NO341986B1 - Pegylert PTH som PTH reseptor modulatorer, sammensetninger inneholdende slike og anvendelser derav - Google Patents
Pegylert PTH som PTH reseptor modulatorer, sammensetninger inneholdende slike og anvendelser derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO341986B1 NO341986B1 NO20091691A NO20091691A NO341986B1 NO 341986 B1 NO341986 B1 NO 341986B1 NO 20091691 A NO20091691 A NO 20091691A NO 20091691 A NO20091691 A NO 20091691A NO 341986 B1 NO341986 B1 NO 341986B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bone
- compound according
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- mpeg
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 18
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 125
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 25
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 20
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 18
- 230000011164 ossification Effects 0.000 claims description 12
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 8
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 48
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 27
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 18
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 18
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 16
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 12
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 8
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000000121 hypercalcemic effect Effects 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 6
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 5
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 5
- HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N Glu-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HGJREIGJLUQBTJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 5
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- ZCVBHUKHCDVNRY-ZLELNMGESA-N (2s)-2-aminohexanoic acid;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid Chemical compound CCCC[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ZCVBHUKHCDVNRY-ZLELNMGESA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPXNYFOHTHSREU-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN JPXNYFOHTHSREU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 3
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- 230000037176 bone building Effects 0.000 description 3
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- -1 raloxifene) Chemical compound 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMCKWYSDUQBYCN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OMCKWYSDUQBYCN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- NVCIXQYNWYTLDO-IHRRRGAJSA-N Arg-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NVCIXQYNWYTLDO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIEIYPBMQJLASB-SRVKXCTJSA-N His-Gln-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LIEIYPBMQJLASB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006461 Parathyroid Hormone Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010058828 Parathyroid Hormone Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241001662443 Phemeranthus parviflorus Species 0.000 description 2
- FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 2
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940053641 forteo Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 2
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 210000002320 radius Anatomy 0.000 description 2
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 2
- 210000000614 rib Anatomy 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- DYWUPCCKOVTCFZ-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 DYWUPCCKOVTCFZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OIOAKXPMBIZAHL-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O OIOAKXPMBIZAHL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- UOELMDIOCSFSEN-FVZZCGLESA-N 7-Dehydrositosterol Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)=CC=C1C[C@@H](O)CCC1=C.C1[C@@H](O)CCC2(C)C(CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 UOELMDIOCSFSEN-FVZZCGLESA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-M 9h-fluoren-9-ylmethoxymethanimidate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)[NH-])C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000012260 Accidental injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N His-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 238000010867 Hoechst staining Methods 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- IECRIESJIZGCJZ-UHFFFAOYSA-N N1CCCCC1.[F] Chemical compound N1CCCCC1.[F] IECRIESJIZGCJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 1
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041738 Sports injury Diseases 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N Val-His-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- DIPPFEXMRDPFBK-UHFFFAOYSA-N Vitamin D4 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)CCC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C DIPPFEXMRDPFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000916 idiopathic juvenile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009596 postnatal growth Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- DIPPFEXMRDPFBK-JPWDPSJFSA-N vitamin D4 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C DIPPFEXMRDPFBK-JPWDPSJFSA-N 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Radar Systems Or Details Thereof (AREA)
- Input Circuits Of Receivers And Coupling Of Receivers And Audio Equipment (AREA)
Abstract
Farmasøytiske sammensetninger og fremgangsmåter er tilveiebrakt for behandling og hindring av bentapsykdommer som inkluderer osteoporose hos pattedyr.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår parathyroid hormon reseptor (PTHR) modulatorforbindelser , sammensetninger inneholdende slike og anvendelse derav.
Bendegenerative sykdommer slike som osteoporose forekommer hos en vesentlig del av den eldre voksne populasjonen. Osteoporose omfatter en heterogen gruppe av forstyrrelser som representerer en stor risiko for benfrakturer, og en vesentlig belastning på helsesystemet. Milliarder av dollar brukes årlig på medisinsk pleie for behandling av osteporose. Klinisk blir osteoporose kjennetegnet ved redusert benmasse, redusert benmineraltetthet (BMD) og benmineralinnhold (BMC) og tap av benarkitektur som resulterer i redusert benstyrke og økt risiko for benfraktur.
Mens et antall antiresorptive midler som inkluderer kalcitonin, bisfosfonater, østrogen og SERM hindrer ytterligere bentap, bygger det ikke opp idet har blitt tap. Det første FAD godkjente anabolske bendannende midlet for behandling av osteoporose er human PTH(1-34) også kjent som teriparatid, som markedsføres under varemerkenavnet FORTEO® (Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN). PTH eller PTH(1-34) antas å henvise dens effekter gjennom reseptormediert aktivering av to intracellulære signaliserings reaksjonsveier via (1) adenylat syklase og protein kinase A og (2) fosfolipase C og protein kinase C. PTH(1-34) bygger benmasse, gjenoppretter benarkitektur og reduserer risiko for vertebral og ikke-vertebrale benfrakturer hos osteoporosepasienter som har risiko for fraktur. (R. Neer, NEJM, 344_1434, 2001). Som et peptidprodukter krever PTH(1-34) daglige subkutane injeksjoner. Internasjonal publikasjon nr. WO 2004/060386 beskriver et stort antall PTH/PTHrP modulatorer som innbefatter en vehikkel som gir større hyperkalsemisk respons enn PTH(1-34).
EP 1477496 beskriver pegylerte hPTH-derivater.
Det er et behov for nye terapeutiske PTH analoger som demonstrerer benbygnings effektivitet som reflekteres ved økt benmineralinnhold (BMC) og/eller benstyrke mens de foretrukket opprettholder en hyperkalcemieffekt tilsvarende, eller mindre enn, den til det verserende PTH(1-34) terapeutiske midlet og som krever mindre hyppig administrasjon enn PTH(1-34). Forbindelsen ifølge oppfinnelsen tilfredsstiller disse behovene og tilveiebringer relaterte fordeler.
En pegylert forbindelse ifølge oppfinnelsen er en forbindelse med en sekvens valgt fra gruppen som består av:
hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca.
2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med sekvensen:
hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca.
2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med sekvensen:
hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt fra 1.500 til 5.000 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca. 2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med sekvensen:
hvori Xaa8og Xaa18er Met og Xaa18er Nle; og hvori mPEG er monometoksypolyetylen glykol med en gjennomsnittlige molekylvekt fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket 2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et intermediat med en sekvens valgt fra gruppen som består av:
a) Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His Asn Phe (SEQ ID NO: 8), b) Pro Val Ser Glu Ile Gln Leu Nle His Gln Arg Gly Arg His Leu Ala Ser Nle Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Glu Val (SEQ ID NO:9),
c) Pro Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His Asn Phe (SEQ ID NO: 10), d) Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Nle His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala Ser Nle Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His Asn Phe (SEQ ID NO:11), og e) Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Nle His Gln Arg Gly Arg His Leu Ala Ser Nle Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Glu Val His Gln Phe (SEQ ID NO: 12); eller det C-terminale amidet derav.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk formulering som innbefatter en forbindelse i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca.2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipiens.
I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5000 Dalton, mer foretrukket ca.2.000 Dalton, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved terapeutisk behandling.
I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca.2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved induksjon av bendannelse hos et pattedyr, foretrukket et menneske.
I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca.2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved behandling av en sykdom eller tilstand hvori ny bendannelse og/eller en økning i benmasse og ben biomekanisk styrke vil være fordelaktig hos et pattedyr, foretrukket et menneske, som inkluderer osteoporose, osteopeni, benfraktur helbredning, spinalfusjon, benimplantater, leddimplantater, dentale implantater og periodontal sykdom.
I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca.2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved behandling av osteoporose eller osteopeni hos et pattedyr, foretrukket et menneske.
I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca.2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse for hindring av osteoporose hos et pattdyr, foretrukket et menneske.
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca.2.000 Dalton, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved behandling av en benfraktur hos et pattedyr, foretrukket et menneske.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelsen av en forbindelse i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mest foretrukket ca.2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand i stand til å bli forbedret eller hindret ved induksjon av bendannelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelsen av en forbindelse i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, hvor mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca.2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; for fremstilling av et medikament for behandling av tilstander hvori ny bendannelse og/eller en økning i benmasse og ben biomekanisk styrke er fordelaktig hos et pattedyr, foretrukket et menneske, som inkluderer osteoporpse. Osteopeni, benfraktur helbredning, spinalfusjon, benimplantater, leddimplantater, dentalimplantater og periodontalt sykdom.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en forbindelse i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca.2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; for fremstilling av et medikament for behandling av osteporose hos et pattedyr, foretrukket et menneske.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelsen av en forbindelse i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca.2.000 Dalton, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; for fremstilling av et medikament for hindring av osteoporose eller osteopeni hos et pattedyr, foretrukket et menneske.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en forbindelse i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 eller 6, hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket ca.2.000 Dalton; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en benfraktur hos et pattedyr, foretrukket et menneske.
Bendannelser skjer i løpet av fosterutvikling og post-natal vekst og også i løpet av voksent liv enten ved en lav hastighet som del av normal benremodulering eller ved en akselerert hastighet som respons på skade eller abnormal bentap. Bendannelse involverer et antall prosesser, som inkluderer osteoblast progenitor celleproliferasjon, ostioblastdifferensiering fra prognitorceller og mineralisering av matriksprodusert av osteoblastene. Begrepet ”indusere bendannelse” eller ”indusere ny bendannelse” er ment som en nettoøkning i benmasse (f.eks. slik det demonstreres ved en økning i benmineralinnhold (”BMC”) og/eller ben biokjemisk styrke slik det bestemmes ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 4B heri.
Begrepet ”effektiv mengde” slik det anvendes heri er en dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen nødvendig for å oppnå den ønskede farmakologiske effekten.
Begrepet ”in vitro aktivitet” refererer til aktiviteten av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en eller flere egnede in vitro undersøkelser som for eksempel inkluderer evnen til å aktivere en PTH reseptor i en cellebasert undersøkelse. Aktivering kan uttrykkes som ”EC50” som identifiserer en effektiv konsentrasjon av en forbindelse som resulterer i 50% av maksimal aktivering i undersøkelsen som velges. En hvilken som helst passende in vitro undersøkelse kan anvendes for å teste for binding og aktivering av PTH reseptoren, som inkluderer aktivering av adenylat cyclase som resulterer i økte sykliske AMP (cAMP) nivåer (se eksempel 3 heri). Forbindelser ifølge oppfinnelsen har variabel agonistisk aktivitet som fører til en økning i intracellulær cAMP.
I sint typiske form er mPEG (monmetoksy polyetylen glykol) en lineær polymer med en terminal hydroksylgruppe som har formelen CH3O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH, hvori n er fra ca.8 ca.4000. mPEG anvendt ifølge den foreliggende oppfinnelse har en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, mer foretrukket ca.2.000 til 2.300, ennå mer foretrukket ca.2.000 Dalton. Kommersielt tilgjengelig mPEG reagenser (f.eks. NOF SUNBRIGHT® ME-020AS) har generelt noen grad av polydispersitet, som betyr at ”n” varierer over et område i en tilnærmet Gaussfordeling, foretrukket over et smalt område. Det terminale hydrogen kan generelt erstattes med en terminerende gruppe slik som en alkyl eller aromatisk gruppe. Selv om det terminale hydrogenet i mPEG molekyler er substituert med en metoksygruppe er det tiltenkt at det terminale hydrogenet kan være substituert med en karbonkjede av variabel lengde, f.eks. opptil en 10 karbonkjede, lineær eller forgrenet, og faller fremdeles innenfor omfanget av oppfinnelsen.
En forbindelse med sekvens som vist i SEQ ID NO: 8-12 kan anvendes som et intermediat ved syntese av en pegylert forbindelse ifølge oppfinnelsen. Foretrukket er en forbindelse med en sekvens slik det er vist i SEQ ID NO: 8-12 amidformen ved karboksyterminusen til forbindelsen.
Begrepene ”bindingsgruppe”, ”bindingsgruppe bestanddel” og ”mellomromsgruppe” slik det anvendes heri refereres til et atom eller flere atomer eventuelt anvendt for å binde bestanddeler slik som en terminus til et polymersekvens og et peptid.
Bindingsbestanddelen er delen av den totale polymeren som inneholder en reaktiv bestanddel for å muliggjøre en kovalent binding til et gjensidig reaktivt sete på et peptid.
Begrepet ”konjugert” (eller innbyrdes utbyttbart ”konjugert peptid”) er indikert heri et heterogent molekyl dannet ved kovalent binding av et peptid til et PEG molekyl.
Begrepet ”kovalent binding” betyr at et peptid og et polyetylen glykol molekyl enten er direkte kovalent bundet til hverandre, eller ellers er indirekte kovalent bundet til hverandre gjennom det en mellomliggende bestanddel eller bestanddeler, slik som en bindingsgruppe, bindingsgruppe bestanddel eller mellomromsgruppe.
De pegylerte forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan reagere med et hvilket som helst av et antall uorganiske og organiske syrer eller baser for å danne farmasøytisk akseptable salter. Foretrukne farmasøytiske akseptable salter er de som dannes med eddiksyre, sitronsyre og saltsyre. Særlig foretrukket er acetatsalter av forbindelsene i henhold til SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4 eller 5, hvori mPEG er monometoksy-polyetylen glykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på fra 1.500 til 5.500 Dalton, foretrukket ca.2.000 til 5.000 Dalton, mer foretrukket 2.000. Fremgangsmåter for fremstilling av farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er godt kjente for fagmannen (se: Stahl et al., “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,” VCHA/Wiley-VCH (2002); og Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977).
Bendegenerative sykdommer, slike som osteoporose, er kjennetegnet ved redusert benmasse, redusert BMD og tap av benarkitektur som resulterer i redusert benstyrke og økt risiko for benfraktur. Pegylerte forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bygge benmasse, øke ben biomekanisk styrke, gjenopprette benarkitektur og redusere risiko for vertebrale og ikke-vertebrale benfrakturer hos osteoporosepasienter som har risiko for fraktur. Således er de pegylerte forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige som benbyggende midler for å behandle eller hindre bendegenerative sykdommer, slik som osteoporose. Videre er de pegylerte forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige som benbyggende midler for å øke frakturhelbredning og stimulere benvekst ved stedet for benimplantater, leddimplantater eller dentale implantater, eller for behandling av periodontal sykdom.
Egnede pasienter inkluderer menn, kvinner og barn som lider av en bentaptilstand eller bentraume, f.eks. benfraktur, hvori ny bendannelse, en økning i benmasse og/eller en økning i ben biomekanisk styre vil være fordelaktig. For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres som en måte for å indusere bendannelse og/eller øke benmasse og styrke, som således reduserer risikoen for vertebral og ikke-vertebral benfraktur hos en pasient med risiko for slike frakturer, som inkluderer pasienter som lider av osteoporose eller osteopeni, f.eks. pasienter som har alersrelatert osteoporose, steroidindusert osteoporose, postmenopausal osteoporose, idipoatisk osteoporose, primær eller sekundær osteoporose. Ikke-vertebrale seter inkluderer hofte, underarm, humerus, tibia, radius, ankel, ribben, fot, pelvis og femur.
Pegylerte forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også administreres til en pasient for å øke eller akselerere vertebral og/eller ikke-vertebral frakturhelbredning, for eksempel hos pasienter som har gjennomgått et traume som resultat av en benfraktur, for eksempel på grunn av ulykke eller sportsskade, eller som har gjennomgått en skjørhetsfraktur assosiert med lav benmasse, som inkluderer hofte, underarm, humerus, tibia, radius, ankel, ribben, fot, pelvis og femur.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet i følgende skjema eksemplifisert for syntesen av en forbindelse med SEQ ID NO: 1:
H2N-Rink amid polystyren harpiks
↓ Fastfase peptid syntese
Fmoc strategi, DIC/HOBt aktivering
Fmoc-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gin-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Arg-His-Leu-Ala-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe (SEQ ID NO: 7)-Rink amid harpiks (sidekjedebeskyttende grupper: Boc for Lys og Trp; Pbf for Arg; tBu for Ser, Asp og Glu; Trt for Gln, His og Asn)
↓ 1. TFA spalting
2. rp-HPLC rensing
Fmoc-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Lcu-Gly-Arg-His-Lcu-Ala-Ser-Met Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-NH2(SEQ ID NO: 7)
↓ 1. mPEG NHS
2. piperidin (Fmoc fjerning)
3. surgjøring
4. omvendt fase HPLC rensing
Peptidkjeden til forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved anvendelse av standard manuelle eller automatiserte fastfaste syntese fremgangsmåter. Automatiserte peptidsyntetiserere er kommersielt tilgjengelig fra for eksempel Applied Biosystems (Foster City, CA) og Protein Technologies Inc. (Tucson, AZ). Reagenser for fastfase syntese er lett tilgjengelig fra kommersielle kilder. Fastfase syntetiserere kan anvendes i henhold til produsentens instruksjoner for blokkering av interfererende grupper, beskyttelse av aminosyrer under reaksjon, kobling, avkobling og tildekking av ikkereagerte aminosyrer.
Tyoisk blir en N<α>-karbamyol beskyttet aminosyre og den N-terminale aminosyren på den voksende peptidkjeden bundet til en harpiks koblet ved romtemperatur i et inert løsemiddel slik som dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller metylen klorid i nærvær av koblingsmidler slike som diisopropyl-karbodiimid (DIC) og 1-hydroksybenzotriazol (HOBt). Den N<α>-karbamyol beskyttende gruppen fjernes fra den resulterende pepidharpiksen ved anvendelse av et reagens slik som trifluoreddiksyre (TFA) eller piperidin, og koblingsreaksjonen gjentas med den neste ønskede N<α>beskyttede aminosyren som tilsettes til peptidkjeden. Egnede aminbeskyttende grupper er godt kjente og beskrevet for eksempel i Green and Wuts, ”Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1991. De mest vanlige anvendte eksemplene inkluderer tBoc og fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc). Etter ferdig syntese blir peptidet spaltet fra fastfase bærermaterialet med samtidig sidekjede avbeskyttelse ved anvendelse av standard behandling fremgangsmåter under sure betingelser.
Fagmannen vil være kjent med at peptidkjeden til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres med enten en C-terminal fri syre eller karboksamid. Typen av derivatisert polystyren harpiks anvendt for syntesen vil bestemme den C-terminale bestanddelen etter spalting. Et antall bindingsgrupper er godt kjente og blir rutinemessig anvendt i litteraturen. For syntesen av C-terminale aminpeptider blir harpikser som inkorporerer Rink amid MBHA eller Rink amid AM bindingsgrupper typisk anvendt med Fmoc syntese, mens MBHA harpiks blir generelt anvendt med tBoc syntese. For genereringen av C-terminalsyre peptider blir 2-klortrtyl eller Wang harpiks typisk anvendt for Fmoc syntese, mens tBoc syntese generelt anvender PAM harpiks. Fremgangsmåter for tilsetting av den første aminosyren til harpiksen er godt kjent i litteraturen.
Urene peptider blir typisk renset ved anvendelse av omvendt fase høy ytelses væskekromatografi (rp-HPLC) på C8 eller C18 kolonner ved anvendelse av vannacetonitril gradienter i 0,05 til 0,1% TFA. Rensing kan verifiseres med analytisk rp-HPLC. Identiteten til peptidene kan verifiseres ved massespektrometri. Peptider kan solubiliseres i vandige buffere over et bredt pH område.
Konjugering av mPEG til et peptid kan utføres ved anvendelse av godt karakteriserte kjemiske syntesereaksjoner (se: Roberts et al., Adv. Drug Deliv. Rev.54: 459-476 (2002) and Veronese, F.M., Biomaterials 22:405-417 (2001) eller i henhold til produsentenes anbefalinger. Det er foretrukket at fremgangsmåten anvender et molart overskudd av en polymer i forhold til peptidet for å drive reaksjonen til fullstendig reaksjon. Overskudd mPEG reagens separeres fra de konjugerte peptidproduktene ved vanlige separasjons fremgangsmåter slik som rp-HPLC.
Konjugeringskjemien anvendt ved fremstilling av pegylerte forbindelser ifølge oppfinnelsen er amidbindingsdannelse mellom et mPEG karboksylat aktivert for eksempel som en NHS (N-hydroksysuksinimid( eter eller en aminogruppe på peptidet. Bindingsgruppen mellom mPEG og peptidet er CI-CH2(karboksy metyl).
Peptidsekvensen ifølge oppfinnelsen designes til å inneholde en enkel Lys sidekjede for å muliggjøre selektiv reaksjon med den innkomne mPEG-NHS esteren. Generelt involverer dette også derivatiseringen av aminoterminusen med en beskyttende gruppe slik som Fmoc eller trifluoracetyl, som fjernes etterfølgende. Alternativt kan aminoterminusen være igjen ubeskyttet og delvis selektiv asylering av Lys sidekjeden som oppnås under optimale pH og løsemiddelbetingelser (se US patent nr.5,646,242). Amidkonjugeringen blir foretrukket utført med et mPEG-NHS ester derivat og et N-terminalt Fmoc beskyttet peptid som inneholder en enkel Lys (eller annen amininneholdende aminosyre) i en vandig blanding ved pH 9 til 10 og ved romtemperatur i 20 til 60 min. Etterfølgende konjugeringen blir det ønskede konjugerte peptidet utvunnet og renset ved vanlige separasjonsfremgangsmåter slike som rp-HPLC.
En pegylert forbindelse ifølge oppfinnelsen kan inkorporeres i farmasøytiske sammensetninger beregnet for administrasjon til et individ, særlig et menneske. En pegylert forbindelse ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel og/eller eksipienser. Spesifikt kan en pegylert forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres i en vehikkel på 20 mM NaH2PO4i 0,9% NaCl, 3 mg/ml mannitol, pH 5. Sammensetningene for administrasjon designes til å være passende for den valgte administrasjonsmåten, og farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, bærere og/eller eksipienser slik som dispergeringsmidler, buffere, surfaktanter, konserveringsmidler, solubiliserende midler, isotonisitetsfremmende midler, stabiliserende midler og lignende blir anvendt slik det er passende. Nevnte sammensetninger blir designet i henhold til vanlige teknikker slik som f.eks. i Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19. utgave, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1995 som tilveiebringer et kompendium med formuleringsteknikker slik det kjent for fagmannen.
En sammensetning som innbefatter en pegylert forbindelse ifølge oppfinnelsen kan administreres til et individ med et risiko for eller som fremviser patologier slik det er beskrevet heri ved anvendelse av standard administrasjonsteknikker som inkluderer intravenøs, intraperetonial, subkutan, pulmonær, transdermal, intramuskulær, intranasal, bukkal, sublingual eller stikkpilleadministrasjon.
Administrasjonsruten for en pegylert forbindelse ifølge oppfinnelsen kan være parenteral, oral eller ved inhalasjon eller transdermal levering. Foretrukket kan de pegylerte forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkorporeres i en farmasøytisk sammensetning egnet for parenteral administrasjon. Begrepet parenteral slik det anvendes heri inkluderer intravenøs, intramuskulær, subkutan, rektal, vaginal eller intraperitoneal administrasjon. Periferal systemisk levering ved intravenøs eller intraperitoneal eller subkutan injeksjon er foretrukket.
En pegylert forbindelse ifølge oppfinnelsen kan administreres som en aerosol for terapeutiske formål, som skal administreres ved inhaleringsinnretninger og som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Aerosoler og fremgangsmåter for syntese derav er beskrevet i litteraturen.
En pegylert forbindelse ifølge oppfinnelsen kan administreres regulært, for eksempel en gang daglig eller en gang ukentlig. Alternativt kan en pegylert forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres for eksempel to ganger ukentlig eller 3 ganger ukentlig. Alternativt kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres syklisk (f.eks. regulært i en periode på dager eller uker fulgt av en periode uten administrasjon). Foretrukket blir en pegylert forbindelse ifølge oppfinnelsen administrert en gang ukentlig i en periode som varierer fra 3 måneder til 3 år.
Sammensetningen må typisk være steril og stabil under fremstillings- og lagringsbetingelsene i beholderen som er tilveiebrakt, f.eks. en forseglet medisinflaske eller sprøyte. Derfor kan sammensetningene bli sterilfiltrert etter fremstilling av formuleringen, eller på annen måte gjøres mikrobiologisk akseptable. For parenteral administrasjon er et typisk doseringsområde for en forbindelse ifølge oppfinnelsen ca.1 µg per uke til ca.10 mg per uke. Foretrukket er dosen for menneske i området på 5 µg per uke til ca.1.000 µg per uke. Mer foretrukket i en dose i området 10 µg per uke til 1.000 µg per uke som inkluderer administrering av 10 μg, 15 μg, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 40 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, or 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 500 μg, 750 μg, eller 1,000 μg en gang per uke. Selv om disse doseringsområdene er fremsatt i enheter per uke er det tiltenkt at andre tidsintervaller kan anvendes.
Disse foreslåtte mengdene av en forbindelse er gjenstand for en stor grad av terapeutisk overveielse. Nøkkelfaktoren når det gjelder å velge en passende dose og protokoll er det det kliniske resultatet som oppnås. Faktorer som overveies i denne sammenheng inkluderer den bestemte forstyrrelsen som behandles, det bestemte pattedyret som behandles, den kliniske tilstanden til den individuelle pasienten, årsaken til forstyrrelsen, leveringssete for forbindelsen, fremgangsmåten for administrasjon, protokollen for administrasjon og andre faktorer kjente for medisinsk personell.
Terapeutiske midler ifølge oppfinnelsen kan fryses eller lyofiliseres for lagring og rekonstitusjoneres i en passende steril bærer før anvendelse. Lyofilisering og rekonstitusjon kan føre til variable grader av forbindelse aktivitetstap. Doseringer kan justeres for å kompensere. Generelt er en pH til preparatet på mellom 4 og 8 foretrukket.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med andre midler, for eksempel benantiresorptive midler som inkluderer calcitonin, bisfosfonater, SERM (f.eks. raloxifen), hormonerstatnings behandling (HRT) kalsium, Vitamin D1, vitamin D2, vitamin D3, vitamin D4 og østrogen. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan ko-administreres med et annet middel. Alternativt kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres sekvensielt med et annet middel; for eksempel en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres alene i en periode på fra en uke til ett år fulgt av administrasjon av et annet middel, sammen med nevnte forbindelse eller under fravær av nevnte forbindelse.
I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er en fremstilt artikkel som inneholder materialer anvendelige for behandling eller hindring av sykdommer eller tilstander beskrevet ovenfor tilveiebrakt. Den fremstilte artikkelen innbefatter en beholder og et merke. Egnede beholdere inkluderer for eksempel flasker, medisinflasker, sprøyter, penner, inhalerere, plastre og testrør. Beholderne kan fremstilles fra et antall materialer slike som glass, metall eller plastikk. Beholderen oppbevares i en sammensetning ifølge oppfinnelsen som er effektiv for å hindre eller behandle sykdommene eller tilstandene og kan ha en steril åpning (f.eks. beholderen kan være en intravenøs løsningspose eller en medisinflaske som har en hette som kan stikkes hull på med en hypodermisk injeksjonsnål). Det aktive midlet i beholderen er en sammensetning ifølge oppfinnelsen. Merket på eller assosiert med, beholderen indikerer at sammensetning anvendes for behandling av den valgte tilstand. Den fremstilte artikkelen kan ytterligere innbefatte en andre beholder som innbefatter en farmasøytisk akseptabel buffer, slik som fosfatbufret saltvann, Ringers løsning og dekstroseløsning. Den kan ytterligere inkludere andre materialer ønsket fra et kommersielt og brukerstandpunkt, som inkluderer andre buffere, fortynningsmidler, filtreringsmidler, nåler, sprøyter og pakningsinnlegg med instruksjoner for anvendelse.
Eksempel 1: Peptidsyntese
Peptidsyntese utføres på Rapp AM RAM Fmoc-amid polystyren harpiks (Rapp Polymere Tubingen, Tyskland) (substitusjon 0,6 til 0,7 mmol/g). Syntesen utføres ved anvendelse av F-moc hovedkjede beskyttende gruppestrategi. I tillegg vil trolig en hvilken som helst aminosyrekjede som er aromatisk, sur, basis eller svært polar være reaktiv. Disse må også være beskyttet for å hindre uønskede forgrenede kjeder fra å bli dannet. Det er fire hovedgrupper anvendt på denne måten tBoc (et tertiært butyloksykarbonyl) for Lys og Trp; Pbf (en 2,2,4,6,7-pentametyldihydrobenzofuran-5-sulfonylgruppe) for Arg; tBu (en tertiær butylgruppe) for Ser, Asp, og Glu; Trt (en trifenylmetylgruppe) for Gln, His og Asn). Aminosyre sidekjede derivater som anvendes er: Arg(Pbf), Asn(Trt), Asp(OtBu), Cys(Trt), Gln(Trt), Glu(OtBu), His(Trt), Lys(Boc), Ser(OtBu), Trp(Boc). Kobling utføres med ca.10 ekvivalenter aminosyre aktivert med diisopropylkarbodiimid (DIC) og hydroksybenzotriazol (HOBt) (1:1:1 molarforhold) i dimetylformamid (DMF). Den Fmoc beskyttende gruppen til aminosyren ved posisjon 1 blir værende på plass for å muliggjøre selektiv konjugering av lysin sidekjede (se eksempel 2 nedenfor).
Samtidig spalting fra residuet og sidekjedebeskyttende gruppefjerning blir utført i en løsning som inneholder trifluor eddiksyre: triisopropylsilan: etanol: anisol 90:5:2,5:2,5 i 1,5 til 2 timer ved romtemperatur. Spalting av peptidet fra Rink amidharpiksen genererer den C-terminale karboksamidformen av peptidet. Peptidene blir presipitert med dietyl eter, gjenoppløst i 30-40 ml 10% acetonitril og renset på en C18omvendt fase HPCL kolonne ved en strømningshastighet på 12-15 ml/min. med en lineær AB gradiet hvor A = 0,05% TFA/vann og B = 0,05% TFA/acetonitril. Kolonnen som anvendes er enten en Waters SymmetryPrep 7 µm, 19 x 300 mm eller en Kromasil 10 µm, 22 x 250 mm. Peptidrenhet og molekylvekt bekreftes på et Agilent 1100 Series LC-MS system med en enkel kvadropol MS detektor. Analytisk HPLC separasjon gjøres på en Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 mikron, 4,6 mm i.d. x 15 cm kolonne med en lineær AB gradient av 10 til 100% B i løpet av 15 min. hvori A = 0,05% TFA/H2O og B ? 0,05% TFA i 60:40 CH3CN:H2O og strømningshastighet er 1 ml/min. Alle peptider renses til >95% renhet og bekreftes å ha molekylvekt som korresponderer til den beregnede verdien innenfor 1 amu.
Eksempel 2: Peptidkonjugering
Ikke-konjugert peptid med en N-terminal Fmoc gruppe på plass løses i 1 ml vann/acetonitril 50/50 (36,8 mg, 4272,9 g/mol, 0,0086 mmol). Et 1,5 til 2 ganger molart overskudd av mPEG-2kDa NHS ester (NOF Sunbright ME-020AS) innveies (39,7 mg, 2280 ave MV, 0,017 mmol). Peptidløsningen fortynnes med 2 ml 40 mM natrium borat, pH 9,8 buffer og 2 ml acetonitril og tilsettes deretter til mPEG løsningen. Den resulterende blandingen virvles og røres ved romtemperatur. Reaksjonen overvåkes med analytisk omvendt fase HPLC (fremgangsmåten slik den er beskrevet i eksempel 1) og typisk etter 20 til 30 min. reaksjonstid viser fullstendig forsvinning av peptidtoppen (ca.
14,5 min.) og fremkomst av en topp på grunn av peptid-PEG konjugatet (ca.15,7 min). Blandingen avkjøles på tørr is og 2 ml piperidin tilsettes for å fjerne den N-terminale Fmoc gruppen. Blandingen røres ved romtemperatur i 30 min. og avkjøles deretter på tørr is og nøytraliseres med 2 ml iseddiksyre (pH = ca.6-7). Fra analytisk HPLC skal det nå være en topp ved ca.13,2 min. på grunn av pipiridin – fluoren addukt og en topp ved ca.14,25 min. på grunn av det avbeskyttede peptid-mPEG konjugatet. Blandingen fortynnes til ca.40 ml med vann og renses på enten en Waters SymmetryPrep 7 µm, 19 x 300 mm eller en Kromasil 10 µm, 22 x 250 mm ved 12 ml/min. med en 2-trinns lineær AB gradient av 0 til 30% B i løpet av 20 min. fulgt av 30 til 80% B i løpet av 100 min. hvor A = 0,05% TFA/vann og B = 0,05% TFA/acetonitril.
De kombinerte fraksjoner som inneholder produkter lyofiliseres som gir trifluoracetat saltformen av peptidet. Produktet kan deretter omdannes til en annen ønsket saltform ved fremgangsmåter kjent i litteraturen. Den rensede peptidet kvantifiseres ved UV absorbanse ved 280 nm ved anvendelse av en beregnet molar ekstinsjonskoeffisient basert på peptidsekvensen. Den gjennomsnittlige MW til konjugatet (ave PEG-NHS MW Fmoc-peptid MV – Fmoc MV – NHS MW) = 2280 4273 – 115 – 222 = 6216. For eksempel der 36,8 mg av et ikke-konjugert peptid anvendes kan 34,8 mg av det pegylerte peptidet oppnås. Konjugering av andre peptider beskrevet ifølge den foreliggende oppfinnelse, hvori mPEG-NHS ester anvendes, utføres essensielt som beskrevet ovenfor.
Alle data i eksemplene nedenfor anvender forbindelser ifølge oppfinnelsen som er C-terminale amid peptider som er mPEG konjugert ved Lys residuet i posisjon 26 til peptidryggraden ifølge oppfinnelsen og er trifluoracetat salter (se f.eks. SEQ ID NO: 1-5).
Eksempel 3: In vitro undersøkelse av cAMP induksjon
SaOS-2 osteosarkomceller resuspenderes ved 5 x 10<5>celler/ml i stimuleringsbuffer [1 M HEPES/10% BSA/250 µM IBMX (3-isobutyl-1-metylxantin, MP Biomedicals)/HBSS]. 20 µl/brønn av cellesuspensjon tilsettes per brønn til en 96 brønns svart halvareal undersøkelsesplate (Costar) som gir 1 x 10<4>celler/brønn. Deretter blir 20 µl fortynnet testforbindelse (f.eks. PTH analog ifølge oppfinnelsen, n = 2) tilsatt umiddelbart til cellene. Testforbindelser fremstilles som 1⁄2 log fortynnere og undersøkes over et titreringsområde på 3 µM til 0,1 nM. Plater inkuberes i en time ved romtemperatur. En separat 96 brønns undersøkelsesplate blir også satt opp som inneholder cAMP som en standardkurve. cAMP standarden fremstilles som en 1⁄2 fortynninger i stimuleringsbuffer over et titreringsområde på 400 til 0,0012 pmol/brønn (40 µl/brønn) (n 06). Etterfølgende en time inkuberingstrinnet blir cAMP undersøkt ved anvendelse av HTFR® (homogen tidsoppløst fluorescens) cAMP dynamisk 2 kit (Cisbio) i henhold til produsentens retningslinjer.
Deretter blir følgende forbindelser testet essensielt som beskrevet ovenfor, de ble funnet å indusere cAMP produksjon slik det er tabulert nedenfor. Disse dataene viser at disse forbindelsene har en potensiell evne til å aktivere PTH reseptoren (PTHR1) på en måte som er forskjellig fra PTH).
Tabell 1
Eksempel 4: In vivo evaluering av konjugerte forbindelser.
A. Unge voksne osteopene ovariektomiserte rotter
Hunnkjønn Sprague-Dawley rotter ca.3 måneder gamle blir ovariektomisert, unntatt når det gjelder blindkontroller, og holdes på en 12 timer lys/mørke sykel ved 22<o>C med ad lib adgang til mat (TD 89222 med 0,5% Ca og 0,4% P, Teklad, Madison, WI) og vann. Ovariektomiserte (Ovx) rotter får miste ben i 25 dager og veies deretter og randomiseres i behandlingsgrupper. Behandling er ved subkutan injeksjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved forskjellige doser (slik det er indikert i tabell 2 nedenfor) i en måned i en vehikkel på 20 mM NaH2PO4i 0,9% NaCl, 3 mg/ml mannitol, pH 5, Rottene injiseres med forbindelsen hver tredje eller fjerde dag til ca. en gang per uke administrasjon til et menneske. Blind og ovx kontroller behandles kun med vehikkelen (”blindvehikkelkontroll” og ”ovx vehikkelkontroll”). Scra samles opp ved hjertepunktering ca. 24 timer siste injeksjon etter isofluran anestesi ved nekropsi (ca.24 timer etter den siste injeksjonen) og analyseres ved anvendelse av en klinisk kjemianalyserer (Hitachi 917, Tokyo, Japan).
Ved nekropsi blir venstre femora fjernet, rengjort for mykvev og lagret i 50% etanol/saltvann ved 4<o>C. Ved romtemperatur blir femora i 50% EtOH/saltvann innpakket i parafilm og konsentrert med hensyn til støtten for kvantitativ databehandlings tomografi (QCT) (Reserach M, Stratec). Et koronalt leteskan av distal femur metafyse genereres først i 2D før 3D analyse. QCT parametere måles som inkluderer benmineraltetthet (BMD mg/ml av hydroksyl apatitt) benmineralinnhold (MBC, mg hydroksyl apatitt) og tverrsnittareal (mm<2>) slik det er detaljert tidligere (Sato, et al., JPET, 272:1252-1259, 1995).
Hyperkalsemi defineres heri som den øvre 97,5 percentil serum kalsium verdien til normale ovariektomiserte vehikkelkontroller for dyretypen som anvendes, som inkluderer kliniske kjemidata og sera oppsamlet fra hjertepunktering (”International Dederation of Clinical Chemistry”, HE Solberg i ”Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry”, 5. utgave, Burtis CA og Ashwood ER, redaktører, 2001, s.251-261).
Verdien som reflekterer 97,5 persentilen er 11,2 mg kalsium per dl serum fra ovX vehikkelkontroll. ”Hypercalcemic Dose”, dvs. dosen hvorved hyperkalsemi observeres 24 timer etter injeksjon av testforbindelsen ved anvendelse av klinisk kjemidata og sera oppsamlet fra hjertepunktering, bestemmes ved interpolasjon, ved anvendelse av regresjonsanalyse for å tilpasse den kalsemiske doseresponsen observert 24 timer etter administrasjon av forbindelsen til ovariektomiserte rotter.
Ovariektomi reduserer signifikant BMD hos rotter relativt til blindvehikkel kontroller i løpet av en 7,5 ukers periode (3,5 uker forhåndsbehandlingsfase pluss 4 uker behandlingsfase) (Sato et al. J.Med. Chem.32:1-24, 1999). Pegylerte forbindelser ifølge oppfinnelsen er i stand til å gjenopprette BMD tilbake til blindvehikkel kontrollnivåer ved slutten av 4 uker behandlingsfasen. For foretrukne pegylerte forbindelser ifølge oppfinnelsen, testet innenfor parametrene i denne undersøkelsen, er dosen som kreves for å gjenopprette BMD til blindvehikkel kontrollnivåer (”BMD dose”) ikke større enn den hyperkalsemiske dosen. Ved testing essensiell som beskrevet ovenfor er forbindelsene listet i tabell 2 nedenfor i stand til å gjenopprette det til Ovx rotter til blindvehikkel kontrollnivå etter fire uker med behandling med en bestemt dosering; men en tilsvarende eller høyere dose av forbindelsene er nødvendig for å indusere hyperkalsemisk dose. Faktorer som berører det hyperkalsemisk dose/BMD doseforholdet inkluderer, men er ikke begrenset til aminosyresekvensen til peptidryggraden og posisjonen til aminosyren hvorved PEG er bundet. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen testet innenfor parametrene i denne undersøkelsen har et hyperkalsemisk dose/BMD doseforhold lik med eller større enn ca.1,0 slik det er vist i tabell 2 nedenfor.
Tabell 2
* dose for å gjenopprette BMD til blindkontrollnivå innenfor undersøkelsesparametrene (tilpasset til en regresjonslinje og bestemt ved interpolasjon)
dose hvorved hyperkalsemi observeres 24 timer etter administrasjon av testforbindelsen innenfor undersøkelsesparametrene (tilpasset til en regresjonslinje og bestemmes ved interpolasjon
** ”>” indikerer at dosen som angis var den høyeste dosen som ble testet og at hyperkalsemi, som definert heri, ikke nås ved den dosen.
B. Aldrende osteopene ovariektomiserte rotter
I dette eksemplet er evnen til pegylerte forbindelser ifølge oppfinnelsen til å øke biomekanisk benstyrke, BMD og BMC til Ovx rotter i forhold til blindvehikkel kontrollnivåer bestemt. En forbindelseseffekt på benbiomekanisk styrke forventes å være en bedre predikator for klinisk effektivitet enn BMD. Vertebral BMD predikerer marginalt den kliniske effekten av osteoporosebehandlinger til å redusere tilfellet av vertebrale frakturer (Cummings, et al. Am. Journal of Medicine, 112:281-289, 2002; Sarkar et al. J. Bone & Mineral Research 17:1-20, 2002). På grunn av at PTH(1-34) reduserere risikoen bade for vertebrale og ikke-vertebrale frakturer (Neer et al., NEJM, 344:1434-1441, 2001) ble effektiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen analysert for å demonstrere om de øker benbiomekanisk styrke ved lumbar vertebra og ved to ikke-vertebrale seter, dvs. femoral midtskaftet og femoral halsen.
Hunnkjønns Sprague-Dawley rotter ca.6 måneder gamle blir ovariektomisert, unntatt når det gjelder blindkontroller, og holdes på en 12 timer lys/mørke sykel ved 22<o>C med ad lib adgang til mat (TD 89222 med 0,5% Ca og 0,4% P, Teklad, Madison, WI) og vann. Ovariektomiserte (Ovx) rotter fikk miste ben i en måned før behandling med forbindelser ifølge oppfinnelsen i ytterligere to måneder. Forbindelsen som skal testes blir subkutant administrert ved forskjellige doser (slik det er indikert i tabell 3 nedenfor) i en vehikkel av 20 mM NaH2PO4i 0,9% NaCl, 3 mg/ml mannitol, pH 5, hver 6 eller 7 dag i to måneder. Blind og Ovx kontroller behandles med kun vehikkelen ”blindvehikkel kontroll” og ”Ovx vehikkelkontroll”). Sera blir deretter samlet opp ved hjertepunktering under isofluran anestesi ved nekropsi, og analyseres ved anvendelse av en klinisk kjemianalyserer. Lumbar verterbra L4-6 og venstre femora fjernes, rengjøres for mykvev og lagres i 50% etanol/saltvann ved 4<o>C. Ved romtemperatur blir L-5 i 50% EtOH/saltvann pakket inn i parafilm og sentrert med hensyn til QCT støtten (Research M, Stratec). Et koronalt letescan L-5 vertebra genereres først i 2D før 3D analyse. QCT parametere måles som inkluderer BMD (mg/cc), BMC (mg) og tverrsnittarealet (mm<2>). Lumbar vertebra L-5, femoral midtskaft og proksimal femur blir deretter klargjort for biomekanisk testing. Styrke (N) evalueres ved belastning av prøvene til svikt slik det er beskrevet tidligere (Sato, et al., Endocrinology. 10:4330-4337, 1997).
Pegylerte forbindelser ifølge oppfinnelsen evalueres i denne undersøkelsen relativ til en positiv kontroll av 3-5 µg/kg/d PTH(1-38). PTH(1-34) og PTH(1-38) ble funnet å være ikke-skillbare når det gjelder skjeletteffektivitet eller kalsemiske effekter hos osteopene ovariektomiserte rotter. Det har tidligere blitt vist at rotter administrert fra 5 µg/kg/d (1 nmol/kg/d) PTH(1-34) har en systemisk eksponering som er ca.3 ganger den til PTH(1-34) (dvs. FORTEO<™>) hos mennesker (Tashjian and Chabner, J. Bone Miner Res, 17:1151-1161, 2002; Tashjian and Gagel, J. Bone Miner Res, 21:354-365, 2006).
PTH(1-34) 5 µg/kg/d har også tidligere vist seg å gjenopprette vertebral BMD fra Ovx til blindvehikkel kontrollnivåer i den aldrende osteopene ovariektomiserte rottemodellen (Kishi et al. Bone 22:515-522, 1998; Kimmel et al. Endocrinology 132:1577-1584, 1993). Dette bekreftes for PTH(1-38) i denne modellen med en dosering på 3-5 µg/kg/d.
Ovariektomi reduserer signifikant BMD, BMC og benstyrke relativ til blindvehikkel kontroller i løpet av en tre måneders periode hos aldrende rotter. Forbindelser i tabell 3 nedenfor, når de ble testet essensielt som beskrevet ovenfor, gjenoppretter BMC til Ovx rottene til blindvehikkel kontrollnivåer når de behandles i åtte uker med dosen listet i tabell 3. Videre gjenoppretter forbindelser listet i tabell 3, når de testes essensielt som beskrevet ovenfor, benbiomekanisk styrke til Ovx rottene til blindvehikkel kontrollnivå ved en, to eller tre av vertebral, midtskaft og femoral hals lokaliseringene som ble testet.
For visse foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen, testet med parametrene i denne undersøkelsen, ble hyperkalsemi ikke observert opptil den maksimale dosen som ble testet på ca.110 nmol/kg. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen, testet innenfor parametrene i denne undersøkelsen, er i stand til å gjenopprette BMD og BMC til blindvehikkel kontrollnivåer mens de også har et hyperkalsemidose/BMD doseforhold lik med eller større enn 1,0, 2,0, 3,0 eller 4,0, eller mer foretrukket større enn ca.5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0 eller større. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen, testet innenfor parametrene i denne undersøkelsen, er i stand til å gjenopprette BMD og BMC til blindvehikkel kontrollnivåer mens også den benbiomekaniske styrken også gjenopprettes ved en, to eller tre av vertibral, midtskaft og femoral hals lokaliseringene til blindvehikkel kontrollnivåer. Enda mer foretrukket er forbindelsene ifølge oppfinnelsen, testet innenfor parametrene i denne undersøkelsen, i stand til å gjenopprette BMC og benbiomekanisk styrke ved et eller flere av vertibral, midtskaft og femoral hals lokaliseringene til blindvehikkel kontrollnivåer mens de også har et hyperkalsemi dose/BMD doseforhold lik eller større en ca.1,0, 2,0, 3,0 eller 4,0, eller enda mer foretrukket lik med eller større enn ca.5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10,0 eller større.
Forbindelsen med SEQ ID NO: 4 med 2kD mPEG (gjennomsnittlig mw) oppnår blindvehikkel kontrollnivåstyrke ved en dose på 11 nmol/kg for vertebral, midtskaft og femoral halsseter, under fravær av hyperkalsemi ved den høyeste dosen testet. Derfor har denne forbindelsen hyperkalsemidose/biokjemisk styrke doseforhold på > 10 for alle tre setene. Tilsvarende gjenoppretter SEQ ID NO: 1 med 2kD mPEG vertebral og femoral halsstyrke til blindvehikkel kontrollnivåer ved en dose på 11 nmol/kg, under fravær av hyperkalsemi ved den høyeste dosen testet, og har derfor et hyperkalsemi dose/biomekanisk styrke doseforhold på > 10 for disse to setene. Disse dataene indikerer at sekvensen til peptidryggraden til en forbindelse ifølge oppfinnelsen så vel som størrelsen på mPEG konjugert til peptidryggraden til forbindelsen bidrar til skjeletteffektivitet (som reflekteres ved BMD, BMC og styrkemålinger) til forbindelsen.
Tabell 3
+ Dose hvorved hyperkalsemi observeres i sera 24 timer etter administrasjon av testforbindelsen innenfor undersøkelsesparametrene (tilpasset til en regresjonslinje og bestemt ved interpolasjon). “>” indikerer at dosen som angis er den høyste dosen testet og at hyperkalsemi, slik det er definert heri, ikke ble nådd ved den dosen.
++ Dose hvorved blindnivå av vertebral benmineraltetthet (BMD) oppnås innenfor undersøkelses parametrene
* Dose hvorved blindnivå av vertebral benmineralinnhold (BMC) oppnås innenfor undersøkelses parametrene
** Dose hvorved vertebral styrke sammenliknbar med blind og positiv kontroll (3-5 µg/kg/d PTH(1-38)) oppnås (innenfor undersøkelseskontroller)
^ Dose hvorved midtskaftstyrke sammenliknbar med blindvehikkelkontroll og positiv kontroll av 3-5 µg/kg/d PTH (1-38) oppnås
^^ Dose hvorved femoral halsstyrke sammenliknbar med blindvehikkelkontroll og den positive kontrollen på 3-5 µg/kg/d PTH (1-34) oppnås.
Tabell 4 nedenfor fremsetter forhold av interesse som er avledet fra verdiene i tabell 3. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen har et hyperkalsemi dose/vertebral BMD doseforhold som oppnås innenfor parametrene i undersøkelsen på ca.1,0 eller større, mer foretrukket lik med eller større enn 3, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen har en hyperkalsemi dose/vertebral BMC doseforhold som oppnås innenfor parametrene i undersøkelsen på ca.3,0 eller større foretrukket større en 5, 6, 7, 8, 9 eller 10. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen har et hyperkalsemi dose/vertebral styrkedoseforhold som oppnås innenfor parametrene i undersøkelsen på ca. 1,0 eller større, mer foretrukket 3, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10 eller større. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen har et hyperkalsemi dose/midtskaft styrkedoseforhold som oppnås innenfor parametrene ifølge oppfinnelsen på ca.1,0 eller større, mer foretrukket større enn 3, 5, 6, 7, 8, 9 eller 10. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen har et hyperkalsemi dose/femoral halsstyrke doseforhold, oppnådd innefor parametrene ifølge oppfinnelsen, på ca. 3,0 eller større, mer foretrukket ca.5, 6, 7, 8, 9 eller 10 eller større.
Tabell 4
Eksempel 5
En forbindelse ifølge oppfinnelsen med SEQ ID NO: 1, hvori mPEG til hvilket den er konjugert er et 2kD mPEG, blir direkte sammenliknet med en forbindelse ifølge oppfinnelsen med SEQ ID NO: 1, hvori mPEG til hvilket den er konjugert er et 5kD mPEG. Aldrende osteopene ovariektomiserte rotter tillates å miste ben i en måned før dosering (nmol/kg som i tabell 5 og 6) hver 6 dag med vehikkel alene, eller den 2kD pegylerte SEQ ID NO: 1 forbindelsen eller den 5kD pegylerte SEQ ID NO: 1 forbindelsen i 8 uker. Tabell fremviser gjennomsnittlige serum kalsium (mg/dl) verdier 24 timer etter dosering. Tabell 6 fremviser gjennomsnittlig BMD (mg/cc).
Dyrene dosert med begge forbindelsene har normale serum kalsiumnivåer 24 timer etter dosering. Imidlertid har forbindelsen med 2kD mPEG mindre effekt på serum kalsium mens den fremviser bedre BMD skjeletteffektivitet ved lave, middels og høye doser i forhold til tilfellet er med forbindelsen med 5kD mPEG. Disse data viser at den 2kD pegylerte forbindelsen er tilsvarende den 5kD pegylerte forbindelsen når det gjelder skjeletteffektivitet, men har lavere serum kalsiumeffekter.
Tabell 5 Serum kalsium (mg/dL)
Eksempel 6 PTH(1-34) i eldre osteopene ovarietomiserte rotter
Seks måneder gamle ovariedtomiserte Sprague-Dawley rotter holdes på en 12 timers lys/mørke sykel ved 22<o>C med ad lib adgang til mat (TD 89222 med 0,5% Ca og 0,4% P, Teklad, Madison, WI) og vann. Ovariektomiserte rotter får miste ben i en 1 måned, før behandling med rhPTH (1-34) i etterfølgende 3 måneder. De eldre osteopene ovariektomiserte rottene injiserer subkutant, ukentlig, med 0, 10 eller 30 µg/kg human PTH(1-34) i 12 uker. Blind og ovx kontroller injiseres kun ved vehikkelen. Lumbar vertebra skjøres ut ved nekropsi og analyseres ved mikro-CT (Stratec) og prepareres deretter for biomekanisk testing. Styrke i Newtons (N) evalueres ved belastning av vertebraprøver til svikt. Signifikans med hensyn til ovx vehikkelkontroller er indikert med * i tabell 7 nedenfor (Fishers PLSD, P<0,05). Modelldata er tilveiebrakt i tabell 7 nedenfor.
Relativ til Ovx vehikkelkontroll har PTH(1-34) opp til 30 ug/kg (7nmol/kg) ingen signifikant effekt på vertebral BMD eller vertebral biomekanisk styrke i osteopene ovariektomiserte rotter etter 12 uker med behandling. Serum kalsium er normal når den måles ca. 24 timer etter siste dose. Sammenliknet med data vist ovenfor har forbindelsene ifølge oppfinnelsen overlegen vertebral BMD og biomekanisk vertebral styrke relativ til ukentlig PTH (1-34).
T ll k l ff k i i k n li rin PTH(1-34)
Eksempel 7 PHT reseptor internalisering
Kinetikkene til PTHR1 (PHT reseptor 1) internalisering for forbindelser ifølge oppfinnelsen bestemmes ved å følge ligandbinding til membranreseptor. HEK 293 celler transfekteres med PTHR-cmGFP plasmid (Invitrogen).
Cellene såes ved 7.000 celler/brønn, 100 µl/brønn i klarbunnet, svart, 96 brønns plater belagt med poly-D lysin.24 timer etter såing i 96 brønnsplaten blir cellene dosert med 10 µl av en forbindelse som skal testes, ved sluttkonsentrasjoner på 100 nM på oppdelte tidspunkter fra 0 min. til 3 timer. Media utluftes ved slutten av doseringspunktet. Celler fikseres med 100 µl Prefer (Anatech, Battle Creek, MI) i 30 in. ”Prefer” utluftes fra cellene og cellene vaskes tre ganger med 100 µl 1XPBS. Cellene farges med 100 µl fortynnet Hoechst nukleær farging (fortynnet i 1XPBS) i 30 min. Hoechst farging utluftes og erstattes med en 1XPBS. Platene lagres i mørket ved 4<o>C til skanning. Celler skannes i løpet av 48 timer ved anvendelse av en Cellomics® ArrayScan.
Representative data fra forskjellige tidspunkter, fremsatt som prosent av vehikkelkontroll alene (grunnlinje = 100%), er angitt i tabell 8.
Tabell 8
Disse dataene viser at forbindelser ifølge oppfinnelsen har markert forskjellige internaliseringskinetikker i forhold til PTH(1-38), avhengig av sekvensen til peptidryggraden, om den er pegylert eller ikke og PEG størrelsen. Bemerk at ikkepegylerte molekyler har ryggraden til sekvensen som er navngitt, med unntak av at det er et lysinresidu ved posisjon 26. De senere internaliseringskinetikkene indikerer en redusert hastighet på PTHR1 reseptorinternalisering når ligand-PTHR1 reseptorkomplekser dannes ved anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen, som resulterer i en større størrelse på signalisering i cellen etter ligandbinding. Dette er trolig en del av forklaringen på den forbedrede skjeletteffektiviteten som observeres fra former av forbindelser ifølge oppfinnelsen med 2kD PEG med ukentlig dosering i forhold til det som observeres med ukentlig PTH dosering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82938306P | 2006-10-13 | 2006-10-13 | |
| PCT/US2007/080367 WO2008048784A1 (en) | 2006-10-13 | 2007-10-04 | Pegylated pth as pth receptor modulators and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20091691L NO20091691L (no) | 2009-05-11 |
| NO341986B1 true NO341986B1 (no) | 2018-03-12 |
Family
ID=42828673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20091691A NO341986B1 (no) | 2006-10-13 | 2009-04-28 | Pegylert PTH som PTH reseptor modulatorer, sammensetninger inneholdende slike og anvendelser derav |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7820179B2 (no) |
| EP (1) | EP2084183B1 (no) |
| JP (1) | JP5200027B2 (no) |
| KR (1) | KR101108354B1 (no) |
| CN (1) | CN101522709B (no) |
| AT (1) | ATE469173T1 (no) |
| AU (1) | AU2007313001B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0719885B8 (no) |
| CA (1) | CA2672907C (no) |
| DK (1) | DK2084183T3 (no) |
| EA (1) | EA014696B1 (no) |
| MX (1) | MX2009003740A (no) |
| NO (1) | NO341986B1 (no) |
| PL (1) | PL2084183T3 (no) |
| SI (1) | SI2084183T1 (no) |
| WO (1) | WO2008048784A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9585934B2 (en) | 2014-10-22 | 2017-03-07 | Extend Biosciences, Inc. | Therapeutic vitamin D conjugates |
| RU2747316C2 (ru) * | 2016-03-01 | 2021-05-04 | Асцендис Фарма Боун Дизизис А/С | Пролекарства pth |
| JP7085535B2 (ja) | 2016-09-29 | 2022-06-16 | アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー／エス | ピーク対トラフ比が小さいｐｔｈ化合物 |
| EP4275677A3 (en) | 2016-09-29 | 2024-01-10 | Ascendis Pharma Bone Diseases A/S | Dosage regimen for a controlled-release pth compound |
| WO2019232285A1 (en) * | 2018-05-30 | 2019-12-05 | Purdue Research Foundation | Targeting anabolic drugs for accelerated fracture repair |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004084918A1 (ja) * | 2003-03-25 | 2004-10-07 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | 皮膚止痒外用組成物 |
| EP1477496A1 (en) * | 2002-02-01 | 2004-11-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Peg-conjugated pth or peg-conjugated pth derivate |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
| FR2550204B1 (fr) | 1983-08-05 | 1987-11-13 | Toyo Jozo Kk | Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth |
| JPS6360940A (ja) | 1986-09-01 | 1988-03-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 白内障の予防または治療剤 |
| US4771124A (en) | 1987-05-26 | 1988-09-13 | Merck & Co., Inc. | Parathyroid hormone antagonists with simplified synthetic methodology |
| EP0293158A3 (en) | 1987-05-26 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Parathyroid hormone antagonists |
| JPH0532696A (ja) | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
| JPH05271279A (ja) | 1991-08-07 | 1993-10-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒト副甲状腺ホルモンムテインおよびその製造法 |
| US5814603A (en) | 1992-06-12 | 1998-09-29 | Affymax Technologies N.V. | Compounds with PTH activity |
| US5589452A (en) | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| AU672790B2 (en) | 1992-07-15 | 1996-10-17 | Novartis Ag | Variants of parathyroid hormone and its fragments |
| US5556940A (en) | 1994-06-20 | 1996-09-17 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| US6110892A (en) | 1994-06-20 | 2000-08-29 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| US5747456A (en) | 1994-12-19 | 1998-05-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist |
| US5717062A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Beth Israel Hospital Association | Cyclic analogs of PTH and PTHrP |
| CA2178894A1 (en) | 1995-06-15 | 1996-12-16 | Tsunehiko Fukuda | Parathyroid hormone derivatives and their use |
| US5723577A (en) | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
| US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
| US6544949B1 (en) | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
| JP4122061B2 (ja) | 1996-08-02 | 2008-07-23 | ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ | 骨粗鬆症の治寮のための副甲状腺ホルモン類似体 |
| CA2290443A1 (en) * | 1997-05-14 | 1998-11-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Peptide parathyroid hormone analogs |
| WO1999018945A1 (en) * | 1997-10-14 | 1999-04-22 | Eli Lilly And Company | Method of building and maintaining bone |
| WO1999046283A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
| IL138338A0 (en) | 1998-04-15 | 2001-10-31 | Aventis Pharm Prod Inc | Process for the preparation of resin-bound cyclic peptides |
| US7531621B1 (en) | 1998-05-05 | 2009-05-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | PTH2 receptor selective compounds |
| US6316410B1 (en) | 1999-09-22 | 2001-11-13 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| WO2001023521A2 (en) | 1999-09-29 | 2001-04-05 | The General Hospital Corporation | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth) |
| US7022815B1 (en) | 1999-09-29 | 2006-04-04 | The General Hospital Corporation | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (PTH) |
| US6756480B2 (en) | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| US20050124537A1 (en) | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| JP4837888B2 (ja) | 2001-07-23 | 2011-12-14 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | コンホメーションが拘束された副甲状腺ホルモン（ｐｔｈ）類似体 |
| AU2003251527A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Analogs of parathyroid hormone and pth-related protein as bone anabolic agents |
| TW533925U (en) | 2002-09-26 | 2003-05-21 | Lee Yeong Ind Co Ltd | Improvement of speed-changing transmission mechanism for cutting tools of drill sharpening machine |
| EP1567178A4 (en) | 2002-11-01 | 2009-07-15 | Amgen Inc | MODULATORS OF RECEPTORS FOR NEUTRAL THERAPY HORMONE AND SIDE-HORSE HORMONE-RELATED PROTEINS |
| EP1578842B1 (en) | 2002-12-31 | 2009-10-07 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Hydrolytically stable maleimide-terminated polymers |
| US20040220094A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-11-04 | Skinner Keith K. | Inverse agonist and agonist peptides that stimulate/inhibit hair growth |
| US20050215476A1 (en) | 2004-01-21 | 2005-09-29 | Unigene Laboratories Inc. | Amidated parathyroid hormone fragments and uses thereof |
-
2007
- 2007-10-04 PL PL07843791T patent/PL2084183T3/pl unknown
- 2007-10-04 SI SI200730296T patent/SI2084183T1/sl unknown
- 2007-10-04 BR BRPI0719885A patent/BRPI0719885B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 CN CN2007800382095A patent/CN101522709B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 EA EA200970376A patent/EA014696B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 AU AU2007313001A patent/AU2007313001B2/en not_active Ceased
- 2007-10-04 CA CA2672907A patent/CA2672907C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 KR KR1020097007424A patent/KR101108354B1/ko active IP Right Grant
- 2007-10-04 DK DK07843791.0T patent/DK2084183T3/da active
- 2007-10-04 MX MX2009003740A patent/MX2009003740A/es active IP Right Grant
- 2007-10-04 AT AT07843791T patent/ATE469173T1/de active
- 2007-10-04 JP JP2009532504A patent/JP5200027B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 EP EP07843791A patent/EP2084183B1/en active Active
- 2007-10-04 US US12/440,619 patent/US7820179B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 WO PCT/US2007/080367 patent/WO2008048784A1/en active Application Filing
-
2009
- 2009-04-28 NO NO20091691A patent/NO341986B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1477496A1 (en) * | 2002-02-01 | 2004-11-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Peg-conjugated pth or peg-conjugated pth derivate |
| WO2004084918A1 (ja) * | 2003-03-25 | 2004-10-07 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | 皮膚止痒外用組成物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NA DONG HEE et al., Capillary electrophoretic characterization of PEGylated human parathyroid hormone with Matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry, Analytical Biochemistry, 2004, vol. 331 (2), side 322-328, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20090067168A (ko) | 2009-06-24 |
| WO2008048784A1 (en) | 2008-04-24 |
| JP5200027B2 (ja) | 2013-05-15 |
| EP2084183A1 (en) | 2009-08-05 |
| BRPI0719885A2 (pt) | 2014-04-29 |
| AU2007313001A1 (en) | 2008-04-24 |
| CN101522709A (zh) | 2009-09-02 |
| CA2672907A1 (en) | 2008-04-24 |
| KR101108354B1 (ko) | 2012-01-25 |
| SI2084183T1 (sl) | 2010-09-30 |
| CN101522709B (zh) | 2013-03-20 |
| EA200970376A1 (ru) | 2009-10-30 |
| EP2084183B1 (en) | 2010-05-26 |
| JP2010506844A (ja) | 2010-03-04 |
| BRPI0719885B1 (pt) | 2018-12-11 |
| ATE469173T1 (de) | 2010-06-15 |
| NO20091691L (no) | 2009-05-11 |
| PL2084183T3 (pl) | 2010-10-29 |
| US7820179B2 (en) | 2010-10-26 |
| BRPI0719885B8 (pt) | 2021-05-25 |
| AU2007313001B2 (en) | 2012-03-22 |
| DK2084183T3 (da) | 2010-08-16 |
| MX2009003740A (es) | 2009-04-22 |
| US20090253630A1 (en) | 2009-10-08 |
| EA014696B1 (ru) | 2010-12-30 |
| CA2672907C (en) | 2013-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8815811B2 (en) | Peptides and methods for their preparation and use | |
| CA2891929C (en) | Improved peptide pharmaceuticals | |
| AU2012255116B2 (en) | Improved peptide pharmaceuticals | |
| US5717062A (en) | Cyclic analogs of PTH and PTHrP | |
| EP2922876A1 (en) | Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance | |
| CN101534846A (zh) | 显示生理学溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物 | |
| WO2012031518A1 (zh) | Exendin-4类似物的定位聚乙二醇化修饰物及其用途 | |
| NO341986B1 (no) | Pegylert PTH som PTH reseptor modulatorer, sammensetninger inneholdende slike og anvendelser derav | |
| IL298338A (en) | Pth analogs for the treatment of hypoparathyroidism | |
| AU2010245642A1 (en) | Short-chain peptides as parathyroid hormone (PTH) receptor agonist | |
| ES2343917T3 (es) | Pth pegilados como moduladores del receptor pth y uso de los mismos. | |
| WO2016073435A1 (en) | Conjugated polypeptides and uses thereof | |
| WO2012120532A2 (en) | Cyclic short chain peptides | |
| CN117756913A (zh) | 一种新型长效多肽化合物、组合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |