JP2010506844A - Ｐｔｈ受容体モジュレーターとしてのペグ化ｐｔｈおよびその使用 - Google Patents

Ｐｔｈ受容体モジュレーターとしてのペグ化ｐｔｈおよびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2010506844A
JP2010506844A JP2009532504A JP2009532504A JP2010506844A JP 2010506844 A JP2010506844 A JP 2010506844A JP 2009532504 A JP2009532504 A JP 2009532504A JP 2009532504 A JP2009532504 A JP 2009532504A JP 2010506844 A JP2010506844 A JP 2010506844A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
leu
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
daltons
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2009532504A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010506844A5 (ja
JP5200027B2 (ja
Inventor
パトリシア・リー・ブラウン−アウグスバーガー
ウェイン・デイビッド・コーン
Original Assignee
イーライ リリー アンド カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イーライ リリー アンド カンパニー filed Critical イーライ リリー アンド カンパニー
Publication of JP2010506844A publication Critical patent/JP2010506844A/ja
Publication of JP2010506844A5 publication Critical patent/JP2010506844A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5200027B2 publication Critical patent/JP5200027B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/635—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Abstract

哺乳動物における骨粗鬆症を含む骨量減少疾患の処置および予防のための薬理学的組成物および方法が、提供される。

Description

本特許出願は、２００６年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／８２９，３８３号明細書の優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、副甲状腺ホルモン受容体（ＰＴＨＥ）モジュレーター化合物ならびにそれらの作製方法および使用方法に関する。
骨粗鬆症のような骨変性疾患は、高齢者の人々の大部分において発生する。骨粗鬆症は、骨折の主要な危険性を示す疾患の異種グループ、および健康管理制度上の大きな負担を含む。数十億ドルが、毎年、骨粗鬆症の処置のための医療的ケアに費やされている。臨床的に、骨粗鬆症は、減少した骨量、減少した骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）および骨ミネラル量（ＢＭＣ）、ならびに減少した骨強度および骨折の増大した危険性を生じる骨構築の損失によって特徴付けられる。
カルシトニン、ビスホスフォネート、エストロゲン、およびＳＥＲＭを含む多くの再吸収阻害薬は、さらなる骨損失を防止するが、これらは、いったん失われた骨を再構築しない。骨粗鬆症の処置のために最初にＦＤＡによって認可された同化骨構築剤は、商標名ＦＯＲＴＥＯ（登録商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、インディアナポリス、ＩＮ）の下で市販されているテリパラチドとしてもまた公知であるヒトＰＴＨ（１−３４）である。ＰＴＨまたはＰＴＨ（１−３４）は、（１）アデニル酸シクラーゼおよびプロテインキナーゼＡ、ならびに（２）ホスホリパーゼＣおよびプロテインキナーゼＣを介して２つの細胞内シグナル伝達経路の受容体媒介活性化によってその効果を与えると考えられている。ＰＴＨ（１−３４）は、骨折の危険性の高い骨粗鬆症患者において、骨量を構築し、骨構築を修復し、脊椎および非脊椎骨折の危険性を減少する（非特許文献１）。ペプチド生成物として、ＰＴＨ（１−３４）は、皮下注射を毎日必要とする。特許文献１は、ＰＴＨ（１−３４）より大きい高カルシウム血症反応を引き起こすビヒクルを含むＰＴＨ／ＰＴＨｒＰモジュレーターの非常に大きな属を開示している。
国際公開第ＷＯ２００４／０６０３８６号パンフレット
Ｒ．Ｎｅｅｒ，ＮＥＪＭ，３４４：１４３４，２００１年
好ましくは、現在のＰＴＨ（１−３４）治療と同等、またはそれに満たない高カルシウム血症作用を維持しながら、かつ、ＰＴＨ（１−３４）より少ない頻度の投与を必要とする、増大した骨ミネラル量（ＢＭＣ）および／または骨強度に反映されるような骨構築の効果を示す新規の治療用ＰＴＨアナログの必要性が存在する。本発明の化合物は、これらの必要性を満たし、関連した利点を提供する。
本発明のペグ化化合物は、
ａ）Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
Figure 2010506844
 Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号１）
ｂ）Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｎｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｎｌｅ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
Figure 2010506844
 Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｖａｌ−ＮＨ２（配列番号２）、
ｃ）Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
Figure 2010506844
 Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号３）、
ｄ）Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｎｌｅ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｎｌｅ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
Figure 2010506844
 Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号４）、および
ｅ）Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｎｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｎｌｅ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
Figure 2010506844
 Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号５）［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］からなる群より選択される配列を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩である。
好ましい実施形態において、本発明は、
Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
Figure 2010506844
 Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号１）［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の配列を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｎｌｅ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｎｌｅ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
Figure 2010506844
 Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号４）［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の配列を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、
Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｘａａ８ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｘａａ１８ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
Figure 2010506844
 Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号６）［配列中、Ｘａａ８およびＸａａ１８はＭｅｔであるか、またはＸａａ８およびＸａａ１８はＮｌｅであり、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の配列を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、
ａ）Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ（配列番号８）、
ｂ）Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｎｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｎｌｅ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｖａｌ（配列番号９）、
ｃ）Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ（配列番号１０）、
ｄ）Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｎｌｅ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｎｌｅ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ（配列番号１１）および
ｅ）Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｎｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｎｌｅ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ｐｈｅ（配列番号１２）からなる群より選択される配列を有する中間体、またはそのＣ末端アミドを提供する。
本発明は、哺乳動物における骨形成を誘発する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む。
本発明は、新生骨形成ならびに／または骨量および骨の生体力学的強度の増加が哺乳動物において有益であり、骨粗鬆症、骨減少症、骨折、脊椎固定術、骨インプラント、関節インプラント、歯科インプラント、および歯周病を含む疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む。
本発明は、患者における骨粗鬆症または骨減少症を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、有効量の配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む。
本発明は、哺乳動物における骨粗鬆症または骨減少症を予防する方法もまた提供し、この方法は、そのような予防を必要する哺乳動物に、有効量の配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む。
本発明は、患者における骨折を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者に、有効量の配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含んでなる薬理学的処方物を提供する。
一実施形態において、本発明は、治療において使用するための配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける骨形成の誘発に使用するための配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、新生骨形成ならびに／または骨量および骨の生体力学的強度の増加が、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて有益であり、骨粗鬆症、骨減少症、骨折治療、脊椎固定術、骨インプラント、関節インプラント、歯科インプラント、および歯周病を含む疾患または状態を処置する際に使用するための配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける骨粗鬆症を処置する際に使用するための配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける骨粗鬆症を予防する際に使用するための配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける骨折を処置する際に使用するための配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
本発明は、骨形成の誘発によって改善または予防することができる疾患または状態を処置するための医薬の製造のための配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明は、新生骨形成ならびに／または骨量および骨の生体力学的強度の増加が哺乳動物、好ましくはヒトにおいて有益であり、骨粗鬆症、骨減少症、骨折治療、脊椎固定術、骨インプラント、関節インプラント、歯科インプラント、および歯周病を含む状態を処置するための医薬の製造のための配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける骨粗鬆症を処置するための医薬の製造のための配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける骨粗鬆症または骨減少症を予防するための医薬の製造のための配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける骨折を処置する際に使用するための医薬の製造のための配列番号１、２、３、４、５もしくは６［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは約２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用を提供する。
（発明の詳細な説明）
骨形成は、胎児生育期および生後の成長期、ならびに成人期にも、正常な骨の再形成の一部としてゆっくりとした速度で、あるいは損傷または異常な骨量の損失に反応して急速な速度のいずれかで生じる。骨形成は、骨芽細胞の前駆細胞増殖、前駆細胞からの骨芽細胞分化、および骨芽細胞によって生成された基質の鉱化を含む多くのプロセスに関与する。用語「骨形成を誘発する」または「新骨形成を誘発する」とは、（例えば、本明細書中の実施例４Ｂの方法を用いて測定されるような骨ミネラル量（「ＢＭＣ」）および／または骨の生体力学的強度の増加によって示されるような）骨量の純増加を意味するととられる。
本明細書中で使用される場合、用語「有効量」とは、所望の薬理学的効果を達成するために必要な本発明の化合物の用量である。
用語「インビトロ活性」とは、例えば、細胞に基づいたアッセイにおいてＰＴＨ受容体を活性化するための能力を含む１つまたは複数の適切なインビトロアッセイにおける本発明の化合物の活性をいう。活性は、選択したアッセイにおいて最大活性の５０％を生じる化合物の有効濃度を示す「ＥＣ５０」として表すことができる。任意の適切なインビトロアッセイを、増加した環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルを生じるアデニル酸シクラーゼの活性化を含むＰＴＨ受容体の結合および活性化を試験するために使用することができる（本明細書中の実施例３を参照のこと）。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰの増加を誘発する種々のアゴニスト活性を有する。
その代表的な形態において、ｍＰＥＧ（モノメトキシポリエチレングリコール）は、式ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ（式中、ｎは約８〜約４０００である）を有する末端ヒドロキシル基を含む直鎖状ポリマーである。本発明において使用されるｍＰＥＧは、１，５００〜５，５００ダルトン、より好ましくは約２，０００〜５，０００ダルトン、より好ましくは約２，０００〜２，３００ダルトン、さらにより好ましくは約２，０００ダルトンの平均分子量を有する。商業的に利用可能なｍＰＥＧ試薬（例えば、ＮＯＦ ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＭＥ−０２０ＡＳ）は、一般に、ある程度の多分散性を有し、「ｎ」は、おおよそガウス分布の範囲にわたって、好ましくは狭い範囲にわたって変化する。末端水素は、一般に、アルキルまたは芳香族基のような末端基で置換してもよい。ｍＰＥＧ分子において、末端水素はメトキシ基で置換されてもよいが、末端水素は直鎖状または分枝状の種々の長さの炭素鎖（例えば、１０以下の炭素鎖）で置換されてもよいことが企図され、それらもさらに本発明の範囲内である。
配列番号８−１２に示されるような配列を有する化合物を、本発明のペグ化化合物の合成における中間体として使用してもよい。好ましくは、配列番号８−１２に示されるような配列を有する化合物は、その化合物のカルボキシ末端でアミド化されている。
用語「リンカー」、「リンカー部分」および「スペーサー」は、本明細書中において必要に応じて、ポリマーセグメントおよびペプチドの末端のような相互に連結する部分を連結するために使用される原子または原子の収集をいうととられる。リンカー部分は、ペプチド上の相互反応部位に対して共有結合を可能にするための反応部分を含むポリマー全体の一部である。
用語「結合した」（または置き換え可能として「結合したペプチド」）は、本明細書中において、ＰＥＧ分子へのペプチドの共有結合によって形成された異種の分子を示すととられる。
用語「共有結合」とは、ペプチドおよびポリエチレングリコール分子が、互いに直接的に共有して結合するか、あるいはリンカー、リンカー部分またはスペーサーのような介在部分（単数または複数）を介して互いに間接的に共有して結合するかのいずれかを意味する。
本発明のペグ化化合物は、任意の多くの無機酸および有機酸あるいは無機塩基および有機塩基と反応して、医薬的に許容できる塩を形成することができる。好ましい医薬的に許容できる塩は、酢酸、クエン酸および塩酸を用いて形成されたものである。特に好ましいのは、配列番号１、２、３、４もしくは５の［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトン、好ましくは約２０００〜５０００ダルトン、より好ましくは２０００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の化合物の酢酸塩である。本発明の化合物の医薬的に許容できる塩の調製方法は、当業者に周知である（Ｓｔａｈｌら，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ」，ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００２）；およびＢｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，１９７７を参照のこと）。
骨粗鬆症のような骨変性疾患は、減少した骨量、減少したＢＭＤ、ならびに減少した骨強度および骨折の増大した危険性の原因となる骨構築の損失によって特徴付けられる。本発明のペグ化化合物は、骨折の危険性の高い骨粗鬆症の患者において、骨量を増大し、骨の生体力学的強度を増加させ、骨構築を修復し、脊椎および非脊椎の骨折の危険性を減少させることができる。従って、本発明のペグ化化合物は、骨粗鬆症のような骨変性疾患を処置または予防するための骨構築剤として有用である。さらに、本発明のペグ化化合物は、骨折治療を向上させ、骨インプラント、関節インプラントまたは歯科インプラントの部位における骨成長を刺激するか、あるいは歯周病を処置するための骨構築剤として有用である。
適切な患者としては、新骨形成、骨量の増加、および／または骨の生体力学的強度の増加が有用であり、骨量の損失状態または骨の外傷（例えば、骨折）を患っている男性、女性および子供が挙げられる。例えば、本発明の化合物を、骨形成を誘発ならびに／または骨量および骨の強度を増大させるための手段として投与することができ、それによって、骨粗鬆症または骨減少症を患っている患者（例えば、加齢に関連する骨粗鬆症、ステロイド誘発による骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、および原発性骨粗鬆症または続発性骨粗鬆症）を含む、脊椎および非脊椎の骨折の危険性のある患者においてそのような骨折の危険性を減少させることができる。非脊椎部位としては、例えば、臀部、前腕、上腕、脛骨、橈骨、足首、肋骨、足、骨盤、および大腿骨が挙げられる。
本発明のペグ化化合物は、例えば、事故またはスポーツでの損傷に起因して、例えば、骨折の原因となる外傷を被った患者、あるいは、臀部、前腕、上腕、脛骨、橈骨、足首、肋骨、足、骨盤、および大腿骨を含む低骨量に関連する脆弱性骨折を被った患者において、脊椎および／または非脊椎骨折治癒を向上または促進するために患者に投与することもできる。
（化合物合成）
本発明の化合物を、配列番号１を有する化合物の合成を例示した以下のスキームに記載したようにして調製できる。
Figure 2010506844
 Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ（配列番号７）−Ｒｉｎｋアミド樹脂（側鎖保護基：ＬｙｓおよびＴｒｐについてＢｏｃ；ＡｒｇについてＰｂｆ；Ｓｅｒ、ＡｓｐおよびＧｌｕについてｔＢＵ；Ｇｌｎ、ＨｉｓおよびＡｓｎについてＴｒｔ）
Figure 2010506844
 Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号７）
Figure 2010506844
 Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
Figure 2010506844
 Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号１）
本発明の化合物のペプチド鎖は、標準的な手動または自動固相合成法を用いて合成することができる。自動ペプチド合成は、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（フォスターシティー、ＣＡ）およびＰｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．（トゥーソン、ＡＺ）から商業的に利用可能である。固相合成のための試薬は、市販の供給源から容易に利用可能である。固相合成機を、干渉する基をブロックし、反応、結合、脱保護の間、アミノ酸を保護し、未反応のアミノ酸をキャップするために、製造者の指示書に従って使用することができる。
通常、樹脂に結合されて増えるペプチド鎖上のＮα−カルバモイル保護アミノ酸およびＮ−末端アミノ酸は、ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のような結合剤の存在下で、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは塩化メチレンのような不活性溶媒において室温で結合される。Ｎα−カルバモイル保護基は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはピペリジンのような試薬を用いて得られたペプチド樹脂から除去され、結合反応は、ペプチド鎖に付与すべき次の所望のＮα−保護アミノ酸を用いて繰り返される。適切なアミン保護基は、当業者に周知であり、例えば、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている。最も一般的に使用される例としては、ｔＢｏｃおよびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。合成完了後、ペプチドは、酸性条件下で標準的な処理方法を用いて、同時の側鎖脱保護で固相支持体から開裂される。
当業者は、本発明の化合物のペプチド鎖が、Ｃ−末端遊離酸またはカルボキサミドのいずれかで合成され得ることを理解するであろう。合成に使用した誘導体化ポリスチレン樹脂の種類により、開裂後のＣ−末端部分が決定される。多くのリンカーが、当業者に周知であり、慣用的に使用されている。Ｃ−末端アミドペプチドの合成のために、樹脂に組み込まれたＲｉｎｋアミドＭＢＨＡまたはＲｉｎｋアミドＡＭリンカーが、Ｆｍｏｃ合成で典型的に使用されるが、ＭＢＨＡ樹脂は、一般的に、ｔＢｏｃ合成で使用される。Ｃ−末端酸性ペプチドの生成のために、２−クロロトリチルまたはＷａｎｇ樹脂が、Ｆｍｏｃ合成のために典型的に使用されるが、ｔＢｏｃ合成は、一般的に、ＰＡＭ樹脂を使用する。最初のアミノ酸を樹脂に負荷する方法は、当業者に周知である。
粗ペプチドは、典型的に、０．０５％〜０．１％ＴＦＡにおいて水−アセトニトリルグラジエントを用いてＣ８またはＣ１８カラム上で逆相高速液体クロマトグラフィー（ｒｐ−ＨＰＬＣ）を用いて精製される。純度は、分析用ｒｐ−ＨＰＬＣによって確認することができる。ペプチドの識別は、質量分析によって確認することができる。ペプチドは、広範囲のｐＨにわたる水性緩衝液中で可溶化し得る。
ペプチドへのｍＰＥＧの結合は、良く特徴付けられた化学合成反応（Ｒｏｂｅｒｔｓら，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５４：４５９−４７６（２００２）およびＶｅｒｏｎｅｓｅ，Ｆ．Ｍ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ２２：４０５−４１７（２００１）を参照のこと）を用いて、または製造業者の提案書に従って実施され得る。この方法は、反応を完了させるためにペプチドに対して一モル過剰のポリマーを使用することが好ましい。過剰のｍＰＥＧ試薬は、ｒｐ−ＨＰＬＣのような従来の分離方法によって結合したペプチド産物から分離される。
本発明のペグ化化合物を調製する際に使用される結合化学は、例えば、ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステルのような活性化したｍＰＥＧ−カルボキシレートと、ペプチド上のアミノ基との間のアミド結合形成である。ｍＰＥＧとペプチドとの間のリンカーは、ＣＯ−ＣＨ２（カルボキシメチル）である。本発明のペプチド配列は、入ってくるｍＰＥＧ−ＮＨＳエステルとの選択反応を可能にするために単一のＬｙｓ側鎖を含むように設計される。一般に、これはまた、後で除去されるＦｍｏｃまたはトリフルオロアセチルのような保護基を用いるアミノ末端の誘導体化が関与する。あるいは、アミノ末端は保護されていないままであり、Ｌｙｓ側鎖の部分的な選択的アシル化を、最適ｐＨおよび溶媒条件下で行ってもよい（米国特許第５，６４６，２４２号明細書を参照のこと）。アミド結合は、好ましくは、２０〜６０分間、室温で、ｐＨ９〜１０の水性混合物中において、ｍＰＥＧ−ＮＨＳエステル誘導体および単一のＬｙｓ（または他のアミン含有アミノ酸）を含むＮ−末端Ｆｍｏｃ保護ペプチドを用いて実施される。結合後、所望の結合したペプチドは回収され、ｒｐ−ＨＰＬＣのような従来の分離法によって精製される。
（組成物）
本発明のペグ化化合物は、被験体、特にヒトへの投与に適切な薬理学的組成物に組み込まれてもよい。本発明のペグ化化合物は、単独であるいは医薬的に許容できる担体、希釈剤、および／または賦形剤と組み合わせて投与されてもよい。特に、本発明のペグ化化合物は、０．９％ＮａＣｌ、３ｍｇ/ｍｌマンニトール、ｐＨ５における２０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４のビヒクルで投与されてもよい。投与のための組成物は、選択された投与様式に適するように設計され、医薬的に許容できる希釈剤、担体、および／または賦形剤（例えば、分散剤、緩衝剤、界面活性剤、防腐剤、可溶化剤、等張剤、安定剤など）が、必要に応じて使用される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ１９９５（これは、一般に、実施者に公知である処方技術の概要を提供する）に記載されるように、上記組成物は従来技術に従って設計される。
本発明のペグ化化合物を含む組成物は、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、肺投与、経皮投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、口腔内投与、舌下投与、または坐薬投与を含む標準的な投与技術を用いて、本明細書中に記載されるような病状の危険性があるか、またはそのような病状を示している被験体に投与されてもよい。
本発明のペグ化化合物の投与経路は、非経口、経口、吸入、または経皮送達であってもよい。好ましくは、本発明のペグ化化合物は、非経口投与に適切な薬理学的組成物に組み込まれ得る。本明細書中で使用される場合、非経口という用語は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、膣内投与、または腹腔内投与を含む。静脈注射または腹腔内注射または皮下注射による末梢系全身送達が好ましい。
本発明のペグ化化合物は、吸入器具を用いて投与され、本発明の化合物を含む治療目的用のエアロゾルとして投与されてもよい。エアロゾルおよびその合成方法は、当該分野において開示されている。
本発明のペグ化化合物は、定期的に、例えば、１日に１回または１週間に１回投与されてもよい。あるいは、本発明のペグ化化合物は、例えば、２週間、または３週間ごとに投与されてもよい。あるいは、本発明の化合物は、周期的に（例えば、数日間または数週間定期的に、その後、一定の期間投与せずに）投与されてもよい。好ましくは、本発明のペグ化化合物は、３ヶ月から３年にわたる期間、１週間に１回投与される。
典型的に、組成物は、滅菌され、製造条件下において安定でなければならず、かつ、例えば、密閉されたバイアル瓶またはシリンジを含む、与えられた容器に保存しなければならない。従って、組成物は処方物を作製した後、滅菌濾過されるか、あるいは、微生物学的に許容可能な状態に作製し得る。非経口投与に関して、本発明の化合物の典型的な用量範囲は、１週間につき約１μｇ〜１週間につき約１０ｍｇである。好ましくは、ヒトの用量は、１週間につき５μｇ〜１週間につき約１０００μｇの範囲である。より好ましくは、用量は、１週間につき１回で１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４０μｇ、４５μｇ、５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、または１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、５００μｇ、７５０μｇ、または１０００μｇを投与することを含む、１週間につき１０μｇ〜１週間につき１０００μｇの範囲である。これらの用量範囲は、１週間単位で説明しているが、他の時間間隔を使用してもよいことが企図される。
これらの提案した化合物の量は、多くの治療法の裁量に従うものとする。適切な用量を選択する際、および計画する際の主要な要因は、得られた臨床結果である。この文脈において考慮するための要因としては、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、化合物の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に公知の他の要因が挙げられる。
本発明の治療剤は、保存のために凍結または凍結乾燥されてもよく、使用前に適切な滅菌担体で再構成されてもよい。凍結乾燥および再構成は、化合物の活性喪失をいろいろな度合いで変化させる原因となり得る。用量は、それを補填するために調節しなければならない。一般に、４と８との間のｐＨ調整が好ましい。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬剤（例えば、カルシトニン、ビスホスフォネート、ＳＥＲＭ（例えば、ラロキシフェン）、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）、カルシウム、ビタミンＤ１、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＤ４およびエストロゲンを含む骨吸収抑制剤）と組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物は、別の薬剤と同時投与されてもよい。あるいは、本発明の化合物は、別の薬剤と連続して投与されてもよい（例えば、本発明の化合物は、１週間〜１年間単独で投与され、続いて、本発明の化合物と一緒に、または本発明の化合物を含まないかのいずれかで、別の薬剤を投与する）。
（製造品）
本発明の別の実施形態において、上述の疾患または状態の処置または予防のための有用な物質を含む製造品が提供される。製造品は容器およびラベルを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル瓶、注射器、ペン、吸入器、パッチおよび試験管が挙げられる。容器は、ガラス、金属またはプラスチックのような種々の材料から形成されてもよい。容器は、疾患または状態を予防または処置するために効果的な本発明の組成物を保持し、滅菌接続部分を有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグまたはバイアル瓶であってもよい）。容器内の活性剤は、本発明の組成物である。容器上または容器に関連したラベルは、組成物が、選択した状態を処置するのに使用されることを示す。製造品は、さらに、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液のような医薬的に許容できる緩衝液を含む第２の容器を含んでもよい。さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、注射器、および使用説明書を有する添付文書を含む、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料を含んでもよい。
以下の実施例は例示の目的のためだけに提供され、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。
（実施例１：ペプチド合成）
ペプチド合成を、Ｒａｐｐ ＡＭ ＲＡＭ Ｆｍｏｃ−アミドポリスチレン樹脂（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ Ｔｕｂｉｎｇｅｎ、独国）（置換０．６〜０．７ｍｍｏｌ／ｇ）で実施する。合成は、Ｆｍｏｃ主鎖保護基ストラテジーを用いて実施する。さらに、芳香族、酸、塩基または高極性である任意のアミノ酸側鎖が反応しやすい。それらはまた、望まない分枝鎖が形成されるのを防ぐために保護されなければならない。この方法において、４つの主要なグループ：ＬｙｓおよびＴｒｐについてｔＢｏｃ（三級ブチルオキシカルボニル）；ＡｒｇについてＰｂｆ（２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル基）；Ｓｅｒ、Ａｓｐ、およびＧｌｕについてｔＢｕ（三級ブチル基）；Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、およびＡｓｎについてＴｒｔ（トリフェニルメチル基）が存在する。アミノ酸側鎖誘導体は、Ａｒｇ（Ｐｂｆ）、Ａｓｎ（Ｔｒｔ）、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）、Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）、Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）、Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）を使用する。結合は、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中のジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１：１：１のモル比）で活性化した約１０当量のアミノ酸を用いて実施する。１位のアミノ酸のＦｍｏｃ保護基は、リジン側鎖の選択的結合を可能にするために所定の位置のままである（以下の実施例２を参照のこと）。
同時に起きる樹脂からの開裂および側鎖保護基除去を、室温で１．５〜２時間、トリフルオロ酢酸：トリイソプロピルシラン：メタノール：アニソール９０：５：２．５：２．５を含む溶液において実施する。Ｒｉｎｋアミド樹脂からのペプチドの開裂により、ペプチドのＣ−末端カルボキサミド形態が生成される。ペプチドはジエチルエーテルで沈殿し、３０−４０ｍＬの１０％アセトニトリルにおいて再び溶解され、Ａ＝０．０５％ＴＦＡ／水およびＢ＝０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを用いた直線ＡＢグラジエントにより、１２−１５ｍＬ／分の流速でＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを用いて精製される。使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ ７μｍ、１９×３００ｍｍまたはＫｒｏｍａｓｉｌ １０μｍ、２２×２５０ｍｍのいずれかである。ペプチド純度および分子量は、単一の四重極ＭＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳシステムで確認される。分析用ＨＰＬＣ分離を、１５分にわたって、６０：４０のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ中でＡ＝０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２ＯおよびＢ＝０．０５％ＴＦＡを用いた１０〜１００％Ｂの直線ＡＢグラジエントにより、流速１ｍｌ／分で、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８、５ミクロン、４．６ｍｍｉ．ｄ×１５ｃｍカラムを用いて行う。全てのペプチドを９５％より高い純度まで精製し、１ａｍｕ以内の計算値に相当する分子量を有することを確認する。
（実施例２：ペプチド結合）
所定の位置でＮ−末端Ｆｍｏｃ基で結合されたペプチドを、１ｍＬの水／アセトニトリル５０／５０（３６．８ｍｇ、４２７２．９ｇ／ｍｏｌ、０．００８６ｍｍｏｌ）に溶解する。１．５〜２倍のモル過剰のｍＰＥＧ−２ｋＤａ ＮＨＳエステル（ＮＯＦ Ｓｕｎｂｒｉｇｈｔ ＭＥ−０２０ＡＳ）を量りとる（３９．７ｍｇ、２２８０平均分子量、０．０１７ｍｍｏｌ）。ペプチド溶液を、２ｍＬの４０ｍＭホウ酸ナトリウム、ｐＨ９．８緩衝液および２ｍＬのアセトニトリルで希釈し、次いで、ｍＰＥＧ溶液に加える。得られた混合物をボルテックスし、次いで、室温で攪拌する。反応混合物を、分析用逆相ＨＰＬＣでモニターし（実施例１に記載の方法）、通常、２０〜３０分の反応時間後、（約１４．５分で）ペプチドピークの完全な消失および（約１５．７分で）ペプチド−ＰＥＧ結合体に起因するピークの出現を示す。混合物をドライアイスで冷却し、２ｍＬのピペリジンを加えて、Ｎ−末端Ｆｍｏｃ基を除去する。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ドライアイスで冷却し、２ｍＬの氷酢酸で中和する（最終ｐＨ＝約６−７）。ここで、分析用ＨＰＬＣから、約１３．２分でピペリジン−フルオレン付加物に起因するピーク、および約１４．２５分で脱保護されたペプチド−ｍＰＥＧ結合体に起因するピークが存在すべきである。混合物を水で約４０ｍＬに希釈し、Ａ＝０．０５％ ＴＦＡ／水およびＢ＝０．０５％ ＴＦＡ／アセトニトリルを用いた２０分にわたる０〜３０％Ｂ、続いて１００分にわたる３０〜８０％Ｂの２段階直線ＡＢグラジエントにより、１２ｍＬ／分で、Ｗａｔｅｒｓ ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ ７μｍ、１９×３００ｍｍまたはＫｒｏｍａｓｉｌ １０μｍ、２２×２５０ｍｍのいずれかを用いて精製する。
生成物を含む合成画分を凍結乾燥して、ペプチドのトリフルオロ酢酸塩形態を得る。続いて、生成物を、当該分野において公知の方法によって別の所望の塩形態に変換してもよい。精製したペプチドを、ペプチド配列に基づいて計算したモル吸光係数を用いて２８０ｎｍでＵＶ吸光度によって定量する。結合体の平均ＭＷは、（平均ＰＥＧ−ＮＨＳ ＭＷ＋Ｆｍｏｃ−ペプチドＭＷ−Ｆｍｏｃ ＭＷ−ＮＨＳ ＭＷ）＝２２８０＋４２７３−１１５−２２２＝６２１６である。例えば、ここで、３６．８ｍｇの結合されていないペプチドを使用し、３４．８ｍｇのペグ化ペプチドを得ることができる。ｍＰＥＧ−ＮＨＳエステルを使用した本発明に記載した他のペプチドの結合も、実質的に上述のようにして実施する。
以下の実施例における全てのデータは、本発明のペプチド骨格の２６位のＬｙｓ残基でｍＰＥＧ結合されるＣ−末端アミドペプチドで、トリフルオロ酢酸塩である本発明の化合物を使用する（例えば、配列番号１−５を参照のこと）。
（実施例３：ｃＡＭＰ誘導のインビトロアッセイ）
ＳａＯＳ−２骨肉腫細胞を、スティミュレーションバッファー（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ）［１Ｍ ＨＥＰＥＳ／１０％ ＢＳＡ／２５０μＭ ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）／ＨＢＳＳ］中に５×１０５細胞／ｍＬで再懸濁する。２０μＬ／ウェルの細胞懸濁液を、９６ウェルブラックハーフエリアアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ）のウェルごとに加えて、１×１０４細胞／ウェルを得る。次いで、２０μＬの希釈した試験化合物（例えば、本発明のＰＴＨアナログ、ｎ＝２）を、細胞にすぐに加える。試験化合物を１／２ｌｏｇ希釈として調製し、３μＭ〜０．１ｎＭの滴定範囲にわたってアッセイする。プレートを室温で１時間インキュベートする。別の９６ウェルアッセイプレートもまた、標準曲線としてｃＡＭＰを含むように調製する。ｃＡＭＰ標準を、４００〜０．００１２ｐｍｏｌｅｓ／ウェル（４０μＬ／ウェル）（ｎ＝６）の滴定範囲にわたってスティミュレーションバッファー（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ）中で１／２ｌｏｇ希釈として調製する。１時間のインキュベーション工程後、製造業者の指示書に従って、ｃＡＭＰを、ＨＴＲＦ（登録商標）（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）ｃＡＭＰダイナミック２キット（Ｃｉｓｂｉｏ）を用いてアッセイする。
以下の化合物を実質的に上述のようにして試験すると、以下の表に示したように、それらは、ｃＡＭＰ産物を誘導することが見出される。これらのデータは、当該化合物が、ＰＴＨとは異なるやり方でＰＴＨ受容体（ＰＴＨＲ１）を活性化する強い能力を有することを示す。
表１
Figure 2010506844
（実施例４：結合化合物のインビボでの評価）
Ａ．若い成体の骨量減少性の卵巣切除したラット
約３ヶ月齢の雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、偽コントロールを除いて卵巣切除して、自由に食物（０．５％Ｃａおよび０．４％Ｐを含むＴＤ８９２２２、Ｔｅｋｌａｄ、マディソン、ＷＩ）および水に接近できる状態で２２℃にて１２時間明暗サイクルを維持する。卵巣切除した（Ｏｖｘ）ラットを、２５日間、骨を損失させ、次いで、重さを量り、処置群に無作為に分ける。処置は、１ヶ月間、０．９％ＮａＣｌ、３ｍｇ／ｍｌマンニトール、ｐＨ５における２０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４のビヒクル中の（以下の表２に示すように）種々の用量で、本発明の化合物のを皮下注射して行う。ラットに、３日または４日ごと（ヒトでおおよそ１週間に１度の投与に相当）、化合物を注射する。偽およびＯｖｘコントロールを、ビヒクルのみで処置する（「偽ビヒクルコントロール」および「ｏｖｘビヒクルコントロール」）。血清を、解剖時（最後の注射後約２４時間目）に、イソフルラン麻酔の下で最後の注射後約２４時間目に心穿刺によって収集し、臨床化学分析装置（日立９１７、東京、日本）を用いて解析する。
解剖時に左大腿骨を除去し、軟組織を洗浄し、４℃で５０％エタノール／生理食塩水に保存する。室温で、５０％ＥｔＯＨ／生理食塩水中の大腿骨をパラフィルムで包み、定量的コンピュータ断層撮影（ＱＣＴ）（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｍ，Ｓｔｒａｔｅｃ）のために構台の中心に置く。大腿骨遠位骨幹端の冠状断のスカウトスキャンを、３Ｄ解析の前に最初に２Ｄで生成する。以前に詳細に説明されているように（Ｓａｔｏら，ＪＰＥＴ，２７２：１２５２−１２５９，１９９５）、骨ミネラル濃度（ＢＭＤ、ｍｇ／ｍｌ単位のヒドロキシアパタイト）、骨ミネラル量（ＢＭＣ、ｍｇ単位のヒドロキシアパタイト）、および断面積（ｍｍ２）を含む、ＱＣＴパラメータを測定する。
高カルシウム血症は、臨床化学データおよび心穿刺から収集した血清を用いて、使用する動物の種類ごとに正常な卵巣切除したビヒクルコントロールの上位９７．５％の血清カルシウム値として本明細書中で定義する（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＨＥ Ｓｏｌｂｅｒｇ ｉｎ Ｔｉｅｔｚ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｂｕｒｔｉｓ ＣＡおよびＡｓｈｗｏｏｄ ＥＲ，ｅｄｉｔｏｒｓ，２００１，ｐｐ２５１−２６１）。９７．５％を反映する値は、ｏｖｘビヒクルコントロールからの１ｄＬの血清あたり１１．２ｍｇのカルシウムである。「高カルシウム血症用量」、すなわち、高カルシウム血症が臨床化学データおよび心穿刺から収集した血清を用いて試験化合物の注射後２４時間後に観察される用量を、卵巣切除したラットへの化合物の投与後２４時間に観察されるカルシウム血症用量応答に適合するように、回帰分析を用いて補間によって測定する。
卵巣切除は、ラットにおいて、７．５週間（３．５週の前処置段階プラス４週の処置段階）で、偽のビヒクルコントロールと比べＢＭＤを有意に減少させる（Ｓａｔｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：１−２４，１９９９）。本発明のペグ化化合物は、４週の処置段階の終わりまでに偽のビヒクルコントロールレベルまでＢＭＤを戻すことができる。このアッセイのパラメータ内で試験した本発明の好ましいペグ化化合物に関して、偽のビヒクルコントロールレベル（「ＢＭＤ用量」）までＢＭＤを元に戻すのに必要とする用量は、高カルシウム血症用量より多くない。実質的に上述のようにして試験する場合、以下の表２に記載された化合物は、一定用量で処置した４週間後、偽のビヒクルコントロールレベルまでＯｖｘラットのＢＭＤを元に戻すことができるが、高カルシウム血症用量を誘発するには、その化合物を同様またはより高い用量必要とする。高カルシウム血症用量／ＢＭＤ用量比に影響を与える要因としては、ペプチド骨格のアミノ酸配列およびＰＥＧが結合するアミノ酸の位置を挙げることができるが、それらに限定されない。このアッセイのパラメータ内で試験した本発明の好ましい化合物は、以下の表２に示すように、約１．０と等しいか、またはそれより大きい高カルシウム血症用量／ＢＭＤ用量比を有する。
表２
Figure 2010506844
 ＊アッセイパラメータ内で偽コントロールレベルまでＢＭＤを戻すための用量（回帰直線に適合させて、補間によって測定した場合）
＋アッセイパラメータ内で高カルシウム血症が、試験化合物の投与後、２４時間目に観察される用量（回帰直線に適合させて、補間によって測定した場合）
＊＊「＞」は、記載した用量が、試験した最も高い用量であり、本明細書で定義した場合の高カルシウム血症には、その用量では到達しなかったことを示す。
Ｂ．高齢の骨量減少を示す卵巣切除したラット
この実施齢において、偽ビヒクルコントロールレベルに対するＯｖｘラットの骨の生体力学的強度、ＢＭＤおよびＢＭＣを増加させる本発明のペグ化化合物の能力を測定する。骨の生体力学的強度に対する化合物の効果は、ＢＭＤより臨床効果の面でより優れた予測因子であると期待される。脊椎のＢＭＤは、脊椎骨折の発生率を減少させるための骨粗鬆症治療の臨床効果をわずかに予測する（Ｃｕｍｍｉｎｇｓら，Ａｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１２：２８１−２８９，２００２；Ｓａｒｋａｒら，Ｊ．Ｂｏｎｅ＆Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １７：１−２０，２００２）。ＰＴＨ（１−３４）は、脊椎骨折および非脊椎骨折の両方の危険性を減少させるため（Ｎｅｅｒら，ＮＥＪＭ，３４４：１４３４−１４４１，２００１）、腰椎および２箇所の非脊椎部位、すなわち、大腿骨骨幹中部および大腿骨頸部において骨の生体力学的強度を増加させるかどうかを実証するために、本発明の化合物の効果を解析する。
約６ヶ月齢の雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、偽コントロールを除いて卵巣切除して、自由に食物（０．５％Ｃａおよび０．４％Ｐを含むＴＤ８９２２２、Ｔｅｋｌａｄ、マディソン、ＷＩ）および水に接近できる状態で２２℃にて１２時間明暗サイクルを維持する。卵巣切除した（Ｏｖｘ）ラットを、２ヶ月間、本発明の化合物で処置する前に、１ヶ月間、骨を損失させる。試験する化合物を、２ヶ月間、６日または７日ごとに０．９％ＮａＣｌ、３ｍｇ／ｍｌマンニトール、ｐＨ５における２０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４のビヒクル中で種々の用量（以下の表３に示すように）で皮下投与する。偽およびＯｖｘコントロールを、ビヒクルのみで処置する（「偽ビヒクルコントロール」および「ｏｖｘビヒクルコントロール」）。次いで、血清を、解剖時にイソフルラン麻酔の下で心穿刺によって収集し、臨床化学分析装置を用いて解析する。腰椎Ｌ４−６および左大腿骨を除去し、軟組織を洗浄し、４℃で５０％エタノール／生理食塩水に保存する。室温で、５０％ＥｔＯＨ／生理食塩水中のＬ−５をパラフィルムで包み、ＱＣＴ構台（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｍ，Ｓｔｒａｔｅｃ）の中心に置く。Ｌ−５腰椎の冠状断スカウトスキャンを、３Ｄ解析の前に最初に２Ｄで生成する。ＢＭＤ（ｍｇ／ｃｃ）、ＢＭＣ（ｍｇ）および断面積（ｍｍ２）を含む、ＱＣＴパラメータを測定する。次いで、腰椎Ｌ−５、大腿骨骨幹中部、および大腿近位部を、生体力学的試験をするために準備する。強度（Ｎ）を、以前に説明されているように（Ｓａｔｏら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１０：４３３０−４３３７，１９９７）、機能停止まで標本を負荷することにより評価する。
本発明のペグ化化合物を、３−５μｇ／ｋｇ／ｄのＰＴＨ（１−３８）のポジティブコントロールと比較して、このアッセイにおいて評価する。ＰＴＨ（１−３４）およびＰＴＨ（１−３８）は、骨量減少を示す卵巣切除したラットにおいて、骨格の効果またはカルシウム血症効果に関して区別できないことが見出される。５μｇ／ｋｇ／ｄ（１ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄ）のＰＴＨ（１−３４）を投与したラットが、ヒトにおけるＰＴＨ（１−３４）（すなわち、ＦＯＲＴＥＯ（商標））の約３倍の全身暴露を有することが以前に示されている（ＴａｓｈｊｉａｎおよびＣｈａｂｎｅｒ，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ，１７：１１５１−１１６１，２００２；ＴａｓｈｊｉａｎおよびＧａｇｅｌ，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ，２１：３５４−３６５，２００６）。ＰＴＨ（１−３４）５μｇ／ｋｇ／ｄはまた、高齢の骨量減少を示す卵巣切除したラットモデルにおいて、Ｏｖｘ由来の脊椎のＢＭＤを偽ビヒクルコントロールレベルまで戻すことが以前に示されている（Ｋｉｓｈｉら，Ｂｏｎｅ ２２：５１５−５２２，１９９８；Ｋｉｍｍｅｌら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３２：１５７７−１５８４，１９９３）。このことにより、３−５μｇ／ｋｇ／ｄの用量がこのモデルにおけるＰＴＨ（１−３８）用に確証される。
卵巣切除は、高齢のラットにおいて３ヶ月間で、偽ビヒクルコントロールと比較して、ＢＭＤ、ＢＭＣおよび骨強度を有意に減少させる。実質的に上述のようにして試験すると、以下の表３の化合物は、表３に記載した用量で８週間処置する場合、ＯｖｘラットのＢＭＣを偽ビヒクルコントロールレベルまで戻す。さらに、実質的に上述のようにして試験した場合、表３に記載した化合物は、試験した脊椎、骨幹中部および大腿骨頸部の部位の１箇所、２箇所または３箇所においてＯｖｘラットの骨の生体力学的強度を偽ビヒクルコントロールレベルまで元に戻す。
このアッセイのパラメータ内で試験した本発明の特定の好ましい化合物に関して、高カルシウム血症は、約１１０ｎｍｏｌ／ｋｇの試験した最大用量まで観察されない。このアッセイのパラメータ内で試験した本発明の好ましい化合物は、偽ビヒクルコントロールレベルまでＢＭＤおよびＢＭＣを元に戻すことができ、一方で、約１．０、２．０、３．０もしくは４．０と等しいか、またはそれらより大きい、あるいはさらにより好ましくは、約５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０．０またはそれら以上より大きい、高カルシウム血症用量／ＢＭＤ用量比も有する。このアッセイのパラメータ内で試験した本発明の好ましい化合物は、偽ビヒクルコントロールレベルまでＢＭＤおよびＢＭＣを戻すことができ、一方で、脊椎、骨幹中部および大腿骨頸部の部位の１箇所、２箇所または３箇所において、偽ビヒクルコントロールレベルまで骨の生体力学的強度もまた、戻すことができる。さらにより好ましくは、このアッセイのパラメータ内で試験した本発明の化合物は、脊椎、骨幹中部および大腿骨頸部の部位の１箇所以上において、偽のビヒクルコントロールレベルまでＢＭＣおよび骨の生体力学的強度を戻すことができ、一方で、約１．０、２．０、３．０もしくは４．０と等しいか、またはそれらより大きい、あるいはさらにより好ましくは、約５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０．０もしくはそれ以上と等しいか、またはそれらより大きい高カルシウム血症用量／ＢＭＤ用量比も有する。
２ｋＤ ｍＰＥＧ（平均分子量）を含む配列番号４を有する化合物は、試験した最も高い用量で高カルシウム血症の非存在下で、脊椎、骨幹中部および大腿骨頸部の部位について１１ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で偽ビヒクルコントロールレベルの強度を達成する。従って、この化合物は、全ての３つの部位について１０より大きい高カルシウム血症用量／生体力学的強度用量比を有する。同様に、２ｋＤ ｍＰＥＧを含む配列番号１は、試験した最も高い用量で高カルシウム血症の非存在下で、１１ｎｍｏｌ／ｋｇの用量によって脊椎および大腿骨頸部の強度を偽ビヒクルコントロールレベルまで戻し、従って、これらの２つの部位について、１０より大きい高カルシウム血症用量／生体力学的用量比を有する。これらのデータは、本発明の化合物のペプチド骨格の配列およびその化合物のペプチド骨格に結合したｍＰＥＧのサイズが、その化合物による（ＢＭＤ、ＢＭＣおよび強度測定によって示されるように）骨格への効果に寄与することを示す。
表３
Figure 2010506844
 ＋高カルシウム血症が、このアッセイパラメータ内で試験化合物の投与後２４時間の血清において観察される用量（回帰直線に適合させて、補間によって測定した場合）。「＞」は、記載した用量が、試験した最も高い用量であり、本明細書で定義した場合の高カルシウム血症が、その用量で到達しなかったことを示す。
＋＋偽レベルの脊椎骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）が、このアッセイパラメータ内で達成される用量
＊偽レベルの脊椎骨ミネラル量（ＢＭＣ）が、このアッセイパラメータ内で達成される用量
＊＊偽およびポジティブコントロール（３−５μｇ／ｋｇ／ｄ ＰＴＨ（１−３８））に匹敵する脊椎強度が、達成される用量（アッセイコントロール内で）
＾偽ビヒクルコントロールおよび３−５μｇ／ｋｇ／ｄ ＰＴＨ（１−３８）のポジティブコントロールに匹敵する骨幹中部強度が、達成される用量
＾＾偽ビヒクルコントロールおよび３−５μｇ／ｋｇ／ｄ ＰＴＨ（１−３４）のポジティブコントロールに匹敵する大腿骨頸部強度が、達成される用量。
以下の表４は、表３における値から導かれる興味のある比率を示す。本発明の好ましい化合物は、約１．０またはそれより大きい、より好ましくは３、５、６、７、８、９もしくは１０と相当するか、またはそれより大きい、アッセイのパラメータ内で達成された高カルシウム血症用量／脊椎ＢＭＤ用量比を有する。本発明の好ましい化合物は、約３．０またはそれより大きい、より好ましくは５、６、７、８、９もしくは１０より大きい、アッセイのパラメータ内で達成された高カルシウム血症用量／脊椎ＢＭＣ用量比を有する。本発明の好ましい化合物は、約１．０またはそれより大きい、より好ましくは３、５、６、７、８、９もしくは１０またはそれらより大きい、アッセイのパラメータ内で達成された高カルシウム血症用量／脊椎強度用量比を有する。本発明の好ましい化合物は、約１．０またはそれより大きい、より好ましくは３、５、６、７、８、９もしくは１０より大きい、アッセイのパラメータ内で達成された高カルシウム血症用量／骨幹中部強度用量比を有する。本発明の好ましい化合物は、約３．０またはそれより大きい、より好ましくは約５、６、７、８、９もしくは１０、またはそれらより大きい、アッセイのパラメータ内で達成された高カルシウム血症用量／大腿骨頸部強度比を有する。
表４
Figure 2010506844
（実施例５）
結合ｍＰＥＧが２ｋＤ ｍＰＥＧである、配列番号１を有する本発明の化合物を、結合ｍＰＥＧが５ｋＤ ｍＰＥＧである、配列番号１を有する本発明の化合物と直接比較する。高齢の骨量減少を示す卵巣切除したラットに、８週間、ビヒクル単独、または２ｋＤペグ化配列番号１の化合物、または５ｋＤペグ化配列番号１の化合物を６日ごとに投与する（表５および６に示されるようにｎｍｏｌ／ｋｇ）前に、１ヶ月間、骨を損失させる。表５は、投与後２４時間の平均血清カルシウム（ｍｇ／ｄＬ）値を示す。表６は平均ＢＭＤ（ｍｇ／ｃｃ）を示す。
どちらかの化合物を投与された動物は、投与後２４時間で正常な血清カルシウムレベルを有する。しかしながら、２ｋＤ ｍＰＥＧを含む化合物は、血清カルシウムへの効果は小さいが、一方、５ｋＤ ｍＰＥＧを含む化合物より、低い、同等、および高い用量でより優れたＢＭＤ骨格効果を示す。これらのデータは、２ｋＤペグ化化合物が、骨格への効果において５ｋＤペグ化化合物と同様であるが、より低い血清カルシウム効果を有することを示す。
表５ 血清カルシウム（ｍｇ／ｄＬ）
Figure 2010506844
表６ 脊椎ＢＭＤ（ｍｇ／ｃｃ）
Figure 2010506844
（実施例６ 高齢の骨量減少を示す卵巣切除したラットにおけるＰＴＨ（１−３４））
６ヶ月齢の卵巣切除したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、自由に食物（０．５％Ｃａおよび０．４％Ｐを含むＴＤ８９２２２、Ｔｅｋｌａｄ、マディソン、ＷＩ）および水に接近できる状態で２２℃にて１２時間明暗サイクルを維持する。卵巣切除したラットを、３ヶ月間、ｒｈＰＴＨ（１−３４）で処置する前に、１ヶ月間、骨を損失させる。高齢の骨量減少を示す卵巣切除したそのラットに、１２週間、０、１０または３０μｇ／ｋｇのヒトＰＴＨ（１−３４）を週に１回、皮下注射する。偽およびｏｖｘコントロールにビヒクルのみを注射する。解剖時に腰椎を切除し、マイクロ−ＣＴ（Ｓｔｒａｔｅｃ）によって解析し、次いで、生体力学的試験の準備をする。ニュートン（Ｎ）での強度を、機能停止まで脊椎骨標本を負荷することによって評価する。ｏｖｘビヒクルコントロールに対する有意性が、以下の表７の＊によって示される（Ｆｉｓｈｅｒｓ ＰＬＳＤ、Ｐ＜０．０５）。モデルデータを以下の表７に提供する。
Ｏｖｘビヒクルコントロールと比較して、３０ｕｇ／ｋｇ（７ｎｍｏｌ／ｋｇ）までのＰＴＨ（１−３４）は、骨量減少を示す卵巣切除したラットにおいて、処置の１２週後に脊椎のＢＭＤまたは脊椎の生体力学的強度に関して有意な効果を有さない。最後の投与後約２４時間に測定すると、血清カルシウムは正常である。上述したデータと比較すると、本発明の化合物は、週に１回のＰＴＨ（１−３４）に比べて優れた脊椎のＢＭＤおよび脊椎の生体力学的強度を有する。
表７：ＰＴＨ（１−３４）の週１回投与の骨格への効果
Figure 2010506844
（実施例７ ＰＴＨ受容体の内在化）
本発明の化合物についてのＰＴＨＲ１（ＰＴＨ受容体１）の内在化の動力学を、膜受容体へのリガンド結合により測定する。ＨＥＫ２９３細胞に、ＰＴＨＲ−ｅｍＧＦＰプラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をトランスフェクトする。
細胞を、ポリ−Ｄリジンでコーティングされた透明な底の黒の９６ウェルプレートに７，０００細胞／ウェル、１００μＬ／ウェルで播種する。９６ウェルプレートに播種してから２４時間後、細胞に、試験すべき１０μＬの化合物を、０分〜３時間、時間をずらした点で１００ｎＭの最終濃度で投与する。培地を投与の最終時点で吸引する。細胞を、３０分間、１００μＬのＰｒｅｆｅｒ（Ａｎａｔｅｃｈ、バトルクリーク、ＭＩ）で固定する。Ｐｒｅｆｅｒは細胞から吸引し、細胞を、１００μＬの１ＸＰＢＳで３回洗浄する。細胞を、３０分間、１００μＬの希釈したＨｏｅｃｈｓｔ核染色（１ＸＰＢＳで希釈した）で染色する。Ｈｏｅｃｈｓｔ染色を吸引し、１ＸＰＢＳと取り替える。プレートを、走査まで４℃で暗所に保存する。細胞を、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ（登録商標）ＡｒｒａｙＳｃａｎを用いて４８時間以内に走査する。ビヒクルのみのコントロールのパーセント（ベースライン＝１００％）として記す、種々の時点からの代表的なデータを表８に示す。
表８
Figure 2010506844
これらのデータは、本発明の化合物が、ペプチド骨格の配列、ペグ化されているか否か、およびＰＥＧのサイズに依存して、ＰＴＨ（１−３８）より顕著に異なる内在化動力学を有することを示す。ペグ化されていない分子が、２６位にリジン残基が存在するという点を除いて、命名された配列の骨格を有していることは、留意すべきである。より遅い内在化の動力学は、リガンド−ＰＴＨＲ１受容体複合体が本発明の化合物を用いて形成すると、ＰＴＨＲ１受容体の内在化の速度が減少し、その結果、リガンド結合後、細胞においてシグナル伝達がより大きくなっていることを示している。このことは、週に１回のＰＴＨ投与で観察される 場合と比べ、週１回投与の２ｋＤ ＰＥＧを含む本発明の化合物の形態で観察される場合の方が骨格への効果が改良されていることへの説明の一部のようである。

Claims (34)

  1. Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｘａａ８ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｘａａ１８ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
    Figure 2010506844
     Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号６）［配列中、Ｘａａ８およびＸａａ１８はＭｅｔであるか、またはＸａａ８およびＸａａ１８はＮｌｅであり、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］の配列を有する化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
  2. アミノ酸配列：Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
    Figure 2010506844
     Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号１）を有する請求項１に記載の化合物。
  3. アミノ酸配列：Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｎｌｅ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｎｌｅ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
    Figure 2010506844
     Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号４）を有する請求項１に記載の化合物。
  4. ａ）Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｎｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｎｌｅ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
    Figure 2010506844
     Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｖａｌ−ＮＨ２（配列番号２）；
    ｂ）Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
    Figure 2010506844
     Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ａｓｎ Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号３）；および
    ｃ）Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｎｌｅ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｎｌｅ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ａｒｇ
    Figure 2010506844
     Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｈｉｓ Ｇｌｎ Ｐｈｅ−ＮＨ２（配列番号５）［配列中、ｍＰＥＧは、１５００〜５５００ダルトンの平均分子量を有するモノメトキシ−ポリエチレングリコールである］からなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
  5. 配列番号８〜１２からなる群より選択される配列を有する中間体。
  6. ｍＰＥＧが、約２０００〜５０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
  7. ｍＰＥＧが、約２０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
  8. 医薬的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を含んでなる組成物。
  9. ｍＰＥＧが、約２０００〜５０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項８に記載の組成物。
  10. ｍＰＥＧが、約２０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項８に記載の組成物。
  11. 哺乳動物における骨形成を誘発する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
  12. 新生骨形成ならびに／または骨量および骨の生体力学的強度の増加が哺乳動物において有益であり、骨粗鬆症、骨減少症、骨折、脊椎固定術、骨インプラント、関節インプラント、歯科インプラント、および歯周病を含む疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
  13. 患者における骨粗鬆症または骨減少症を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
  14. 哺乳動物における骨粗鬆症または骨減少症を予防する方法であって、該方法は、そのような予防を必要する哺乳動物に、有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
  15. 患者における骨折を処置する方法であって、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、方法。
  16. ｍＰＥＧが約２０００〜５０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. ｍＰＥＧが約２０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  18. 治療に使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
  19. 哺乳動物における骨形成の誘発に使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
  20. 新生骨形成ならびに／または骨量および骨の生体力学的強度の増加が哺乳動物において有益であり、骨粗鬆症、骨減少症、骨折、脊椎固定術、骨インプラント、関節インプラント、歯科インプラント、および歯周病を含む、疾患または状態を処置するのに使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
  21. 哺乳動物における骨粗鬆症を処置する際に使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
  22. 哺乳動物における骨粗鬆症または骨減少症を予防するのに使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
  23. 哺乳動物における骨折を処置するのに使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
  24. ｍＰＥＧが約２０００〜５０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項１８〜２３のいずれかに記載の化合物。
  25. ｍＰＥＧが約２０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項１８〜２３のいずれかに記載の化合物。
  26. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１８〜２３のいずれかに記載の化合物。
  27. 骨形成の誘発によって改善または予防することができる疾患または状態を処置するための医薬の製造のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用。
  28. 新生骨形成ならびに骨量および骨の生体力学的強度の増加が哺乳動物において有益であり、骨粗鬆症、骨減少症、骨折、脊椎固定術、骨インプラント、関節インプラント、歯科インプラント、および歯周病を含む状態を処置するための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用。
  29. 哺乳動物における骨粗鬆症または骨減少症を処置するための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用。
  30. 哺乳動物における骨粗鬆症または骨減少症を予防するための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用。
  31. 哺乳動物における骨折を処置するのに使用するための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩の使用。
  32. ｍＰＥＧが約２０００〜５０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項２７〜３１のいずれかに記載の使用。
  33. ｍＰＥＧが約２０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項２７〜３１のいずれかに記載の使用。
  34. 前記哺乳動物がヒトである、請求項２７〜３１のいずれかに記載の使用。
JP2009532504A 2006-10-13 2007-10-04 Ｐｔｈ受容体モジュレーターとしてのペグ化ｐｔｈおよびその使用 Expired - Fee Related JP5200027B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82938306P 2006-10-13 2006-10-13
US60/829,383 2006-10-13
PCT/US2007/080367 WO2008048784A1 (en) 2006-10-13 2007-10-04 Pegylated pth as pth receptor modulators and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2010506844A true JP2010506844A (ja) 2010-03-04
JP2010506844A5 JP2010506844A5 (ja) 2010-10-07
JP5200027B2 JP5200027B2 (ja) 2013-05-15

Family

ID=42828673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009532504A Expired - Fee Related JP5200027B2 (ja) 2006-10-13 2007-10-04 Ｐｔｈ受容体モジュレーターとしてのペグ化ｐｔｈおよびその使用

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7820179B2 (ja)
EP (1) EP2084183B1 (ja)
JP (1) JP5200027B2 (ja)
KR (1) KR101108354B1 (ja)
CN (1) CN101522709B (ja)
AT (1) ATE469173T1 (ja)
AU (1) AU2007313001B2 (ja)
BR (1) BRPI0719885B8 (ja)
CA (1) CA2672907C (ja)
DK (1) DK2084183T3 (ja)
EA (1) EA014696B1 (ja)
MX (1) MX2009003740A (ja)
NO (1) NO341986B1 (ja)
PL (1) PL2084183T3 (ja)
SI (1) SI2084183T1 (ja)
WO (1) WO2008048784A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190062497A (ko) * 2016-09-29 2019-06-05 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 낮은 피크 대 트로프 비를 가진 pth 화합물
KR20190062496A (ko) * 2016-09-29 2019-06-05 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 조절 방출 pth 화합물을 위한 투여 용법

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230015517A (ko) * 2016-03-01 2023-01-31 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 Pth 프로드럭
WO2019232283A1 (en) * 2018-05-30 2019-12-05 Purdue Research Foundation Targeting anabolic drugs for accelerated fracture repair

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001519384A (ja) * 1997-10-14 2001-10-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 骨の構築と維持のための方法
EP1477496A1 (en) * 2002-02-01 2004-11-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peg-conjugated pth or peg-conjugated pth derivate

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
FR2550204B1 (fr) 1983-08-05 1987-11-13 Toyo Jozo Kk Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth
JPS6360940A (ja) 1986-09-01 1988-03-17 Toyo Jozo Co Ltd 白内障の予防または治療剤
US4771124A (en) 1987-05-26 1988-09-13 Merck & Co., Inc. Parathyroid hormone antagonists with simplified synthetic methodology
EP0293158A3 (en) 1987-05-26 1990-05-09 Merck & Co. Inc. Parathyroid hormone antagonists
JPH0532696A (ja) 1990-09-28 1993-02-09 Takeda Chem Ind Ltd 副甲状腺ホルモン誘導体
JPH05271279A (ja) 1991-08-07 1993-10-19 Takeda Chem Ind Ltd ヒト副甲状腺ホルモンムテインおよびその製造法
US5814603A (en) 1992-06-12 1998-09-29 Affymax Technologies N.V. Compounds with PTH activity
US5589452A (en) 1992-07-14 1996-12-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis
AU672790B2 (en) 1992-07-15 1996-10-17 Novartis Ag Variants of parathyroid hormone and its fragments
CA2126299C (en) 1994-06-20 2000-12-12 Gordon E. Willick Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US6110892A (en) 1994-06-20 2000-08-29 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US5747456A (en) 1994-12-19 1998-05-05 Beth Israel Deaconess Medical Center Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist
US5717062A (en) 1995-06-07 1998-02-10 Beth Israel Hospital Association Cyclic analogs of PTH and PTHrP
CA2178894A1 (en) 1995-06-15 1996-12-16 Tsunehiko Fukuda Parathyroid hormone derivatives and their use
US5955574A (en) 1995-07-13 1999-09-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. Analogs of parathyroid hormone
US5723577A (en) 1995-07-13 1998-03-03 Biomeasure Inc. Analogs of parathyroid hormone
US6544949B1 (en) 1995-07-13 2003-04-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Analogs of parathyroid hormone
SK287397B6 (sk) 1996-08-02 2010-08-09 National Research Council Of Canada Analógy paratyroidného hormónu na liečenie osteoporózy
CA2290443A1 (en) 1997-05-14 1998-11-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Peptide parathyroid hormone analogs
CA2321026A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Zealand Pharmaceuticals A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
BR9909634A (pt) 1998-04-15 2001-10-16 Aventis Pharm Prod Inc Processo para preparar análogos de peptìdeo cìclico, e, peptìdeo adequado como um intermediário para realização do processo
US7531621B1 (en) 1998-05-05 2009-05-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. PTH2 receptor selective compounds
US6316410B1 (en) 1999-09-22 2001-11-13 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US7022815B1 (en) 1999-09-29 2006-04-04 The General Hospital Corporation Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (PTH)
WO2001023521A2 (en) 1999-09-29 2001-04-05 The General Hospital Corporation Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth)
US6756480B2 (en) 2000-04-27 2004-06-29 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
US20050124537A1 (en) 2000-04-27 2005-06-09 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
WO2003009804A2 (en) 2001-07-23 2003-02-06 The General Hospital Corporation Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs
US7799757B2 (en) 2002-06-13 2010-09-21 Michael Chorev Analogs of parathyroid hormone and PTH-related protein as bone anabolic agents
TW533925U (en) 2002-09-26 2003-05-21 Lee Yeong Ind Co Ltd Improvement of speed-changing transmission mechanism for cutting tools of drill sharpening machine
WO2004060386A1 (en) 2002-11-01 2004-07-22 Amgen, Inc. Modulators of receptors for parathyrois hormone and parathyroid hormone-related protein
KR101025143B1 (ko) 2002-12-31 2011-04-01 넥타르 테라퓨틱스 가수분해상으로 안정한 말레이미드－종결 중합체
US20060105988A1 (en) * 2003-03-25 2006-05-18 Tatsuo Shimizu Antipruritic composition for external use on skin
US20040220094A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Skinner Keith K. Inverse agonist and agonist peptides that stimulate/inhibit hair growth
US20050215476A1 (en) 2004-01-21 2005-09-29 Unigene Laboratories Inc. Amidated parathyroid hormone fragments and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001519384A (ja) * 1997-10-14 2001-10-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 骨の構築と維持のための方法
EP1477496A1 (en) * 2002-02-01 2004-11-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peg-conjugated pth or peg-conjugated pth derivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012048728; Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．　２００４，　Ｖｏｌ．３３１，　Ｎｏ．２，　ｐ．３２２-３２８ *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190062497A (ko) * 2016-09-29 2019-06-05 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 낮은 피크 대 트로프 비를 가진 pth 화합물
KR20190062496A (ko) * 2016-09-29 2019-06-05 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 조절 방출 pth 화합물을 위한 투여 용법
JP2019535649A (ja) * 2016-09-29 2019-12-12 アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー／エス ピーク対トラフ比が小さいｐｔｈ化合物
JP7085535B2 (ja) 2016-09-29 2022-06-16 アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー／エス ピーク対トラフ比が小さいｐｔｈ化合物
JP2022116302A (ja) * 2016-09-29 2022-08-09 アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー／エス ピーク対トラフ比が小さいｐｔｈ化合物
KR102611820B1 (ko) * 2016-09-29 2023-12-07 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 낮은 피크 대 트로프 비를 가진 pth 화합물
KR102627405B1 (ko) * 2016-09-29 2024-01-18 아센디스 파마 본 디지즈 에이/에스 조절 방출 pth 화합물을 위한 투여 용법
JP7434419B2 (ja) 2016-09-29 2024-02-20 アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー／エス ピーク対トラフ比が小さいｐｔｈ化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US7820179B2 (en) 2010-10-26
AU2007313001A1 (en) 2008-04-24
ATE469173T1 (de) 2010-06-15
NO341986B1 (no) 2018-03-12
DK2084183T3 (da) 2010-08-16
CA2672907C (en) 2013-08-06
EP2084183B1 (en) 2010-05-26
BRPI0719885A2 (pt) 2014-04-29
WO2008048784A1 (en) 2008-04-24
US20090253630A1 (en) 2009-10-08
KR20090067168A (ko) 2009-06-24
KR101108354B1 (ko) 2012-01-25
CN101522709A (zh) 2009-09-02
PL2084183T3 (pl) 2010-10-29
AU2007313001B2 (en) 2012-03-22
CA2672907A1 (en) 2008-04-24
EA014696B1 (ru) 2010-12-30
BRPI0719885B8 (pt) 2021-05-25
CN101522709B (zh) 2013-03-20
EA200970376A1 (ru) 2009-10-30
NO20091691L (no) 2009-05-11
JP5200027B2 (ja) 2013-05-15
BRPI0719885B1 (pt) 2018-12-11
MX2009003740A (es) 2009-04-22
SI2084183T1 (sl) 2010-09-30
EP2084183A1 (en) 2009-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007056362A2 (en) Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability
WO2021068550A1 (en) Active polypeptide compound
JP5200027B2 (ja) Ｐｔｈ受容体モジュレーターとしてのペグ化ｐｔｈおよびその使用
CN109153712B (zh) Peg化生物活性肽及其用途
US10947285B2 (en) Compounds, compositions and uses thereof for improvement of bone disorders
ES2343917T3 (es) Pth pegilados como moduladores del receptor pth y uso de los mismos.
JP5529014B2 (ja) 部位特異的なペグ化をされた直鎖状のサケカルシトニン類似体
CN116801900A (zh) 用于治疗骨折的化合物、组合物和使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100823

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100823

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120918

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121213

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130115

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130208

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160215

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 5200027

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees