산화물의 양은 사용하는 특수한 과산화물에 따라 다른바, 일반식(4)의 화합물을 설폭사이드로 산화시키기에 충분한 양으로 사용할 수 있으나 일반적으로 설폰으로 산화시키기에는 충분치 않은 양으로서 일반적으로 일반식(4)의 화합물에 대한 과산화물의 몰비가 1:1-10:1인 경우에 적합하다. 일반식(4)로 표시된 페니실린의 포스포르아미드 유도체는 신규 화합물로서 디알킬할로포스페이트를 6-아미노페니실란 또는 그 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.

방법 (2)

다음 일반식(5)로 표시된 6-아미노페니실란산(이후 6-APA로 참조)설폭사이드 유도체를 다음 일반식(6)으로 표시된 디알킬할로포스페이트와 상기방법(1)과 같은 저온에서 불활성용매중에서 반응시킨다.

(5)

(6)

식중,

반응온도는 β-락탐환이 개환되지 않는 저온이 적합하지만 실용적인 면에서 볼때 약 -40℃ 내지 실온범위의 온도에서 행함이 편리하다. 일반식(5)의 6-APA에 대한 일반식(6)의 디알킬할로포스페이트의 적합한 양은 몰당량이상 내지 약간 과량 즉, 약 1:1.3으로서 일반식(6)의 디알킬할로포스페이트를 약간 과량으로 사용함이 좋다. 산수용체로서 피리딘, 퀴놀린, 디에틸아닐린, 디에틸아닐린, 트리에틸아민등과 같은 유기염기 또는 탄산나트륨, 중탄산 나트륨등과 같은 무기염기등의 염기를 가하면 유리하다. 산수용체의 적합한 양은 일반식(6)의 디알킬할로포스페이트의 몰당 산수용체 1몰-1.3몰 이상의 범위가 좋다. 일반식(5)의 6APA 설폭사이드 유도체는 신규의 화합물로서 다음과 같이 제조하는바, 즉 다음 일반식(7)의 페니실린-G(또는-V)설폭사이드 유도체를 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 인펜타할라이드, 즉 5염화인 또는 인옥시할라이드 즉, 옥시염화인 등과 같은 인할라이드로처리하여 해당하는 이미노할라이드를 얻고, 이 화합물을 저급알콜로 처리하여 생성된 이미노에테르를 물과 접촉시켜 가수분해해서 일반식(5)의 6-APA설폭사이드 유도체를 얻는다.

(7)

식중,

불활성 용매의 적합한 예로는 1,2-디클로로에탄 클로로포름, 디클로로메탄등과 같은 할로겐화 지방족탄화수소, 톨루엔등과 같은 방향족 탄화수소, 에틸아세테이트등과 같은 에스테르등이 있다. 인할라이드는 일반적으로 과량으로 사용하며, 페니실린 유도체의 몰당 약 5몰까지 2몰이상의 과량으로 사용함이 좋다. 적합한 반응온도는 약 -40℃내지 0℃의 범위이며, 산 수용체로서 적합한 염기의 예로는 3급아민, 예컨대 피리딘, 퀴놀린, 디에틸아닐린, 디메틸아닐린 등이 있다. 염기는 일반식(7)로 표시된 화합물의 몰당 약 5몰까지 약 1몰이상의 양으로 사용함이 적당하다.

상술한 방법으로 얻어지는 이미노할라이드는 분리할 수 있지만 일반적으로 반응혼합물을 과량의 알콜로 처리하여 이미노 에테르를 제조한다. 저급알콜의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등과같은 탄소원자수 1-4개의 알콜이며, 사용할 수 있는 저급알콜의 적당한 양은 이미노할라이드의 몰당 약 100-200몰까지 약 5몰이상의 범위로 사용할 수 있다. 반응은 상술한 아미노할라이드화와 동일한 온도에서 온화하게 진행시키고 가수분해는 비교적 저온에서 수행하여 β-락탐환의 개환이 일어나지 않게함이 바람직하며, 실제적으로 약-10℃-10℃ 범위의 온도에서 수행함이 편리하다.

방법 (3)

페니실린-G(또는-V)설폭사이드 유도체를 인펜타할라이드 즉, 5염화인 또는 인옥시할라이드, 즉 옥시염화인과 반응시킨 다음 상술한 바의 저급알콜 즉, 탄소원자수 1-4개의 알콜로 처리하여 생성된 해당하는 이미노에테르를 알카리로 처리한다. 페니실린 G-(또는-V)설폭사이드 유도체와 인할라이드와의 반응은 산수용체로서 3급아민 염기의 존재하에 불활성 무수용매중이서 수행한다. 이러한 불활성 용매의 적합한 예로는 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 디클로로메탄등과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 톨루엔등과 같은 방향족 탄화수소, 에틸아세테이트등과 같은 에스테르등이 있다.

인할라이드는 일반적으로 과량으로 사용하며, 페니실린 유도체의 몰당 5몰까지 2몰이상의 과량으로 사용함이 좋다. 적합한 반응온도는 -40℃ 내지 0℃이며, 산수용체로서 사용할 수 있는 염기의 적합한 예로는 예컨대 피리딘, 퀴놀린, 디에틸아닐린, 디메틸아닐린등과 같은 3급아민이 있다. 이 염기는 일반식(7)로 표시된 화합물의 몰당 약 5몰까지 약 1몰이상으로 사용함이 적당하다. 상기 방법으로 얻어지는 아미노할라이드는 분리할 수 있지만 일반적으로 반응 혼합물을 저급알콜의 과량으르 처리하여 해당하는 이미노에테르를 얻는다. 사용할 수 있는 저급알콜의 적당한 양은 이미노할라이드의 몰당 약 100-200몰까지 약5몰 이상의 범위이다. 탄소원자 수 1-4개를 갖는 저급알콜의 적당한 예로는 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, n-부탄올등이 있다. 반응은 상술한 이미노할라이드화와 동일한 온도에서 온화하게 진행시키고, 이와 같이 하여 얻어진 이미노에테르는 분리하지 않고 그대로 과량의 염기로 처리하여 일반식(3)의 포스포르아미드를 얻는다. 염기의 전형적인 예로는 3급아민, 즉 피리딘, 퀴놀린, 디에틸 아닐린, 디메틸아닐린, 트리에틸아민등과 같은 유기염기 또는 탄산나트륨, 중탄산나트륨등과 같은 무기염기가 있으며, 사용할 수 있는 염기의 적당한 양은 이미노에테르에 대하여 약 1 : 1-50 : 1의 범위이다.

더우기 일반식(2)의 화합물 역시 일반식(1)의 세팔로스포란산 유도체를 상술한 바와같은 일반식(6)의 디 알킬할로포스페이트로 처리하여 제조할 수 있다.

본 발명의 방법을 실시예에 의하여 상세히 설명하면 다음과 같다. 별도지시가 없는한 모든 부, %, 및 비는 중량으로 표시한다.

[실시예 1]

85% 오르토-인산 20g에 2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-7β-디메틸포스포르아미노-세프-3-엠 -4-카르복실레이트 4.5g을 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 40시간동안 실온으로 유지시켜 반응이 완결된 후 이 반응혼합물이 물 100ml을 가하여 벤젠으로 세척하고, 분리된 수성층을 중탄산 나트륨으로 중화시킨 다음, 벤젠으로 추출하여 벤젠층을 물로 세척한후 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 감압하에 농축한 결과 2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-7β-아미노-세프-3-엠-4-카르복실레이트 3.3g이 미황색 고체로서 얻어졌다. 이렇게 하여 얻어진 생성물은 박층 크로마토그라피(이하 "TLC"로서 참조)에 대하여 표준품과 완전히 일치하였다.

IR:υmax(CHCl₃) 1,780, 1,740cm^-l

NMR(CDCl₃)_:δ 2.18ppm(3-CH₃)

C₁₀H₁₁N₂SCl₃에 대한 분석 :

상술한 방법으로 얻어진 생성물 1g을 에틸아세테이트에 용해시키고, 이 용액에 에틸아세테이트에 용해시킨 P-톨루엔설폰산의 용액을 가하여 침전된 결정을 여과한 결과 2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-7β-아미노-세프-3-엠-4-카르복실레이트 P-톨루엔설폰네이트 1.3g이 백색결정의 형태로 얻어졌다.

융점 : 192-194℃ (분해)

IR : υmax(Nujol) 1,775, 1,725cm^-1

[실시예 2]

폴리인산 10g에 2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-7β-디메틸포스포르아미도-세프-3-엠-4-카르복실레이트 2.0g을 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 12시간동안 35-40℃로 유지시켜 반응이 완결된후, 이 반응혼합액에 물 50ml을 가하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리한 결과 2,2,2-트리클로로에틸-3-메틸-7β-아미노-세프-3-엠-4-카르복실레이트 1.5g이 얻어졌다. 이 생성물은 실시예 1과 동일한 IR 및 NMR 스펙트럼을 나타냈다.

[실시예 3]

폴리인산 10g에 p-니트로벤질 3-메틸-7-디메틸포스포르아미도-세프-3-엠-4-카르복실레이트 2.5g을 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 2시간동안 50-55℃로 유지시켜 반응용액에 물 80ml을 가한후 이 용액을 중탄산나트륨으로 중화시켜 디클로로메탄으로 추출하고, 분리된 디클로로메탄층을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 감압하에 농축한 결과 P-니트로벤질 3-메틸-7β-아미노-세프-3-엠-4-카르복실레이트 1.9g이 미황색 결정으로서 얻어졌다. 이 생성물을 디클로로메탄-에틸아세테이트로부터 재결정시킨 결과 백색결정 1.6g이 얻어졌으며, 이 생성물은 TLC에 대하여 표준품과 완전히 일치하였다.

C₁₅H₁₅N₃O₅S에 대한 원소분석 :

IR : υmax(Nujol) 1,773, 1,702^-1

NMR(CDCl₃) : δ2.16ppm (3-CH₃)

[실시예 4]

85% 오트로-인산 10g에 2,2,2-트리 클로로에틸 3-메틸-7β-디메틸포스포르아미도-세프-3-엠-4-카르복실레이트를 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 48시간동안 실온으로 유지시킨 다음, 이 반응용액에 물 60ml 및 β-나프탈렌설폰산 10% 수용액을 가하여 혼합액을 빙냉하여 5시간동안 교반하고, 침전된 결정을 여과, 물로 세척한후 에테르로 세척하여 감압하에 건조시킨 결과 2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-7β-아미노-세프-3-엠-4-카르복실레이트 β-나프탈렌설폰네이트 2.2g이 백색결정으로서 얻어졌다.

융점 : 190-192℃ (분해)

C₂₀H₁₉N₃O₆S₂Cl₃에 대한 원소분석 :

IR : υmax(Nujol) 1,775, 1,725cm^-1

[실시예 5]

2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-7β-디메틸포스포르아미도-세프-3-엠-4-카르복실레이트 4.5g에 70% 인산 20g을 가하고, 이 혼합물을 교반하면서 50시간동안 실온으로 유지시킨후 이 반응용액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 중화시켜 에틸아세테이트로 추출하고, 분리된 에틸아세테이트층을 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 여기에 에틸아세테이트에 용해시킨 P-톨루엔 설폰산의 용액을 가하여 침전된 결정을 여과한 결과 2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-7β-아미노-세프-3-엠-4-카르복실레이트 4.4g이 얻어졌다.

융점 : 193-195℃ (분해)

이 생성물은 상기 실시예 1과 동일한 스펙트럼을 나타냈다.

[실시예 6]

P -니트로벤질 3-메틸-7β-디에틸포스포르아미도-세프-3-엠 -4-카르복실레이트 1g에 디클로로메틸 10mg과 85% 오르토-인산 1g을 가하고, 이 혼합물을 교반하면서 50시간동안 실온으로 유지시켜 반응이 완결된후 이 반응혼합액에 물 5ml을 가하여 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 처리한 결과 P-니트로벤질 3-메틸-7β-아미노-세프-3-엠-4-카르복실레이트 0.5g이 얻어졌다. 이 생성물은 상기 실시예 3과 동일한 IR 및 NMR 스펙트럼을 나타냈다. 융점 : 175-176℃

[실시예 7]

2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-7β-디에틸포스포르아미도-세프-3-엠-4-카르복실레이트 1g을 모노메틸포스페이트 대 디메틸포스페이트의 1 : 1 혼합물 7g에 용해시키고, 이 용액을 40-50℃에서 계속 교반하여 상술한 포스포르아미도 세팔로스포린 유도체의 반점이 용매로서 에틸아세테이트를 사용하는 경우 실리카겔 TLC에 의하여 더이상 관찰되지 않은 후 반응용액을 상기 실시예 1과 에틸 3-메틸-7β-아미노-세프-3-엠-4-카르복실레이트가 미황색 고체로서 얻어졌다. 이 생성물은 실시예 1과 동일한 IR 및 NMR 스펙트럼을 나타냈다.

[실시예 8]

폴리인산 10g에 P-니트로벤질 3-메틸-7β-디메틸포스포르아미도-세프-3-엠-4-카르복실레이트 2.5g을 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 4시간동안 40-45℃로 유지시킨후 이 반응 혼합액에 물 50ml을 가하고, 여기에 실온에서 아연말 3g을 가한다음에 실온에서 1시간 더 교반하여 불용성 물질을 여과 제거한후 여액을 중탄산 나트륨으로 pH 6이 되게 중화시켜 생성된 침전물을 다시 제거한다음 용액을 농염산으로 pH 4가 되게 조절하여 냉장고에서 철야 방치한후 침전된 결정을 여과한 결과 3-메틸-7β-아미노-세프-3-엠-4-카르복실산 0.9g이 얻어졌다. 이 생성물은 TLC 및 IR 스펙트럼에 대하여 표준품과 완전히 일치하였다.

융점 : 230-231℃ (분해)

C₈H₁₀N₂O₃S에 대한 원소분석 :

[실시예 9]

폴리 인산 12g에 페나실 3-메틸-7β-디메틸포스포르아미도-세프-3-엠 -4-카르복실레이트 4.4g을 용해시키고, 이 용액을 교반하면서 15시간동안 실온으로 유지시킨후 물 100ml을 가하여 반응용액을 수산화나트륨 20% 수용액으로 pH 6이 되게 조절한 다음, 에틸아세테이트로 추출하여 분리된 에틸아세테이트층을 물로 세척하고, 여기에 0-5℃에서 농염산 2ml을 적가하여 교반하면서 8시간동안 동일한 온도로 유지시킨후 침전된 결정을 여과한 결과 페나실 3-메틸-7β-아미노-세프-3-엠-4-카르복실레이트 염산염 8.5g이 얻어졌다.

융점 : 179-180℃

C₁₆H₁₇N₂O₄SCl에 대한 원소분석 :

IR : υmax(Nujol) 1,780, 1,695cm^-1

[실시예 10]

벤지드릴 3-메틸-7β-디메틸포스포르아미노-세프-엠-4-카르복실레이트 1g을 디클로로메탄10ml에 용해시키고, 이 용액에 폴리인산 6g을 가하여 용액을 교반하면서 25시간동안 실온으로 유지시킨후 이 반응혼합액에 물 50ml을 가하고 수산화나트륨 20% 수용액으로 pH 4가 되게 조절하여 교반하면서 5시간동안 0-5℃로 유지시켜 침전된 결정을 여과, 물로 세척한 다음에 아세톤으로 세척한 결과 3-메틸-7β-아미노-세프-3-엠-4-카르복실산 0.56g이 얻어졌다. 이 생성물은 TLC 및 IR스펙트럼에 대하여 표준품과 완전히 일치하였다.

융점 : 233℃ (분해)

C₈H₁₀N₂O₃S에 대한 원소분석 :

[실시예 11]

p-니트로벤질 6β-디메틸포스포르아미도 페니실린네이트 1-옥사이드 5g에 톨루엔 25ml와 피리디니움 페닐포스페이트 0.2g을 가하고, 이 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열하여 생성된 물을 딘-스타크 트-랩(Dean-strak trap)으로 분리시키고 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨후 폴리인산 15g을 가하여 이 혼합물을 15시간동안 교반하고 혼합물을 물 100ml로 희석한 다음 중탄산나트륨을 가하여 pH 6으로 중화시켜 생성된 침전물을 여과수집해서 물로 세척한후 소량의 디클로로메틸으로 세척한 결과 P-니트로벤질 3-메틸-7β-아미노-세프-3-엠-4-카르복실레이트 2.9g이 얻어졌다. 이 생성물은 상기 실시예 3과 동일한 IR스펙트럼을 나타냈다. 용점:175-177℃

[참고 실시예 1]

2,2,2-트리 클로로에틸 6β-(폐닐아세트아미도)-페니실란네이트1-옥사이드 8g을 디클로로메틸 200ml에 용해시키고, 이 용액을 -20℃로 냉각시켜 여기에-20℃에서 디에틸아닐린 7.5g 및 디클로로메탄 60ml에 용해시킨 5염화인 6.9g의 용액을 연속 적가하여 얻어지는 혼합물을 동일한 온도에서 2시간동안 교반하고, 이 혼합물에 메탄올 80ml을 15분간에 걸쳐 -20℃ 내지 15℃에서 적가하여 반응용액을 동일한 온도에서 3시간동안 더 교반한 다음, 반응용액에 중탄산나트륨 42g을 가하여 14시간동안 0-5℃에서 교반한후 여과하여 여액을 1N 염산과 중탄산나트륨 포화수용액으로 연속하여 세척하고, 분리된 디클로로메탄층을 감압하에 농축한 결과 잔사 12.1g이 얻어졌다. 이 잔사를 석유에테르와 디에틸에테르로 연속하여 연합시킨 결과 2,2,2-트리클로로에틸 6β-디메틸포스포르아미도 페니실린네이트 1-옥사이드 6.8g이 얻어졌다.

융점 : 129.5-131℃

IR : υmax(Nujol) 1,800, 1,765cm^-1

C₁₂H₁₈N₂O₇SCl₃P에 대한 원소분석 :

상기의 생성물 6.0g을 건조 디옥산 30ml에 용해시키고, 이 용액에 피리디니움 디클로로메틸포스포네이트 0.12g을 가한후 이 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하여 응축된 액체를 분자체가 장치된 속스렛트(soxhlet)추출기를 통해서 반응시스템에 재순환시켜 반응이 완결된후 반응용액을 감압하에 농축시켜 얻어지는 잔사를 벤젠에 용해시키고 이 용액을 1N 염산과 중탄산나트륨 포화수용액으로 연속 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨후 감압하에 농축시켜 잔사를 석유에테르와 연합시킨 결과 2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-7β-디메틸포스포르아미도-세프-3-엠-4-카르복실레이트 4.7g이 얻어졌다.

융점 : 87-89℃

선광도:[α]₂₀D+73°(C=1, CHCl₃)

IR : υmax(Nujol) 1,790, 1,760cm^-1

NMR(CDCl₃) : δ2.22ppm (3-CH₃)

C₁₂H₁₆N₂O₆SCl₃P에 대한 원소분석 :

[참고 실시예 2]

페나실 6-아미노페니실란네이트 염산염 10g을 디클로로메탄 100ml에 현탁시키고, 이 현탁액을 교반하면서 0-5℃로 냉각시켜 여기에 트리에틸아민 2.7g과 디메틸클로로포스페이트 4g을 20분간에 걸쳐 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반하여 실온에서 1시간 더 교반한 다음, 반응용액을 희염산과 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하여 분리된 유기층에 n-클로로 과벤조산 5g을 약 10분간에 걸쳐 가한 다음에 10분간 동일한 온도에 서 교반한후, 반응용액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하여 무수황산마그네슘상에서 건조, 농축시킨 결과 페나실 6β-디메틸포스포르아미도-페니실란네이트 1-옥사이드 11.3g이 분말형태로서 얻어졌다.

IR : υmax(CHCl₃) 1,800, 1,770, 1,705cm^-1

상기의 생성물 10g을 디옥산 100ml에 용해시키고 이 용액에 피리디니움 디클로로메탄 포스포네이트 0.5g을 가한후 이 혼합물을 6시간동안 환류하에 가열하여 응축된 액체를 분자체가 장치된 속스렛트 추출기를 통해서 반응시스템에 재순환시켜 반응이 완결된후 반응용액을 감압하에 농축시켜 얻어지는 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 1N 염산과 중탄산나트륨 포화수용액으로 연속 세척한후 무수 황산마그네슘상에서 건조하여 감압하에 농축시켜 얻어지는 잔사를 석유 에테르로 연합시킨 결과 페나실 3-메틸-7β-디메틸포스포르아미도-세프-3-엠-4-카르복실레이트 9g이 얻어졌다.

IR : υmax(Nujol) 1,780, 1,730, 1685cm^-1

이 생성물은 이소-프로필알콜로부터 재결정시키는 경우 177-179℃의 융점을 가졌다.

[참고 실시예 3]

디클로로메탄 100ml에 용해시킨 페나실 6β-아미노 페니실란네이트 10g의 용액에 20분간에 걸쳐 0-5℃에서 m-클로로과벤조산 5.4g을 적가하고, 이 반응혼합물을 10분간 더 동일한 온도에서 교반한 다음, 탄산나트륨 포화수용액으로 세척하여 분리된 디클로로메탄층을 MgSO₄상에서 건조시켜 감압하에 농축한 결과 페나실 6β-아미노페니실란네이트 1-옥사이드 10.2g이 무정형 고체로서 얻어졌다.

IR : υmax(Nujol) 1,775, 1,760, 1,700cm^-1

이와같이 하여 얻어진 생성물 10g, 디클로로메탄 100ml, 및 디에틸아닐린 5g의 혼합물에 교반하면서 10분간에 걸쳐 0-5℃에서 디메틸클로로포스페이트 4.5g을 가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도에서 교반한후 1N 염산으로 세척하여 감압하에 농축한 결과 페나실 6β-디메틸 포스포르아미도페니실란네이트 1-옥사이드 13g이 무정형 고체로서 얻어졌다. 이와같이 하여 얻어진 생성물은 참고 실시예 2에서와 동일한 IR스펙트럼을 가졌다. 이와같이하여 얻어진 생성물 10g을 사용하여 상기 참고실시예 2와 동일한 방법으로 페나실 3-메틸-7β-디메틸포스포르아미도 세프-3-엠-4-카르복실레이트 8.8g이 무정형 고체로서 얻어졌다.

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와같이, 다음 일반식(2)로 표시된 세팔로스포린의 포스포르아미드 유도체를 인산으로 처리하여 다음 일반식(1)로 표시된 세팔로스포란산 유도체의 제법

   

   (2)

   

   (1)

   식중