NO338567B1 - Brusende oral doseringsform for opiatet oksycodon, og dets anvendelse som et medikament og ved behandling av smerte - Google Patents

Brusende oral doseringsform for opiatet oksycodon, og dets anvendelse som et medikament og ved behandling av smerte Download PDF

Info

Publication number
NO338567B1
NO338567B1 NO20063429A NO20063429A NO338567B1 NO 338567 B1 NO338567 B1 NO 338567B1 NO 20063429 A NO20063429 A NO 20063429A NO 20063429 A NO20063429 A NO 20063429A NO 338567 B1 NO338567 B1 NO 338567B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dosage form
treatment
fentanyl
dose
form according
Prior art date
Application number
NO20063429A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20063429L (no
Inventor
Derek Moe
Original Assignee
Cima Labs Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34753692&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO338567(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cima Labs Inc filed Critical Cima Labs Inc
Publication of NO20063429L publication Critical patent/NO20063429L/no
Publication of NO338567B1 publication Critical patent/NO338567B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin

Description

Oppfinnelsens område
Fentanyl (CAS registreringsnr. 437-38-7), N-fenyl-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl] propanamid og salter derav, fortrinnsvis sitratsaltet (CAS registreringsnr. 990-73-8) er opiater, kontrollerte forbindelser og ekstremt kraftige narkotiske analgetiske midler. Fentanyl og sitratsaltet derav markedsføres i dag av en rekke selskaper, i en rekke forskjellige tilførselsformater. For eksempel er fentanylsitrat tilgjengelig som et injiserbart middel og som et oralt drops på en hinne, hvor den siste selges under varemerket "Actiq". Tre patentskrifter er identifisert i FDA-publikasjonen Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations (i det påfølgende betegnet "den oransje bok") som angjeldende "Actiq": U.S. patentskrifter nr. 4671953, 4863737 og 4785989.
En gjennomlesning av informasjonen i pakkevedlegget for "Actiq", som selges av Cephalon, Inc., 145 Brandy Wine Parkway West, Chester, PA 19380, USA, som er tilgjengelig i Physician's Desk Reference, 57. utgave, 2003 på side 1184, gir umiddelbart et perspektiv vedrørende hvor alvorlige tilstander pasientene som inntar medikamentet lider av. Ifølge merkelappen er "Actiq" "kun indikert for behandling av "break-through"-kreftsmerte hos pasienter med ondartede tilstander som allerede gis og som er tolerante overfor opiatbehandling forden underliggende, vedvarende kreftsmerte". ( Id., uthevet i originalen). Å gi smertelindring fra slik "break-through"-smerte er uløselig koblet til pasientens umiddelbare livskvalitet. Og for slike pasienter kan det å gi lindring fra "break-through"-smerte være det eneste som den medisinske vitenskap kan tilby.
Fentanyl er bare ett av en familie av medikamenter som betegnes opiater. Alle legale opiater er reseptpålagte medikamenter og omfatter alfentanil, alfaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, kodeinfosfat, desomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, dihydrokodein, dihydrokodeinonenolacetat, dihydromorfin, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetyltiambuten, dioksafetylbutyrat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etylmetyltiambuten, etylmorfin, etonitazen, fentanyl, hydrocodon, hydromorfon, hydroksypetidin, isometadon, ketobemidon, levorfanol, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, morfin-hydroklorid, morfinsulfat, myrofin, nalbufin, narceien, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, opium, oksycodon, oksymorfon, papveretum, pentazocin, fenadokson, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, proheptazin, promedol, propirm, propoksyfen, remifentanil, sufentanil og tilidin. Klassen av forbindelser som generelt betegnes opiater omfatter også ulovlige medikamenter som heroin og kokain. Opiatene i samsvar med foreliggende oppfinnelse er oksycodon. Opiater gis til pasienter av en rekke grunner, vanligvis for lindring av en eller annen form for smerte. Selv om bivirkningsprofilen ikke alltid er den samme som for fentanyl særpreges klassen av svært kraftige medikamenter som både er vanedannende og som kan ha dødelige bivirkninger, avhengig av dosen.
Til nå er fentanyl enestående blant opiatene ved at forbindelsen har blitt utformet i en oralt desintegrerbar doseringsform. U.S. patentskrift nr. 6200604 ("604-patentskriftet"), tildelt 13. mars 2001 til CIMA LABS INC., 10000 Valley View Road, Eden Prairie, MN 55344, USA, gir eksempler på to fentanylutforminger som begge inneholder 36 % brusemidler og 1,57 milligram fentanylsitrat. Se eksempel I i 604-patentskriftet, kolonne 5, linje 60 til kolonne 6, linje 30. 604-patentskriftet beskriver anvendelse av blant annet brusemidler som et penetrasjonsfremmende middel for påvirkning av den orale medikamentabsorpsjon. Se også U.S. patentskrifter nr. 6759059 og 6680071. Se også Brendenberg, S., 2003 New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form: Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for Rapid Absorption, and Presentation of an Individualized Dose Administration System, Acta Universitiatis Upsaliensis. Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Phannacy, s. 287, 83, Uppsala ISBN 91-554-5600-6.
Som for mange ting innen medisinen er det alltid rom for forbedring. Opiater er kostbare medikamenter. Foreksempel koster fentanyl produsentene opptil USD 100/g eller mer. Selv om kostnadene i seg selv ikke er en avgjørende faktor, er medikament-kostnadene en faktor som må tas i betraktning. En utforming som tillater en reduksjon av mengden opiat vil kunne redusere de totale kostnadene for behandling av en pasient.
Mye mer viktig er det at en reduksjon av dosen av slike kraftige opiater, mens det fortsatt oppnås gunstig behandling av "break-through"-smerte hos for eksempel kreftpasienter eller pasienter med kroniske ryggsmerter, har svært langtrekkende og ønskelige følger når det gjelder den totale behandling av pasienter. Opiat-mu-reseptor-agnister, innbefattet fentanyl, gir doseavhengig respiratorisk depresjon. Alvorlig eller fatal respiratorisk depresjon kan opptre, selv i de anbefalte doser, hos følsomme individer. Som for andre kraftige opiater har fentanyl blitt forbundet med tilfeller av alvorlig og dødelig respiratorisk depresjon hos ikke-opiattolerante individer, og bivirkningene, selv de som ikke er livstruende, kan være betydelige.
I tillegg kan mu-opiatagonister gi medikamentavhengighet og toleranse. Medikamentavhengighet er i seg selv ikke nødvendigvis et problem når det gjelder visse typer kreftpasienter. Opiater kan imidlertid også anvendes i behandling av andre former for smerte. I slike behandlingsfremgangsmåter kan avhengighet og toleranse være betydelige faktorer. Videre gjennomgår kreftpasienter generelt tung behandling. Jo lengre en lavere dose av et medikament kan tilføres, jo bedre er det.
Dersom lavere doser av opiater som ikke desto mindre gir tilsvarende smertelindring kunne oppnås, ville pasienter kunne oppnå tilsvarende nyttevirkninger med mindre medikament til lavere kostnader og med redusert risiko for bivirkninger. Følgelig er en forbedring når det gjelder tilførselen av opiater fortsatt ønskelig.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse gjelder oralt desintegrerbare/oppløsbare, brusende, opiatholdige doseringsformer, fremgangsmåter for anvendelse av slike doseringsformer for behandling av smerte, og anvendelse derav for fremstilling av et medikament. I en
foretrukket utførelse tilføres opiatet eller ett eller flere av dets farmasøytisk aksepterbare salter oralt i doser som inneholder mindre opiat enn hva som ville være nødvendig i andre tilførselsutforminger, innbefattet eksemplene i U.S. patentskrift nr. 6200604, for å oppnå en sammenlignbar Cmaks.
Doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse som omfatter fra 20 til 200 000 mikrogram av et opiat fra 0,5 til 25 % vekt/vekt av en pH-justerende substans egnet for nevnte opiat fra 5 til 85 % vekt/vekt av et brusende materiale, mannitol, og en stivelse-glykolat, kjennetegnet ved at doseringsformen er beregnet for administrering av nevnte opiat over de orale slimhinner ved bukkale, gingivale eller sublingvale tilførselsveier, og hvor den er kjennetegnet ved at nevnte opiat er oksycodon.
"Oral" doseringsform i forbindelse med oppfinnelsen omfatter oralt desintegrer-bare og/eller oppløsbare tabletter, kapsler, kapletter, geler, kremer, filmer og lignende. Generelt påføres eller plasseres disse doseringsformene på et spesifikt sted i munnhulen, og de forblir der uforstyrret mens de desintegrerer og/eller oppløses. Doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis utformet for bukkal, gingival og/eller sublingval tilførsel. Oppløsnings/desintegrasjonstiden, også her betegnet oppholdstiden, er gjennomsnittlig mellom 5 og 30 minutter, mer foretrukket 10-30 minutter og enda mer foretrukket 12-30 minutter. Bemerk at selv om desintegrasjon og oppløsning er forskjellige begreper, benyttes de generelt om hverandre her, som den tid det tar for
tabletten å opphøre å eksistere som en påvisbar tilførselsenhet.
I et annet foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en oralt desintegrerbar/oppløsbar, brusende doseringsform som omfatter et brusende par av forbindelser, en pH-justerende forbindelse og spesifikke desintegrasjonsmidler, hvor doseringsformen er utformet for tilførsel av et opiat og/eller farmasøytisk aksepterbare salter derav via munnhulen, for eksempel ved bukkal, gingival eller sublingval tilførsel. Uten ønske om å være bundet av en gitt teori når det gjelder virkemåten, antas det at brusing virker som et penetrasjonsfremmende middel. Den pH-justerende forbindelse er fortrinnsvis en annen forbindelse enn ett av molekylene som anvendes for å gi brusing, og gir fortrinnsvis en pH-forskjell eller -endring i mikromiljøet i kontaktoverflateområdet mellom de orale slimhinner og doseringsformen, eller hvilken som helst del derav på minst ca. 0,5 pH-enheter, sammenlignet med en tilsvarende doseringsform uten pH-justerende forbindelser. En slik utførelse av oppfinnelsen omfatter mellom 20 og 200 000 mikrogram av et opiat, mellom 0,5 og 25 vekt% av doseringsformen av en pH-justerende forbindelse som er egnet for opiatet, mellom 5 og 85 vekt% av et brusende par av forbindelser eller et brusende materiale, et stivelsesglykolat og, fortrinnsvis, et fyllstoff, for eksempel mannitol, hvor doseringsformen er utformet for tilførsel av opiatet over de orale slimhinner ved bukkal, gingival eller sublingval tilførsel.
I en annen spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en doseringsform som i det vesentligste består av en effektiv mengde av et opiat, beregnet som fri base av opiatet, eller en tilsvarende mengde av et salt derav, et stivelsesglykolat, minst én pH-justerende forbindelse og minst ett brusende par av forbindelser. Disse foreligger alle i mengder som er effektive for dannelse av en velformet, oralt desintegrerbar eller oppløsbar doseringsform, og tillater i en enda mer foretrukket utførelse tilførsel av mindre opiat for oppnåelse av en "sammenlignbar" Cmaks-Den gjennomsnittlige desintegrasjonstid eller oppholdstid vil fortrinnsvis være mellom 10 og 30 minutter. Disse gjennomsnittlige oppholdstidene bygger på flere gangers dosering av 10 eller flere pasienter. Disse doseringsformene haren størrelse, form og utforming som er tilpasset bukkal, gingival eller sublingval tilførsel.
Også omfattet som et annet aspekt av oppfinnelsen er fremgangsmåter for tilførsel av et opiat til pasienter som opplever smerte generelt, innbefattet men ikke begrenset til: ryggsmerte, lumbago, leddsmerte, enhver form for artrittisk smerte, smerte grunnet traume eller ulykker, nevropatisk smerte, kirurgisk eller postoperativ smerte, smerte grunnet en sykdom eller tilstand som ikke er kreft, kreftsmerte og, fortrinnsvis, "brake-through"-smerte som en følge av kreft. En foretrukket fremgangsmåte omfatter trinnene å tilføre til en pasient med behov for dette en oralt desintegrerbar doseringsform som beskrevet her, for bukkal, gingival eller sublingval tilførsel som omfatter en effektiv mengde av et opiat, og å holde doseringsformen i pasientens munn over et tidsrom som er tilstrekkelig til å tillate transport av dosen (eller en terapeutisk signifikant del derav, for eksempel nok til å redusere pasientens smerte) fra munnhulen til blodstrømmen gjennom de orale slimhinner. Pasienten er fortrinnsvis instruert, opplært eller overvåket for å sikre at dosen ikke svelges, og i den grad det er praktisk mulig, at opiatet i stedet går inn i kroppen via én eller flere av overflatene i munnen og munnhulen. Fremgangsmåten omfatter også fortrinnsvis trinnet å holde doseringsformen i munnen, i det vesentlige uten å bevege den i munnhulen. I et annet foretrukket aspekt oppløses dosen gjennomsnittlig i løpet av ca. 30 minutter eller mindre, fortrinnsvis ca. 20 minutter eller mindre og generelt 10 minutter eller mer. I nok en foretrukket utførelse inneholder den tilførte doseringsform mindre av det samme opiat enn hva som normalt ville gis for å oppnå den påtenkte terapeutiske virkning (den påtenkte grad av smertelindring), basert på en doseringsform som ikke omfatter det brusende par av forbindelser, den pH-justerende forbindelse og stivelsesglykolatet ifølge oppfinnelsen. I en utførelse gir doseringsformen en Cmakssom er sammenlignbar (80-120 %) med en ellers identisk utforming uten både pH-justerende forbindelse og brusende par av forbindelser i en dose av opiat som er minst ca. 20 vekt% lavere.
Den beste måte å utføre oppfinnelsen på
Gjennom hele den foreliggende beskrivelse innbefattet kravene, betyr ordet "omfatte" og varianter av ordet, for eksempel "omfattende" og "omfatter", så vel som "ha", "har", "innbefatter", "innbefatte", "innbefattende" og varianter derav, at de nevnte trinn, elementer eller materialer som ordet viser til er essensielle, men at andre trinn, elementer eller materialer kan adderes og fortsatt gi en konstruksjon som omfattes av kravet eller beskrivelsen. Benyttet ved beskrivelse av oppfinnelsen og i et krav betyr ordet at oppfinnelsen og det som kreves gjelder det som følger og muligens mer. Disse begrepene er, særlig når de anvendes i krav, inklusive og åpen-endede, og utelukker ikke ytterligere, ikke angitte elementer eller fremgangsmåtetrinn. "Mellom" omfatter sluttpunktene i et område med mindre annet er angitt. "Sammenlignbar" i foreliggende oppfinnelse betyr at Cmaksfor en doseringsform i samsvar med oppfinnelsen vil være 80-120 % av Cmaksfor en identisk doseringsform uten et brusende par av forbindelser, en pH-justerende forbindelse og et stivelsesglykolat.
For foreliggende oppfinnelses formål betyr, med mindre annet er angitt når det gjelder en spesifikk egenskap, et spesifikt karakteristikum eller en spesifikk variabel, begrepet "i det vesentlige" benyttet for hvilket som helst kriterium, for eksempel en egenskap, et karakteristikum eller en variabel, at det angitte kriterium oppfylles i en slik grad at en fagperson vil forstå at fordelen som skal oppnås eller den ønskede tilstand eller egenskapsverdi, er oppfylt.
En fremgangsmåte for tilførsel av et opiat til en pasient som opplever smerte er ett aspekt av oppfinnelsen. Denne fremgangsmåten kan omfatte trinnene å sette de orale slimhinner til en pasient med behov for dette i forbindelse med en oralt desintegrerbar doseringsform. Doseringsformen omfatteren enkelt dose med en effektiv mengde med opiat, generelt mellom 20 og 20 000 mikrogram (målt som fri base), i en annen utførelse mellom 50 og 160 000 mikrogram og mest foretrukket mellom 50 og 100 000 mikrogram eller en tilsvarende mengde av et salt derav. Selv om dosen fortrinnsvis tilføres i en enkelt doseringsform kan den fordeles på to eller flere doseringsformer, tilført grovt sett samtidig (for eksempel i løpet av 1 time). Disse dosene kan gjentas opptil flere ganger daglig, ifølge en behandlende leges instruksjoner.
I én utførelse holdes doseringsformen i kontakt med pasientens orale slimhinner over et tidsrom som er tilstrekkelig til å tillate transport av en terapeutisk signifikant andel av opiatet, fortrinnsvis mer enn 50 %, mer foretrukket mer enn 60 % og mest foretrukket 75 % eller mer av dosen, fra munnhulen til blodstrømmen gjennom de orale slimhinner. I en annen utførelse vil doseringsformene ifølge oppfinnelsen ha en gjennomsnittlig oppholdstid i munnen på mellom 5 og 30, fortrinnsvis 10 og 30, og mer foretrukket 12 og 30 minutter. Dette bygger på gjentatt analyse av minst 10 pasienter.
Det har nå blitt oppdaget at i visse utførelser kan anvendelse av brusing og en pH-justerende forbindelse sammen med spesifikke desintegrasjonsmidler, gi signifikante fordeler, særlig når det gjelder mengden av opiat som er nødvendig for dosering, sammenlignet med tilsvarende utforminger med andre substituenter. Det har også blitt funnet at visse eksipienser i kombinasjon med brusende par av forbindelser og pH-justerende forbindelser kan gi svært uventede resultater. Spesielt foretrukne er brusende utforminger som omfatter en pH-justerende forbindelse, mannitol som fyllstoff og i tillegg stivelsesglykolat.
Det å fastslå hvorvidt en gitt utforming kan gi resultatene som beskrives her, krever kun en rutinemessig humanklinisk undersøkelse av utformingen. En egnet klinisk undersøkelse vil anvende hvilken som helst av de tradisjonelle modellene. Eksempler på egnede undersøkelser er som følger:
Utforming og gjennomføring av sammenlignende klinisk studium
Denne undersøkelsen og temaene for informert samtykke (ICF) ble godkjent av institusjonens godkjenningsråd (IRB). Alle individer leste og undertegnet en IRB-godkjent ICF før undersøkelsen ble innledet. Underskrevne og bevitnede ICF er lagret.
I de første to tidsrommene benyttet undersøkelsen en 1-dose, randomisert, toveis overkrysningsutforming med åpen merking av de angitte analyseprodukter og referanseprodukter, og deltakerne ble tilfeldig fordelt til å motta en av tre ekstra analyseutforminger i tidsrom 3. Alle individer ble tilfeldig fordelt og var i fastende tilstand etter 10 timers faste over natten. Det var et utvaskingstidsrom på 7 dager mellom de tre tilførslene av doser. Deltakerne forble i klinikken i 36 timer etter tilførsel av fentanyl.
Deltakerne ble undersøkt i løpet av 21 dager før opptak i undersøkelsen. Under-søkelsen omfattet medisinsk historie, fysisk undersøkelse (høyde, vekt, bygning, vitale tegn og ECG), kliniske laboratorietester (hematologi, serumkjemi, urinanalyse, HIV-antistoffanalyse, analyse av hepatitt B-overflateantigen, hepatitt C-antistoffanalyse, graviditetsanalyse i serum [kun kvinner]) og analyse av kannabinoider og opioider.
Alle deltakere som ble opptatt i undersøkelsen tilfredsstilte inklusjons-/ eksklusjonskriteriene som er opplistet i protokollen. I alt 42 individer, 17 menn og 25 kvinner, ble opptatt i undersøkelsen, og 39 individer, 17 menn og 22 kvinner, fullførte undersøkelsen.
Deltakerne meldte seg til klinikken om morgenen før hver dosering og fikk lunsj 19 timer før doseringen, middag 14 timer før doseringen og et lett måltid 11 timer før doseringen. Deltakerne fastet så i 10 timer over natten. På dag 1 ble et standardisert måltidsskjema innledet med lunsj 4,5 timer etter dosering, middag 9,5 timer etter dosering og et lett måltid 13 timer etter dosering. På dag 2 ble frokost servert 24,5 timer etter dosering, lunsj 28,5 timer etter dosering og middag 33 timer etter dosering.
Deltakerne skulle ikke innta noen form for alkoholholdige, brokkoliholdige, sitrusholdige, koffein holdige eller saltholdige matvarer eller drikkevarer i 48 timer før eller under hvert innleggelsestidsrom. Pasientene skulle være nikotin- og tobakksfrie i minst 6 måneder før opptak i undersøkelsen. I tillegg var reseptfrie medikamenter forbudt 7 dager før doseringen og under undersøkelsen. Reseptbelagte medikamenter var ikke tillatt 14 dager før dosering og under undersøkelsen (bortsett fra hormon baserte befruktningshindrende midler for kvinner).
Under undersøkelsen skulle deltakerne forbli i sittende stilling etter tilførsel av fentanylsitrat. Vann var forbudt fra time 0 til 4 timer etter dosering. Mat var forbudt fra 10 timer før doseringen til 4 timer etter doseringen. Under undersøkelsen fikk deltakerne ikke delta i noen form for slitsom aktivitet.
Deltakerne ble gitt naltrekson i hvert tidsrom som beskrevet i detalj nedenfor:
Tilførsel 1: "ReVia" 50 mg (naltrekson-hydrokloridtabletter)
Fremstilt av Bristol-Myers Squibb Company
Produksjonsnr.: 5C269A
Utløpsdato: April 2004
Produksjonsnr.: TB 1798
Utløpsdato: Mars 2005
Individer fordelt på behandlingene A, B, C og D ble gitt en oral dose på en 50 mg naItreksontablett, inntatt med 240 ml vann 15 timer og 3 timer før og 12 timer etter fentanyldosen.
Individer fordelt til behandling E ble gitt en oral dose på en 50 mg naltrekson-tablett, inntatt med 240 ml vann 15 timer og 3 timer før fentanyldosen.
Deltakerne ble gitt én av følgende fentanylbehandlinger, hver over 3 tidsrom:
A: "OraVescent" fentanylsitrattabletter 1080 ug (som fentanyl-base) Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930502
Individer tilfeldig fordelt til behandling A ble gitt en enkelt oral dose på en 1080 ug fentanyltablett plassert mellom øvre gomme og kinnet over en jeksel, og tabletten fikk desintegrere i 10 minutter. Bemerk at "OraVescent" angir en utforming og doseringsform i samsvar med foreliggende oppfinnelse.
B: "Actiq" (oralt transmukosalt fentanylsitrat) tilsvarende 1600 ug.
Fremstilt av Cephalon, Inc. eller Anesta
Produksjonsnr.: 02 689 W3
Individer tilfeldig fordelt til behandling B ble gitt en enkelt oral dose på en 1600 ug "Actiq"-enhet plassert mellom kinnet og nedre gomme. Enheten skulle flyttes fra side til side ved anvendelse av pinnen, og fikk oppløses i 15 minutter.
C: "OraVescent" fentanylsitrattabletter 1300 ug (som fentanyl-base). Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930503
Individer tilfeldig fordelt til behandling C ble gitt en enkelt oral dose på en 1300 ug fentanyltablett plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
D: "OraVescent" fentanylsitrattabletter 810 ug (som fentanyl-base).
Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930501
Individer tilfeldig fordelt til behandling D ble gitt en enkelt oral dose på en 810 ug fentanyltablett plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
E: "OraVescent" fentanylsitrattabletter 270 ug (som fentanyl-base).
Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930500
Individer tilfeldig fordelt til behandling E ble gitt en enkelt oral dose på en 270 ug fentanyltablett plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
Sammensetningen av alle disse fentanylsitrattablettene er beskrevet i sammenligningseksemplene 1-4.
Vitale tegn i sittende tilstand (blodtrykk, puls og respirasjon) ble målt hver morgen før dosering (time 0) og 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 og 36 timer etter dosering. Kontinuerlig pulsoksimetri ble utført i de første 8 timene etter dosering. Et elektrokardiogram med 12 avledninger, en klinisk laboratorieundersøkelse (hematologi, serumkjemi og urinanalyse) og en fysisk undersøkelse med komplette vitale tegn ble utført ved undersøkelsens avslutning. Vurdering av oral irritasjon ble utført 4 timer etter dosering. Individene ble instruert til å informere undersøkelseslegen og/eller sykepleierne om eventuelt uheldig begivenheter som opptrådte i løpet av undersøkelsen.
Blodprøver (7 ml) ble oppsamlet på følgende tidspunkter for individer fordelt på behandling A-D: Før dosering (time 0) og 10, 20, 30 og 45 minutter og 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32 og 36 timer etter dosering. Blodprøver (7 ml) ble oppsamlet på følgende tidspunkter for individer fordelt på behandling E: Før dosering (time 0) og 10, 20, 30 og 45 minutter og 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 og 24 timer etter dosering. I alt 54 blodprøver (378 ml) ble tappet i løpet av undersøkelsen for medikamentanalyse. Prøvene ble oppsamlet og viderebehandlet ved romtemperatur under lysstoffbelysning. Serumprøvene fikk koagulere og ble separert ved sentrifugering, nedfrosset ved -20 °C og holdt nedfrosset inntil analyse.
Analytiske fremgangsmåter
En LC-MS/MS (væskekromatografi-massespektrometri/massespektrometri)-basert analyse av fentanyl i humant serum.
Farmakokinetiske og statistiske fremgangsmåter
Den farmakokinetiske og statistiske analyse bygget på Food and Drug Administration, Center for Drug Evalutation and Research (CDER), retningslinjer for industrien, fremlagt januar 2001 med tittelen "Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence" og retningslinjer for industrien, fremlagt mars 2003 med tittelen "Bioavailability and Bioeqiuvalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations".
Følgende ikke-kompartmentaliserte farmakokinetiske parametere ble beregnet ut fra tidskurven for fentanylkonsentrasjonen for hver behandling ved anvendelse av WinNonlin standard utgave, versjon 2.1. Faktiske (snarere enn nominelle) prøveut-takstider ble anvendt i analysen.
AUC (O-t) Areal under tidskurven for fentanylkonsentrasjonen, beregnet ved anvendelse av lineær, trapesoidal oppsummering fra tid null til tid t, hvor t er tidspunktet for siste målbare konsentrasjon (Ct).
AUC (0-inf) Areal under tidskurven for fentanylkonsentrasjonen fra tid null til uendelig, AUC (0-inf) = AUC (O-t) + Ct/Kel, hvor Kei er den terminale eliminasjonshastighetskonstant.
AUC (0-t)/AUC (0-inf) Forhold mellom AUC (O-t) og AUC (0-inf). Også
betegnet AUCR.
AUC (0-Tmaks) Delarealet fra tid null til den mediane Tmaksfor referanse-utformingen, beregnet ved anvendelse av lineær, trapesoidal oppsummering.
Kei Terminal eliminasjonshastighetskonstant beregnet ved lineær regresjon av den terminale, lineære del av kurven for logg-konsentrasjon mot tid, hvor Kei = -vinkelkoeffisient. Den terminal lineære del ble bestemt ved visuell undersøkelse.
Tl/2 Halveringstid for eliminering, beregnet som In (2)/Kel.
CmaksMaksimal observert fentanylkonsentrasjon.
TmaksTid for maksimal fentanylkonsentrasjon (erholdt uten interpolering).
Denne studien var en 1-dose, randomisert toveis overkrysningsanalyse med åpen merking av de angitte analyseprodukter og referanseprodukter. (Behandling A og behandling B, tidsrom 1 og 2) med individer tilfeldig fordelt til å motta en av tre ekstra analyseutforminger (behandling C, behandling D eller behandling E) i tidsrom 3. Grunnet det store antall deltakere ble undersøkelsen utført i to grupper. Den primære sammenligning i denne studien var behandling A mot behandling B. For variansanalyse for sammenligning av de to behandlingene ble kun to sekvenser (AB, BA), to tidsrom (1, 2) og to behandlinger (A, B) tatt i betraktning.
En parametrisk (normalteori), generell lineær modell ble benyttet på de logg-transformerte verdiene fir AUC (O-inf), AUC (O-t) og CmakSfra behandling A og B.<5><7>Den fulle variansanalyse (ANOVA)-modellen tok hensyn til gruppe i modellen og omfattet følgende faktorer: gruppe, tidsrom i gruppen, behandling, sekvens, sekvens ut fra gruppe, individ i sekvens ut fra gruppe og behandling ut fra gruppe. Siden behandling ut fra gruppe-interaksjonen ikke var signifikant ble modellen redusert til sekvens, individ i sekvens, tidsrom og behandling. Sekvensvirkningen ble analysert ved anvendelse av det gjennomsnittlige kvadrat av individ i sekvens, og alle andre hovedvirkninger ble analysert ved anvendelse av restfeilen (kvadrat av gjennomsnittsfeil). De to én-sidede hypotesene ble analysert på 5 % nivå for AUC (O-t), AUC (0-inf) og CmakSved å konstruere 90 % pålitelighetsintervaller for forholdet mellom middelverdiene for analyseforbindelse og referanse (behandling A mot behandling B).
Forskjeller i Tmaksfor behandling A og behandling B ble evaluert ved anvendelse av Wilcoxon Signed Ranks Test (a = 0,05).
Konsentrasjonen av fentanyl i serum og farmakokinetiske parametere ble også bestemt etter behandling C, behandling D og behandling E (henholdsvis 1300 ug, 810 ug og 270 ug "OraVescent" fentanylsitrattablett). For å evaluere doseproporsjonaliteten for "OraVescent" fentanylsitratutformingen ble en blandet lineær modell anvendt på de dosenormaliserte Cmaks- og AUC-parameterene fra A, C, D og E. 5 7 Den fulle modellen tok hensyn til gruppe og omfattet følgende begreper: gruppe, tidsrom i gruppen, behandling, sekvens, sekvens ut fra gruppe, individ i sekvens ut fra gruppe og behandling ut fra gruppe. Behandling ut fra gruppe-interaksjonen var ikke signifikant for 2 av de 3 parametrene [Cmaksog AUC (0-t)], og modellen ble redusert til en enveis ANOVA med behandling som faktor. Dersom en total behandlingsvirkning ble funnet, ble parvise sammenligninger utført ved anvendelse av behandling A som referanse.
Verdiene for oppholdstid (tidsrommet som utformingen forelå i munnhulen) ble beregnet ved å subtrahere tilførselstidspunktet for behandlingen fra tidspunktet for opplevd og dokumentert forsvinning av utformingen. Disse verdiene ble tabellført, og summarisk statistikk ble presentert.
RESULTATER
Deltakernes demografi og disposisjon
I alt 42 individer, 17 menn og 25 kvinner, ble opptatt i studien, og 39 individer, 17 menn og 22 kvinner, fullførte studien.
Tre individer ble fjernet/trakk seg fra undersøkelsen. Ett individ ble fjernet før tidsrom 2, siden individet ikke ønsket å fortsette i undersøkelsen. Et andre individ ble fjernet før tidsrom 3, siden individet ikke ønsket å fortsette i undersøkelsen. Et tredje individ ble fjernet før tidsrom 2, siden individet inntok et antibiotikum.
Individenes gjennomsnittsalder var 27 år (område 19-55 år), gjennomsnitts-høyden var 173 cm (område 157-188 cm) og gjennomsnittsvekten var 69 kg (område 49,4-89,4 kg).
Avvik fra protokollen og uheldige hendelser
Følgende avvik fra protokollen forekom i løpet av utførelsen av studien.
Ifølge protokollen skulle deltakerne få målt respirasjonen på tidspunktet 3,5 timer for vitale tegn. Respirasjonen ble ikke målt på tidspunktet 3,5 timer for ett individ i tidsrom 2. Kontroll av vitale tegn ble ikke utført på tidspunktet 3 timer i tidsrom 2 for to individer. Kontroll av vitale tegn ble ikke utført på tidspunktet 2,25 timer i tidsrom 3 for ett individ. Blodprøvene fra disse to individene ble ikke korrekt merket på tidspunktet
0,33 timer i tidsrom 1 (behandling A). Disse prøvene ble ikke analysert. Ifølge protokollen skulle individene får målt pulsen på tidspunktet 3,5 timer for måling av vitale tegn. Pulsen ble ikke målt på tidspunktet 3,5 timer for ett individ i tidsrom 1. Ingen individer var utsatt for mer enn én av de ovenfor beskrevne avvik. Ingen alvorlige uheldige begivenheter ble rapportert.
I alt 15 porsjoner var nødvendig for prosessering av de kliniske prøvene fra denne studien. Av disse 15 porsjonene var 14 akseptable. Tilbakeberegnede standard-konsentrasjoner for de 14 akseptable porsjonene for humant serum anvendt i denne undersøkelsen dekket et område på fra 50,0 til 5000,0 pg/ml (pikogram/ml), med en kvantifiseringsgrense på 50,0 pg/ml. Kvalitetskontrollprøver analysert med hver av de akseptable porsjonene hadde variasjonskoeffisienter som var mindre eller lik 7,89 %.
Oppholdstid
Verdiene for oppholdstid er oppsummert i tabellen nedenfor.
Oppsummering av oppholdstid for tablett
Behandling B = 1 x 1600 ug oralt transmykosalt fentanylsitrat ("Actiq"): referanseutforming
Behandling C = 1 x 1300 ug "OraVescent" fentanylsitrattablett: analyseutforming Behandling D = 1 x 810 ug "OraVescent" fentanylsitrattablett: analyseutforming Behandling E = 1 x 270 ug "OraVescent" fentanylsitrattablett: analyseutforming
DS = standardavvik, CV = varianskoeffisient, SEM = standardfeil av middelverdien,
N = antall (observasjoner)
Ett individ rapporterte lett oral irritasjon (2 på en skala fra 1 til 10) som opptrådte etter behandling C. Irritasjonen var på høyre side av munnen etter tilførsel av analyseprodukt i tidsrom 3. Det var én rapport om rødhet, etter visuell undersøkelse av området av undersøkelsespersonen, som opptrådte etter behandling E. Rødheten var på venstre øvre kinn etter tilførsel av analyseprodukt i tidsrom 3.
Av de 42 individene som inngikk i undersøkelsen fullførte 40 individer tidsrom 1 og 2, og inngikk i den summariske statistikk, ANOVA-analysen, og gjennomsnittsfigurene for behandling A og B. 39 individer fullførte tidsrom 1, 2 og 3 og inngikk i den statistiske analyse for doseproporsjonalitet.
Den aritmetiske middelverdi og standardavviket for de farmakokinetiske parametere for fentanyl i serum og den statistiske sammenligning etter behandling A og behandling B er oppsummert i følgende tabell.
Resultatene fra Wilcoxon Signed Rank Test viste at den mediane TmakSfor behandling A (0,998 timer) opptrådte signifikant tidligere (p < 0,0001) enn for behandling B (1,999 timer).
De enkeltvise og gjennomsnittlige farmakokinetiske parametere for fentanyl i serum for behandling C, D og E ble beregnet. Det var 5 individer i behandling E for hvilke Kei ikke kunne beregnes. Følgelig kunne AUC (0-inf), AUCR og Tl/2 ikke beregnes i disse tilfellene.
Den aritmetiske middelverdi og standard avvik for de farmakokinetiske parametere for fentanyl i serum etter behandling C, D og E er oppsummert i følgende tabell.
Hovedformålet med denne studien var å anslå bioekvivalensen av en dose på 1080 ug av CIMA LABS INC. "OraVescent" fentanylsitrattablett (behandling A, analyseutforming), sammenlignet med en markedsført, oral, transmukosal utforming av fentanylsitrat på 1600ug, "Actiq" (behandling B, referanseutforming) under fastende betingelser. Studien var en 1-doses, randomisert, toveis overkrysningsutforming med åpen merking for tidsrom 1 og 2. Alle deltakere kom også tilbake i tidsrom 3 for tilførsel av én av tre "OraVescent" fentanylsitratanalyseutforminger: 1300 ug (behandling C), 810 ug (behandling D) eller 270 ug (behandling E). Doseproporsjonaliteten av "OraVescent" fentanylsitrattablettutformingen (behandling A, C, D og E) ble evaluert.
I alt 42 friske individer ble i utgangspunktet opptatt i studien. 39 individer fullførte alle de tre tidsrommene i studien, mens 40 individer fullførte både behandling A og B (tidsrom 1 og 2). Resultater fra de 40 individene som fullførte behandling A og B inngikk i den farmakokinetiske og statistiske analyse.
Forholdet mellom de geometriske minste kvadrater middelverdier (analyseutforming/referanseutforming) for Cmaks, AUC (0-t) og AUC (0-inf) for fentanyl var henholdsvis 123,4 %, 101,4 % og 101,1 % for behandling A mot behandling B. Disse resultatene viser at den gjennomsnittlige fentanyleksponering var lik, men at topp-eksponeringen var høyere for behandling A enn for behandling B. TmakSfor behandling A (0,998 timer) opptrådte en time tidligere enn for behandling B (2,00 timer), og Cmaksvar 23 % høyere, noe som viser at absorpsjonshastigheten for fentanyl var vesentlig høyere i behandling A enn i behandling B. 90 % pålitelighetsintervaller for Cmakspå 111,82 % - 136,20 %, for AUC (0-t) på 94,42 % - 108,86 % og for AUC (0-inf) på 93,60 % - 109,23 % viste at behandling A og behandling B oppfylte kravene for bioekvivalens når det gjelder AUC, men ikke når det gjelder Cmaks. Faktisk viser Cmaksfor behandling A at en dose på ca. 30-35 vekt% mindre fentanyl, gitt ved anvendelse av "OraVescenf-utformingen eksemplifisert i eksempel 1, ga en statistisk signifikant høyere Cmaksenn en "Actiq"-utforming på 1600ug. For å oppnå bioekvivalente resultater når det gjelder Cmaks, faktisk for å oppnå sammenlignbare resultater, ville man måtte anvende en "OraVescent" fentanylutforming som omfattet minst ca. 45 %, mer foretrukket ca. 47,5 % og enda mer foretrukket ca. 50 % mindre fentanyl (kjennetegnet som fri fentanyl vekt%) enn hva som forefinnes i "Actiq"-tabletten det sammenlignes med. I dette tilfellet var ca. 800-880 ug sammenlignbart med 1600 ug "Actiq".
Det ble således oppdaget at ved anvendelse av foreliggende oppfinnelse og for doseringsformer på 1 milligram eller mindre kunne man oppnå sammenlignbar Cmaksmed endra mindre fentanyl enn hva man opprinnelig tenkte seg. En hurtig Cmaksble også realisert. Dette tillot ytterligere reduksjon av de påtenkte doser, med de fordeler som er beskrevet tidligere her som skyldes en dosereduksjon som ikke er koblet til redusert effektivitet.
AUC for fentanyl økte proporsjonalt med dosen i området fra 270 til 1300 ug etter tilførsel av "OraVescent" fentanylsitrattablettutformingen. Det var ingen signifikante forskjeller i dosenormalisert AUC (0-t) eller AUC (0-inf) for de fire "OraVescenf-dosene. En signifikant total behandlingsvirkning ble funnet ved sammenligningen av dosenormaliserte Cmaks- Parvise sammenligninger ble utført ved anvendelse av behandling A som referanse, siden alle deltakere ble tilført behandling A. Intet mønster ble observert ved de parvise sammenligningene. En signifikant forskjell mellom behandling D (810 ug) og behandling A (1080 ug) ble funnet.
Den gjennomsnittlige oppholdstid for "OraVescent" fentanylsitrattabletten med 1080 ug (21 minutter) var 13 minutter kortere enn for "Actiq" (34 minutter). Den gjennomsnittlige oppholdstid for de andre tre dosene av "OraVescent" fentanylsitrat-tablettutforming (19, 25 og 22 minutter) tilsvarte oppholdstiden for "OraVescent"-utformingen med 1080 ug.
Én deltaker rapporterte en svak irritasjon av de orale slimhinner, og én deltaker opplevde rødhet etter "OraVescent" fentanylsitrattabletten. Det ble ikke rapportert irritasjon eller rødhet etter "Actiq".
En sammenligning av farmakokinetikken for fentanyl i serum etter tilførsel av 1080 ug "OraVescent" fentanylsitrattablett og 1600 ug oralt, transmukosalt fentanylsitrat "Actiq" viste at den gjennomsnittlige fentanyleksponering var lik, men at absorpsjonshastigheten var forskjellig forde to produktene. De geometriske minste kvadrater (LS) gjennomsnittsforholdt for AUC (0-t) og AUC (0-inf) var nær 100 %, og 90 % pålitelighetsintervallet lå på mellom 80 % og 125 %. Den geometriske LS middelverdi for Cmaksvar 23 % høyere for 1080 ug "OraVescent" fentanylsitrat, og den øvre grense for 90 % pålitelighetsintervallet forforholdet mellom behandling og referanse var høyere enn 125 %, noe som viser at bioekvivalenskriteriene ikke var oppfylt for denne parameteren. Således kan en ytterligere reduksjon av dosen realiseres. Tmaksopptrådte signifikant tidligere (1 time tidligere) for "OraVescent" fentanylsitrattabletten.
AUC for fentanyl økte proporsjonalt for dosen i området fra 270 til 1300 ug for "OraVescent" fentanylsitratutformingen.
Den gjennomsnittlige oppholdstid for 1080 ug "OraVescent" fentanylsitrattabletten (21 minutter) var 13 minutter kortere enn den gjennomsnittlige oppholdstid for "Actiq" (34 minutter).
Det forekom ingen alvorlige eller uventede uønskede hendelser i løpet av studien. Begge utforminger ble godt tolerert av de orale slimhinner.
Referanser
Physician's Desk Reference. 56. utgave Montvale, NJ: Medical Economicas Company, Inc., 2002. "Actiq", s. 405-409.
Fentanyl. Micromedex [online] bind 107: Health Series Integrated Index, 2002 [Dato for oppslag: 2003/juni/371]. http://www.tomescps.com
Streisand YB, et al. Dose Porportionality and Pharmacokinetics of Oral Transmucosal Fentanyl Sitrate. Anesthesiology 88: 305-309, 1998.
Naltrexone. Micromedex [online] bind 107: Health Series Integrated Index, 2002 [Dato for oppslag: 2003/juni/6]. http://www.tomescps.com
"SAS" Institute, Inc., "SAS"/STAT User's guide, ver. 6, 4. utgave, bind 1. Cary, NC: "SAS" Institute, 1989.
"SAS" Institute, Inc., "SAS"/STAT User's guide, ver. 6, 4. utgave, bind 2. Cary, NC: "SAS" Institute, 1989.
"SAS" Institute, Inc., "SAS" Procedures guide, ver. 6, 3. utgave. Cary, NC:
«SAS» Institute, 1990.
Det ble også utført et andre sammenligningsstudium.
Denne sammenligningsstudien ble utført for å evaluere i hvilken grad doseproporsjonalitet (AUC og Cmaks) foreligger for fentanylsitrat utformet for tabletter i samsvar med oppfinnelsen (her betegnet "OraVescent"-tabletter) over det området som kan anvendes terapeutisk, og for å bekrefte Cmaks-observasjonene fra den nettopp diskuterte studien.
En institusjonell godkjenningskomité (IRB) godkjente protokollen og skjemaet for informert samtykke. Alle individer leste og underskrev en IRB-godkjent ICF før studien ble innledet. Denne studien hadde en 1-doses, randomisert overkrysningsutforming med åpen merking, 4 behandlinger og 4 tidsrom.
Individene ble undersøkt i løpet av 21 dager før opptak i studiet. Kontrollundersøkelsen omfattet medisinsk historie, fysisk undersøkelse (høyde, vekt, bygning, vitale tegn og elektrokardiogram [ECG]) og kliniske laboratorieundersøkelser (hematologi, serumkjemi, urinanalyse, HIV-antistoffanalyse, hepatitt A-antistoffanalyse, analyse av hepatitt B overflateantigen, hepatitt C-antistoffanalyse og graviditetsanalyse i serum [kun kvinner], samt analyse for kannabinoider og opiater.
Alle individer som ble opptatt i studien tilfredsstilte inklusjons/eksklusjonskriteriene som er opplistet i protokollen, og hovedforskeren gjennomgikk de medisinske historier, de kliniske laboratorieevalueringene og utførte fysiske undersøkelser før individer ble opptatt i undersøkelsen. I alt 28 individer, 16 menn og 12 kvinner, ble opptatt i studien, og 25 individer, 14 menn og 11 kvinner, fullførte studien.
Deltakerne meldte seg til klinikken ettermiddagen før doseringen og ble gitt lunsj klokken 14.00, middag kl. 19.00 og et lett måltid kl. 22.00. Deltakerne fastet så i 10 timer over natten. På dag 1 ble et standardisert måltidsskjema innledet med lunsj kl. 13.30, middag kl. 18.30 og et lett måltid kl. 22.00. På dag 2 ble et standardisert måltidsskjema (innbefattet frokost) innledet.
Deltakerne skulle ikke innta alkohol eller brokkoli-, koffein- eller saltinnholdige matvarer eller drikkevarer i 48 timer før og under hvert innleggingstidsrom. Grapefrukt var forbudt 10 dager før dosering og gjennom undersøkelsen. Deltakerne skulle være nikotin- og tobakksfrie fra minst 6 måneder før undersøkelsen og til undersøkelsen var fullført. I tillegg var reseptfrie medikamenter (innbefatter urtetilsetninger) forbudt fra 7 dager før doseringen og gjennom undersøkelsen. Reseptpålagte medikamenter (innbefattet MAO-inhibitorer) var ikke tillatt fra 14 dager før doseringen og gjennom undersøkelsen.
I løpet av undersøkelsen skulle deltakerne forbli sittende i vertikal stilling i 4 timer etter tilførsel av fentanylsitrat. Vann var forbudt fra doseringstidspunktet til 4 timer etter doseringen. Mat var forbudt fra 10 timer før doseringen til 4 timer etter doseringen. I løpet av undersøkelsen skulle deltakerne ikke delta i noen form for slitsom aktivitet.
Deltakerne ble tilfeldig fordelt til å tilføres følgende behandlinger:
Tilførsel 1: "ReVia" (naltrekson-hydrokloridtabletter) 50 mg.
Fremstilt av Duramed Pharmaceuticals, Inc.
Produsjonsnr.: 402753001T
Utløpsdato: Juni 2006
Deltakerne ble gitt en oral dose på en "ReVia" 50 mg tablett inntatt med 240 ml vann 15 timer og 3 timer før dosering for behandling A.
Deltakerne ble gitt en oral dose på en "ReVia" 50 mg tablett inntatt med 240 ml vann 15 timer og 3 timer før dosering og 12,17 timer etter dosering for behandling B, C og D.
A: "OraVescent" fentanylsitrattabletter, 200 ug
Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930859
Individer tilfeldig fordelt til behandling A ble gitt en enkelt oral dose på 1 "OraVescent" fentanylsitrattablett på 200 ug, plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
B: "OraVescent" fentanylsitrattabletter, 500 ug
Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930860
Individer tilfeldig fordelt til behandling B ble gitt en enkelt oral dose på 1 "OraVescent" fentanylsitrattablett på 500 ug, plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
C: "OraVescent" fentanylsitrattabletter, 820 ug
Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930501
Individer tilfeldig fordelt til behandling C ble gitt en enkelt oral dose på 1 "OraVescent" fentanylsitrattablett på 810 ug, plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
D: "OraVescent" fentanylsitrattabletter, 1080 ug
Fremstilt av CIMA LABS INC.
Produksjonsnr.: 930502
Individer tilfeldig fordelt til behandling D ble gitt en enkelt oral dose på 1 "OraVescent" fentanylsitrattablett på 1080 ug, plassert mellom øvre gomme og kinn over en jeksel, og tabletten fikk desintegrere i 10 minutter.
Vitale tegn målt i sittende tilstand (blodtrykk, hjertefrekvens og respirasjons-frekvens) ble målt hver morgen før doseringen og 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3, 25, 3,5, 3,75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 og 36 timer etter dosering. Kontinuerlig pulsoksimetri ble oppsamlet i de første 8 timene etter dosering og på tidspunkter hvor individet prøvde å sove i løpet av de første 12 timene etter doseringen. ECG med 12 utledninger, en klinisk laboratorieevaluering (hematologi, serumkjemi og urinanalyse) og en kort fysisk undersøkelse med komplette vitale tegn ble utført ved undersøkelsens avslutning. Vurdering av oral irritasjon ble utført 4 timer etter dosering. Ved hvert fremmøte på klinikken ble munnhulen undersøkt for å sikre at deltakerne ikke hadde konkrøse sår i området hvor medikamentet skulle tilføres. Deltakerne ble instruert til å informere undersøkelseslegen eller sykepleierne om eventuelt uheldig begivenheter som opptrådte i løpet av undersøkelsen.
Blodprøver (7 ml) ble oppsamlet på følgende tidspunkter for individer fordelt på behandling A: Før dosering (time 0) og 10, 20, 30 og 45 minutter og 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 og 24 timer etter dosering. Blodprøver (7 ml) ble oppsamlet på følgende tidspunkter for individer fordelt til behandling B, C og D: før dosering (time 0) og 10, 20, 30 og 45 minutter og 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32 og 36 timer etter dosering.
Humane serumprøver ble analysert for fentanylkonsentrasjoner ved følsom og spesifikk LC-MS/MS-fremgangsmåte.
Følgende ikke-kompartmentaliserte farmakokinetiske parametere ble beregnet ut fra tidskurven for fentanylkonsentrasjon for hver behandling ved anvendelse av WinNonlin standardutgave versjon 2.1. Faktiske (snarere enn nominelle) prøveuttakstider ble anvendt i analysen.
AUC (0-t) areal under tidskurven for fentanylkonsentrasjon beregnet ved anvendelse av lineær, trapesoidal oppsummering fra tid 0 til tid t, hvor t er tidspunktet for siste målbare konsentrasjon (Ct).
AUC (0-inf) areal under tidskurven for fentanylkonsentrasjon fra tid 0 til uendelig, AUC (0-inf) = AUC (0-t) ± Ct/Kel, hvor Kei er den terminale eliminasjonshastighetskonstant.
AUC (0-t)/AUC (0-inf) forhold mellom AUC (O-t) og AUC (0-inf). Også betegnet
AUCR.
Kei: Den terminale eliminasjonshastighetskonstant beregnet ved lineær regresjon av den terminale, lineære del av kurven for log konsentrasjon mot tid, hvor Kei = - vinkelkoeffisient. Den terminale, lineære del ble bestemt ved visuell undersøkelse.
Tl/2: Halveringstid for eliminasjon, beregnet som ln(2)/Kel.
Cmaks: Den maksimale observerte fentanylkonsentrasjon.
Tmaks: Tidspunktet for den maksimale fentanylkonsentrasjon (erholdt uten interpolering).
Verdiene for plasmakonsentrasjonen av fentanyl ble opplistet og oppsummert ut fra behandling og tidspunkt med deskriptiv statistikk (middelverdi, standardavvik [SD], variasjonskoeffisient [CV], standardfeil av middelverdien [SEM], prøvestørrelse, minimum, maksimum og median).<911>Verdier under den nedre kvantifiseringsgrense (LOQ) ble satt til null. Tidskurver for gjennomsnittlig og enkeltvis konsentrasjon ble presentert. Farmakokinetiske parametere for fentanyl og dosenormaliserte farmakokinetiske parametere ble tabellført ut fra behandling, og summarisk statistikk ble beregnet.
Doseproporsjonaliteten fra 200 ug til 1080 ug ble vurdert ved anvendelse av metodologien som beskrives av Smith et al.<8>Først ble logg-transformerte parametere analysert ved anvendelse av en modell for blandede virkninger, innbefatter logg-transformasjon av dosen så vel som fikserte og randomiserte virkninger for krysnings-punktet med aksen. Denne modellen ble tilpasset ved anvendelse av «SAS» Proe Mixed.<911>
Et 90 % pålitelighetsintervall (CI) rundt den fikserte virkningen for vinkelkoeffisienten (pj ble beregnet og sammenlignet med området (0,8677, 1,1323), som er det egnede kritiske området ut fra doseringsområdet som ble undersøkt i denne studien.
Konklusjonene bygger på følgende:
Dersom 90 % CI for Pi fullt ut var omfattet innenfor området (0,8677, 1,1323) kunne doseproporsjonalitet konkluderes.
Dersom 90 % CI for Pi lå fullstendig utenfor dette området, kunne manglende doseproporsjonalitet konkluderes.
Dersom 90 % CI for Pi lå delvis innenfor og delvis utenfor dette området, ville resultatene anses som "ikke-konkluderende". I dette tilfellet kan verdien for Pi som det beste estimat av avvik fra ideell proporsjonalitet og den øvre og nedre grense for 90 % CI anses i forbindelse med medikamentsikkerhet, medikamentvirkning eller resultater for farmakologisk virkning.<8>
Dersom ikke-konklusive resultater ble observert, ble det maksimale doseforhold som ville gjøre at 90 % CI for Pi lå fullstendig innenfor det kritiske området og dose- forholdet som ville gjøre at 90 % CI for Pi lå fullstendig utenfor det kritiske området, beregnet. Disse doseforholdene betegnes av Smith et al. som henholdsvis pi og p2.
Pi = 6h- [l/maks (I-L, U-l)], hvori 6H = 1,25,
L = den nedre grense for 90 % CI,
U = den øvre grense for 90 % CI.
Pi = 6ha [l/maks (L-l, 1-U)] hvor 8H, L og U er definert som ovenfor.
En sekundær analyse for å undersøke forskjellen i dosenormalisert CmakSmellom de 3 laveste doseringsnivåene (200 ug, 500 ug og 810 ug) ble utført. En para metrisk (normalteori) GLM ble benyttet på de dosenormaliserte Cmaks-verdiene fra behandling A, B og C etter logg-transformasjon. Variansanalyse (ANOVA)-modellen omfattet følgende faktorer: behandling, sekvens, individ i sekvensen og tidsrom. En p-verdi lavere enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Verdiene for oppholdstid (tidsrommet hvor utformingen forelå i munnhulen) ble beregnet ved å subtrahere tilførselstidspunktet fra tidspunktet for opplevd og dokumentert forsvinning av utformingen. Disse verdiene ble tabellført, og summarisk statistikk ble presentert.
Tre individer ble fjernet/tilbaketrukket fra studien. To ble fjernet før tidsrom 3,
siden de ikke ønsket å fortsette i studien. Ett individ ble fjernet etter dosering i tidsrom 2 grunnet uheldige begivenheter. Deltakernes gjennomsnittsalder var 33 år (område 19-55 år), gjennomsnittshøyden var 174 cm (område 152-193 cm) og gjennomsnittsvekten var 73,9 kg (område 49,9-97,5 kg).
Følgende avvik fra protokollen opptrådte i løpet av utførelsen av studien. En kontroll av vitale tegn ble ikke utført ved time 0,5 for tidsrom 2 for ett individ. En kontroll av vitale tegn ble ikke utført ved time 2,5 i tidsrom 3 for ett individ. Ett individ hadde ikke resultatet fra graviditetsanalysen i serum tilgjengelig før naltreksondoseringen ved tidspunkt -15 timer i tidsrom 3. Resultatet ble gjort tilgjengelig før naltreksondosen ved - 3 timer. ECG for time 36 i tidsrom 4 ble feilplassert for ett individ. Ett individ fullførte ikke de tidlige termineringsfremgangsmåter. Dette individ anses som tapt for oppfølging. For alle individer i tidsrom 3 skulle en vurdering av oral irritasjon ha blitt utført 3,83 timer etter dosering. Sykepleieren som var ansvarlig for dette husker å ha utført studien, men anga at skjemaene for vurdering av oral irritasjon ikke ble fullført på dette tidspunkt. Vurderingsinformasjonen kan følgelig ikke bekreftes og bør anses som ikke utført.
Resultatene for oppholdstid er oppsummert i tabellen nedenfor.
Ved vurderingen av munnhulen ved fremmøte ble det bemerket at ett individ hadde et konkrøst sår på innsiden av nedre høyre kinn i begynnelsen av tidsrom 4, tilførselen av analyseprodukt i tidsrom 3 skjedde imidlertid på øvre høyre kinn. Hovedforskeren viste at dette konkrøse sår ikke var en aftøs ulkus og godkjente dosering av deltakeren i tidsrom 4.
To individer rapporterte mild oral irritasjon (2 og 3 på en skala fra 1 til 10) som opptrådte etter behandling. Irritasjonen var på venstre side av munnen etter tilførsel av analyseprodukt i tidsrom 2 for begge individer, ett av disse individene hadde også rødhet ved visuell undersøkelse av området av undersøkelsespersonen. Ytterligere ett individ rapportert smerte i det øvre venstre bukkale området i tannkjøttranden 11 minutter etter behandling C. Ingen alvorlige eller uventede uønskede begivenheter ble rapportert.
Av de 28 individene som ble opptatt i studien fullførte 25 individer behandling A, 26 individer fullførte behandling B og 27 individer fullførte behandling C og D. Statistisk analyse ble utført på de farmakokinetiske verdiene for alle individer. Hastighets-konstanten for eliminasjon kunne ikke beregnes i ett individ i behandling A, siden det var et begrenset antall målepunkter i den terminale fasen. Følgelig kunne AUC (0-inf), AUCR og Tl/2 ikke beregnes for dette individ.
Aritmetiske middelverdier og standardavvik for de farmakokinetiske parametere for fentanyl i serum etter alle behandlinger er oppsummert i følgende tabell.
Oppsummering av de farmakokinetiske parametere for fentanyl i serum
Behandling B = 1 x 500 ug "OraVescent" fentanylsitrattablett
Behandling C = 1 x 810 ug "OraVescent" fentanylsitrattablett
Behandling D = 1 x 1080 ug "OraVescent" fentanylsitrattablett
Vinkelkoeffisienten for In [AUC (0-t)] mot In (dose) og In [AUC (0-inf)] mot In
(dose) på henholdsvis 1,0574 og 0,9983, 1, og 90 % CI for hver parameter lå fullstendig innenfor det kritiske området som er påkrevd for doseproporsjonalitet fra 200 ug til 1080 ug. Vinkelkoeffisienten for In (Cmaks) mot In (dose), 0,8746, var lavere enn 1, og 90 % CI (0,8145-0,9347) lå ikke fullstendig innenfor det kritiske området som er nødvendig for å kunne konkludere doseproporsjonalitet. Det maksimale doseforhold som gjorde at 90 % CI for Pi lå fullstendig innenfor det kritiske området var 3,33. Det maksimale doseforhold som gjorde at 90 % CI for Pi lå fullstendig utenfor det kritiske området var 30,48. Resultatene fra ANOVA av dosenormalisert CmakSfor behandling A, B og C viste at det ikke var noen statistisk signifikant forskjell mellom dosenormaliserte Cmaksi doseringsområdet fra 200 ug til 810 ug (p = 0,13).
Det primære formål med denne sammenligningsstudien var å evaluere i hvilken grad doseproporsjonalitet foreligger for AUC og Cmaksfor fentanyl etter fentanyldoser på 200 ug (behandling A), 500 ug (behandling B), 810 ug (behandling C) og 1080 ug (behandling D) som "OraVescent" fentanylsitrattabletter. I tillegg ble studien utført for å bekrefte tidligere observasjoner vedrørende Cmaksetter tilførsel av doser på 810 u og 1080 ug av "OraVescent" fentanylsitrattabletter. Studien var en 1-doses, randomisert 4-tidsroms overkrysningsutforming med åpen merking.
Av de 28 individene som ble opptatt i studien fullførte 25 individer behandling A, 26 individer fullførte behandling B og 27 individer fullførte behandling C og D. Statistisk analyse ble utført av de farmakokinetiske verdier for alle individer.
Vinkelkoeffisienten for In [AUC (0-t)] mot In (dose) og In [AUC (0-inf)] mot In (dose) på henholdsvis 1,0574 og 0,9983, var nær 1, og 90 % CI for hver parameter lå fullstendig innenfor det kritiske området som er nødvendig for doseproporsjonaliteten. Disse resultatene viser at AUC for fentanyl økte proporsjonalt med doseringsnivået av "OraVescent" fentanylsitrattabletter mellom undersøkelsesdosene på 200 ug og 1080 ug.
Vinkelkoeffisienten for In [AUC (0-t)] mot In (dose), 0,8746, var lavere enn 1, noe som viser at Cmaksfor fentanyl økte mindre enn proporsjonalt med dosen. 90 % CI (0,8145-0,9347) lå ikke fullstendig innenfor det kritiske området. Denne mindre enn proporsjonale økningen ble observert ved den høyeste dosen (1080 ug) og, i mindre grad, ved den nest høyeste dosen (810 ug). Cmaksøkte proporsjonalt fra 200 ug til 500 ug. Økningen av Cmaksmed dose var "lineær" opptil og innbefattet ca. 800 ug fentanyl. Verdien for pi (det maksimale doseforhold som gjør at 90 % CI for Pi ligger fullstendig innenfor det kritiske området) var 3,33, mens forholdet for 810 ug : 200 ug er 4,05. Dette viser at utformingen er nær ved å oppfylle kriteriene for proporsjonalitet i området fra 200 ug til 810 ug ifølge denne fremgangsmåten. En sekundær analyse ved anvendelse av ANOVA for sammenligning av dosenormalisert Cmaksfra dosene på 200 ug, 500 ug og 810 ug viste ingen statistisk signifikant forskjell (p = 0,13) mellom disse dosenivåene. Minste kvadraters ("LS") middelverdi for In (Cmaks/dose) var 1,06 (200 ug), 1,06 (500 ug) og 0,94 (810 ug), og viste ingen forskjell mellom dosene på 200 og 500 ug, og en minimal forskjell (10 %) på dosen for 810 ug, sammenlignet med de lavere dosene. Mangelen på signifikant resultat fra ANOVA sammen med den lille forskjellen mellom dosen på 810 ug og de to lavere dosene, viser at det ikke foreligger noe klinisk viktig avvik fra doseproporsjonalitet (lineæritet) for Cmaksfra 200 ug til 810 ug,
Den gjennomsnittlige oppholdstid for "OraVescent" fentanylsitrattablettene på 200 ug, 500 ug, 810 ug og 1080 ug lignet hverandre og var 14 minutter, 14 minutter, 17 minutter henholdsvis 15 minutter.
Det var 2 individer som rapporterte mild irritasjon av de orale slimhinner og 1 individ som opplevde rødhet etter "OraVescent" fentanylsitrattabletten.
AUC for fentanyl økte proporsjonalt med økende dose i området fra 200 ug til 1080 ug. Cmaksfor fentanyl økte mindre enn proporsjonalt med dosen for de to høyeste dosenivåene. Den gjennomsnittlige In (Cmaks/dose) for dosen på 810 ug var 10 til 11 % lavere enn for dosene på 200 ug og 500 ug. Dette er lineært som definert her. Den gjennomsnittlige In (Cmaks/dose) for dosen på 1080 ug var 20 til 21 % lavere enn for dosene på 200 ug og 500 ug. Det forelå intet klinisk viktig avvik i doseproporsjonalitet av Cmaksfra 200 ug til 810 ug. Den gjennomsnittlige oppholdstid for "OraVescent" fentanylsitrattablettene på 200 ug, 500 ug, 810 ug og 1080 ug lignet hverandre og var henholdsvis 14 minutter, 14 minutter, 17 minutter og 15 minutter.
Det forekom ingen alvorlige eller uventede begivenheter i løpet av studien. Begge utforminger ble godt tolerert av de orale slimhinner.
Referanser
Smith BP, et al. Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality. Pharmaceutical Research 17:1278-1283, 2000.
"SAS" Institute, Inc., "SAS"/STAT User's guide, Ver. 6, 4. utgave, bind 1. Cary, NC: "SAS" Institute, 1989.
"SAS" Institute, Inc., "SAS"/STAT User's guide, Ver. 6, 4. utgave, bind 2. Cary, NC: "SAS" Institute, 1989.
"SAS" Institute, Inc., "SAS"/STAT User's guide, Ver. 6, 3. utgave, Cary, NC: "SAS" Institute, 1990.
Summary Basis of Approval NDA 20-747 (Actiq). Approval date November 4, 1998, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review s. 6.
Utforminger i 604-patentskriftet som omfattet laktose-monohydrat i en mengde på mer enn 20 % og/eller både mikrokrystallinsk cellulose i en mengde på minst ca. 20 % og kryssbundet PVP i en mengde på 5 % eller mer, antas å være ute av stand til å gi fentanyl utform ing med de ønskede egenskaper ifølge oppfinnelsen, trass i nærvær av en pH-justerende forbindelse og et brusende par av forbindelser. Det vil si at en høyere dose av opiatet ville være nødvendig for å oppnå en sammenlignbar Cmaks. Faktisk kan en reduksjon av dosen på 20 % eller mer oppnås ved anvendelse av foreliggende oppfinnelse. For eksempel vil fentanyl utformet i doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse ha en høyere Cmaksved en gitt dose, sammenlignet med utforminger tilsvarende dem i 604-patentskriftet. For å oppnå en sammenlignbar Cmaksvil det således være nødvendig med mindre opiat. Andre opiater bør oppføre seg på tilsvarende måte. En doseringsform som i det vesentlige består av visse fyllstoffer i visse mengder vil utelukke det ovenfor beskrevne resultat, siden de ikke kunne gi den ønskede, sammenlignbare Cmaksved den ønskede dosereduksjon.
Doseringsformene i samsvar med foreliggende oppfinnelse vil tilveiebringe effektive mengder av oksycodon som vil variere fra opiat til opiat og fra indikasjon til indikasjon.
For oksykodon kan den normale daglige dose ligge mellom 5 og 160 milligram. For fentanyl, til sammenligning, er en effektiv mengde en mengde på mellom 100 og 2000 ug pr. dose, basert på den frie baseform av fentanyl. For demerol kan området gå opp til 150 ug pr. dose. Tilsvarende mengder av et salt, f.eks. et sitrat, kan også anvendes. Daglige
doser av hydromorfon kan ligge mellom 4 og 45 mg og for morfin mellom 10 og 120 mg.
Generelt vil dosen av aktiv forbindelse som skal tilføres i én eller flere doseringsformer i samsvar med oppfinnelsen (pr. dose, ikke nødvendigvis pr. dag) variere fra 20 og 200 000 ug, fortrinnsvis mellom 50 og 160 000 ug, og mest foretrukket mellom 50 og 100 000 ug.
Som brusemiddel eller brusende par av forbindelser kan hvilken som helst kjent kombinasjon anvendes. Disse omfatter kombinasjonene som beskrives i U.S. patentskrift nr. 5178878 og U.S. patentskrift nr. 5503846, i den grad de diskuterer forskjellige brusende par av forbindelser og konstruksjoner av brusemidler. Brusende par av forbindelser er generelt vann- eller spyttaktiverte materialer som vanligvis holdes i vannfri tilstand med lite eller intet absorbert fuktighet eller i en stabil hydratisert form. Disse parene består typisk av en syrekilde og en kilde for en reaktiv base, vanligvis et karbonat eller bikarbonat. Begge kan være hvilken som helse slik forbindelse som er sikker for inntak av mennesker.
Syrene omfatter generelt matsyrer, syreanhydrider og syresalter. Matsyrer omfatter sitronsyre, vinsyre, eplesyre, fumarsyre, adipinsyre, askorbinsyre og ravsyre. Syreanhydrider eller salter av disse syrene kan anvendes. Salter kan i denne sammen-heng omfatte hvilket som helst kjent salt, men fortrinnsvis natriumdihydrogenfosfat, dinatriumdihydrogenfosfat, sure sitratsalter og surt natriumsulfat. Baser som er anvend-bare i samsvar med oppfinnelsen omfatter typisk natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat og lignende. Natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, magnesiumkarbonat og lignende kan også anvendes i den grad de benyttes som en del av et brusende par. Disse anvendes imidlertid mer foretrukket som pH-justerende forbindelser. Fortrinnsvis anvendes støkiometrisk ekvivalente mengder av syre og base. Det er imidlertid mulig å benytte et visst overskudd av syre eller base. Forsiktighet bør imidlertid utvises ved slik utforming av et preparat. Et overskudd kan påvirke absorpsjonen.
Mengden av brusende materiale eller brusende par av forbindelser som er anvendbar i samsvar med foreliggende oppfinnelse er en effektiv mengde, og bestemmes ut fra egenskaper som er andre enn hva som vil være nødvendig for å oppnå desintegrasjon av tabletten i munnen. I stedet anvendes brusing som grunnlag for økt overføring av opiatet over slimhinner ved bukkal, gingival eller sublingval tilførsel i munnhulen. Dette kan måles ved å sammenligne nivået i blodet av opiatet fra en utforming ifølge oppfinnelsen, sammenlignet med en identisk utforming uten det brusende par av forbindelser. Følgelig bør mengden av brusende par av forbindelser ligge mellom 5 og 85 vekt%, mer foretrukket mellom 15 og 60 vekt%, enda mer foretrukket mellom 30 og 45 vekt% og mest foretrukket mellom 35 og 40 vekt%, av den totale utforming. Naturligvis vil det relative forhold mellom syre og base avhenge av hvilke bestanddeler det dreier seg om (f.eks. hvorvidt syren er monoprotisk, diprotisk eller triprotisk), de relative molekylvekter osv. Imidlertid anvendes fortrinnsvis en støkiometrisk mengde av hver forbindelse, selv om naturligvis overskudd av en av dem er akseptabelt.
Utformingene i samsvar med foreliggende oppfinnelse omfatter en pH-justerende forbindelse. Uten ønske om å være bundet til en gitt teori når det gjelder virknings-mekanismen sikrer dette at et medikament som er utsatt for endringer i ioniserings-tilstand kan tilføres ved å sikre egnede betingelser for oppløsning av medikamentet, så vel som overføring over en eller flere av membranene eller vevene i munnhulen. Dersom de ideelle betingelser for overføringen er basiske vil det ikke være egnet med tilsetning av et tilstrekkelig overskudd av en tilstrekkelig sterk syre som del av fremstillingen av et brusende par eller som pH-justerende forbindelse. Utvelgelse av en annen pH-justerende forbindelse, for eksempel vannfritt natrium karbonat, som virker atskilt fra det brusende par av forbindelser, er her egnet og foretrukket.
pH-justerende forbindelser i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å oppnå ytterligere forbedret permeasjon. Valg av egnet permeasjonsfremmende middel vil avhenge av medikamentet som skal tilføres, og særlig av ved hvilken pH-medikamentet er ionisert eller ikke-ionisert. En basis forbindelse er "egnet" for tilførsel av fentanyl. Syrer kan være egnede for andre opiater. pH-justerende forbindelser i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan omfatte, men er ikke begrenset til, hvilken som helst forbindelse som kan justere den lokaliserte pH slik at transport over membranene i munnhulen fremmes, i mengder som vil føre til en pH som generelt ligger mellom 3 og 10, mer foretrukket mellom 3 og 9, i mikromiljøet ved overflatekontaktområdet mellom
de orale slimhinner og doseringsformen eller hvilken som helst del av denne (også her betegnet den "lokaliserte pH"). For å karakterisere de dynamiske pH-endringer som oppnås med tablettene det dreier seg om, ble en in vitro-pH-måling anvendt. Fremgangsmåten består av anvendelse av 0,5-10 ml fosfatbufret saltvann i et reagensrør av egnet størrelse eller en tilsvarende beholder. Mengden medium avhenger av tablettstørrelsen og dosen. Ved foreksempel måling av pH-profilen forfentanyltabletter ble et volum på 1 ml anvendt for tabletter som veide 100 mg. Umiddelbart etter at tabletten kommer i kontakt med mediet, måles pH-profilen i løsningen som funksjon av tiden ved anvendelse av en mikro-kombinasjons-pH-elektrode. Avhengig av molekylet det dreier seg om, kan kombinasjonen av brusing og pH-justerende forbindelse gi en lokalisert pH i området fra 3 til 10, og den utvelges og foreligger mer foretrukket i en mengde som kan gi en endring i pH på minst 0,5 pH-enheter.
Materialene som kan anvendes som pH-justerende forbindelser i samsvar med foreliggende oppfinnelse omfatter fortrinnsvis karbonater som natrium-, kalium- eller kalsiumkarbonat eller et fosfat, for eksempel kalsium- eller natriumfosfat, mest foretrukket er natriumkarbonat. Mengden av pH-justerende forbindelse som er anvendbar i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan variere med hva slags pH-justerende forbindelse som anvendes, mengden av eventuelt overskudd av syre eller base fra det brusende par av forbindelser, hva slags andre bestanddeler som inngår og, naturligvis, av medikamentet, som i dette tilfellet er oksycodon.
En effektiv mengde av en pH-justerende forbindelse er en mengde som er tilstrekkelig til å endre pH i det lokaliserte mikromiljø (den lokaliserte pH) (heve pH når det gjelder fentanyl) ved oppløsning i munnen til en pH ved hvilken brusing kan fremme penetrasjonen gjennom slimhinnemembranen i munnhulen. Den effektive mengden vil gi en pH på mellom 3 og 10. Hvilken som helst pH-justerende forbindelse som kan tilveiebringe disse betingelsene omfattes. Den pH-justerende forbindelse gir fortrinnsvis en lokalisert pH på 3-10, og er mer foretrukket utvalgt og foreligger i en mengde som kan gi en endring av den lokaliserte pH på minst 0,5 pH-enheter. Mer foretrukket vil en egnet pH-justerende forbindelse endre den lokaliserte pH i mikromiljøet med en eller flere pH-eneter, mer foretrukket to eller flere pH-enheter.
Mest foretrukket vil mengden av pH-justerende forbindelse ligge mellom 0,5 og 25 vekt%, mer foretrukket mellom 2 og 20 vekt%, enda mer foretrukket mellom 5 og 15 vekt% og mest foretrukket mellom 7 og 12 vekt% av den totale utforming. Den mest foretrukne pH-justerende forbindelse er et karbonat, bikarbonat eller lignende.
Ethvert fyllstoff eller enhver mengde av et fyllstoff kan anvendes så lenge som de resulterende doseringsformer gir resultatene som er beskrevet her. Mest foretrukne blant fyllstoffene er sukkere og sukkeralkoholer, og disse kan omfatte fyllstoffer for ikke-direkte sammenpressing og direkte sammenpressing. Fyllstoffer for ikke-direkte sammenpressing har generelt, i det minste når de utformes, flytegenskaper og/eller sammenpressingsegenskaper som gjør dem upraktiske for anvendelse i en fremgangsmåte for fremstilling av tabletter i høy hastighet, uten noen form for forbedring eller justering. For eksempel kan en utforming ikke flyte tilstrekkelig godt, og det kan derfor være nødvendig å tilsette et glidemiddel, for eksempel silisiumdioksid. Disse materialene kan typisk granuleres eller spraytørkes for å forbedre egenskapene.
Fyllstoffer for direkte sammenpressing krever derimot ikke tilsvarende tiltak. De har generelt egenskaper når det gjelder sammenpressbarhet og flytbarhet som gjør at de kan anvendes direkte. Det bør bemerkes at fyllstoffer for ikke-direkte sammenpressing kan tilføres egenskapene til fyllstoffer for direkte sammenpressing, avhengig av fremgangsmåten som benyttes for fremstilling av utformingene. Det omvendte gjelder også. Generelt har fyllstoffer for ikke-direkte sammenpressing en tendens til å ha mindre partikkelstørrelse enn fyllstoffer for direkte sammenpressing. Visse fyllstoffer, for eksempel spraytørket mannitol, har imidlertid relativt liten partikkelstørrelse og er likevel ofte direkte sammenpressbare, avhengig av hvordan de videre er prosessert. Det finnes også relativt store fyllstoffer for ikke-direkte sammenpressing. Blandinger av fyllstoffer for direkte og ikke-direkte sammenpressing omfattes også.
Mest foretrukket i samsvar med foreliggende oppfinnelse er spraytørket mannitol. Generelt kan mengden av fyllstoff variere fra 10 til 80 vekt%, mer foretrukket fra 25 til 80 vekt%. Enda mer foretrukket vil mengden av fyllstoff variere fra 35 til ca. 60 vekt% av doseringsformen eller utformingen.
Desintegrasjonsmidler kan også anvendes i samsvar med foreliggende oppfinnelse, så lenge som de kan gi resultatene som beskrives her. Disse kan også omfatte bindemidler som har desintegrerende egenskaper. Mest foretrukket for anvendelse som desintegrasjonsmiddel er natriumstivelsesglykolat. Et natriumstivelsesglykolat som er anvendbart i samsvar med foreliggende oppfinnelse er "GLYCOLYS" (standard grad) fra Roquette of Lestrem, Frankrike.
Mengden desintegrasjonsmiddel vil variere med kjente faktorer, for eksempel doseringsformens størrelse, hvilke andre bestanddeler som benyttes og mengden av dem, og den ønskede grad av dosereduksjon, osv. Generelt bør imidlertid mengden ligge mellom 0,25 og 20 vekt% av den endelige utforming, mer foretrukket mellom 0,5 og 15 vekt%, mer foretrukket mellom 0,5 og 10 vekt% og enda mer foretrukket mellom 1 og 8 vekt%. Dette bygger igjen på vekten av den ferdige utforming (doseringsform).
Også generelt anvendbar i samsvar med foreliggende oppfinnelse er et tablett - dannelses- eller ejeksjonssmøremiddel. Det mest vanlige kjente smøremiddel er magnesiumstearat, og anvendelse av magnesiumstearat foretrekkes. Generelt er den konvensjonelle visdom bak smøremidler for tablettdannelse at mindre er mer. Det foretrekkes under de fleste forhold å anvende mindre enn 1 % av et smøremiddel for tablettdannelse. Typisk bør mengden være en halv prosent eller lavere. Faktisk kan mengden av magnesiumstearat som anvendes være høyere enn 1,0 %. Den er faktisk fortrinnsvis høyere enn 1,5 % og mest foretrukket mellom 1,5 % og 3 %. Mest foretrukket er anvendelse av ca. 2 % magnesiumstearat. Andre konvensjonelle smøremidler for tablettdannelse, for eksempel stearinsyre, kalsiumstearat og lignende, kan også anvendes i stedet for en del av magnesiumstearatet eller alt magnesiumstearat.
Brusetabletter i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan være relativt myke eller robuste. De kan for eksempel fremstilles i samsvar med fremgangsmåtene som beskrives i U.S. patentskrift nr. 5178878, og vil ha en hardhet som generelt er lavere enn 15 newton. I motsetning til utformingene som beskrives i 878-patentskriftet, vil den aktive bestanddel her nødvendigvis være belagt med et beskyttende materiale. Faktisk vil det aktive opiat fortrinnsvis ikke være belagt. Dersom det fremstilles tabletter som er så myke og smidige/sprø som dette, kan de med fordel pakkes i en plastpakke, for eksempel som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 6155423. De kan også være robuste, med en hardhet på mer enn 14 newton og en hardhet med 2 % sprøhet eller mindre, fremstilt i samsvar med fremgangsmåtene som beskrives i U.S. patentskrift nr. 6024981.
I en foretrukket utførelse foreligger doseringsformene ifølge oppfinnelsen i en plastpakke som er barnesikker. Se for eksempel U.S. patentskrift nr. 6155423, tilhørende Katzner et al., tildelt 5. desember 2002 og overført til CIMA LABS INC.. Mest foretrukket oppfyller pakken standardene som beskrives i 16 U.S.C. § 1700.15 og .20 (2003). Pakker som også foretrekkes omfatter pakker som vanligvis innen industrien betegnes "Fl"- og "F2"-pakker. "Fl"-pakker foretrekkes mest.
Tabletter i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan være utformet på noe forskjellig måte for bukkal, gingival eller sublingval tilførsel. I alle tilfeller er imidlertid desintegrasjonstiden i munnen (den gjennomsnittlige oppholdstid) som oppnås ved utformingene mindre enn 30 minutter. Disse tablettene vil generelt vise en gjennomsnittlig oppholdstid på mellom 5 og 30 minutter, mer foretrukket 10 til 30 minutter og mest foretrukket 12 til 30 minutter.
I samsvar med en spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en brusende, oralt desintegrerbar tablett utformet for bukkal, gingival eller sublingval tilførsel av et opiat eller farmasøytisk aksepterbart salt derav, som omfatter eller i det vesentlige består av et opiat (vekt% av fri base), en effektiv mengde av et brusende par av forbindelser og en effektiv mengde av en pH-justerende forbindelse. Utformingen vil videre omfatte en eller flere eksipienser. I en foretrukket utførelse omfatter eksipiensene mannitol og natriumstivelsesglykolat. I en spesielt foretrukket utførelse omfatter disse utformingene ikke mengder av laktose-monohydrat eller både MCC og PVP XL i mengder som signifikant reduserer fordelene ved oppfinnelsen.
Utformingene i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan omfatte andre konvensjonelle eksipienser i generelt kjente mengder, i den grad disse ikke gir avvik fra de oppnådde fordeler. Disse kan omfatte bindemidler, søtningsmidler, fargestoffer, smaksstoffer, glidemidler, smøremidler, konserveringsmidler, og desintegrasjonsmidler.
EKSEMPLER
Fremgangsmåte for fremstilling
For alle eksemplene 1-7 og 9-11 ble materialene siktet før bruk, fylt i en V-blander eller i hvilken som helst annen egnet blander med lave skjærkrefter og sammenblandet over et egnet tidsrom. Etter fjerning fra blanderen ble materialene sammenpresset i en standard roterende tablettpresse til en målhardhet på 13 newton og en målvekt som
beskrevet i hvert eksempel.
Sammenligningseksempel 1 - form A i den første undersøkelsen
"OraVescent" fentanyl, 1080 ug, 7,94 mm tablett, rød
Sammenligningseksempel 2 - form C i den første undersøkelsen "OraVescent" fentanyl, 1300 ug, 7,94 mm tablett, rød
Sammenligningseksempel 3 - form D i den første undersøkelsen "OraVescent" fentanyl, 810 ug, 7,94 mm tablett, gul Sammenligningseksempel 4 - form E i den første undersøkelsen "OraVescent" fentanyl, 270 ug, 7,94 mm tablett, hvit
Sammenligningseksempel 5
"OraVescent" fentanyl, 500 ug, 7,94 mm tablett, oransje
Sammenligningseksempel 6
"OraVescent" fentanyl, 200 ug, 7,94 mm tablett, hvit
Sammenligningseksempel 7
"OraVescent" fentanyl, 100 ug, 6,35 mm tablett, hvit
Sammenligningseksempel 8
Materialene kan siktes før bruk, fylles i en V-blander eller en annen egnet blander med lave skjærkrefter, og sammenblandes over et egnet tidsrom. Etter fjerning fra blanderen kan materialene sammenpresses i en standard roterende tablettpresse til en målhardhet på 13 newton og en målvekt på 200 mg/tablett.
"OraVescent" fentanyl, 300 ug, 7,94 mm tablett, lysegul
Sammenligningseksempel 9
"OraVescent" fentanyl, 400 ug, 7,94 mm tablett, lyserød
Sammenligningseksempel 10
"OraVescent" fentanyl, 600 ug, 7,94 mm tablett, oransje
Sammenligningseksempel 11
"OraVescent" fentanyl, 800 ug, 7,94 mm tablett, gul
Eksempel 12
Materialene kan siktes før bruk, fylles i en V-blander eller en annen egnet blander med lave skjærkrefter og sammenblandes over et egnet tidsrom. Etter fjerning fra blanderen kan materialene sammenpresses i en standard roterende tablettpresse til en målhardhet på 13 newton og en målvekt på 200 mg/tablett.
"OraVescent" oksykodon, 5 mg, 7,94 mm tablett, hvit
Sammenligningseksempel 13
Materialene kan siktes før bruk, fylles i en V-blander eller en annen egnet blander med lave skjærkrefter og sammenblandes over et egnet tidsrom. Etter fjerning fra blanderen kan materialene sammenpresses i en standard roterende tablettpresse til en målhardhet på 13 newton og en målvekt på 200 mg/tablett.
"OraVescent" hydromorfon, 2 mg, 7,94 mm tablett, lysegul
Sammenligningseksempel 14
Følgende materialer innveies og siktes.
Overfør mannitol EZ (2a) og gult 10 jernoksid til en V-blander og sammenbland i 30 minutter. Ta ut forblandingen og mal den. Tilsett den totale mengde av forblanding, fentanylsitrat, natriumbikarbonat, sitronsyre, natriumkarbonat og natriumstivelsesglykolat til V-blanderen og sammenbland i 30 minutter. Tilsett mannitol EZ (2b) til V-blanderen og bland i 13 minutter. Tilsett magnesiumstearat til V-blanderen og bland i 5 minutter. Sammenpress tabletter fra denne endelige blandingen. Disse tablettene er runde med diameter 6,35 mm, flat overflate og hvite med skråkant. De sammenpresses til en gjennomsnittlig hardhet på 13 newton i en 36 stasjoners Fette tablettpresse med fullt utstyr.

Claims (17)

1. Doseringsform som omfatter fra 20 til 200 000 ug av et opiat, fra 0,5 til 25 vekt% av en pH-justerende forbindelse som er egnet for opiatet, fra 5 til 85 vekt% av et brusende materiale, mannitol, og et stivelsesglykolat, hvor doseringsformen er utformet for tilførsel av opiatet over de orale slimhinner ved bukkal, gingival eller sublingval tilførsel. karakterisert vedat opiate er oksycodon.
2. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den pH-justerende forbindelse gir en lokalisert pH på fra 3 til 10.
3. Doseringsform ifølge krav 2, hvor den pH-justerende forbindelse kan endre den lokaliserte pH med minst 0,5 pH-enheter.
4. Doseringsform ifølge krav 3, hvor den pH-justerende forbindelse kan endre den lokaliserte pH med minst 1,0 pH-enheter.
5. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den pH-justerende forbindelse er et karbonat eller bikarbonat.
6. Doseringsform ifølge krav 1, hvor stivelsesglykolatet foreligger i en mengde på fra 0,25 til 20 vekt%.
7. Doseringsform ifølge krav 6, hvor stivelsesglykolatet foreligger i en mengde på fra 0,5 til 15 vekt%.
8. Doseringsform ifølge krav 1, hvor mannitolen foreligger i en mengde på fra 10 til 80 vekt%.
9. Doseringsform ifølge krav 8, hvor mannitolen foreligger i en mengde på fra 25 til 80 vekt%.
10. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den har en gjennomsnittlig oppholdstid i en pasients munn på mellom omtrent 5 og omtrent 30 minutter ved bukkal, gingival eller sublingval tilførsel med minimal manipulering i munnen.
11. Doseringsform ifølge krav 1, hvor den videre omfatter et bindemiddel, et søtningsmiddel, et fargestoff, et smaksstoff, et glidemiddel, et smøremiddel, et konserveringsmiddel, et fyllstoff og/eller et desintegrasjonsmiddel.
12. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11 for anvendelse som et medikament.
13. Doseringsform ifølge krav 1, for anvendelse ved behandling av smerte.
14. Doseringsform ifølge krav 13, hvor smerten er "brake-through"-smerte grunnet kreft.
15. Doseringsform ifølge krav 13, smerten er ryggsmerte.
16. Doseringsform ifølge krav 13, smerten er kirurgisk eller postoperativ smerte.
17. Doseringsform ifølge krav 13, smerten er nevropatisk smerte.
NO20063429A 2003-12-31 2006-07-25 Brusende oral doseringsform for opiatet oksycodon, og dets anvendelse som et medikament og ved behandling av smerte NO338567B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53361903P 2003-12-31 2003-12-31
US61566504P 2004-10-04 2004-10-04
US61578504P 2004-10-04 2004-10-04
PCT/US2004/043702 WO2005065318A2 (en) 2003-12-31 2004-12-30 Effervescent oral opiate dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20063429L NO20063429L (no) 2006-09-28
NO338567B1 true NO338567B1 (no) 2016-09-05

Family

ID=34753692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063429A NO338567B1 (no) 2003-12-31 2006-07-25 Brusende oral doseringsform for opiatet oksycodon, og dets anvendelse som et medikament og ved behandling av smerte

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7862833B2 (no)
EP (1) EP1708685B1 (no)
JP (2) JP5244318B2 (no)
KR (1) KR101212437B1 (no)
AT (1) ATE500821T1 (no)
AU (1) AU2004311879B2 (no)
BR (1) BRPI0418213A (no)
CA (1) CA2549642C (no)
DE (1) DE602004031771D1 (no)
HK (1) HK1100166A1 (no)
IL (1) IL176452A (no)
MX (1) MXPA06007453A (no)
NO (1) NO338567B1 (no)
NZ (1) NZ548215A (no)
WO (1) WO2005065318A2 (no)
ZA (1) ZA200606173B (no)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO20171457A1 (no) * 2016-12-20 2018-06-21 X Ing As Effervesent sugetablett

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US20030068356A1 (en) * 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
US7862833B2 (en) * 2003-12-31 2011-01-04 Cima Labs, Inc. Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering opiates
WO2005065317A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form
NZ548216A (en) * 2003-12-31 2010-02-26 Cima Labs Inc Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US9066847B2 (en) * 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
US20080090874A1 (en) * 2006-09-20 2008-04-17 Messina John C Jr Treatment of breakthrough pain in patients suffering from chronic low back pain
US20090214442A1 (en) * 2006-12-01 2009-08-27 Cephalon, Inc. Oral Transmucosal Nicotine Dosage Form
EP2101744A2 (en) * 2006-12-01 2009-09-23 Cima Labs Inc. Oral transmucosal nicotine dosage form
US20080287494A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-20 Cephalon, Inc. Transmucosal treatment methods in patients with mucositis
SI2155229T1 (sl) 2007-05-01 2011-05-31 Cephalon Inc Sestavek za transmukozno dajanje polipeptidov
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
ES2699077T3 (es) 2009-06-12 2019-02-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc Apomorfina sublingual
NZ612686A (en) 2010-12-16 2015-11-27 Cynapsus Therapeutics Inc Sublingual films
EP2782558A4 (en) * 2011-11-22 2015-03-18 Watson Pharmaceuticals Inc MISSABLE TABLET WITH IMMEDIATE RELEASE
EP3150199B1 (en) 2012-05-02 2018-08-08 Orexo AB New alfentanil composition for the treatment of acute pain
WO2014011830A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
JP5988936B2 (ja) * 2013-09-04 2016-09-07 富士フイルム株式会社 撥水膜、成膜方法、ノズルプレート、インクジェットヘッド、及びインクジェット記録装置
NZ732808A (en) 2014-12-23 2021-12-24 Acelrx Pharmaceuticals Inc Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms
EP3285771A4 (en) 2015-04-21 2018-12-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387420A (en) * 1988-08-26 1995-02-07 May & Baker Ltd. Morphine-containing efferverscent composition
US5458879A (en) * 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
WO2000059423A1 (en) * 1999-04-01 2000-10-12 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity
US6200604B1 (en) * 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
WO2001080822A2 (en) * 2000-04-20 2001-11-01 Ethypharm Effervescent granules and methods for their preparation

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1262888A (en) 1917-02-20 1918-04-16 Albert Westlake Mouth-tablet.
US1263888A (en) 1918-01-10 1918-04-23 J T Vail Wave-motor.
US2887437A (en) * 1956-08-22 1959-05-19 Pfizer & Co C Palatable vitamin tablet containing an amino acid
US3131123A (en) 1959-03-13 1964-04-28 Lab Francais De Therapeutique Enteric tablets and manufacture thereof
US3042531A (en) * 1959-12-09 1962-07-03 Leslie Salt Company Method of making a compressed tablet
US3577490A (en) 1967-10-02 1971-05-04 Miles Lab Effervescent tablet and process for making same
GB1212704A (en) 1967-11-21 1970-11-18 Prodotti Antibiotici Spa Vaginal suppositories
US3888976A (en) 1972-09-21 1975-06-10 William P Mlkvy Zinc and strontium ion containing effervescent mouthwash tablet
NL7302521A (en) 1973-02-23 1974-08-27 Foaming, effervescent capsules - contg. therapeutic agents for rectal and vaginal use
US3962417A (en) 1974-03-27 1976-06-08 Howell Charles J Dentifrice
JPS5157813A (en) 1974-11-14 1976-05-20 Sankyo Co Ll dooba mataha sonojudotaiseizaino seiho
US3972995A (en) 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4126684A (en) * 1976-02-11 1978-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse
US4147768A (en) 1976-09-13 1979-04-03 Interx Research Corporation Enteric coated digoxin and therapeutic use thereof
US4370160A (en) * 1978-06-27 1983-01-25 Dow Corning Corporation Process for preparing silicone microparticles
US4187286A (en) 1979-01-02 1980-02-05 G&W Laboratories, Inc. Contraceptive suppository
US4289751A (en) 1979-06-29 1981-09-15 Merck & Co., Inc. Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof
JPS58152809A (ja) 1982-03-05 1983-09-10 Eisai Co Ltd 安定な発泡性「膣」坐剤
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4503031A (en) 1982-12-17 1985-03-05 Glassman Jacob A Super-fast-starting-sustained release tablet
US4493848A (en) 1983-07-14 1985-01-15 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for producing analgesia
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
GB8410290D0 (en) 1984-04-19 1984-05-31 Callingham B A Pharmaceutical compositions
US4613497A (en) 1984-02-29 1986-09-23 Health Products Development, Inc. Dry, water-foamable pharmaceutical compositions
US4725427A (en) 1984-03-13 1988-02-16 Albion International, Inc. Effervescent vitamin-mineral granule preparation
US4863737A (en) 1985-05-01 1989-09-05 University Of Utah Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments
GB8421226D0 (en) 1984-08-21 1984-09-26 Int Conferences Ab Tooth cleaning tablet
US4639368A (en) 1984-08-23 1987-01-27 Farmacon Research Corporation Chewing gum containing a medicament and taste maskers
GB8426152D0 (en) * 1984-10-16 1984-11-21 Reckitt & Colmann Prod Ltd Medicinal compositions
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4756710A (en) 1985-04-05 1988-07-12 Merck & Co., Inc. pH-Mediated drug delivery system
US5785989A (en) 1985-05-01 1998-07-28 University Utah Research Foundation Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
US4671953A (en) 1985-05-01 1987-06-09 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics
US4687662A (en) 1985-08-30 1987-08-18 Warner-Lambert Company Therapeutic effervescent composition
US5053396A (en) 1985-08-27 1991-10-01 Blass David H Therapeutic composition
US4764375A (en) 1985-09-11 1988-08-16 Kv Pharmaceutical Company Sachet drug delivery system
IT1209667B (it) 1985-11-12 1989-08-30 Zambon Spa Composizione effeverscente adattivita' analgesica.
US4876039A (en) * 1986-11-04 1989-10-24 Dow Corning Corporation Process for preparing silicone microparticles cured by a Michael addition reaction
IE873172L (en) 1986-12-29 1988-06-29 Harvard College Continuous process for producing a comestible tablet
GB8724763D0 (en) 1987-10-22 1987-11-25 Aps Research Ltd Sustained-release formulations
US5234957A (en) * 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
FR2633181B1 (fr) * 1988-06-24 1992-01-10 Glaxo Lab Sa Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation
US5135752A (en) 1988-10-14 1992-08-04 Zetachron, Inc. Buccal dosage form
US5004601A (en) * 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
DE3838431A1 (de) 1988-11-12 1990-05-17 Bayer Ag Ibuprofen-brausezubereitungen
US5073374A (en) * 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5002771A (en) 1989-02-06 1991-03-26 Rorer Pharmaceutical Corp. Calcitonin suppository formulations
GB8909793D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5223264A (en) 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5102666A (en) 1990-09-11 1992-04-07 Oramed, Inc. Calcium polycarbophil controlled release composition and method
US5468504A (en) 1990-12-21 1995-11-21 Laboratoires Glaxo S.A. Effervescent pharmaceutical compositions
TW212139B (no) 1991-04-15 1993-09-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
EP0589893B1 (en) 1991-04-15 1996-08-21 Applied Microbiology, Inc. Use of a bacteriocin antimicrobial agent for the manufacture of a medicament for the treatment of gastric disorders associated with Helicobacter pylori.
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
IT1251114B (it) 1991-07-26 1995-05-04 Farcon Ag Forme farmaceutiche antivirali per applicazione vaginale
IT1253711B (it) 1991-12-17 1995-08-23 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche vaginali contenenti rifaximin e loro uso nel trattamento delle infezioni vaginali
JP3069458B2 (ja) 1992-01-29 2000-07-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法
US5503846A (en) 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
US5851553A (en) 1993-09-10 1998-12-22 Fuisz Technologies, Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5635210A (en) * 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
AU676430B2 (en) 1994-03-07 1997-03-06 Theratech, Inc. Drug-containing adhesive composite transdermal delivery device
EP0788346B9 (en) 1994-03-18 2007-02-14 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Emulsified drug delivery systems
IE940292A1 (en) 1994-04-06 1995-10-18 Elan Corp Plc Biodegradable microcapsules and method for their manufacture
JP3170139B2 (ja) 1994-04-08 2001-05-28 エスエス製薬株式会社 発泡性錠剤
WO1995028144A1 (en) 1994-04-13 1995-10-26 Ciba-Geigy Ag Temporally controlled drug delivery systems
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
ATE177944T1 (de) 1994-06-15 1999-04-15 Dumex Ltd As Pellets
GB9417524D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions
US5550861A (en) * 1994-09-27 1996-08-27 Novalink Technologies, Inc. Modular PCMCIA modem and pager
CA2160423A1 (en) 1994-11-02 1996-05-03 Hemant N. Joshi Salts of nefazodone having improved dissolution rates
FR2729858B1 (fr) 1995-01-30 1997-04-18 Mission Soc Civ Composition effervescente a base de polyvinylpyrrolidone iodee et utilisation pour la desinfection
FR2732217B1 (fr) 1995-03-29 1997-06-06 Hesnard Xavier Forme d'administration solide a usage oral
US5656284A (en) 1995-04-24 1997-08-12 Balkin; Michael S. Oral transmucosal delivery tablet and method of making it
GB9510830D0 (en) 1995-05-27 1995-07-19 Zeneca Ltd Proteins
US5607697A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
CA2218370C (en) 1995-07-31 2006-10-03 Gerhard Gergely Chewable tablet with effervescent action
GB9517062D0 (en) 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
AU707646B2 (en) 1995-11-06 1999-07-15 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Sublingual and buccal administration of selegiline
GB9523136D0 (en) 1995-11-11 1996-01-10 Procter & Gamble Silicone-containing powders
GB2307857B (en) 1995-12-04 1999-01-27 Euro Celtique Sa An effervescent formulation
US5958455A (en) 1996-02-09 1999-09-28 Quadrant Holdings Cambridge Ltd Oral solid dosage forms, methods of making same and compositions thereof
DE19606151C2 (de) * 1996-02-20 1999-05-12 Losan Pharma Gmbh Ibuprofen-Brausezubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben
US5646151A (en) 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5853759A (en) 1996-05-17 1998-12-29 Merck & Co.. Inc. Effervescent alendronate formulation
WO1997044017A1 (en) 1996-05-17 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Effervescent bisphosphonate formulation
US5914129A (en) * 1996-07-23 1999-06-22 Mauskop; Alexander Analgesic composition for treatment of migraine headaches
US6071539A (en) 1996-09-20 2000-06-06 Ethypharm, Sa Effervescent granules and methods for their preparation
US6488961B1 (en) 1996-09-20 2002-12-03 Ethypharm, Inc. Effervescent granules and methods for their preparation
US20010006677A1 (en) 1996-10-29 2001-07-05 Mcginity James W. Effervescence polymeric film drug delivery system
ES2296331T3 (es) 1997-04-01 2008-04-16 Cima Labs Inc. Envase de tipo blister y comprimido envasado.
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
FR2766089B1 (fr) 1997-07-21 2000-06-02 Prographarm Lab Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide
DE59706616D1 (de) * 1997-10-27 2002-04-18 Gergely Gerhard Brausezubereitung mit Pflanzenextrakt
JP4372347B2 (ja) 1998-03-11 2009-11-25 あすか製薬株式会社 発泡性腸溶製剤
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6350470B1 (en) 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
US6576250B1 (en) 1998-03-27 2003-06-10 Cima Labs Inc. Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US20030118645A1 (en) 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US20030091629A1 (en) 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
DE19814257A1 (de) 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
US6680071B1 (en) 1999-03-03 2004-01-20 R. P. Scherer Technologies, Inc. Opioid agonist in a fast dispersing dosage form
US6835194B2 (en) * 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6264981B1 (en) 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
US6262062B1 (en) * 2000-08-15 2001-07-17 Cpd, Llc Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans
WO2002045713A2 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 Sepracor, Inc. Orally-bioavailable formulations of fentanyl and congeners thereof
US20030035839A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
US20030068356A1 (en) * 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
RU2345791C2 (ru) 2003-01-31 2009-02-10 Орексо Аб Быстродействующая фармацевтическая композиция
US20050042281A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Singh Nikhilesh N. Compositions for delivering therapeutic agents across the oral mucosa
NZ548216A (en) * 2003-12-31 2010-02-26 Cima Labs Inc Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
US7862833B2 (en) * 2003-12-31 2011-01-04 Cima Labs, Inc. Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering opiates
US20070036853A1 (en) 2003-12-31 2007-02-15 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
WO2005065317A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form
TWI387466B (zh) 2004-10-04 2013-03-01 Cima Labs Inc 一般線型起泡的口服吩坦尼（ｆｅｎｔａｎｙｌ）劑型及投藥方法
FR2883179B1 (fr) * 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
US20090263476A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387420A (en) * 1988-08-26 1995-02-07 May & Baker Ltd. Morphine-containing efferverscent composition
US5458879A (en) * 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
US6200604B1 (en) * 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
WO2000059423A1 (en) * 1999-04-01 2000-10-12 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity
WO2001080822A2 (en) * 2000-04-20 2001-11-01 Ethypharm Effervescent granules and methods for their preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STANLEY ET AL: "Novel delivery systems: Oral transmucosal and intranasal transmucosal",JOURNAL OF PAIN AND SYMPTOM MANAGEMENT, ELSEVIER, NEW YORK, NY, US vol. 7, no. 3, April 1992 (1992-04), side 163-171, Dated: 01.01.0001 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO20171457A1 (no) * 2016-12-20 2018-06-21 X Ing As Effervesent sugetablett

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060127945A (ko) 2006-12-13
US7862833B2 (en) 2011-01-04
JP5685611B2 (ja) 2015-03-18
IL176452A0 (en) 2006-10-05
JP5244318B2 (ja) 2013-07-24
EP1708685A4 (en) 2007-12-26
US20050163838A1 (en) 2005-07-28
CA2549642C (en) 2012-10-30
ZA200606173B (en) 2008-01-08
DE602004031771D1 (de) 2011-04-21
AU2004311879B2 (en) 2010-08-05
BRPI0418213A (pt) 2007-04-27
EP1708685B1 (en) 2011-03-09
NO20063429L (no) 2006-09-28
KR101212437B1 (ko) 2012-12-14
MXPA06007453A (es) 2007-01-31
US20110071181A1 (en) 2011-03-24
AU2004311879A1 (en) 2005-07-21
JP2007517053A (ja) 2007-06-28
EP1708685A2 (en) 2006-10-11
US8298577B2 (en) 2012-10-30
WO2005065318A3 (en) 2005-12-15
IL176452A (en) 2014-12-31
CA2549642A1 (en) 2005-07-21
HK1100166A1 (en) 2007-09-07
NZ548215A (en) 2009-08-28
WO2005065318A2 (en) 2005-07-21
JP2013121983A (ja) 2013-06-20
ATE500821T1 (de) 2011-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338567B1 (no) Brusende oral doseringsform for opiatet oksycodon, og dets anvendelse som et medikament og ved behandling av smerte
AU2004311880B2 (en) Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
US8119158B2 (en) Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl
US20070036853A1 (en) Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
TWI387466B (zh) 一般線型起泡的口服吩坦尼（ｆｅｎｔａｎｙｌ）劑型及投藥方法
ES2360114T3 (es) Formas farmacéuticas opiáceas orales efervescentes y métodos de administración de oxicodona.
TWI354551B (en) Effervescent oral opiate dosage forms and uses the
MXPA06007449A (en) Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering