NO742734L

NO742734L -

Info

Publication number: NO742734L
Application number: NO742734A
Authority: NO
Inventors: G Nannini; G Molgora; G Biasoli; F Sabuona; G Galli; L Sala; D Severino; G Meinardi; C Confalonieri
Original assignee: Erba Carlo
Priority date: 1973-07-27
Filing date: 1974-07-26
Publication date: 1975-02-24
Also published as: ATA144276A; JPS5076088A; GB1478055A; AT332546B; IE40162L; FR2238497B1; HU172472B; IL45294A0; BE818209A; AT338426B; ATA144176A; FR2238497A1; FI226474A; AU7081374A; AR209752A1; DK403574A; AU475761B2; ATA583974A; AT340053B; DE2434340A1

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av

7-acylamido--3-cephem-4~karboksyl-

syrederivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye 7-acylamido-3-cephem~4-karboksy.lsyrederivater o

Forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen nar den generell formel

hvor x kan være 0, 1 eller 2,

Z kan være:

1) en cyanogruppe, en -CONH^gruppe, eller en -COOR eller -COR gruppe, hvor R kan være et

hydrogenatom eller en C^-C^alkylgruppe,

2) en R^-SC^-gruppe, hvor R^er en C^-Cg alkylgruppe, amino eller hydroksy,, eventuelt som et alkali-metallsalt,

3) en R^-W- gruppe, hvor R^er som foran definert,

og W er et oksygen-, eller svovelatom,

4) en H9N-NH-C-gruppe,

0

hver av A og radikalene som er samme eller forskjellige betegner et Cj-Cg/forgrenet eller rettkjedet^mettet alifatisk hydrokarbonradikal, som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere sub~ stituenter fra gruppen bestående av:

(a) hydroksy; (b) halogen; (c) cyano; (d) amino; (e) -COR eller -COOR, hvor R er som foran definert; (f) fenyl usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, C,~Cfialkyl, C.-Cfi alkoksy og

hvor hver av R gruppene,som

er samme eller forskjellige,.er som foran definert (g) et 5- eller 6-leddet heteromorocyklisk radikal inneholdende minst en dobbeltbinding og minst et heteroatom som tilhorer klassen omfattende N, S og 0, hvilket radikal kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter

fra gruppen omfattende hydroksy, halogen, alkyl, merkapto, C,-Ccalifatisk acyl,

-CH2CN og

x u

hvor hver av R gruppene.

som er samme eller forskjellige, er som foran

definert,

Y kan være -NH-, -S-, -0-;

B betegner et 5-leddet heteromonocyklisk radikal inneholdende minst en dobbeltbinding og minst et heteroatom fra klassen omfattende N, S og 0, hvilket radikal kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende: (a<1>) hydroksy, cyano, merkapto, cj~ cq alkoksy, halo gen, Cj-Cg alifatisk acyl, -CH2-CN; (b<1>) amino usubstituert eller substituert med en<C>1~<C>6alifat:i-sk acylgruppe; (C) en C-^-Cg alkylgruppe, som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende hydroksy og halogen; (d<1>) en C2~C5alkenylgruppe, som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende hydroksy og halogen; (e<1>)~(CH2^xP'h/ ■hvor xi er 0 eHer 1°9ph er et fenylraåikal, som kan usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende C- i- C(- alkyl, C,-C,- alkoksy, hy droksy, halogen og

hvor hver av R grup-

pene, som er samme eller forskjellige, er som

foran definert,,

(f) et cykloalifatisk hydrokarbonradikal med 4 til 7 ringkarbonatomer, som kan være usubstituert eller'

substituert med en eller flere substituenter fra

gruppen omfattende C,-CV alkyl oq C,-CV alkoksy:

(g-) -(CH2)x u u , hvor x2er Q, 1 eller 2 og hvor hver av R gruppene, som er samme eller forskjellige, er som foran definert, eller de to R grupper, tatt sammen med nitrogenatomet, betegner et morfolino-, pyridyl- eller piperidinoradikal. (h<1>) -S-R,, -SO-R,, hvor R, er som foran definert,

-(S) -CHo-C00R, hvor2_

R og x-^ er som foran definert, - (S-CH2) , hvor

,Xjer som foran definert, og Py er et

pyridylradikal,

M kan være hydrogen eller et ikke-giftig farmasoytisk aksepterbart kation.

Gjenstand for nærværende oppfinnelse er også Se farmasoytisk aksepterbare salter såvel som alle mulige stereoisomerer av formel (I) og deres blandinger.

Alkyl^-, alkoksy- og alkenylgruppene kan være forgrenet eller rettkj edete.

A og/eller A^kan fortrinnsvis være de fSigende alifatiske hydrokarbonradikaler: -(CH2^n' hvor n er en indeks mellom 1 og 6, eller

hvor n^er 0 eller en indeks mellom 1 og 5, x^er som foran definert, og hvor R0 kan være en alkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter fira gruppen omfattende .cyano, hydroksy, karboksy og amino, eller R2kan defineres som foran angitt under (a) til (g).

n^ ..er fortrinnsvis 0, og fortrinnsvis er minst en av A og A^et (CH2^n~ra(aikal, hvor n er en indeks mellom 1 og 6f fortrinnsvis mellom 1 og 3„

Når A og/eller A^er alifatiske hydrokarbonradikaler substituert med et heteromonocyklisk radikal, som eventuelt kan være substituert som foran angitt, er nevnte radikal fortrinnsvis et pyridyt>pyridazinyl-y tiadiazolyl? oksadiazolyl-j tiazolyl-;tetrazolyl- eller tioksadiazolylradikalo

B er fortrinnsvis et tiadizolyl-, oksadiazolyl-, tiazolyl-, tetrazolyl-, tioksadiazolyl-, triazolylradikal eventuelt substituert som foran angitt»

Ikke-giftige farmasoytisk aksepterbare kationer kan omfatte både metallkationer, slik som f.eks. natrium, kalium, kalsium og aluminium, og kationer av organiske aminer, slik som f.eks. trietylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-(3-fenetylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, dehydroabietylamin, N-etylpiperidin og lignende.

Foretrukne forbindelser er de av den folgende formel

hvor Z er en cyanogruppe, en -CONH2gruppe eller en R-j-SC^ gruppe, hvor R^er som foran definert, og hver av A og betegner en

cuppe, hvor x^ er som foran definert, og R2

er hydrogen, hydroksy, halogen, cyano, amino, eller en alkylgruppe, som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende cyano og karboksy, eller R2er et fenylradikal eller et 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk radikal, hvilke radikaler kan usubstituerte eller substituerte slik som foran definert,

B er et 5-leddet heteromonocyklisk radikal fra gruppen omfattende tiadiazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, tetrazolyl, tioksadiazolyl og triazolyl, som kan være usubstituert eller sub stituert med en eller flere av substituentene fra gruppen omfattende hydroksy, cyano, merkapto, ci~C5alkoksy, halogen, C^-Cg lifatisk acyl, -CH2-CN, et C^-Cg forgrenet eller rettkje-- det alkylradikal, som er usubstituert eller substituert med en eller flere av substituentene fra gruppen omfattende hydroksy og halogen; et C^-Cg forgrenet eller rettkjedet alkenyl, som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituen-

ter fra gruppen omfattende hydroksy og halogen;

hvor x2er som foran definert, og hver av R gruppene, som kan være samme eller forskjellige, også er som definert foran; -S02-R^, hvor R^er som foran definert; -S-R eller -(S)x-CH2~"COOR, hvor R og x, er som foran definert; ~(S-CH0) -Py, "hivor x^er som foran definert, og Py er et pyridylradikal";

M betegner hydrogen eller et farmasoytisk aksepterbart kation.

Spesielt foretrukne forbindelser er de som har den folgende formel

hvor Z er en cyanogruppe, en -CONH29ruPPe eller en R^~S02gruppe, hvor R^er som definert foran; R2et et hydrogenatom eller en alkylgruppe usubstituert eller substituert med en cyano- eller en karboksygruppe eller R2er et 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk radikal, som kan være usubstituert eller substituert som foran definert; B er et tiadiazolyl- eller tetrazolylradikal som lean være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende C-^-Cg forgrenet eller rettkj edet alkylradikal, som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende hydroksy og halogen;

hvor hver av R gruppene, som er samme eller forskjel-

lige, er som foran definert; -S02-R^, hvor R^er som foran definert; -S-R eller -(S) -CH^COOR, hvor R og x er som foran definert; -.(S-CH0) -Py, hvor x, er som foran definert, og Py er et pyridylradikal;

M betegner hydrogen eller et farmasoytisk aksepterbart kation.

I forbindelsene av formel (III) er R2fortrinnsvis hydrogen, metyl, etyl, -CH2CN, eller et pyridylradikal; B er tiadiazolyl eller tetrazolyl usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende metyl, etyl, pyridy1, -S02CH3, -CH2COOH, -CH2COOCH3, -C^COOC^, -S-CH^-COOH, -S-CH2-COOH3eller S-CH2-COOC2H5.

Foretrukne eksempler på forbindelsene ifolge nærværende oppfinnelse er de folgende: 1) 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl )-tiometyl]-/\ 3-cephem-4-karboksylsyre, 2) 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2, 3, 4--tetra~ zo lyl) - tiometyl ] -A3-C ephem- 4-kar bok syl syre; 3) 7-[ (a-cyano-etyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadi-a zoly1)-1io-metyl]-Z\ 3~ c ephem-4-karboksylsyre; 4) 7- [ (a-cyano-etyl-tio) -acetamido]-3- [5- (1-metyl-l, 2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-/\3~cephem-4-karboksylsyre; 5) l- l (oc-cyano-propyl-tio) -acetamido]-3-[2- (5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyD-tiometyl] -/\ 3 - c ephem- 4—kar bok sy 1 sy r e ; 6) 7-[(a-cyano-propyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-metyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl)-tiometyl]-/\3-cephem-4-karboksylsyre; 7) 7-[ (cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[2- (5H-1, 3, 4-tiadiazolyl) - tiometyl ] -Z\ 3~ c ephem- 4-kar bok syl syre; 8) 7- [ (cyanometyl-tio) -acetamido]-3- [5- (1H-1, 2,3, 4-tetrazolyl) - t i orne ty 1 ]-zX 3 - c ephem-4-kar bok sy 1 syr e; 9) 7- [ (a-cyano-j3-cyano-etyl-tio) -acetam.ido]-3- [2- (5-metyl-1, 3, 4-tiadiazolyl) -tiometyl]-/^\3-cephem-4-karboksylsyre; 10) 7-[ (oe~cyano~(3-cyano--etyl-tio) -acetamido]-3- [5- (1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometylJ-Z^ 3-cephem-4-karboksylsyre: 11) 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]~3-[5-(2-metyl-1,2,3, 4-tetrazolyl) -tiometyl]-Z\3~cephem-4-karboksylsyre: 12) 7-[ (cc-cyanopropyl-tio) -acetamido]-3-[2- (5H-1, 3, 4-tiadiazolyl )-tiometyl] 3~ cephem-4-karbok sylsyr e; 13 ) 7- [ (o:-cyanopropyl-tio) -acetamido]-3- [5- (1H-1, 2,3, 4-tetrazolyl) -tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre; 14) 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-pyridyl-l,2,3, 4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3~cephem-4-karboksylsyre; 15) 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-y-N,N-dimetylamino-propyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksyl syre; 16) (oc-c<ya>no) -pyrid<y>l-met<y>l-tio]-acetamido/^-3-[5- (l-karboksy~metyl-1, 2, 3, 4—tetrazolyl) -tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre; 17) 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-pyridyl-l,3,4-tiadiazolyl) -tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre; 18) 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-karbetoksymetyl-1, 2, 3, 4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3cephem-4-karboksylsyre; ,19) 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-karboksyrnety1-1,2,3,4-tetrazolyl) -t,9ometyl]-ZA3-cephem-4-karboksylsyre; 20) 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metylsulfonyl-l,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre; 21) 7-[(cyanometyl-tioX-acetamido]-3-[2-(5-karbometoksy-metyl-.tio-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyll-ZX-^-cephem-4-karboksylsyre; 22) 7-[(cyano-metyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-karboksymetyl-tio-1, 3, 4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z^3-cepbem-4-karboksylsyre; 23) 7-/t (a-karboksamido)-etyl-tio]-acetamido/-3-[2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre; 2 4) 7-^/t (oc-karboksamido) -propyl-tio]-acetamido/,-3-[2- (5H-1,3,4-diadiazolyl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 25) 7-[(karboksamido-metyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-metyl-1, 2, 3, 4-tetrazolyl) -tiometyl]-Z\o_cePhem-4-karboksylsyre; 26) 7-/[ (a-karboksamido) etyl-tio]-acetamido/-3-[5- (1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3~cephem-4-karboksylsyre; 27) 7-j/[ (a-kafboksamido) -propyl-tioJ-acetamidoy-3-[5- (1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre: 28) 7-^t (metyl-sulfonyl-metyl) -tio]-acetamido/'-3-[2~ (5-metyl-1, 3, 4-tiadiazolyl) -tiometyl]-ZL\3-cephem-4— karboksylsyre; 29) '7-/t (metyl-sulf onyl-metyl) -tio]-acetamido/-3-[5- (1-metyl-1,2,3, 4-tetrazolyl) -tiometyl]-Z\3~cephem-4~karbo]tsylsyre; 30) 7-[(cyanometyl-sulfoksyd)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l, 3, 4-t i adi a zo ly .1) -1 i omet yl ] -Z\ 3 - c ephem- 4-ka rbok syl syr e; 31) 7-[ (cyanometyl-sulf oksyd)~acetamido]--3~ [5- (1-metyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl) -tiometyl]-/-/\3-cephem-4-karboksylsyre; .32) 7-[(cyanometyl-sulfonyl)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,3,4-ti adia zolyl)-tiometyl]- L\^- cephem-4-karbok sylsyr e; 33) 7-[(cyanometyl-sulfonyl)-acetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4- tetra zolyl)-tiometyl]^/X^-cephem-4-karbok sylsyre„ struktur^Æe\formler for de foran med tall angitte forbindelser, som er gjengitt i henhold til deres pregressive tall,, vises i den fSigende tabell:

t Forbindelsene som er gjenstand for nærværende oppf inn else |kanj fremstilles som folger: ^

(a) ved å omsette en forbindelse av formlen:

hvor Y, B og M er som foran definert,

eller et reaksjonsdyktig derivat av denne, med en syre av formlen:

hvor x, Z, A og er som definert foran, eller med et reaksjonsdyktig derivat av denne; (b) omsette en forbindelse av formlen:

hvor A^, Y, M og B er som foran definert, og X er et halogenatom,

med en forbindelse av formlen

hvor Z og A er som foran definert,

eller med et reaksjonsdyktig derivat av denne, for å oppnå forbindelser av formel I, hvor x er 0;

(c) ved å omsette en forbindelse av formlen:

hvor M, Y, B og A er som definert foran,

eller et reaksjonsdyktig derivat av denne, med en forbindelse av formlen:

hvor Z, A og X er som foran definert, for å oppnå forbindelser av formlen I, hvor x er 0;

(d) omsette en forbindelse av formlen:

hvor x, Z, A, A^ og M er som foran definert, med en forbindelse av formien .

hvor Y og B er som foran definert,

eller et salt av denne,- og hvis onsket omdanne forbindelsene som oppnås ifolge hver av fremgangsmåtetrinnene (a) til (d) til farmasoytisk aksepterbare salter, og/eller, hvis onsket, oppnå de fri forbindelser fra saltene, og/eller, hvis onsket, opplese en blanding av isomerer til de enkelte isomerer.

Et reaksjonsdyktig derivat av en forbindelse av formel IV kan f.eks. være en silylester eller et aminsalt.

Et reaksjonsdyktig derivat av en syre av formel V er f.eks. et acylhalogenid, et anhydrid, et amid, et azid, en reaksjonsdyktig ester eller et salt, slik som f.eks. salter dannet med alkali- eller jordalkalimetaller, ammoniakk eller en organisk base.

Reaksjonen mellom forbindelsen av formel IV og forbindelsen av formel V kan utfores enten ved romtemperatur eller under avkjoling i et egnet opplosningsmiddel, slik som f.eks. aceton, . dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, metylenklorid, og hvis onsket i nærvær av en base, slik'som f.eks. natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat eller et trialkylamin.

Når forbindelsen av formel V omsettes som en fri syre eller som et salt, er det onskelig at omsetningen utfores i nærvær av et kondensasjonsmiddel, slik som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid.

Reaksjonen mellom forbindelsen av formel VI og forbindelsen av formel VII eller dets reaksjonsdyktige derivater, slik som f. eks. salter, fortrinnsvis alkalisalter, utfores ved temperaturer innen området tilnærmet -30°C og tilnærmet +60°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i nærvær av en uorganisk eller organisk base, slik som f.eks. NaOH, KOH, Na2C02, trietylamin, etc.,

i et egnet opplosningsmiddel, som f.eks. kan være aceton, kloroform, metanol, etanol, metylenklorid, vann.

Når i forbindelsen av formel VII -SH gruppen ikke danner et salt, er det foretrukket å utfore reaksjonen i nærvær av en base, slik som f.eks..et alkalihydroksyd, et alkalikarbonat eller et trialkylamin.

Reaksjonen mellom forbindelsen av formel VIII eller et reaksjonsdyktig derivat av denne, slik som f.eks. et alkalisalt,

og forbindelsen av formel IX kan utfores i vandig medium og i nærvær av en uorganisk base, og i et organisk fortrinnsvis vannfritt opplosningsmiddel, slik som f.eks. metylenklorid, kloroform, dioksan, i nærvær av en organisk base. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis tilnærmet mellom -20°C og +50°C.

Reaksjonen mellom forbindelsen av formel X og forbindelsen av formel XI utfores fortrinnsvis i et inert opplosningsmiddel, slik som f.eks. etanol, dimetylformamid, dioksan, aceton, metylenklorid, kloroform. Når et salt av forbindelsen av formel X anvendes så brukes fortrinnsvis vann eller et opplosningsmiddel blandbart med vann eller en blanding av vann og et opplosningsmiddel, slik som f.eks. aceton, etanol, dioksan, tetrahydrof uran. Reaksjonstemperaturen kan variere mellom ca. +5°C og ca. +70°C. pH-nivået opprettholdes mellom ca. 5,0 og ca.

7,5. Hvis nodvendig anvendes en puffer, slik som f.eks. fosfat eller natriumacetat.

Forbindelsene av formel IV kan fremstilles f.eks. ved å omsette 7-amino-cephalosporansyre eller et salt av denne med en forbin-deise av formlen H-Y-B, under anvendelse av de reaksjonsbetin-geiser som er velkjent fra litteraturen.

Forbindelsene av formel V, hvor x er 0, kan fremstilles ved å

omsette en forbindelse av formel Z-A-X, hvor Z, A og X er som foran definert, med en forbindelse av formel HS-A^-COOH, hvor A^er som foran definert, under anvendelse av reaksjonsbetingelser analoge til de som anvendes for reaksjonen mellom forbindelsene av formel VIII og forbindelsene av formel IX.

Forbindelsene av formel V, hvor x er 1 eller 2, kan. oppnås

fra sulfider ved behandling med oksyderende midler, slik som f.eks. H- 2®2' ^ortrinnsvis i.eddiksyre, eller KMnO^.

Forbindelsene av formel VI kan f.eks. fremstilles ved å omsette et acylhalogenid av formlen

hvor. A^er som foran definert, og X betegner et , halogenatom, eller en funksjonell ekvivalent av dette, med en forbindelse av formel IV, eller ved å omsette, me.d en forbindelse av formel IV/en syre av formelen:

hvor A^er som foran definert, og X er et halogenatom,

eller et reaksjonsdyktig derivat av denne syre.

Reaksjonen mellom forbindelsen av formel XII og forbindelsen av formel IV kan utfores i et vandig eller vannfritt opplosningsmiddel i nærvær av en organisk eller uorganisk base og ved temperaturer fortrinnsvis innen området ca. -10°C og ca. +25°C. Anhydrider, inklusive blandete anhydrider, azider, aktive estre, salter, kan f.eks. siteres som funksjonelle ekvi-valenter av forbindelsen av formel XII. F.eks. kan acylhaloge-nider, anhydrider, azider, amider, aktive estre og salter anvendes som reaksjonsdyktige derivater av syren av formel XIII.

Forbindelsene av formel VII er kjent fra faglitteraturen eller kan lett fremstilles ifolge kjente metoder.

Forbindelseneav formel VIII kan f.eks. fremstilles ved å omsette forbindelsene av formel IV med en forbindelse av formel HS-A^-COOH under anvendelse av reaksjonsbetingelser analoge til betingelsene som brukes for reaksjonen mellom forbindelsene av formel IV med forbindelsene av formel V.

Forbindelsene av formel IX såvel som forbindelsene av formel XI kan lett fremstilles ifolge kjente metoder med å gå ut fra kjente forbindelser eller de er forbindelser allerede kjent i litteraturen.

Forbindelsene av formel X kan f.eks. oppnås ved å omsette 7-amino-cephalosporansyre eller et salt av denne med en forbindelse av formel V under anvendelse av reaksjonsbetingelser analoge til betingelsene anvendt for reaksj onen mellom forbindelsene av formel IV og forbindelsene av formel V.

Rasemiske forbindelser kan opploses i optiske antipoder, f.eks. ved gjen0ppl6sning f.eks. ved hjelp av fraksjonert krystalli-sasjon av blandinger av- dia ster eoi somere salter og hvis onsket ved å frigjore de optiske antipoder fra salter.

Forbindelsene som danner gjenstand for nærværende oppfinnelse har en hoy antibakteriell aktivitet hos dyr og mennesker mot såvel gram-positive som gram-negative bakterier og er derfor anvendelige ved behandlingen av infeksjoner som er forårsaket av nevnte mikroorganismer, slik som luftveisinfek-sjoner, f.eks. bronkitt, bronko-betennelse, plevritt, lever-

og bukhuleinfeksjoner, f.eks. cholecystitis, peritonitis;

blod- og kardiovaskulære infeksjoner, f.eks. septicemiaj urin-veisinfeksjoner, f.eks. pyelonephritis, cystitis; underlivs-

og gynekologiske infeksjoner, f.eks. cervicitis, endometx~itis;

6re->nese-og hals-inf eksjoner, f.eks. otitis, sinusitis, paro-titis.

Den minimale iboende konsentrasjon(MIC) av disse forbindelser ^~ble vurdert som liggende omkring 0,005 - 3 y/ ml i henhold til stammene som ble prover^.

Forbindelsene<v>if61ge nærværende oppfinnelse har vist seg å

være virkningsfult absorbert enten etter oral administrasjon eller fortrinnsvis etter parenteral administrasjon. I det sist-nevnte tilfelle kan disse forbindelser administreres, f.eks. til voksne mennesker i en mengde innen området ca. 100 mg og ca. 200 mg pr. dose, fortrinnsvis ca. 150 mg pr. dose, opplost i et egnet opplosningsmiddel, slik som feeks. sterilt vann eller li-dokainhydrokloridopplosning for intramuskulær injeksjon og sterilt vann, fysiologisk saltopplosning, dekstroseopplosning eller vanlige intravenose væsker eller elektrolytter for intra-venos injeksjon.

Fastsettelse av smeltepunkter var noe vanskelig i noen tilfel-

ler, da forbindelsene har tendens til å holde på opplosningsmidlet. I disse tilfeller, etter angivelsen av smeltepunktet,

ble ordet "spaltning" tilfoyet.

I.R. spektret ble bestemt i en fast fase eller i en "Nujol"-opplosning på et Perkin-Eimer 125 spektrofotometer, mens U.V. spektret ble fastsatt i metanol eller i'et pufferfosfat ved pH 7,4 opplosning på en Bausch-Lomb modell.

De folgende eksempler illustrerer^Lj^n~b©g^^n-ser—rkke^ nærvæ- \ rende oppfinnelse. I

EKSEMPEL 1

Til en opplosning som inneholder cyanometyl-merkaptoeddiksyre (2,28 g) og trietylamin (2,48 ml) i vannfritt tetrahydrofuran (120 ml) avkjolt ved -10°C ble isobutylkloroformat (2,34 ml), opplost i vannfritt tetrahydrof uran (30 ml)/tilsatt under orn-roring. Etter omroring i 30 minutter ved -10°C og avkjoling ved -30°C ble en opplosning som inneholder 7-amino-3-[2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre (6 g) og trietylamin (2,48 ml) i tetrahydrofuran 50 % (240 ml) tilsatt i lopet av 30 minutter. Etter tilsetningen av denne opplosning ble en temperatur som varierer mellom -30°C og -20°C. opprettholdt i 1 time, derpå mellom~5°C og 0°C i 1 time og til slutt ble opplosningen holdt ved romtemperatur i 3 timer. Etter filtrering av opplosningen og fjerning av tetrahydrofuran under vakuum ble det gjenværende produkt fortynnet i vann (400 ml og ekstrahert med etyleter (2 x 200 ml). Den vandige opplosning ble bragt til et pH-nivå på 2,5 med 10%'s HC1 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, torket på Na2S04og fordampet til torrhet, og det gjenværende produkt ble derpå opplost med etyleter for å gi 7-[(cyanometyl-tio) -acetamido]-3-[2- (5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl) -tiometyl ]-/i\3-cephem-4-karboksylsyre (5,6 g, utbytte = 70%; s.p. 128-130°C, spaltning).

Analyse:

Funnet: C 39,62; H 3,38; N 15,55.

C15H15N5°4S4 beregnet C 39'4'H 3/30?N 15,23.

Cyanometyl-merkaptoeddiksyren anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: Til en opplosning som inneholder merkaptoeddiksyre (18,4 g, 0,2 mol) i NaOH N (400 ml) ble kloraceto-nitril (15,85 g, 0,21 mol) tilsatt i lopet av 20 minutter. Etter omroring i 24 timer ved romtemperatur og oppvarmning i 1 time ved 50°C ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml) og de eteriske ekstrakter ble derpå fjernet. Etter surgjoring av den vandige opplosning for å nå et pH-nivå på 2,5 med H2S04(50%<!>sj og ekstraksjon med etyleter (3 x 150 ml), ble den eteriske opplosning vasket med vann, tSrket på Na2S04og fordampet for å oppnå en gul olje (21,50 g, utbytte = 82 %) .

Ved å folge den samme metode ble 7-[ (oc-cyano-(3-cyano-etyl-tio) - acetamido]-3-[2- (5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl) - tiometyl ]-Z\ 3-cephem-4-karboksylsyre oppnådd.

Analyse:

Funnet: C 40,91; H 3,33; N 16,71.

C17<H>16<N>6°4<S>4 bere9net c 41>10; H 3,25; N 16,93.

EKSEMPEL 2

Til en opplosning som inneholder cyanometyl-merkaptoeddiksyre (1,14 g) i vannfritt tetrahydrofuran (60 ml), ble dicykloheksylkarbodiimid (3 g) tilsatt under omroring og avkjSling med is. Etter 15 minutter ble til nevnte opplosning tilsatt en opplSsning som inneholder 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl) -tiometyl]-cephem-4-karboksylsyre (3 g) og NaHCO^(0,84 g)

i vandig tetrahydrofuran 50% (80 ml). Etter omrSring ved romtemperatur i 2 timer,, filtrering og fjerning av tetrahydrof uran ved 35-4o°C ved redusert trykk ble det gjenværende produkt opp-lSst med vann (300 ml). OpplSsningen ble delt med etylacetat (200 ml) og bragt til et pH-nivå på 2,5 med 40%'s fosforsyre. Den organiske fase ble derpå skilt fra og den vandige fase ekstrahert to ganger med etylacetat (100 ml), de organiske ekstrakter ble tSrket sammen, konsentrert til et lite volum og opplost med etyleter for å gi 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3- [2- (5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl) -tiometyl ]-,A ^-cephem- 4-karboksylsyre (3 g, utbytte = 75 %, s.p. 128-130°C„

Analyse:

Funnet: C 39, 57; H 3,26; N 15,43.

<C>15<H>15<N>5°4S4bere9net c 39'45H 3,30; N 15,23.

Ved å anvende den samme . metode ble de fSigende forbindelser oppnådd: 7-[ (cyanometyl-tio) -acetamido]-3- [2- (5-metyl-lH-l, 3, 4-triazolyl) - tiometyl]-?A-3-cephem-4-karboksylsyre (s.p. 95-98°C, spaltning).

Analyse:

Funnet: C 40,83; H 3,75; N 18,92.

<C>15<H>16N6°4S3bere,3net c 41,00; H 3,64; N 19,2.

7-[(cc-cyanoetyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-tiometyl]-/^3-cephem-4-karboksylsyre (s.p. 115-116°C, spaltning).

Analyse:

Funnet: C 40,55; H 3,69; N 14,71.

C16H17N5°4S4bere9net c 40,79; H 3,63; N 14,87.

7-[(cyanometyl-sulfoksyd)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,3, 4-tiadiazolyl) -tiometyll-ZX^-cephem-4-karboksylsyre; 7-[(cyanometyl-sulfoksyd)-acetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3, 4— tetrazolyl)-tiometyl]-ZX3-cephem-4-karboksylsyre0

EKSEMPEL 3

En opplosning som inneholder natriumsalt av 7-[(cyanometyl-, tio)-acetamidoj-cephalosporansyre (4,07 g), NaHC03(0,84 g)

og 2-merkapto-5-acetamino-l,3,4-tiodiazol (1,75 g) i pufferfosfat (pH = 6,5) (100 ml) ble rort om i 6 timer ved 50°C. Etter avkjoling og oppdeling med etylacetat ble pH-nivået bragt til 2,5 med 10%'s HC1. Ved filtrering ble et fast produkt oppnådd som derpå ble vasket med etyleter for å gi 7-.[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-acetamido-l, 3, 4-tiadiazolyl) -tiometyl ]-<A.3-c ephem- 4-karboksyl syre (3,5 g)

Analyse:

Funnet: C 38, 43; H 3,34; N 16,86.

C16<H>16N6°5<S>4 beregnet c 38,35; H 3,22; N 16,79.

7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-cephalosporansyre anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt ved å omsette cyanometyl-merkaptoeddiksyre med 7-ACA, etter metoden beskrevet i eksempel 1.

Ved å folge den samme fremgangsmåte ble 7-[(cyanometyl-tio)-acetam.ido]-3-[2- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazolyl) -tiometyl]-Z\3~ c ephem-4-karbok sylsyr e oppnådd„

Analyse:

Funnet: C 36,82; H 3,21; N 18,26.

<C>14H14N6°4S4bere9net c 36,7; H 3,08; N 18,34.

EKSEMPEL 4

Til en opplosning som inneholder cyanometyl-merkaptoeddiksyre (2,62 g) og trietylamin (3,8 ml) i metylenklorid (30 ml) avkjolt ved -5°C ble pivaloylklorid (2,55 ml), opplost i metylenklorid (30 ml), tilsatt og opplosningen ble rort om i 1 time ved -5°C. Denne opplosning ble deretter tilsatt til en opplosning som inneholder 7-amino-3-[5-(1-etyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A o-cephem-4-karboksylsyre (3,28 g) og trietylamin (3,5 ml) i vannfritt metylenklorid (50 ml) avkjoling ved -5°C. Etter omroring i 1 time ved -5°C og ekstraksjon med vann (120 ml) ble det vandige ekstrakt surgjort med CH^COOH for å nå et pH-nivå på 4, 5-5,0, derpå behandlet med blekekarbon og filtrert,,

Filtratet ble surgjort for å nå et pH-nivå på 2 med 18%'s HC1, og derpå ekstrahert med etylacetat. Den organiske opplosning ble vasket med vann, torket og fordampet til et lite volum, derpå behandlet med etyleter og det slik oppnådde faste produkt ble filtrert. Etter omhyggelig vasking med etyleter og uttorking-ved 50°C under vakuum ble 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3, 4-tetrazolyl)-tiometyl]--A3-cephem-4-karboksyl syre oppnådd (3,5 g). I.R. (KBr) : 2250 cm<-1>(C=N) ; 1780 cm"<1>(C=0) (3-laktam;

1725 cm<-1>(C=0) amid; 1670cm<-1>(C=0) syre- 1625 cm<-1>(C=C)A3. U.V. (MeOH): A maks = 270 mu : E } % = 228.

1 cm

Analyse:

Funnet: C 38, 33; H 3,68; N 2J.,91.

<C>14<H>15<N>7°4<S>3<b>ere9net c 38,2; H 3,43; N 22,22.

Ved å anvende samme metode ble de folgende forbindelser oppnådd: 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-etyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-t i orne ty 1 ] - A>3 - c ephem- 4-karbok sy 1 syr e .

U.V. (MeOH): A maks = 260 mu; E 1% = 187.

" 1 cm

Analyse:

Funnet: C 39,70; H 3,92; N 21,21.

<C>15<H>17<N>7°4<S>3 bere<3net c 39,59; H 3,76; N 21,41. •7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-isopropyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-/\3-cephem-4-karboksylsyre; 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-tert.butyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre: 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(2-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-ZX3-cephem-4-karboksylsyre.

EKSEMPEL 5

Til en suspensjon av tio-diglykolsyre (4,5 g) i benzen (100 ml) ble oksalylklorid (11,5 g) tilsatt. Etter omroring i 16 timer ved 25°C og fordampning til torrhet under vakuum ble det slik oppnådde syreklorid direkte anvendt for det etterfolgeride trinn.

Til en opplosning som inneholder 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,3, 4-tiadiazolyl)-tiometyl]-/\3-cephem-4-karboksylsyre (3,44 g) og NaHC03(2,7 g) i vann (50 ml) og aceton (35 ml) ble en opplosning som inneholder det nevnte syreklorid (0,01 mol) i aceton (30 ml) tilsatt idet temperaturen ble holdt ved 0°C. Etter omroring i 1 time ved 0-5°C under opprettholdelse av pH-nivået mellom 7 og 8 og derpå etter omroring i 2 timer ved romtemperatur ble opplosningen vasket med eter for å fjerne aceton, etterfolgende surgjoring for å nå et pH-nivå på 1 med 5 %'s HC1 og ekstrahert med etylacetat. Det gjenværende produkt ble opplost med etyleter for å gi 7-[(karboksymetyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl)-tiometylJ-ZX^-cephem-4-karboksylsyre (3,33 g).

Analyse:

Funnet: C 38,1; H 3,43; N 11,65-.

C15H16<N>4°6S4beregnet C 37,8; H 3,37; N 11,76.

EKSEMPEL 6

Til en opplosning som inneholder karboksamido-metyl-naerkapto-eddiksyre (1,3 g)i vannfritt aceton (60 ml) og trietylamin (1,23 ml) avkjolt ved -10°C ble pivaloylklorid (1,07 ml), opplost i vannfritt aceton (20 ml), tilsatt under omroring. Etter omroring ved -10°C i 30 minutter og avkjoling ved -30°C ble derpå en opplosning som inneholder 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)-tiometylJ-Z^-cephem^-karboksylsyre, (3 g) og trietylamin (1,23 ml) i 50%'s aceton (100 ml) tilsatt. Opplosningen ble rort om i 1 time ved mellom -20° og -30°C, deretter 1 time ved mellom -5° og 0°C og derpå i 3 timer ved romtemperatur.

Etter filtrering og fordampning av acetonen under vakuum ble

det gjenværende produkt fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med etyleter (2 x'100 ml). Den vandige, opplosning ble etter fraskillelse bragt til et pH-nivå på 2,5 med 10%'s HC1 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, torket på vannfritt Na2S04og konsentrert til et lite volum for å gi 7-[(karboksamido-metyl-tio)-acetamido]-3-[(2-(5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\j~cePfrem""4-karboksylsyre (2,4 g, utbytte = 60%, s.p. 132-135°C, spaltning).

Analyse:

Funnet: C 37,90?H 3,71; N 14,90.

C15<H>17N5°5S4beregnet c 38,00; H 3,60; N 14,72.

Karboksamidometyl-merkaptoeddiksyren. som anvendes som utgangsmateriale ble fremstilt som folger:

Til en opplosning av natriumetylat som er oppnådd ved å opp-

lose natrium (2,3 g) i vannfritt etanol (120 ml) ble tioglykolsyre (9,2 g) tilsatt under omroring. Etter fordampning av alko-holen ble det slik dannede natriumsalt behandlet med vannfritt dimetylformamid (100 ml). Til suspensjonen ble kloroacetamid (9,35 g)/ opplost i vannfritt dimetylformamid.(100 ml), tilsatt, rort om ved romtemperatur i 5 timer og derpå 1 time ved 40-50°C. Dimetylformamid ble fjernet ved redusert trykk og det gjenværende produkt opplost med vann (200 ml). Etter surgjoring med 50%'s H2S04 og ekstraksjon med etylacetat (5 x 100 ml) ble den orga-

niske fase vasket med en NaCl mettet opplosning, derpå uttSr-

ket på Na2S04og konsentrert til tSrrhet for å gi et hvitt fast produkt (10,5 g; s.p. 125-127°C, utbytte = 70%),

EKSEMPEL 7

Til en opplosning som inneholder (oc-cyano) -benzyl-merkapto-ed-diksyre (2,07 g) og trietylamin (1,4 ml) i vannfritt tetrahydrofuran (80 ml) avkjSlt til -10°C ble isobutylkloroformat (1,32 ml), opplost i tetrahydrof ur an (10 ml), tilsatt under omroring. Etter omroring i 30 minutter ved -10°C ble en opplosning som inneholder 7-amino-3-[2- (5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl) - tiometyl"[-/X^-cephem-4-karboksylsyre (3,44 g) og trietylamin (1,4 ml) i 60%'s tetrahydrofuran (100 ml) tilsatt. Etter omroring i 3 timer ved 0-5°C, fordampning av tetrahydrofuran under vakuum, fortynning med

vann og ekstraksjon med etylacetat ble den vandige opplosning surgjort med 40%'s H^PO^, derpå opplost med etyleter for å gi 7-^t (oc-cyano) -benzyl-tio]-acetamidof/-3-[2- (5metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl) -tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre (2,1 g; s.p. 178-180°C, spaltning)„

Funnet: C 47,36; H 3,70; N 12,94.

<C>21H19N5°4S4beregnet C 47,30; H 3,59; H 13,13.

(oc-cyano) -benzyl-merkaptoeddiksyren som anvendes som utgangsmateriale ble oppnådd på fSigende måte:

Til benzylcyanid (34,6 ml) oppvarmet ved 105-110°C ble brom

16,9 ml) tilsatt i lopet av 1 time. Etter omrSring i 30 minut-

ter ved 105°C og destillasjon ble (a-brom)-benzylcyanid oppnådd (42 g; k.p. 138-140°C ved 15 mm).

Til en opplSsning som inneholder tioglykolsyre (9,21 g) i

NaOH 2N (100 ml) avkjSlt ved 0°C ble (cx-brom)-benzylcyanid

(19,6 g) tilsatt dråpevis og rort om i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen var heksotermisk og temperaturen steg til 35°C. Etter surgjSring med H 3 PO 4 (40%'s) og ekstraksjon med etyl- v acetat, uttSrking og fordampning til torrhet ble et oljeaktig gjenværende produkt oppnådd som stSrkner etter behandling med petroleter (16,5 g; utbytte = 80%; s.p. 69-71°C).

Ved å anvende den samme metode ble de folgende forbindelser oppnådd: -cyano)-tenyl-tio ]-acetamido/*-3- [2- (5-metyl-l, 3,^tiadia-jz..olyl) -tiometyl]-Z\o-cephem-4-karboksylsyre.

funnet: C 42,15; H 3,22; N 12,71.

C19H17N5°4S5beregnet C 42,30; H 3,18; N 12,97.

7-/[ (a -cyano) -pyridyl-metyl-tio]-acetamidoy-3-[2- (5-metyl-1,3,4-tiadiazolyl-tiometyl]-/\3-cephem-4-karboksylsyre. Funnet: C 44,82; H 3,42; N 15,55.

C20<H>18<N>6°4<S>4beregnet c 44,95; H 3,39; N 15,70.

(oc-cyano) - (p-hydroksy) -benzyl-tio]-acetamidoy-3-[2- (5-metyl-1, 3, 4-tiadiazolyl) -tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre0 Funnet: C 45,63; H 3,52; N 12,61.

<C>21H19<N>5°5<S>4 beregnet C 45,85; H 3,48; N 12,74.

7-j/t (oc-cyano) -benzyl-tio]-acetamido/-3-[5- (1-metyl-l, 2, 3, 4- . tetrazolyl)-tiometylj-ZX^-cephem-4-karboksylsyre.

Funnet: C 46,41; H 4,01; N 18,42.

C20H19N7°4S3beregnet C 46,4-0; H 3,70; N 18,95.

EKSEMPEL 8

Til en opplosning som inneholder ((3-cyano) - ((3-kloro) -etyl-merkaptoeddiksyre (0,9 g) i vannfritt tetrahydrofuran (40 ml) avkjolt ved -10°C ble trietylamin (0,7 ml) og pivaloylklorid (0,67 ml) tilsatt. Etter omroring i 30 minutter ved -10°C

ble en opplosning som inneholder 7-amino-3-[2-(5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl)-tiometyl-ZX^-cephem-4-karboksylsyre (1,72 g) og trietylamin (0,7 ml) i tetrahydrfuran (30 ml) og vann (20 ml) derpå tilsatt. Etter omroring i 3 timer ved -10°C - 0°C, filtrering av opplosningen, fordampning av tetrahydrofuran under vakuum, fortynning med vann og ekstraksjon med etyleter ble den vandige opplosning surgjort med 40%'s H-^PO^ og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, uttor-.ket, fordampet til torrhet og derpå opplost med etyleter for å

gi 7-[ ((3-cyano-|3-kloro-etyl-tio) -acetamido]-3-[2- (5-metyl-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre (1, 8

g, s.p. 100 C, spaltning).

Funnet: C 38,10?H 3,33?N 13,64.

C16H16CIN5°4<S>4bere<3net c 37,98?H 3,19?N 13,85.

((3-cyano-p-kloro)-etyl-merkaptoeddiksyren som anvendes som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: tioglykolsyre (5,52

g) ble opplost i NaOH 2N (60 ml), pH-nivået ble bragt til 8

med is- CH^COOH. Til opplosningen ble cc-kloroakrylonitril

(5,25 g) tilsatt dråpevis,rort om i 3 timer ved romtemperatur og derpå surgjort med 40%' s H3 PO^ for å nå et pH-nivå på 2,5. Etter ekstraksjon med etyleter, uttorking og fordampning til torrhet ble et oljeaktig gjenværende produkt oppnådd.'

EKSEMPEL 9

Til en opplosning som inneholder (oc-karboksamido) -etyl-merkaptoeddiksyre (0,815 g) i vannfritt tetrahydrofuran (40 ml) og trietylamin (0,7 ml) og 3 dråper N-metyl-morfolin avkjolt ved -10°C ble pivaloylklorid (0,67 ml), opplost i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml), tilsatt under omroring. Etter omroring ved -10°C i 30 minutter og avkjoling ved -20°C ble deretter en opplosning som inneholder 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl) -tiometyl ]-Z\3_cephem-4-karboksylsyre (1,72 g) og trietylamin (0,7 ml) i tetrahydrofuran (60%'s) (50 ml) tilsatt. Etter omroring i 1 time ved en temperatur mellom -20° og -10°C, deretter i 1 time ved en temperatur mellom -5° og 0°C og igjen i 1 time ved romtemperatur, filtrering, fordampning av tetrahydrof uran under vakuum, fortynning med vann (50 ml) og ekstraksjon med etyleter (2 x 80 ml) ble den vandige opplosning bragt til et pH-nivå på 2,5 med 85 %'s H3P04og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, uttorket på vannfritt Na2S04, fordampet til torrhet og opplost med etyleter. Etter filtrering ble det faste produkt opplost i aceton (50 ml) og etter filtrering fra det uopploselige, bekaktige gjenværende produkt, fordampning til et lite volum, fortynning med etyleter, ble det slik oppnådde faste stoff filtrert for å gi 7-y/t (oc-karboksamido) -etyl-tio]-acetamido/-3-[2- (5-metyl-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre (1,9 ;

ap. 95-99°c).

Funnet: C 39,14; H 4,03-, N 14,11.

<C>16<H>19<N>5°5<S>4 bere9net: c 39,25; H 3,91; N 14,30.

(a-karboksamido)-etyl-merkaptoeddiksyren som anvendes som utgangsmateriale ble oppnådd som folger: Til en opplosning av natriummetylat oppnådd ved å opplose natrium (2,3 g) i vannfri metanol (100 ml) ble tioglykolsyre (4,6 g) tilsatt, derpå, etter omroring i 30 minutter ved romtemperatur, ble cc-kloro-propion-amid (5,38 g) tilsatt. Etter omroring i 18 timer ved romtemperatur, avkjoling, filtrering og fordampning til torrhet av filtratet under vakuum ble produktet opplost med vann, vasket med etylacetat, og pH-nivået bragt til 2,5 med 20%'s H2S04. Etter ekstraksjon med etylacetat, uttorking og fordampning til torrhet ble et hvitt fast produkt oppnådd (5,7 g; utbytte = 70%; s.p. 108-110°C).

Ved å anvende den samme metode ble de folgende forbindelser oppnådd: 7-/T(a-karboksamido)-propyl-tio]-acetamido/-3-[2-(5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl)-tiometyl]~Z\3~cephem-4-karboksylsyre;

7-/I(a-karboksamido)-etyl-tio]-acetamido,/-3-[5-(1-metyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl)-tiometyl]-ZX^-cephem-4-karboksylsyre.

Funnet: C 38,58; H 4,15; N 20,57.

<C>15<H>19<N>7°5<S>3<b>ere9net: c 38,04; H 4,04; N 20,71.

EKSEMPEL 10

Til en opplosning som inneholder (2-okso-propyl)-merkapto-ed-diksyre (1,48 g) og trietylamin (1,4 ml) i vannfritt aceton (100. ml) avkjolt ved -20°C ble isobutylkloroformat (1,32 ml) tilsatt. Etter omroring i 30 minutter ved -20°C, avkjoling ved -30°C,

ble en opplosning som inneholder 7-amino-3-[2-(5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3~cephem-4-karboksy.lsyre (3, 44 g)

og trietylamin (1,4 ml) i 50%'s aceton (80 ml) tilsatt langsomt. Etter omroring i 1 time ved -20°C, i 1 time ved 0

5°C og i 3 timer ved romtemperatur og etter filtrering ble det gj en vær ende produkt vasket med vann (60 ml) og ekstrahert med eter (2 x 200 ml)„ Den vandige opplosning ble bragt til et pH-nivå på 2,0 med H2SO^IN og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble uttorket på Na^O^og konsentrert til torrhet under vakuum. Det gjenværende oljeaktige restprodukt ble gjort fast ved behandling med etyleter for a gi 7-/tC2-ok so-propyl) -tio]-acetamido(/-3-[2- (5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl) -tio-metyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre (3,5 g? s.p. 62-65°C, spaltning) .

Funnet: C 40,31? H 3,93?N 12,07.

C16<H>18<N>4°5<S>4beregnet: C 40,48?H 3,82?N 11,80.

(2-okso-propyl)-merkapto-eddiksyren anvendt som mellomprodukt ble fremstilt som folger: Til en opplosning som inneholder tioglykolsyre (13,9 ml) i NaOH IN (.400 ml), ble monokloroace-ton (30,9 ml) tilsatt under omroring. Reaksjonsblandingen ble rort om i 24 timer ved romtemperatur og i 1 time ved 50°C. Etter avkjoling og ekstraksjon med etyleter (2 x 100 ml) ble den organiske, fase skilt fra og den vandige opplosning bragt til et pH-nivå på 2,5 med H2S04(50 %'s) og mettet med NaCl. Etter ekstraksjon med etyleter (4 x 100 ml) ble den organiske fase vasket med en vandig opplosning (100 ml) mettet med NaCl, uttorket på Na2S04og konsentrert til torrhet under vakuum,

og derpå ble det gjenværende produkt destillert, k.p. 140-143°C ved 0,4 mm: Produktet storknet etter hvilepause og ble krystal-lisert fra benzen (s.p. 51-53°C? utbytte = 80

Ved å anvende den samme fremgangsmåte ble 7-/T(2-okso-propyl)-tio]-acetamido/-3-[5-(1-metyl-(1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A o-c ephem- 4—ka rbok sylsyre oppnådd 0

EKSEMPEL 11

En opplosning som inneholder [(2-hydroksy)-propyl]-merkaptoeddiksyre (1,50 g) i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml) og N- trimetyl-silyl-acetamid (2,0 g) og trietylamin (1,5 ml) ble tilbakelSpsbehandlet i 2 timer i en nitrogenstrSm. Etter av-kjøling ved -10°C ble isobutylkloroformat (2,0 ml) langsomt tilsatt, og derpå ble opplosningen rort om i 20 minutter ved

-10°C. Til denne blanding, avkjolt ved -5°^ ble en opplosning som inneholder 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,3, 4-triadiazolyl)-tio-metyl l-ZX^-cephem-4-karboksylsyre (3,44 g) og trietylamin

(1,8 ml) i tetrahydrofuran (50%'s) (40 ml) tilsatt under omroring. Etter omroring i 1 time ved -5°C, deretter i 1 1/2 time ved romtemperatur ble tetrahydrofuran fordampet under vakuum og det gjenværende produkt ble fortynnet med vann. Den vandige opplosning ble ekstrahert med etylacetat. Derpå ble den vandige fase avkjolt, lagdelt med etylacetat og bragt til et pH-nivå på 1,5 med 8 %'s HC1. Den organiske fase ble fordampet til torrhet, og det gjenværende produkt ble opplost i metanol og gjenutfelt med etyleter for å gi (2-hydroksy)-propyl-tio]-acetamido/- 3-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre (3,9 g). [(2-hydroksy)-propylj-merkapto-eddiksyren som anvendes som utgangsmateriale ble fremstilt på fSlgende måte: Til en opplosning som inneholder (2-okso-propyl)-merkapto-eddik-syre (1,48 g) i dioksan (15 ml), avkjolt ved 5° - 10°C, ble en opplosning som inneholderNaBH^(0,570 g) i vann (15 ml) tilsatt under omroring i lopet av 5-10 minutter. Etter omroring i 12 timer ved romtemperatur, fortynning med vann (60 ml) og ekstraksjon med etyleter (3 x 50 ml) ble den vandige opplosning mettet med NaCl, surgjort til et pH-nivå på 2,5 med ^SO^(20%'s) og ekstrahert med etyleter (4 x 50 ml). Den organiske fase ble' uttorket og fordampet til torrhet under vakuum, deretter opplost med isopropylalkohol og fordampet til torrhet for å oppnå en allerede, ren olje egnet for anvendelse i den etterfSigende reaksjon (utbytte = 80%).

EKSEMPEL 12

Til en opplSsning som inneholder cyanometyl-merkaptoeddiksyre (1,31 g) i vannfritt tetrahydrofuran (60 ml) ble dicykloheksylkarbodiimid (2,06 g) tilsatt. Etter omroring i 30 minutter ved romtemperatur ble en opplSsning som inneholder 7-amino~3-[5-(l-(3-hydroksy-etyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl) -tiometyl-Z\3-cephem-4~ karboksylsyre (3,58 g) og natriumbikarbonat (0,84 g) i 50%'s

tetrahydrofuran (80 ml) derpå tilsatt. Opplosningen ble rort om i 12 timer ved romtemperatur, tetrahydrofuran ble fordampet under vakuum, dicykloheksylurea ble filtrert fra og etter surgjoring og ekstraksjon med etylacetat ble opplosningen vasket med vann, derpå uttorket og fordampet til torrhet under vakuum og opplost med etyleter. Det faste produkt oppnådd på denne måte ble filtrert fra, derpå opplost igjen i etylacetat og gjenutfelt med etyleter for å gi 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-p-hydroksy-etyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A3»cephem-'4-karboksylsyre (3,9 g).

Ved å anvende den samme metode ble de folgende forbindelser oppnådd: 7- [ (oc-cyanoetyl-tio) -acetamido]-3-[5- (l-p-hydroksy-etyl-1, 2,3,4-tetrazolyl)-tiometylJ-ZX^-cephem-4-karboksylsyrej 7-[(eyanometyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5H-1, 3, 4-tiadiazolyl)-tio-metyl ]-A - cephem-4-karboksylsyre. I.R. (KBr): 1770 cm<-1>(C=0) p-laktam;

U.V. (pH puffer = 7,4): ^ ma~ k. s = 271 mu, E<1%>cm =<26>1,8

(£, 11610).

Analyse:

Funnet: C 38,23; H 3,10; N 15,69.

C14<H>13<N>5°4<S>4beregnet: c 37,92; H 2,95; N 15,79. Tynnlagskromatografi på silikagel: Rf = 0,68 (aceton: vann: AcOH = 180 : 20 : 10).

7- [ (oc-cyanoetyl-tio) -acetamido]-3- [2- (5H-1, 3, 4-tiadiazolyl) - t i ometyl]-A 3-cephem-4-karbok sylsyre.

EKSEMPEL 13

Til ai opplosning som inneholder (oc-cyano)-etyl-merkaptoeddiksyre (0,725 g), trietylamin (0,7 ml) og N-metyl-morfolin (0,1 ml) i vannfritt aceton (40 ml), avkjolt ved -20°C, ble isobu-tyl-kloroformat (0,65 ml) tilsatt under omroring. Etter omroring i 30 minutter ved -20°C ble til denne opplosning en opplosning derpå tilsatt som inneholder 7-amino-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre (1,64 g) og trietylamin (0,7 ml) i50%'s aceton (40 ml). Etter omroring i 1 time ved - 20°C, derpå i 2 timer ved romtemperatur, etter fordampning av aceton, surgjoring med H^PO^, ekstraksjon med etylacetat, uttorking, fordampning til et lite volum og felling méd etyleter ble 7-[ (oc-cyanoetyl-tio) ~acetamido]-3-[5- (1-metyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl) -tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksyl syre (1,6 g), ovnstorket ved 50°C under vakuum oppnådd. I.R. (KBr): 2240 cm<-1>(CsN); 1780 cm"<1>(C=0) (3-laktam;

U.V. (MeOH): Amaks = 268 mu; E 1% = 192.

' 1 cm

Tynnlagskromatografi på silikagel:

Rf= 0,58 (Me2C0:vann:AcOH = 180:20:10).

Analyse:

Funnet: C 39, 42; H 3,86; N 21,32.

<C>15H17N7°4S3beregnet C 39,54; H 3,76; N 21,52.

(oc-cyano) -etyl-merkapto eddik syren som anvendes som utgangsmateriale ble fremstilt ifolge den folgende metode: Til en opplosning som inneholder metallisk natrium (2,3 g) i metanol (100

ml), ble tioglykolsyre (3,46 ml) og derpå oc-kloro-propyl-ni-tril (4,14 ml) tilsatt. Etter omroring over natten ved romtemperatur, deretter i 1 time ved 50°C, avkjoling, filtrering og fordampning av filtratet ble opplosningen opplost med vann, surgjort, ekstrahert med etylacetat, uttorket og fordampet for å gi et oljeaktig gjenværende produkt som skal destilleres:

k.p. 135-137°C ved o,5 mm (utbytte = 70

Ved å anvende den samme metode ble de folgende forbindelser oppnådd: 7-[(a-cyanopropyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-metyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl) -tiometyl ]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre;

7-[ (a-cyanopropyl-tio) -acetamido]-3-[2- (5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl) -tiometyl]-A^-cephem-4-karboksylsyre;

7-[(a-cyanopropyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5H-1,3,4-tiadiazolyl)-tio-metylJ-Z^-cephem- 4-karboksyl syre;

7-[(a-cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1H-1,2,3,4-tetrazolyl)-ti o-mety1]-Z\0-cephem-4-karbok sylsyre;

7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1H-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiornety1]-Zi -cephem-4-karboksy1syre;

7-[(a-cyanopropyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1H-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]~/\ 3 - cephem-4-karbok sylsyre ;

(a-cyano)-propyl-merkaptoeddiksyre som anvendes som utgangsmateriale ble fremstilt ved å folge metoden analog til den beskrevet for fremstillingen av (a-cyano)-etyl-mérkaptoeddik-syre.

EKSEMPEL 14

Til en opplosning som inneholder (karboksamido)-metyl-merkaptoeddiksyre (0,755 g) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) ble dicykloheksylkarboddimid (1,03 g) tilsatt. Etter omroring i 30 minutter ved romtemperatur ble en opplosning som inneholder

7-amino-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-/\3-cephem-4-karbok syl syre (1,64 g) og natriumbikarbonat (0,42 g.) i 50%'s tetrahydrofuran (40 ml) derpå tilsatt. Etter omroring i 1 time ble tetrahydrofuran fordampet under vakuum og dicykloheksylurea ble filtrert fra, derpå ble opplosningen surgjort, ekstrahert med etylacetat, uttorket og fordampet under vakuum og til slutt opplost med petroleter for å gi etter ovnstorking under vakuum ved 50°C 7-[(karboksamido-metyl-tio)-acetamido]-3-[5- (1-metyl-l, 2,3, 4-tetrazolyl) -tiometyl]-/_\3-cephem-4-karbok~ sylsyre (1,2 g)„

I.R. (KBr) : 1780 cm"<1>(C=0) (3-laktam.

U.V. (MeOH):<*>maks = 266 mu; E<1%>= 170.

1 cm

Kromatografi på silikagel: Rf = 0,34 (Me2C0:vann:AcOH = 180:20:10) .

Analyse:

Funnet: C 36,71; H 3,92; N 21,23.

<C>14<H>17<N>7°5<S>3 beregnet c 36,59;. H 3,73; N 21,34.

Ved å anvende samme metode ble de folgende forbindelser oppnådd: 7-[(karboksamido-metyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-etyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3~cephem-4-karboksylsyre;

■ 7-j/t (a-karboksamido) etyl-tio]—acetami do/_3-[5-(1-etyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3~cephem-4-karboksylsyre;

7-/t (a-metyl-a-karboksamido) -etyl-tioJ-acetamido/^-S- [5- (1-metyl-1, 2, 3, 4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksyl-

syre;

(a-karboksamido)propyl-tio]-acetamido/-3-[2- (5H-1, 3, 4-tiadiazolyl) -tiornety1] -Z\ 3 - c ephem-4-karbok sy 1 syr e;

(a-karboksamido)propyl-tio]-acetamido/-3-[5-(1-metyl-1,2,3, 4-tetrazolyl) -tio-^xre^aiTefe^-ZX^-cephem-4-karboksyl syre? 7~/T (a-karboksamido) -propyl~tio]-acetamido/-3- [5- (1-etyl-l, 2,3,4- «* tetrazolyl) -tio-^-Q©t^fr^aoj]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre<> </a-£

Forskjellig substituerte (karboksamido)-mety1-merkaptoeddiksy-

rer som anvendes som utgangsmaterialer ble fremstilt ifolge den folgende metode beskrevet nedenfor for (a-karboksamido)-etyl-merkaptoeddiksyre: Metallisk Na (0,1 mol) ble opplost

i vannfritt CH30H (100 ml)„ Opplosningen ble derpå rort om ved romtemperatur i 30 minutter og a-kloropropionamid (5,38 g), opplost i CH30H (30 ml), ble tilsatt,, Etter omroring i 18 timer ved romtemperatur ble det slik oppnådde faste stoff filtrert fra, fordampet til torrhet, opplost med noe vann, surgjort med H3P04, ekstrahert gjentatte ganger med etylacetat, derpå uttorket, fordampet til torrhet, opplost med petroleter og filtrert. (S.p. 115-117°Cj utbytte = 80

EKSEMPEL 15'

Til en opplosning som inneholder (a-cyano) - ((3-cyano)-etyl-merkaptoeddiksyre (2,55 g) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml), avkjolt ved -50°C, ble trietylamin (2 ml) og derpå i lopet av 15 minutter etylkloroformat (1,42 ml) tilsatt. Blandingen ble deretter rort om i 30 minutter ved -50°C, og derpå ble en opplosning som inneholder 7-amino-3-[5-(1-metyl-l,2,3, 4-tetrazolyl) -tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre og trietylamin (4,16.

ml) i metylenklorid (50 ml) tilsatt. Etter omroring i 30 minutter ved -50°C, og deretter i 30 minutter ved -20°C ble til denne opplosning tilsatt en 10%'s opplosning av KJ^PO^(30 ml). Fasene ble derpå skilt fra, og den vandige fase ekstrahert

med etylacetat (50 ml). De organiske faser som var samlet opp sammen ble vasket med en molar opplosning av pufferfosfat ved en pH på 5. De vandige fasene ble samlet opp, lagdelt med etylacetat (150 ml) surgjort med 23%'s HCl for å bringe pH-nivået

til 2,5. Den organiske fase ble derpå skilt fra, uttorket og konsentrert til et lite volum og helt i etyleter. Filtrering av det oppnådde produkt og ovnstorking ved 50°C under vakuum ga 7-[ (oc-cyano-p-cyano-etyl-tio) -acetamido]-3-[5- (1-metyl-1, 2, 3, 4-tetrazolyl)-tiometyl ]-A3-cephem-4-karboksyl syre (2,5

g) o

Tynnlagskromatograf i på silikagel: Rf = 0,68 (aceton: vann: AcOH

= 180:20:10).. I.R. (KBr) = 2240 cm"<1>(C=N), 1775 cm"<1>(0=0) (3-laktam;

1720 cm<-1>(C=0) amid; 1670 cm"<1>(C=0) syre; 1625 cm"<1>(C=C)A3.

Analyse:

Funnet: C 39,96; H 3,47; N 23,05.

C16H16N8°4S3bere9net: c 40,03; H 3,36; N 23,30.

(a-cyano) - ((3-cyano) -etyl-merkaptoeddiksyre som anvendes som utgangsmateriale ble fremstilt ved å folge den samme metode-Maleinsyredinitril (11,5 g) og tioglykolsyre (9,8 ml) i vann (70 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Etter avkjoling, ekstraksjon med etylacetat, torking på Na^SO^og fordampning til torrhet ble en olje oppnådd som allerede var ren nok til å anvendes ved den etterfolgende reaksjon.

Ved å bruke den samme metode ble de folgende forbindelser oppnådd: 7-[(cyano-metyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,3,4-oksadiazo-ly 1) -1iomety 1 ] - A 3-cephem- 4-karboksyl syr e; I.R. (KBr) 2240 cm"<1>(C=N) ; 1750 cm<-1>(C=0) (3-laktam;

U.V. (MeOH): ^ maks = 264 mu; E1% = 210.

i1 cm

Analyse:

Funnet: C 40,57; H 3,46; N 15,76.

C15<H>15<N>5°5S3beregnet: c 40,80; H 3,43; N 15,90.

7-[(cyano-metyl-tio)-acetamido]-3-[5-(3-metyl-l, 2, 4-tiadiazolyl) -tiometyl]-A -cephem-4-karboksylsyre.

Tynnlagskromatografi på silikagel: Rf = 0,74 (aceton:vann: AcOH = 180:20:10)„ I.R. (KBr) = 2250 cm"<1>(C=N); 1775 cm"<1>(C=0) (3-laktam;

1720cm"<1>(0=0) amid; 1675 cm"<1>(0=0) syre; 1625 cm<-1.>(O=0)A3. U.V. (MeOH) ^maks = 275 mu; E 1%=294.

i1 cm

Analyse:

Funnet: C 39.31; H 3,48; N 15,12.

C15<H>15N5°4S4beregnet: C 39,40; H 3,30; N 15,32.

EKSEMPEL 16

Ifolge metoden beskrevet i eksempel 13 ble ved å omsette (cc-karbetoksy-oc-metyl) -etyl-merkaptoeddiksyre med 7-amino-3-[5-(1-metyl-l, 2,3, 4-tetrazolyl) -tiometyl ]-A3-cephem-4-karboksyl- • syre, 7-( X (oc-karbetoksy-a-metyl) -etyl-tio]-acetamido/-3-t5- (l_ metyl-1,2,3, 4-tetrazol<y>l)-tiomet<y>l]-A3-cephem-4-karboksylsyre oppnådd.

EKSEMPEL 17

Ifolge metoden beskrevet i eksempel 13 ble ved å omsette (karbo-metoksy-metyl)-merkaptoeddiksyre med 7-amino-3-[5-(1-metyl-1, 2, 3, 4-tetrazolyl) -tiometyl ]-A3-cephem- 4-karboksyl syre, 7-[ (karbometoksy-metyl-tio) -acetamido]-3-[5- (1-metyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre oppnådd.

EKSEMPEL 18 '

Til en opplosning som inneholder (a-cyano)-pyridyl-metyl-merkaptoeddiksyre (2,09 g) i vannfritt tetrahydrofuran (100 ml), ble dicykloheksylkarbodiimid (2,06 g) tilsatt. Etter omroring i 30 minutter ved 5°C ble en opplosning som inneholder 7-amino-3-[5- (1-metyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl) -tiometyl]-.A3~cephem-4-karboksylsyre (3,28 g) og natriumbikarbonat (0,84 g) i tetrahydrofuran (50%'s) (80 ml) derpå tilsatt. Etter omroring i 10 timer ved 5°C ble tetrahydrofuran fordampet under vakuum og dicykloheksylurea filtrert, derpå avkjolt. pH-nivået ble bragt til 4,5 med 8 %'s HCl og etter ekstraksjon med etylacetat, vask-ning med vann, uttorking og fordampning til torrhet under vakuum ble det gjenværende produkt behandlet med etyleter, og det slik oppnådde faste produkt ble filtrert for å gi 7-^/t(a-cyano) -pyridyl-metyl-tio]-acetamido/-3-[5-( 1-metyl-l, 2, 3, 4- tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre (4,5 g).

Ved å folge den samme metode ble de nedenfor angitte forbindelser oppnådd: 7~/ X (a-cyano) -pyridyl-metyl-tio]-acetamido/-3~[5- (1-p-hydroksy-etyl-1, 2,3, 4-tetrazolyl) -tio-metyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre;

7- Æ (a-cyano) -5- (1-metyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl) -metyl-tio]-acet-amidoZ-3-[5- (1-metyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl) -tiometyl]-Z\3-cephem-4-ka r bok sy 1 syr e;.

EKSEMPEL 19

Ifolge den samme metode som er beskrevet i eksempel 13 ble ved å omsette (a-karbetoksy-a-metyl)-etyl-merkaptoeddiksyre med 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,3, 4—tiadiazolyl)-tiometyl]-<Z>\3-c ephem-4-karbok syl syre, ■ 7-^ X (a-karbetoksy-a -metyl)-etyl-tio]-acetamido/-3- [2- (5-metyl-l, 3, 4-tiadiazolyl) -tiometyl]-Z^-cephem-4-karboksylsyre oppnådd.

(a-karbetoksy-a-metyl)-etyl-merkaptoeddiksyre som anvendes som utgangsmateriale ble fremstilt ifolge folgende metode: Til en opplosning som inn eholder metallisk Na (1,84 g) i CH3OH (160 ml), avkjolt ved 5°C, ble tioglykolsyre (2,8 ml) og derpå en opplosning som inneholder etyl-a-bromo-butyrat (5,85 ml) i CH^OH (10 ml) tilsatt. Blandingen ble rort om ved romtemperatur i 20 timer, fordampet, opplost med noe vann, surgjort med 8%'s HCl, ekstrahert med etylacetat, uttorket, fordampet til torrhet og destillert: k.p. 125-128°C ved 0,3 mm (utbytte = 85 %) .

EKSEMPEL 20

Ifolge metoden beskrevet i eksempel 13 ble ved å omsette (karbetoksy-metyl)-etyl-merkaptoeddiksyre- med 7-amino-3-[2-(5H-1,3,4-tiodiazolyl)-tiometyl]-Z\3~cephem-4-karboksylsyre, 7-/t (karbetoksy-metyl)-etyl-tio]-acetamidcA-3- [2-(5H-1,3,4-tiadiazolyl) -tiometyl ]-Z\3-cephem-4-karboksyl syre oppnådd,,

EKSEMPEL 21

Til en opplosning som inneholder (metyl-sulfonyl-metyl)-merkaptoeddiksyre (1,84 g) i vannfritt tetrahydrofuran (80 ml) og trietylamin (1,4 ml) og 3 dråper N-metyl-morfolin avkjolt ved -10°C ble pivaloylklorid (1,34 ml) opplost i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt under omroring. Etter omroring i 20 minutter ved -10°C, derpå avkjoling ved -20°C ble en opplosning som inneholder 7-amino-3-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)-tio-metyl]-Z^2-cephem-4-karboksylsyre (3,44 g) og trietylamin (1,4 ml) i tetrahydrofuran (50%'s) (100 ml) derpå tilsatt.

Etter omroring i 1 time ved -10°C, derpå i 1 time ved 0°C og

i 3 timer ved romtemperatur, filtrering, fordampning av tetrahydrofuran under vakuum, fortynning med vann (100 ml) og ekstraksjon med etyleter ble den vandige opplosning bragt til et pH-nivå på 2,5 med 85 %'s H^PO^. Etter ekstraksjon med etylacetat, ble den organiske fase vasket med vann, torket ut på vannfritt Na2S04, fordampet til torrhet og opplost med etyleter. Etter filtrering ble det faste produkt opplost i metanol filtrert fra det uopploselige gjenværende produkt, fordampet til et lite volum, og fortynnet med isopropyleter for å oppnå 7-^[ (metyl-sulfonyl-metyl)-tio]-acetamidoy~3-[2-(5-metyl-l, 3, 4-, tiadiazolyl) -tiometyl]-Zj\3-cephem-4-karboksylsyre.

Ved å bruke den samme metode ble de folgende derivater oppnådd: 7-^t(metyl-sulfonyl-metyl)-tio]-acetamido/-cephalosporansyre; 7-^t (metyl-sulfonyl-metyl)-tio]-acetamido/-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4,-karboksylsyre; 7-^t (metyl-sulf onyl-metyl) -tio]-acetamido/*-3- [2- (5-merkapto-1, 3, 4-tiadiazolyl) -tiometyl J-A^-cephem- 4-karboksyl syre; (metyl-sulf onyl-metyl) -tio]-acetamidq/>-3-[2- (1, 5-dimetyl-1,3,4-triazolyi)-tiometyl]~Z\3-cephem-4-karboksylsyre; 7-[(cyanometyl-sulfonyl)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l, 3,4-tiadiazolyl) -tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre; 7-[(cyanometyl-sulfonyl)-acetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3, 4-tetrazolyl) -tiometyl3-cephem-4-karboksylsyre. EKSEMPEL 22 Til en opplosning som inneholder cyanometyl-merkaptoeddiksyre (2,62 g) og trietylamin (3,8.. ml) i vannfritt metylenklorid (30 ml), avkjolt ved -5°C, ble pivaloylklorid (2,55 ml), opplost i metylenklorid (30 ml), tilsatt. Etter omroring i 1 time ved -5'?C ble derpå denne opplosning tilsatt til en opplosning som inneholder 7-amino-3- [5-(1-fenyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-cephem-4-karboksylsyre (3,90 g) og trietylamin (3,5 ml) i metylenklorid (60 ml), avkjolt ved -5°C. Blandingen ble deretter rort om i 1 time ved -5°C, ekstrahert med vann (BO ml), derpå ble det vandige ekstrakt surgjort med CH3C00H for å nå et pH-nivå på 4, 5 - 5,3,. derpå behandlet med blekekarbon og filtrert.. Filtratet ble surgjort til et pH-nivå på 2 med 8%'s HC1, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, uttorket og fordampet under vakuum til et lite volum og derpå opplost med etyleter. Det slik oppnådde faste produkt ble filtrert, vasket med etyleter og torket under vakuum ved 50°C for å gi 7-[(cyanometyl-tio) -acetamido]-3-[5-(1-fenyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A__ cephem-4-karboksylsyre (4,5 g).

U.V. (pH puffer = 7,4): maks = 260 mp; E Y°cm<=>237' 5°

Analyse:

Funnet: C 45,16; H 3,63; N 19,26.

C19H17N7°4S3 beregnet: c 45,36;'H 3, 40; N 19,49.

Ved å gå frem på samme måte ble de folgende derivater oppnådd: 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-cykloheksyl-l,2,3,4— tetrazolyl)-tiometylj-ZA3-cephem-4-karboksylsyre;

7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-metoksy-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -tiometyl ]-A3-cephem-4—kar boksylsyre; 7- [ (cyanometyl-tio) -acetamido]-3- [l-metyl-tio-metyl-1, 2,3,4-tetrazolyl-tiometyl]-A3-cephem-4~kar3Doksyl syre.

EKSEMPEL 23

Til en opplosning som inneholder cyanometyl-merkaptoeddiksyre (2,62 g) og trietylamin (2,8 ml) i vannfritt metylenklorid (50 ml) ble isobutylkloroformat (2,72 ml) tilsatt under omroring og avkjoling ved -30°C i lopet av 15 minutter. Etter omroring i 30 minutter ved -20°C ble en opplosning som inneholder 7- amino-3-[5-(1-pyridyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl ]-A3-cephem-4-karboksylsyre (3,92 g) og trietylamin (5,6 ml) i metylenklorid (50 ml) derpå tilsatt. Blandingen rores om i 15 minutter ved -50°C, derpå i 30 minutter ved -20°C. Ved romtemperatur ble en 10%'s opplosning av KH2P04(20 ml) tilsatt, fasene ble skilt fra og derpå ble den vandige fase ekstrahert med metylenklorid (50 ml). De. organiske fasene som var samlet opp sammen ble vasket med en molar opplosning (100 ml) av pufferfosfat ved et pH-nivå på 5. De vandige fasene ble samlet opp, lagdelt med etylacetat (150 ml), og pH-nivået ble bragt til 4,5 med 8%'s HCL.

De to lag ble derpå skilt fra hverandre: det vandige lag ble mettet med NaCl og igjen ekstrahert med etylacetat. De organiske faser som var samlet opp ble vasket med en NaCl-mettet opplosning, derpå uttorket på Na2S04, opplosningsmidlet ble fordampet til et lite volum og opplost med etyleter. Det faste produkt ble filtrert, vasket med. etyleter og torket under vakuum ved 50°C for å oppnå 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-pyridyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre (4,6 g) .

Ved å gå frem på analog måte ble de folgende derivater oppnådd: 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-pyridyl-metyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl) -tiometyl ]-A 3-c ephem- 4-karboksyl syre;

7-[ (cyanometyl-tio) -acetamido]-3-[5- (l-(3-N, N-dimetylaminoetyl-1, 2, 3, 4-tetrazolyl) -tiometyll-A^-cephem^-karboksylsyre; 7-/1 (a-cyano) -benzyl-tio]-acetamidoy-3-[5 (l-j3-N, N-dimetylamino-etyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl ]-A3-cephem-4-karboksyl syr ej 7-/I (a-cyano) -pyridyl-metyl-tio J-acetamido/*- [5- (1-karboksy- 1 metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3~cephem-4-karboksylsyre; / 7-L (cyano-metyl-tio) -acetamido]-3--[2- (5-pyridyl-l, 3, 4-tiadiazolyl) - tiometyl]- A3-cephem-4-karbok sylsyr e;

7-j/t (a-karboksamido) -etyl-tio]-acetamido/-3-[5- (l-(3-N, N-dimetyl-amino-etyl-1,2,3,4-tetrazplyl)-tiometyl]- A„_ c ephem-4-karboksylsyre;

7-[(cyano-metyl-tio)-acetamido]-3-[5-(1-y-N,N-dimetylaminopro-pyl-1, 2, 3, 4-tetrazolyl) -tiometyl]-A3-cephem-4-karboksylsyre; 7- [ (cyanometyl-tio) -acetamido]-3- [5- (l-karbetoksymetyl-J,2, 3, 4-t et r a zolyl) -1 i ornety 1 ] - A 3 - c ephem- 4-ka rbok syl syr e;

7i-[ (cyanometyl-tio) -acetamido]-3-[5- (l-karboksymetyl-l, 2, 3, 4-tetrazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre.

EKSEMPEL 24

Til en opplosning som inneholder cyanometyl-merkaptoeddiksyre (1,60 g) i vannfritt aceton (80 ml) og trietylamin (1,68 ml) avkjolt ved -10°C ble pivaloylklorid (1,48 ml) tilsatt. Etter omroring i 30 minutter ved -10°C ble til denne opplosning tilsatt en opplosning som inneholder 7-amino-3-[2-(5-metyl-tio-1, 3,4-tiådiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre(3,76 g) og trietylamin (1,4 ml) i 60%'s aceton (100ml)„ og temperaturen ble holdt ved -20°C. Etter omroring i 2 timer ved -10°C og i 1 time ved romtemperatur ble aceton fordampet under vakuum. Etter surgjoring ble det slik oppnådde bunnfall filtrert, derpå opplost i tetrahydrofuran, filtrert fra det uopploselige gjenværende produkt. Filtratet ble fordampet til et lite volum og felt ut med etyleter for å gi 7-[(cyano-metyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-tio-l,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre (3,9 g; s.p. 138-143°C, spaltning).

Tynnlagskromatografi på sHikagel: Rf = 0,71 (MeOH:vann:AcOH = 180: 20-. 10) .

I.R. (KBr): 1775 cm-1 (C=0) |3-laktam; 2240 cm<-1>(C=N) .

U.V. (pH puffer = 7,4) maks = 274 mu; E } °/ o = 262,9.

Analyse:

Funnet: C 37,1; H 3,33; N 14,10.

<C>15H15N5°4S5beregnet: C 36,80; H 3,09; N 14,3.

Ved å gå frem på en analog måte ble de folgende derivater syntetisert: 7-[(cyanometyl~tioX~acetamido]~3-[2-(5-metyl~sulfonyl-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyll-ZA^-cephem-4-karboksylsyre; 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-karbometoksymetyi-tio-1,3,4-tiadiazolyl)-tio-metyl]-Z\2-cephem-4-karboksylsyre; I- l (a-cyano-etyl-tio) -acetamido]~3-[2- (5-karbometoksy-roetyl-tio-1,3,4-tiadiazolyl)-tio-metyll-ZX^-cephem-4-karboksylsyre;

7-[(a-cyano-propyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-karboksymetyl-tio-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre; 7-[(cyano-metyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-karboksymetyl-tio-l, 3, 4-tiadiazolyl) -tio-metyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre; 7-[(cyano-metyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-karbetoksymetyl-tio-1, 3, 4-tiadiazolyl) -tio-metyl]-Z\.3-cephem-4-karboksylsyre„

EKSEMPEL 2 5,

Til en opplosning som inneholder (a-karboksamido)-etyl-merkaptoeddiksyre (1/63 g) i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml) ble dicykloheksylkarbodiimid (2,06 g) tilsatt. Etter omroring i 30 minutter ved romtemperatur ble en opplosning som inneholder 7-amino-3-[2-(5-metyl-tio-l,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre (3)74 g) og natriumbikarbonat (0,84 g) i tetrahydrofuran (50%'s (80 ml) tilsatt. Etter omroring i 20 timer ved romtemperatur ble tetrahydrofuran fordampet under vakuum, og dicykloheksylurea ble filtrert. Blandingen ble surgjort med 8%'s HC1, ekstrahert med etylacetat, torket ut og fordampet til torrhet under vakuum, derpå opplost med petroleter for å gi 7-: ^[(a-karboksamido)-etyl-tio]-acetamido/~3-[2-(5-metyl-tio~ 1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre (3,1 g).

Ved å gå frem. på samme måte ble de folgende derivater oppnådd: 7-/E (a-karboksamido) -etyl-tio]-acetamido/'-3-[2- (5-metyl-sulfonyl-1, 3, 4—tiadiazolyl) -tiometyl]-/\l3-cephem-4-karboksylsyre; 7-/ X. (karboksamido) -metyl-tio]-acetamidoy-3- [2- (5-metyl-tio-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre; 7-/T(karboksamido)-metyl-tio]-acetamido/-3-[2-(5-metyl-sulfonyl-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre; 7-j/t (karboksy-hydrazido) -metyl-tio]-acetamido/>-3-[2- (5-metyl-1,3,4-tiadiazolyl)-tiometyl]-Z\3-cephem-4-karboksylsyre; 7-/T(a-karboksy-hydrazido)-etyl-tio]-acetamido/-3-[2-(5-metyl-1, 3, 4-tiadiazolyl) -tiometyl]-Z\3-cephem-4-marboksy3s/re; l- fl. (karboksy-hydrazido) -metyl-tio]-acetamido/-3-[5- (1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-/\3~cephem-4-karboksylsyre;

7-/T (a-karboksy-hydrazido) -etyl-tio]-acetamido/-3-[5'(l-metyl~ 1, 2, 3, 4-tetrazolyl) -tiometylJ-A^-cephem-4-karboksylsyre? 7~/t (a-karboksamido) -etyl-tio]-acetamido/-3-[2- (5-karbetoksymetyl-tio-1, 3, 4-tetradiazolyl) -tiometyl J-Z\3-c ephem-4-kar bok sy 1-syre.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formlen

hvor x kan være 0, 1 eller 2; Z kan være 1) en cyanogruppe, en -CONFLj gruppe, eller en -COOR eller -COR gruppe, hvor R kan være et hydrogenatom eller en C^-C^ alkylgruppe; 2) en R^ -S02~ gruppe, hvor R-^ er en C^ -C^ alkylgruppe, amino eller hydroksy, eventuelt som et alkalime-tallsalt; 3) en R^ -W-gruppe, hvor R^ er som foran definert, og W er et oksygen- eller svovelatom, 4) en0 ,

gruppe; hvor av A og A^ radikalene som er samme eller for skjellige betegner et Cj_~C6 forgrenet eller rettkjedet mettet alifatisk hydrokarbonradikal, som kan være substituert eller usubstituert med en eller flere substituenter fra gruppen bestående av; (a) hydroksy; (b) halogen; (c) cyano; (d) amino; (e) -COR eller -COOR, hvor R er som foran definert; (f) fenyl usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, cyano, c-i~cr alkyl, c-j-c( - alkoksy og

hvor hver av R gruppene som kan være samme eller forskjellige er som foran definert; (g) et 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk radikal inneholdende minst en dobbeltbinding og minst et heteroatom som tilhorer klassen omfattende N, S og 0, hvilket radikal kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende hydroksy, halogen, C^ -Cg alkyl, merkapto, C,-C,. alifatisk acyl, -CH0 CN og

hvor hver av R gruppene, som er samme eller forskjellige, er som foran definert, Y kan være -NH-, -S-, -0-; ^ B betegner et 5-leddet heteromonocyklisk radikal inneholdende minst en dobbeltbinding og minst et heteroatom fra klassen omfattende N, 5 og O, hvilket radikal kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende: (a <1> ) hydroksy, cyano, merkapto, C2 _cg alkoksy, halo gen, C2~C5 alifatisk acyl, -CH? -CN; (b <*> ) amino usubstituert eller substituert med en C^ -Cg alifatisk acylgruppe; (c 1) en C 1 - C6 r alkylgruppe, som er usubstituert eller sub stituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende hydroksy og halogen; (d <1> ) en C2 -C5 alkenylgruppe, som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende hydroksy og halogen; (e') -(CH0) Ph, hvor x, er O eller 1 og Ph er et fenylraaikal, som. kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende C,-Cr alkyl, C.-CA alkoksy, hydroksy, halogen og

hvor hver av R gruppene, som er samme eller forskjellige, er som definert foran; (f <!> ) et cykloalifatisk hydrokarbonradikal med 4 til 7 ringkarbonatorner, som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende C^-C^- alkyl og ^ j~ C6 alkoksy; (g-) -(ch2 )X2

hvor x2 er 0, 1 eller 2, og hvor hver av R gruppene, som er samme eller forskjellige, er som definert foran, eller de to R grupper, tatt sammen med nitrogenatornet, betegner et morfolino, pyridyl- eller piperidino- radikalj (h1) -S-R^ , -S02 -R^ , hvor R^ er som foran definert, -S-CH2 CN-, -S-CH2-g-NH2, -(S)x -CH2-COOR, hvor R og x, er som foran definert, "L-(S-CH0) -Py, hvor x^ er som foran definert, og Py er et pyridylradikal; dC M kan være hydrogen eller et ikke-giftig farmasoytisk aksepterbart kation, og og farmasoytisk aksepterbare salter av disse, karakterisert ved at(a) en forbindelse av formel

hvor Y, B og M er som foran definert, eller et reaksjonsdyktig derivat av denne omsettes med en syre av formlen

hvor x, Z, A og A-^ er som foran definert, eller med et reaksjonsdyktig derivat av denne;(b) en forbindelse av formlen

hvor A^ , Y, M og B er som foran definert, og X er et halogenatom. omsettes med en forbindelse av formlen

hvor Z og A er som foran definert, eller med et reaksjonsdyktig derivat av denne for å oppnå forbindelser av formel I, hvor x er 0;(c) en forbindelse av formlen

hvor M, Y, B og A^ er som definert foran, eller et reaksjonsdyktig derivat av denne, omsettes med en forbindelse av formlen: Z-A-X IX hvor Z, A og X er som foran definert, for å oppnå forbindelser av formel I hvor x er 0;(d) en forbindelse av formlen:

hvor x, Z, A, A^ og M er som foran definert, omsettes med en forbindelse av formlen:

hvor Y og B er som foran definert, eller et salt av denne,]og hvis onsket omdanne forbindelsene oppnådd ifolge hvert av trinnene (a) til (d) til farmasoytisk aksepterbare salter, og/eller hvis onsket ^p^pna^åe frie forbindelser fra saltene, og/eller hvis onsket opplose en blanding av isornerer til de enkelte isomerer.

2. Fremgangsmåte etter krav 1 for fremstilling av forbindelser av formlen:

hvor Z er en cyanogruppe, en -CONH2 gruppe eller en R-j-SC^ gruppe, hvor R, er som foran definert, hver av A og A^ betegner en

jppe, hvor x^ er som foran definert, og R2 er hydrogen, hydroksy; halogen, cyano, amino eller en alkylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenterfra gruppen omfattende cyano og karboksy, eller R2 er et fenylradikal eller et 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk radikal, hvilke radikaler kan være usubstituerte eller substituerte som foran angitt; B er et 5-leddet heteromonocyklisk radikal fra gruppen omfattende tiadiazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, tetrazolyl, tioksadiazolyl og triazolyl, som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende hydroksy, cyano, merkapto, Cn -Cg alkoksy, halogen, C^ -C^ alifatisk acyl, -CH2 -CN, et C^ -Cg forgrenet eller rettkjedet aikyl-radikal som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende hydroksy og halogen, et C2 _C6 forgrenet eller rettkjedet alkenyl, som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende hydroksy og halogen, -(CH„) -NC'n hvor x„ er som foran definert og hver av R gruppene, som er samme eller forskjellige, også er som foran definert, -SC^ -R-^ , hvor Rj er som foran definert, -S-R eller -(S) -CH 2o, -C00R, hvor R og x-, i-er som foran definert, -(S-CH2 )x -Py, hvor x1 er som foran definert, og Py er et pyridylradikal, M betegner hydrogen eller et farmasoytisk aksepterbart kation.

3. Fremgangsmåte etter krav 1 for fremstilling av forbindelser for formlen

hvor Z er en cyanogruppe, en -CONH2 gruppe eller en R^-S02 gruppe, hvor R^ er som foran definert, R2 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe usubstituert eller substituert med en cyano- eller en karboksygruppe eller R2 er et 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk radikal, som kan usubstituert eller substituert som foran angitt; B er et tiadiazolyl- eller tetrazolylradikal som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende cj__C6 forgrenet eller rettkjedet alkylradikal, som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende hydroksy og halogen, -NC^R , hvor hver av R gruppene, som er samme eller forskjellige, er som foran definert, -S02~ R^ , hvor R, er som foran definert, -S-R eller -(S) -CH„-COOR, hvor R og x, er som foran definert; -(S-CH0) -Py, R x i definert; Å xl hvor x-j er som foran definert, og Py er et pyridylradikal; M betegner hydrogen eller et farmasoytisk aksepterbart kation.

4. Fremgangsmåte etter krav 1 for fremstilling av forbindelser av formlen (III), karakterisert ved at R2 er hydrogen, metyl, etyl, -CH2 CN eller et pyridylradikal, B er tiadiazolyl eller tetrazolyl usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen omfattende metyl, etyl, pyridyl, -S02 CH3 , -CH2 COOH, -CH2 COOCH3 , -CH2 COOC2 H5 , -S-CH2 -COOH, -S-CH2-COOCH3 eller -S-CH2 -C00C2 H5O