KR20060127945A - 발포성 경구 오피에이트 투약 제형 - Google Patents

발포성 경구 오피에이트 투약 제형 Download PDF

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Abstract

오피에이트 함유 투약 제형 및 이를 사용한 방법이 기재되어 있다. 이 투약 제형은 공지된 경구 제형보다 실질적으로 적은 양(중량을 기준으로 함)의 오피에이트를 실질적으로 포함한다. 이 투약 제형은 경구 점막을 횡단하는 경구 투여를 목적으로 한 것이다.

Description

발포성 경구 오피에이트 투약 제형{EFFERVESCENT ORAL OPIATE DOSAGE FORM}
펜타닐(fentanyl) (CAS 등록 번호 제 437-38-7) N-페닐-N-[1-(2-페닐-에틸)-4-피페리디닐]프로판아미드 및 이의 염, 특히 이의 시트레이트 염 (CAS 등록 번호 제990-73-8호)은 오피에이트(opiate)의 일종이고, 규제받는 물질이며, 극히 강력한 마약성 진통제이다. 펜타닐 및 이의 시트레이트 염은 현재 다수의 회사들에 의해 다수의 전달 제형으로 시판되고 있다. 펜타닐 시트레이트는 예를 들면, 스틱(stick) 상의 주사가능한 로젠지 및 경구 로젠지로서 사용가능하고, 경구 로젠지는 상표명 액티크(ACTIQ) 하에 시판된다. 액티크에 관한 3개의 특허 즉, 미국 특허 제4,671,953호, 제4,863,737호 및 제5,785,989호가 문헌[FDA publication Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations(이하 "the Orange Book"이라 칭함)]에서 확인된다.
펜실베니아주 19380 체스터 브랜디 와인 파크웨이 웨스트 145 소재의 세팔론 인크. (Cephalon, Inc.)에 의해 시판되는 액티크에 대한 팩키지(package) 삽입 정보는 문헌[Physician's Desk Reference, 57th ed. 2003 at page 1184]에서 이용가능하며, 이를 검토하면 액티크를 복용하는 환자의 고통의 심각성을 즉각적으로 인지할 수 있다. 액티크의 표지에 따르면, "근원적인 지속성 암 통증에 대한 오피에 이트 요법을 이미 받고 있으며 이 요법에 대한 내성을 나타내는 악성 종양을 가진 환자에서 돌발성 암 통증(breakthrough cancer pain)의 치료를 위해서만 액티크를 처방한다." (상기 표지 원본에 강조되어 있음). 액티크 표지의 내용은 본 명세서에서 인용된다. 상기 돌발성 통증으로부터의 통증 경감을 제공하는 것은 환자의 즉각적인 삶의 질과 불가피하게 연결되어 있다. 그리고, 이러한 환자의 경우, 돌발성 통증 악화의 경감을 제공하는 것이 의과학이 제공할 수 있는 유일한 것일 수 있다.
펜타닐은 오피에이트로서 공지된 약물 부류 중 단지 하나이다. 합법적인 오피에이트는 모두 처방 약물이고, 알펜타닐, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 코데인 포스페이트, 데스모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로마이드, 디히드로코데인, 디히드로코데이논 에놀 아세테이트, 디히드로모르핀, 디멘옥사돌, 디메펩탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시에티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르판올, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타진올, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 미로핀, 날부핀, 나르세이엔, 니코모르핀, 노르레보르판올, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 팝베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로피름, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐 및 틸리딘을 포함한다. 오피에이트로서 일반적으로 공지된 화합물류는 헤로인 및 코카인과 같은 불법 약물도 포함한다. 본 발명에 따른 오피에이트는 상술된 것뿐만 아니라 21 C.F.R. §1308.12에 따라 규제받는 물 질로서 나열된 임의의 것을 포함한다. 오피에이트는 다양한 이유로, 가장 흔하게는 한 가지 유형 또는 또 다른 유형의 통증 경감을 위해 환자에게 제공된다. 부작용 프로필이 펜타닐의 부작용 프로필과 항상 동일하지는 않지만, 상기 부류는 투여량에 따라 둘 다 첨가제이면서 치명적인 부작용을 나타낼 수 있는 매우 강력한 약물임을 특징으로 한다.
지금까지는, 펜타닐이 오피에이트 중에서 경구 붕해성 투약 제형으로 제형화되는 유일한 것이었다. 2001년 3월 13일 발행된, 시마 랩스 인크.(CIMA LABS INC.; 미네소타주 55344 에덴 프라이리에 밸리 뷰 로드 10000 소재)의 미국 특허 제6,200,604호("'604특허")는 각각 36% 발포제 및 1.57 밀리그램의 펜타닐 시트레이트 염을 함유하는 2가지 펜타닐 제형을 예시하고 있다. 이 문헌의 실시예 I, 단락 5, 제60행 내지 단락 6, 제30행을 참조할 수 있다. 상기 '604 특허는 특히, 경구 약물 흡수에 영향을 미치기 위한 침투 증강제로서의 발포제의 용도를 기재하고 있다. 또한, 미국 특허 제6,759,059호 및 제6,680,071호도 참조할 수 있다. 또한, 문헌[Brendenberg, S., 2003 New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form: Formulation and Evaluation of a Sublingual Tablet for Rapid Absorption, and Presentation of an Individualized Dose Administration System, Acta Universitiatis Upsaliensis Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Pharmacy, 287, 83 pp. Uppsala ISBN 91-554-5600-6]도 참조할 수 있다.
의약 중에 많은 것들의 경우와 마찬가지로, 오피에이트의 경우에도 항상 개 선의 여지가 있다. 오피에이트는 값비싼 약물이다. 예를 들면, 펜타닐은 제조자들에게 그램 당 $100 이상의 비용이 소요되게 한다. 비용이 결코 최우선적인 문제는 아니지만, 약물 치료 비용은 고려되어야 할 문제이다. 펜타닐의 양을 감소시킬 수 있는 제형은 환자의 전체 치료 비용을 감소시킬 수 있을 것이다.
더욱 더 중요하게는, 예를 들어, 암 환자 또는 만성 등 통증 환자에서 여전히 돌발성 통증을 효과적으로 치료하면서 이러한 강력한 오피에이트의 투여량을 감소시키는 것은 매우 어렵지만, 환자의 전체 치료 측면에서 바람직한 결과를 제공한다. 펜타닐을 비롯한 오피에이트 mu-수용체 아고니스트는 투여량 의존적 호흡 저하(respiratory depression)를 유발한다. 민감한 개체의 경우, 심지어 권장 투여량에서도 심각한 또는 치명적인 호흡 저하가 발생할 수 있다. 다른 강력한 오피에이트와 같이, 펜타닐은 오피에이트에 대한 내성이 없는 개체에서의 심각한 치명적인 호흡 저하의 경우와 관련되어 있다. 그리고, 부작용은 심지어 생명에 위협이 되는 것이 아닌 부작용도 상당할 수 있다.
또한, 펜타닐은 mu-오피에이트 아고니스트로서 약물 의존성 및 내성을 일으킬 수 있다. 약물 의존성은 저절로, 그리고 스스로 특정 유형의 암 환자에서 반드시 문제가 되는 것은 아니다. 그러나, 오피에이트는 다른 유형의 통증 치료에도 사용될 수 있다. 이러한 치료 프로토콜에서, 의존성 및 내성은 상당한 문제가 될 수 있다. 더욱이, 암 환자는 일반적으로 힘든 약물 치료를 받는다. 보다 낮은 투여량의 약물 치료가 제공될수록 보다 더 바람직하다.
오피에이트의 투여량을 낮추었음에도 불구하고 유사한 통증 완화의 제공이 달성된다면, 환자들은 보다 저렴한 비용으로 보다 적은 양의 약물을 처방받고 부작용의 위험이 감소된다는 필적할 만한 이점을 얻을 수 있다. 따라서, 오피에이트 투여에서의 개선이 여전히 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 붕해가능한/용해가능한 발포성 경구 오피에이트 함유 투약 제형, 이러한 투약 제형을 사용하여 통증을 치료하는 방법, 및 의약의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 미국 특허 제6,200,604호의 예를 비롯한 다른 전달 제형에서 요구되는 것보다 더 적은 오피에이트를 함유하는 투여량으로 오피에이트 또는 1종 이상의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 경구 투여하여 필적할 만한 Cmax를 제공한다.
본 발명의 내용에서 "경구" 투약 제형은 붕해가능한 및/또는 용해가능한 경구 정제, 캡슐제, 캐플릿, 겔, 크림, 필름 등을 포함한다. 일반적으로, 이러한 투약 제형은 구강 내의 특정한 위치에 적용되거나 위치되고, 이들이 붕해되고/되거나 용해되는 동안 그 위치에서 방해받지 않는 상태로 유지된다. 본 발명의 투약 제형은 바람직하게는 협측, 치은(gingival) 및/또는 설하 투여용으로 디자인된다. 본 명세서에서 체류 시간으로도 지칭되는 용해/붕해는 평균 약 5 내지 약 30분, 보다 바람직하게는 10-30분, 보다 더 바람직하게는 12-30분이다. 붕해 및 용해가 구별되는 개념이지만, 이들은 정제가 확인가능한 유니트 전달 비히클로서 더 이상 존재하지 않을 때까지 소요되는 시간으로서 본 명세서에서 일반적으로 호환가능하게 사용 된다는 점을 유념해야 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 발포성 커플, pH 조절제 및 특정 붕해제를 포함하는 붕해가능한/용해가능한 발포성 경구 투약 제형으로서, 협측, 치은 또는 설하 투여 경로와 같은 구강을 통해 오피에이트 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되도록 디자인된 투약 제형을 제공한다. 특정한 작용 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 발포제는 침투 증강제로서 작용하는 것으로 생각된다. pH 조절제는 바람직하게는 발포성을 발생시키는 데 사용되는 분자 중 하나 이외의 별개의 것이고, 바람직하게는 pH 조절제를 함유하지 않은 비교가능한 투약 제형과 비교할 때 구강 점막과 투약 제형 또는 이의 임의의 일부의 표면 접촉 영역에서 약 0.5 pH 유니트 이상의 미세환경 내 pH 차이 또는 변화를 제공한다. 이러한 본 발명의 한 실시양태는 약 20 내지 약 200,000 마이크로그램의 오피에이트, 투약 제형의 중량을 기준으로 상기 오피에이트에 적합한 약 0.5 내지 약 25 중량%의 pH 조절제, 약 5 내지 약 85 중량%의 발포성 커플 또는 발포제, 전분 글리콜레이트 및 바람직하게는 만니톨과 같은 충진제를 포함하며, 상기 투약 제형은 오피에이트가 협측, 치은 또는 설하 투여 경로를 통해 구강 점막을 횡단하여 투여되도록 디자인되어 있다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 오피에이트 자유 염기로서 계산된 유효량의 오피에이트 또는 비례량의 이의 염, 전분 글리콜레이트, 1종 이상의 pH 조절제 및 1종 이상이 발포성 커플을 본질적으로 포함하는 투약 제형을 제공한다. 이들 모두는 잘-형성된 경구 붕해성 또는 용해성 투약 제형을 형성하기에 효 과적인 양으로 제공되고, 훨씬 더 바람직한 실시양태에서 보다 적은 양의 오피에이트의 투여가 "필적할 만한" Cmax를 달성하게 한다. 바람직하게는, 평균 붕해시간 또는 체류 시간은 10 내지 30분이다. 이 평균 체류 시간은 10명 이상의 환자의 다회 투약을 기준으로 한 것이다. 이 투약 제형은 협착, 설하 또는 치은 투여에 적합하게끔 디자인되어 있고 그에 적합한 크기 및 형태를 가진다.
본 발명의 또 다른 측면으로서, 일반적으로 등 통증, 허리 통증, 관절 통증, 임의의 형태의 관절염 통증, 외상 또는 사고에 의한 통증, 신경병증 통증, 수술 또는 수술 후 통증, 암 이외의 질환 또는 증상으로부터의 통증, 암 통증, 특히 암으로 인한 돌발성 통증을 포함하나 이제 한정되지 않는 통증을 경험하는 환자에게 오피에이트를 투여하는 방법 또한 고려된다. 바람직한 방법은, 유효량의 오피에이트를 포함하며, 협측, 치은 또는 설하 투여용으로서 본 명세서에 개시된 임의의 경구 붕해성 투약 제형을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 단계, 및 상기 투여량 (또는 이의 치료학적 유효 분량, 예를 들어 환자의 통증을 경감시키기에 충분한 양)이 구강 점막을 횡단하여 구강으로부터 혈류로 운반되기에 충분한시간 동안 환자의 입안에서 상기 투약 제형을 보유하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 실행가능한 정도까지 상기 투여량의 약물을 삼키지 않고 보유하여, 오피에이트가 입안 및 구강 내의 1 이상의 표면을 통해 체내에 확실히 들어가도록 환자에게 지시하거나 환자를 교육하거나, 환자를 관찰한다. 또한, 상기 방법은 바람직하게는 구강 내에서 상기 투약 제형을 실질적으로 이동시키지 않으면서 입안에 상기 제형을 보유하는 단계를 포함한다. 또 다른 바람직한 측면에서, 상기 투여량은 평균 약 30분 이하, 바람직하게는 약 20분 이하, 그리고 일반적으로는 10분 이상의시간 내에 용해된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 투여된 상기 투약 제형은 본 발명의 발포성 커플, pH 조절제 및 전분 글리콜레이트를 포함하지 않는 투약 제형을 기준으로 할 때, 의도한 치료 반응(의도한 수준의 통증 경감)을 달성하게끔 정상적으로 제공된 것보다 더 적은 양의 동일한 오피에이트를 함유한다. 한 실시양태에서, 투약 제형은 적어도 약 20 중량% 미만의 오피에이트 투여량에서, 상기 pH 조절제 및 발포성 커플 둘 다를 함유하지 않는 점만을 달리하는 동일한 제형과 비교할 때 필적할 만한 Cmax(80-120%)를 달성한다.
본 발명을 실시하기 위한 최적의 모드
청구 범위를 비롯한 본 명세서 전체에서, 용어 "포함한다" 및 이의 어미 변화 용도, 예를 들면 "포함하는" 뿐만 아니라, "가진다" "가지는" "포괄한다" 및 "비롯한" 및 이의 어미 변화 용어는 이것이 사용되는 지정된 단계, 요소 또는 물질이 필수적이지만, 다른 단계, 요소 또는 물질도 첨가될 수 있고, 여전히 특허청구범위 또는 개시내용의 범위 내에 포함된다는 것을 의미한다. 이들 용어가 본 발명을 기재함에 있어서 그리고 특허청구범위에서 언급되는 경우, 본 발명 및 청구되는 사항이 기재되어 있는 것, 그리고 잠재적으로 그 이상의 것으로 간주됨을 의미한다. 이러한 용어들은, 특히 특허청구범위에 적용되는 경우, 포괄적이거나 또는 제한이 없는 것이고, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외시키는 것이 아니다. "내지"는, 달리 명시하지 않는 한, 범위의 종점을 포함한다. 본 발명에서 "필적할 만한"은 본 발명에 따른 투약 제형의 Cmax가 발포성 커플, pH 조절제 및 전분 글리콜레이트를 함유하지 않는 동일한 투약 제형의 Cmax의 80-120%일 것임을 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, 특정한 특성, 특징 또는 변수에 대해 달리 정의하지 않는 한, 임의의 기준, 예를 들면 특성, 특징 또는 변수에 적용되는 용어 "실질적으로"는 달성될 이점, 또는 원하는 조건 또는 특성 값이 충족되는 것으로 당업자에게 이해되는 방식으로, 기재된 기준을 충족시킨다는 것을 의미한다.
통증을 경험하는 환자에게 오피에이트를 투여하는 방법은 본 발명의 한 측면이다. 이 방법은 붕해가능한 경구 투약 제형과 이것이 필요한 환자의 구강 점막을 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 투약 제형은 유효량의 오피에이트의 단회 투여량, 일반적으로 약 20 내지 200,000 마이크로그램(자유 염기로서 측정됨), 또 다른 실시양태에서는 약 50 내지 약 160,000 마이크로그램, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 100,000 마이크로그램 또는 비례량의 이의 염을 포함한다. 바람직하게는 상기 투여량은 단회 투약 제형으로 전달되지만, 대체로 동일한시간 (예를 들면, 서로 1시간 내에) 투여되는 2 이상의 투약 제형으로 분배될 수 있거나 분할될 수 있다. 이러한 투약은 치료 임상의에 의해 지시받은 대로 1일에 수회까지 반복할 수 있다.
한 실시양태에서, 투약 제형은 오피에이트의 치료적 유효 분량, 바람직하게는 투여량의 50% 초과, 보다 바람직하게는 60% 초과, 가장 바람직하게는 75% 이상 이 구강 점막을 횡단하여 구강으로부터 혈류로 운반되기에 충분한시간 동안 환자의 구강 점막과 접촉한 상태로 유지되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 투약 제형은 5분 내지 30분, 바람직하게는 10분 내지 30분, 보다 바람직하게는 12분 내지 30분의 구강 내 평균 체류 시간을 가질 것이다. 이것은 10명 이상의 환자를 대상으로 한 반복 시험을 기초로 한 것이다.
이에, 본 발명자들은 특정 실시양태에서, 특정 붕해제와 함께 발포제 및 pH 조절제의 사용이 특정 실시양태에서 특히, 상이한 대체성분을 사용한 유사한 제형과 비교할 때 투약에 요구되는 오피에이트의 양의 관점에서 유의한 이점을 제공할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 특정 부형제와 발포성 커플 및 pH 조절제의 조합이 매우 예기치 못한 결과를 제공할 수 있다는 것도 발견하였다. pH 조절제 및 부가적으로 전분 글리콜레이트를 포함하는 발포성 제형이 특히 바람직하다. 충진제로서 만니톨을 포함하는 제형이 보다 더 바람직하다.
특정한 제형이 본 명세서에 기재된 결과를 달성할 수 있는 지를 결정하기 위해, 해당 제형의 관례적인 인간 임상 연구만의 수행을 필요로 한다. 적절한 임상 연구는 전통적인 모델 중 임의의 모델을 사용한다. 적절한 연구의 예는 다음과 같다:
임상 연구 디자인 및 수행
이 연구 및 고지에 의한 피험자의 동의서(ICF)는 임상시험 심사위원회(Institutional Review Board; IRB)의 승인을 받았다. 연구 개시 전, 모든 피험자는 IRB-승인 ICF를 읽고 서명하였다. 서명 및 증명된 ICF는 파일 형태로 보관되 었다.
처음 2 주기 동안, 본 연구는 지정된 시험 물질 및 기준 물질의 단회 투약 무작위 비맹검(open-label) 투-웨이 크로스오버(2-way crossover) 디자인을 이용하였고, 및 피험자는 무작위적으로 배정되어 3기 동안 3가지 추가 시험 제형 중 하나를 투여받았다. 모든 피험자는 무작위적으로 배정되어, 10시간 동안 밤새 금식한 후 금식 상태에 있게 하였다. 3회의 투여량 투여 사이에 7일의 약물 제거 기간을 두었다. 피험자는 펜타닐 투여 후 36시간 동안 클리닉에만 있었다.
연구 참여 전 21 일 내에 피험자를 스크리닝하였다. 스크리닝 절차는 병력, 물리적 검사(신장, 체중, 골격 크기, 바이탈 사인(vital sign) 및 ECG), 및 임상 실험실 시험 (혈액학적 검사, 혈청 화학적 검사, 소변검사, HIV 항체 스크린, B형 간염 표면 항원 스크린, C형 간염 항체 스크린, 혈청학적 임신 검사[여성의 경우에만 실시함]) 및 칸나비노이드(cannabinoid) 및 오피오이드(opioid)에 대한 스크린을 포함하였다.
본 연구에 참여한 모든 피험자들은 프로토콜에 기재된 포함/제외 기준을 만족하였다. 총 42명의 피험자, 즉 17명의 남성 및 25명의 여성이 이 연구에 참여하였고, 39명의 피험자, 즉 17명의 남성 및 22명의 여성이 이 연구를 완수하였다. 피험자들은 각 투약 전 아침에 클리닉에 보고하였고, 투약 19시간 전에 점심 식사를 하고, 투약 14시간 전에 저녁 식사를 하고, 투약 11시간 전에 간식을 먹었다. 그 다음, 피험자는 10시간 동안의 밤샘 금식을 준수하였다. 첫날, 표준화된 식사 스케쥴은 투약 후 4.5시간에서의 점심 식사, 투약 후 9.5시간에서의 저녁 식사, 투약 후 13시간에서의 간식으로 시작하였다. 둘째 날, 투약 후 24.5시간에서의 아침 식사, 투약 후 28.5시간에서의 점심 식사, 투약 후 33시간에서의 저녁 식사가 제공되었다.
피험자는 각 외출금지 기간 전 48시간 동안과 각 외출금지 기간 동안 임의의 알코올-, 브로콜리-, 감귤류-, 카페인- 또는 크산틴-함유 음식 또는 음료를 섭취하지 않게 하였다. 피험자는 연구에 참여하기 전 6개월 이상 동안 니코틴을 섭취하지 않고 금연 상태이어야 했다. 또한, 처방전 없이 구입할 수 있는 약은 투약 전 7일 및 연구 기간 동안 금지되었다. 처방 약물 치료는 투약 전 14일 및 연구 기간 동안 허용되지 않았다(여성용 호르몬 피임약은 제외됨).
연구 기간 동안, 피험자는 펜타닐 시트레이트를 투여받은 후 4시간 동안 좌정 상태를 유지하였다. 투약 후 0시간부터 4시간까지 물을 제한하였다. 투여 전 10 시간부터 투여 후 4 시간까지 음식을 제한하였다. 연구 기간 동안, 피험자가 어떠한 격렬한 활동도 하지 못하게 하였다.
피험자는 이하 상술하는 바와 같이 각 주기에서 날트렉손(naltrexone)을 투여받았다.
투여 1: 레비아 (ReVia)® 50 mg (날트렉손 염산염 정제)
브리스톨-마이어스 스퀴브 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company)에 의해 제조됨
제조 번호: 5C269A
유효 기간: 2004년 4월
제조 번호: TB1798
유효 기간: 2005년 3월
처리 A, B, C 및 D에 배정된 피험자는 펜타닐 투약 15시간 전 및 3시간 전에, 그리고 펜타닐 투약 12시간 후에 240 ㎖의 물과 함께 1정의 50 mg 날트렉손 정제의 경구 투여량을 제공받았다.
처리 E에 배정된 피험자는 펜타닐 투약 15시간 전 및 3 시간 전에서 240 ㎖의 물과 함께 1정의 50 mg 날트렉손 정제의 경구 투여량을 제공받았다.
피험자는 3가지 주기 각각에서 하기 펜타닐 치료 중 하나를 제공받았다:
A: (펜타닐 염기로서의)오라비센트(OraVescent)® 펜타닐 시트레이트 정제 1080 ㎍
시마 랩스 인크.에 의해 제조됨
제조 번호: 930502
처리 A로 무작위적으로 배정된 피험자는 어금니 위 뺨과 상악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 1080 ㎍ 펜타닐 정제의 단회 경구 투약을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다. "오라비센트®"는 일반적인 제형과 본 발명에 따른 투약 제형을 표시함을 유의해야 한다.
B: 1600 ㎍에 해당하는 액티크® (경구 경점막 펜타닐 시트레이트)
세팔론 인크. 또는 아네스타(Anesta)에 의해 제조됨
제조 번호: 02 689 W3
처리 B로 무작위적으로 배정된 피험자는 뺨과 하악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 1600 ㎍ 액티크® 유니트의 단회 경구 투약을 제공받았다. 이 유니트는 자유자재로 좌우로 이동시켜, 15 분 동안 용해되게 하였다.
C: (펜타닐 염기로서의) 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제 1300 ㎍
시마 랩스 인크.에 의해 제조됨
제조 번호: 930503
처리 C로 무작위적으로 배정된 피험자는 어금니 위 뺨과 상악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 1300 ㎍ 펜타닐 정제의 단회 경구 투여량을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.
D: (펜타닐 염기로서의) 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제 810 ㎍
시마 랩스 인크.에 의해 제조됨
제조 번호: 930501
처리 D로 무작위적으로 배정된 피험자는 어금니 위 뺨과 상악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 810 ㎍ 펜타닐 정제로 된 단회 경구 투여량을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.
E: (펜타닐 염기로서의) 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제 270 ㎍
시마 랩스 인크.에 의해 제조됨
제조 번호: 930500
처리 E로 무작위적으로 배정된 피험자는 어금니 위 뺨과 상악 잇몸 사이에 위치되는 1정의 270 ㎍ 펜타닐 정제의 단회 경구 투여량을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.
이들 펜타닐 시트레이트 정제 각각의 조성은 하기 실시예 1-4에 기재되어 있다.
좌정시 바이탈 사인(혈압, 맥박 및 호흡)을 투약 전 아침마다(0시간) 평가하고, 투약 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 및 36시간에 평가하였다. 연속 맥박 산소측정을 투약 후 처음 8시간 동안 수행하였다. 12-유도(12-lead) 심전도, 임상 실험실 평가(혈액학적 검사, 혈청 화학적 검사 및 소변검사), 및 완전한 바이탈 사인을 사용한 물리적 검사를 연구 완료시에 수행하였다. 경구 자극 평가를 투약 후 4 시간에 수행하였다. 피험자에게 연구 기간 동안 발생하는 임의의 불리한 사건을 연구 임상의 및/또는 간호사에게 알려줄 것을 지시하였다.
투약 전(0시간), 및 투약 후 10, 20, 30 및 45분; 및 투약 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32 및 36시간에서, 처리 A-D에 배정된 피험자로부터 혈액 샘플(7 ㎖)을 채취하였다. 투약 전(0시간), 및 투약 후 10, 20, 30 및 45분; 및 투약 후 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 및 24시간에서, 처리 E에 배정된 피험자로부터 혈액 샘플(7 ㎖)을 채취하였다. 총 54개의 혈액 샘플(378 ㎖)을 약물 분석 연구 기간 동안 채취하였다. 샘플을 모아, 형광 조명 하의 실온에서 처리하였다. 혈청 샘플을 응고시키고, 원심분리에 의해 분리하고, -20℃에서 동결시키고, 분석할 때까지 동결 상태로 보관하였다.
분석 방법
인간 혈청 중의 펜타닐의 LC-MS/MS(액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석/질량 분광분석)
약물동력학적 및 통계적 방법
약물동력학적 및 통계적 분석은 미국 식약청의 약물 평가 및 연구 센터(CDER)의 2001년 1월에 발행된 문헌["Statistical Approaches to Establishing Bioequivanence"] 표제의 산업상 가이던스 및 2003년 3월에 발행된 문헌["Bioavailability and Bioequivanence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations"] 표제의 산업상 가이던스를 기초로 한 것이다.
각각의 처리에 대한 펜타닐 농도 - 시간 데이타로부터 윈논린 스탠다드 에디션 버젼(WinNonlin Standard Edition version) 2.1을 사용하여 하기 비구획 (noncompartmental) 약물동력학적 파라미터들을 컴퓨터로 계산하였다. 이 분석에서는 (공칭 샘플링 시간이 아니라) 실제 샘플링 시간이 이용되었다.
AUC(0-t) 0 내지 t시간에서 선형 사다리꼴 가산을 이용하여 계산된 펜타닐 농도-시간 곡선 하의 면적으로서, t 는 마지막 측정가능한 농도에서의 시간(Ct)이다.
AUC(0-inf) 0시간부터 무한대까지의 펜타닐 농도 - 시간 곡 선 하의 면적으로서, AUC(0-inf)는 AUC(0-t) + Ct/Kel이며, Kel은 소실 속도 상수(terminal elimination rate constant)이다.
AUC(0-t)/AUC(0-inf) AUC(0-t) 대 AUC(0-inf)의 비율로서, AUCR로도 지칭된다.
AUC(0-tmax) 선형 사다리꼴 가산을 이용하여 계산된 기준 제형 의 시간 0 내지 중앙 Tmax에서의 부분 면적.
Kel 로그 농도 대시간 곡선의 말단 선형 부분 선형 회 귀에 의해 계산된 소실 속도 상수로서, Kel은 -기 울기이다. 말단 선형 부분은 육안 조사에 의해 결 정하였다.
T1/2 ln(2)/Kel로서 계산된 소실 반감기.
Cmax 관찰된 최대 펜타닐 농도.
Tmax 최대 펜타닐 농도에서의 시간 (보간법을 이용하지 않고 얻음).
본 연구는 지정된 시험 물질 및 기준 물질의 단회-투약 무작위 비맹검 투-웨이 크로스오버를 이용하였다. (처리 A 및 처리 B, 1기 및 2기)로 무작위적으로 배정된 피험자들은 3기 동안 3가지 추가 시험 제형(처리 C, 처리 D 또는 처리 E) 중 하나를 투여받았다. 피험자의 수가 많기 때문에, 연구를 두 군으로 나누어 진행하였다. 이 연구에서는 1차적으로 처리 A와 처리 B를 비교하였다. 이러한 두 처리를 비교하는 분산(variance) 분석을 위해, 오직 두 가지 순서(AB, BA), 두 주기(1, 2) 및 두 처리 (A, B)만을 고려하였다.
파라미터 (정상-이론) 일반 선형 모델을 처리 A 및 처리 B로부터의 로그-변환 AUC(0-inf), AUC(0-t) 및 Cmax 값에 적용하였다.5-7 전체 분산 분석 (ANOVA) 모델은 모델에서 군으로 간주되었고, 하기 인자들 즉, 군, 군 내의 주기, 치료, 순서, 군에 따른 순서, 군에 따른 순서 내의 피험자 및 군에 따른 처리를 포함하였다. 군 상호작용에 따른 치료는 의미가 없기 때문에, 모델을 순서, 순서 내의 피험자, 주기 및 처리로 환산시켰다. 순서 평균 제곱 내의 피험자를 사용하여 서열 효과를 시험하고, 잔차 오차 (residual error) (오차 평균 제곱)를 이용하여 모든 다른 주요 효과를 시험하였다. 시험 평균과 기준 평균 (처리 A 대 처리 B)의 비에 대한 90% 신뢰 구간을 작도하여 AUC(0-t), AUC(0-inf) 및 Cmax에 대해 5% 수준에서 2가지 단측 가설을 시험하였다.
윌콕손 사인드 랭크스 테스트(Wilcoxon Signed Ranks Test)를 이용하여 처리 A 및 처리 B에 대한 Tmax의 차이를 평가하였다 (α = 0.05).
또한, 처리 C, 처리 D 및 처리 E(각각 1300 ㎍, 810 ㎍ 및 270 ㎍의 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제) 후, 혈청 펜타닐 농도 및 약물동력학적 파라미터를 결정하였다. 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 제형의 투여량 비례관계(proportionality)를 평가하기 위해, 혼합 선형 모델을 처리 A, 처리 C, 처리 D 및 처리 E의 투여량-표준화 Cmax 및 AUC 파라미터에 적용하였다.5-7 전체 모델은 군으로 간주되었고, 다음의 인자들, 즉 군, 군 내의 주기, 처리, 순서, 군에 따른 순서, 군에 따른 순서 내의 피험자 및 군에 따른 처리를 포함하였다. 군 상호작용에 따른 치료는 3가지 파라미터 중 2가지[Cmax 및 AUC(0-t)]에 대해서는 의미가 없고, 상기 모델을 처리 인자를 이용한 원-웨이(one-way) ANOVA로 환산시켰다. 전체 처리 효과가 발견된 경우, 처리 A를 기준으로 이용하여 페어와이즈(pairwise) 비교를 수행하였다.
체류 시간 값(제형이 구강 내에 존재하는 시간)은 제형의 소멸이 감지되어 기록된 시간에서 처리 시간을 뺌으로써 계산하였다. 이 값을 표로 만들고, 개략적인 통계치를 제공하였다.
결과
피험자의 인구 통계 및 배치
총 42명의 피험자, 즉 17명의 남성 및 25명의 여성이 이 연구에 참여하였고, 39명의 피험자, 즉 17명의 남성 및 22명의 여성이 이 연구를 완수하였다.
3명의 피험자가 이 연구로부터 중도하차하였다. 이 중, 한 명의 피험자는 연구에 계속 참여하길 원하지 않았기 때문에 2기 전에 그만두었다. 상기 3명 중 다른 한 명의 피험자는 연구에 계속 참여하길 원하지 않았기 때문에 3기 전에 그만두었다. 상기 3명 중 나머지 한 명의 피험자는 항생제를 복용했기 때문에 2기 전에 그만두었다.
피험자의 평균 연령은 27세 (19-55세의 범위)이고, 평균 신장은 68 인치 (62-74 인치 범위)이고, 평균 체중은 152.1 파운드 (109.0-197.0 파운드 범위)였다.
프로토콜 이탈 및 불리한 사건
연구를 수행하는 동안 하기 프로토콜 이탈이 발생하였다.
상기 프로토콜에 따르면, 피험자는 3.5시간의 바이탈 사인 시점에서 호흡을 하게 되어 있었다. 2기 동안 한 명의 피험자가 3.5시간 시점에서 호흡하지 못하였다. 2기의 3시간 시점에서 2명의 피험자에 대해 바이탈 사인 재검사를 수행하지 못하였다. 3기의 2.25시간 시점에서, 한 명의 피험자에 대해 바이탈 사인 재검사를 수행하지 못하였다. 상기 두 명의 피험자의 혈액 샘플은 1기의 33시간 시점(처리 A)에서 적합하게 표지되지 않았다. 이들 샘플은 분석하지 않았다. 상기 프로토콜에 따르면, 피험자는 3.5시간 바이탈 사인 시점에서 맥박을 검사하게 되어 있었다. 1기 동안 한 명의 피험자에 대해 3.5시간 시점에서 맥박을 검사하지 못하였다. 어떠한 피험자도 상기 이탈 중 1 초과의 이탈에 노출되지 않았다. 어떠한 심각한 불리한 사건도 보고되지 않았다.
이 연구로부터 임상 샘플을 처리하기 위해 총 15개의 배치(batch)를 필요로 하였다. 이 15개의 배치 중 14개가 허용가능하였다. 이 연구에 사용된 인간 혈청용 으로 허용가능한 14개의 배치에 대해 역계산된 표준 농도는 50.0 내지 5000.0 pg/㎖ (피코그램/㎖) 범위이고, 정량화의 한계치는 50.0 pg/㎖였다. 각각의 허용가능한 배치를 사용하여 분석한 질 조절 샘플은 7.89%의 이하의 변이 계수를 가졌다.
체류시간
체류시간 데이타를 하기 표에 요약한다.
Figure 112006054686717-PCT00001
한 명의 피험자는 처리 C 후 발생한 경미한 구강 자극(1 내지 10 등급 중 2 등급)을 보고하였다. 이 자극은 3주기 동안 시험 물질 투여 후 입의 우측 상에서 존재하였다. 연구 직원에 의한 이 영역의 육안 검사시 처리 E 후 발생한 홍조(redness)의 한 보고가 있었다. 이 홍조는 3기 동안 시험 물질 투여 후 우측 상부 뺨에서 존재하였다.
참여한 42명의 피험자 중 40명의 피험자가 1기 및 2기를 완수하였고, 처리 A 및 처리 B에 대한 개략적인 통계치, ANOVA 분석 및 평균 계산에 포함시켰다. 39명의 피험자가 1기, 2기 및 3기를 완수하였고, 투여량 비례관계에 대한 통계적 분석 에 포함시켰다.
처리 A 및 처리 B 투여 후 혈청 펜타닐 약물동력학적 파라미터의 산술 평균 및 표준 편차, 및 통계적 비교치를 하기 표에 요약한다.
Figure 112006054686717-PCT00002
윌콕손 사인드 랭크 테스트의 결과는 처리 A에 대한 중앙 Tmax(0.998시간)가 처리 B(1.999 시간)에 비해 상당히 빨리 나타남을 보여주었다(p < 0.0001).
처리 C, 처리 D 및 처리 E에 대한 개개의 혈청 펜타닐 약물동력학적 파라미터 및 평균 혈청 펜타닐 약물동력학적 파라미터를 계산하였다. 처리 E에서는 Kel을 계산할 수 없는 5 명의 피험자가 존재하였다. 따라서, 이 경우에서는 AUC(0-inf), AUCR 및 T1/2를 계산할 수 없었다.
처리 C, 처리 D 및 처리 E 후 혈청 펜타닐 약물동력학적 파라미터의 산술 평균 및 표준 편차를 하기 표에 요약한다.
Figure 112006054686717-PCT00003
처리 A, 처리 C, 처리 D 및 처리 E에 대한 p-값을 포함하는 투여량 비례관계 평가를 하기 표에 요약한다.
Figure 112006054686717-PCT00004
Kel 값에 대한시간 간격을 결정하였다.
본 연구의 1차적인 목적은 금식 조건 하에서, 시판되는 1600 ㎍의 경구 경점막 펜타닐 시트레이트, 액티크® (처리 B, 기준물)과 비교할 때 1080 ㎍ 투여량의 시마 랩스 인크. 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제(처리 A, 시험물)의 생물학적 등가성(bioequivalence)을 평가하는 것이었다. 본 연구는 1기 및 2기에 대한 단회-투약 무작위 비맹검 투-웨이 크로스오버 디자인을 이용하였다. 또한, 3가지 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 시험 제형: 1300 ㎍ (처리 C), 810 ㎍ (처리 D), 또는 270 ㎍ (처리 E) 중 하나의 투여를 위해 모든 피험자를 3기로 돌려보냈다. 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제 제형 (처리 A, 처리 C, 처리 D 및 처리 E)의 투여량-비례관계를 평가하였다.
먼저, 총 42명의 건강한 피험자가 본 연구에 참여하였다. 39명의 피험자가 본 연구의 3 주기 모두를 완수하였고, 40명의 피험자가 처리 A 및 처리 B (1기 및 2기) 둘 다를 완수하였다. 처리 A 및 처리 B를 완수한 40명의 피험자로부터의 데이타를 약물동력학적 및 통계적 분석에 포함시켰다.
처리 A 대 처리 B에 대한 펜타닐 Cmax, AUC(0-t) 및 AUC(0-inf)에 대한 최소 자승 기하 평균의 비율(시험물/기준물)은 각각 123.4%, 101.4% 및 101.1%였다. 이러한 데이타는 평균 펜타닐 노출(exposure)은 유사하지만, 피크 노출은 처리 B에 비해 처리 A의 경우에서 더 높다는 것을 시사한다. 처리 A에 대한 Tmax(0.998시간)는 처리 B에 대한 Tmax(2.00시간)보다 한 시간 더 빠르게 나타났고, Cmax는 23% 더 높았으며, 이는 처리 B에 비해 처리 A의 펜타닐 흡수 속도가 현저히 더 빠르다는 것을 시사하였다.
111.82 %-136.20 %에서의 Cmax, 94.42 %-108.86 %에서의 AUC(0-t) 및 93.60 %-109.23 %에서의 AUC(0-inf)에 대한 90% 신뢰 구간은 처리 A 및 처리 B가 AUC에 대한 생물학적 등가성에 대한 요건은 충족시키지만, Cmax에 대한 생물학적 등가성에 대한 요건은 충족시키지 못한다는 점을 시사하였다. 사실상, 처리 A의 Cmax는, 실시예 1에 예시된 오라비센트® 제형을 사용하여 제공된 약 30-35 중량% 미만의 펜타닐 투여량이 1600 마이크로그램의 액티크® 제형에 비해 통계적으로 유의하게 높은 Cmax를 제공한다는 점을 시사한다. Cmax의 관점에서, 생물학적 등가성이라는 결과를 얻기 위해, 즉 사실상 필적할 만한 결과를 얻기 위해서는, 비교용 액티크® 정제에서 발견되는 것보다 약 45% 이상, 더욱 바람직하게는 약 47.5%, 훨씬 더 바람직하게는 약 50% 정도 더 적은 펜타닐( 중량 기준으로 자유 펜타닐로서 계산됨)을 포함하는 오라비센트® 펜타닐 제형을 사용해야 할 것이다. 이러한 경우, 대략 800-880 마이크로그램은 1600 마이크로그램의 액티크에 필적할 만하였다.
따라서, 본 발명자들은 1 밀리그램 이하의 투약 제형의 경우 본 발명을 이용하면, 처음에 생각했던 것보다 훨씬 적은 펜타닐을 가진 필적할 만한 Cmax를 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 빠른 Tmax도 달성되었다. 이는 효능의 감소와 관련없는 투여량 감소로부터 얻어지는 본 명세서에 상술된 이점을 고려한 투여량에서의 추가 감소를 가능케 하였다.
펜타닐 AUC는 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제 제형을 투여한 후, 270 내지 1300 ㎍의 범위에서 투여량에 비례하여 증가하였다. 4가지 오라비센트® 투여량 사이에는 투여량-표준화 AUC(0-t) 또는 AUC(0-inf)에서의 유의한 차이가 없었다. 투여량-표준화 Cmax의 비교를 위해 유의한 전체 치료 효과를 측정하였다. 모든 피험자가 처리 A를 제공받았기 때문에, 처리 A를 기준으로 사용하여 페어와이즈 비교를 수행하였다. 이러한 페어와이즈 비교에서는 어떠한 페턴도 관찰되지 않았다. 처리 D (810 ㎍)와 처리 A (1080 ㎍) 사이에는 유의한 차이가 관측되었다.
1080 ㎍의 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제의 평균 체류시간 (21 분)은 액티크® (34 분)에 대한 경우보다 13 분 더 짧았다. 다른 3가지 투여량의 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제 제형에 대한 평균 체류시간(19, 25 및 22분)은 1080 ㎍의 오라비센트 제형과 유사하였다.
한 명의 피험자가 구강 점막에서의 가벼운 자극을 보고하였고, 한 명의 피험자는 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제 투여 후 홍조를 경험하였다. 액티크® 투여 후 보고된 자극 또는 홍조는 없었다.
1080 ㎍의 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제 및 1600 ㎍의 경구 경점막 펜타닐 시트레이트(액티크®)의 투여 후 혈청 펜타닐 약물동력학의 비교는 두 정제 사이에 평균 펜타닐 노출은 유사하지만, 흡수 속도가 상이하다는 것을 보여주었다. AUC(0-t)와 AUC(0-inf)에 대한 최소 자승 기하("LS") 평균 비율은 거의 100%였고, 90% 신뢰 구간은 80% 내지 125% 내에 있었다. LS 기하 평균 Cmax는 1080 ㎍의 오라비센트® 펜타닐 시트레이트의 경우 23% 더 높았고, 처리/기준 비율에 대한 90% 신뢰 구간의 상한은 125 %를 초과하였으며, 이는 이 파라미터가 생물학적 등가성 기준을 충족시키지 못한다는 것을 시사하였다. 따라서, 훨씬 더 큰 투여량 감소가 달성될 수 있다. Tmax는 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제의 경우 상당히 빨리 나타났다(1시간 더 빠름).
오라비센트® 펜타닐 시트레이트 제형의 경우에는 270 내지 1300 ㎍의 범위에서 투여량에 비례하여 펜타닐 AUC가 증가하였다.
1080 ㎍의 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제의 평균 체류시간(21분)은 액티크®의 평균 체류시간(34분)보다 13 분 더 짧았다.
연구 기간 동안, 심각하거나 또는 예기치 못한 불리한 사건은 발생하지 않았다. 구강 점막은 상기 제형 둘 다를 잘 견뎌내었다.
참고 문헌
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SAS Institute, Inc., SAS®/STAT User's guide, Ver. 6, 4th ed. Vol. 2. Cary, NC: SAS Institute; 1989.
SAS Institute, Inc., SAS® Procedures guide, Ver. 6, 3rd ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990.
두 번째 연구도 수행하였다.
본 연구는 본 발명에 따른 정제(본 명세서에서는 오라비센트® 정제로서 지칭됨) 중에 제형화되어 있는 펜타닐 시트레이트의 경우, 치료적으로 사용될 수 있는 범위에 걸쳐 투여량 비례관계(AUC 및 Cmax)가 존재하는 정도를 평가하고 앞서 기재한 연구의 Cmax 관측값을 확인하기 위해 수행하였다.
임상시험 심사위원회(IRB)는 상기 프로토콜 및 고지에 의한 피험자의 동의서 를 승인하였다. 모든 피험자들은 연구 개시 전에 IRB에 의해 승인된 ICF를 읽고 서명하였다. 이 연구는 단회-투약 무작위 비맹검 4-처리 및 4-주기 크로스오버 디자인을 이용하였다.
연구 참여 전 21일 내에 피험자를 스크리닝하였다. 스크리닝 절차는 병력, 물리적 검사 (신장, 중량, 골격 크기, 바이탈 사인 및 ECG), 및 임상 실험실 시험 (혈액학적 검사, 혈청 화학적 검사, 소변검사, HIV 항체 스크린, A형 간염 항체 스크린, B형 간염 표면 항원 스크린, C형 간염 항체 스크린, 및 혈청학적 임신 검사[여성의 경우에만 실시함]), 및 칸나비노이드 및 오피에이트에 대한 스크린을 포함하였다.
본 연구에 참여한 모든 피험자들은 프로토콜에 기재된 포함/제외 기준을 만족시켰고, 대표 연구자는 병력, 임상 실험실 평가, 및 피험자가 연구에 등록하기 전에 수행된 물리적 검사를 검토하였다. 총 28명의 피험자, 즉 16명의 남성 및 12명의 여성이 이 연구에 참여하였고, 25명의 피험자, 즉 14명의 남성 및 11명의 여성이 본 연구를 완수하였다.
피험자들은 투약 전 오후에 클리닉에 보고하였고, 14:00에 점심 식사를 하고, 19:00에 저녁 식사를 하고, 22:00에 간식을 먹었다. 그 다음, 피험자는 10시간 동안 밤새 금식하였다. 첫날, 표준화된 식사 스케쥴은, 13:30에 점심 식사, 18:30에 저녁 식사, 그리고 22:00에 간식으로 개시되었다. 둘째 날, 표준화된 식사 스케쥴(아침 식사 포함)이 개시되었다.
피험자가 각각의 외출금지 기간 전 48시간 동안 및 외출금지 기간 동안 임의 의 알코올-, 브로콜리-, 카페인- 또는 크산틴-함유 음식 또는 음료를 섭취하지 않게 했다. 투약 전 10일 및 연구 기간 내내, 포도를 제한하였다.
피험자는 연구 전 6개월 동안 및 연구 기간 내내 니코틴을 섭취해서는 안되며 금연 상태이어야 했다. 또한, 처방전 없이 구입할 수 있는 약(약초 보충 포함) 투약 전 7일 동안 및 연구 기간 동안 금지되었다. 처방 약물 치료(MAO 억제형 포함)는 투약 전 14일 동안 및 연구 기간 동안 허용되지 않았다.
연구 기간 동안, 피험자에게 펜타닐 시트레이트를 투여한 후 4시간 동안 피험자를 직립 자세를 유지하게 하였다. 투약 시점부터 투여 후 4시간까지 물을 제한하였다. 투약 전 10시간부터 투약 후 4시간까지 음식을 제한하였다. 연구 기간 동안, 피험자가 어떠한 격렬한 활동도 하지 못하게 하였다.
피험자를 무작위적으로 배정하여 하기 치료를 제공받게 하였다.
투여: 레비아® (날트렉손 염산염 정제) 50 mg
듀라메드 파마슈티칼스, 인크. (Duramed Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 제조됨
제조 번호: 402753001T
유효 기간: 2006년 6월
처리 A의 경우 투약 15시간 전 및 3시간 전에, 피험자는 240 ㎖의 물과 함께 1정의 레비아® 50 mg 정제의 경구 투여량을 제공받았다.
처리 B, 처리 C 및 처리 D 투약 15시간 전 및 3시간 전, 그리고 투약 12.17 시간 후에, 피험자는 240 ㎖의 물과 함께 1정의 레비아® 50 mg 정제의 경구 투여량을 제공받았다.
A: 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 200 ㎍의 정제
시마 랩스 인크.에 의해 제조됨
제조 번호: 930859
처리 A로 무작위적으로 배정된 피험자는 어금니 위 상악 잇몸과 뺨 사이에 위치되는 1정의 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 200 ㎍ 정제의 단회 경구 투여량을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.
B: 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 500 ㎍ 정제
시마 랩스 인크.에 의해 제조됨
제조 번호: 930860
처리 B로 무작위적으로 배정된 피험자는 어금니 위 상악 잇몸과 뺨 사이에 위치되는 1정의 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 500 ㎍ 정제의 단회 경구 투여량을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.
C: 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 810 ㎍의 정제
시마 랩스 인크.에 의해 제조됨
제조 번호: 930501
처리 C로 무작위적으로 배정된 피험자는 어금니 위 상악 잇몸과 뺨 사이에 위치되는 1정의 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 810 ㎍ 정제의 단회 경구 투여량을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.
D: 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 1080 ㎍ 정제
시마 랩스 인크.에 의해 제조됨
제조 번호: 930502
처리 D로 무작위적으로 배정된 피험자는 어금니 위 상악 잇몸과 뺨 사이에 위치되는 1정의 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 1080 ㎍ 정제의 단회 경구 투여량을 제공받고, 10분 동안 붕해되게 하였다.
투약 전 아침마다, 그리고 투약 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 5, 6, 8, 10, 24 및 36시간에서 좌정시의 바이탈 사인(혈압, 심장박동수 및 호흡수)을 평가하였다. 투약 후 처음 8시간 동안 및 투약 후 처음 12시간 동안 피험자가 자려고 할 때마다 연속 맥박 산소측정값을 얻었다. 12-유도 ECG, 임상 실험실 평가 (혈액학적 검사, 혈청 화학적 검사, 및 소변검사) 및 완전한 바이탈 사인을 사용한 간단한 물리적 검사를 연구 완결시에 수행하였다. 구강 자극 평가는 투약 후 4시간에 수행하였다. 각각의 체크-인(check-in)에서, 구강을 조사하여 피험자가 약물 투여 영역에서 구각 미란(canker sore)을 갖지 않음을 확인하였다. 피험자에게 연구 기간 동안 발생하는 임의의 불리한 사건을 연구 임상의 및/또는 간호사에게 알려줄 것을 지시하였다.
투약 전(0시간); 투약 후 10, 20, 30 및 45분; 및 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 및 24 시간에서, 처리 A에 배정된 피험자로부터 혈액 샘플(7 ㎖)을 채취하였다. 투여 전(0시간); 투약 후 10, 20, 30 및 45 분; 및 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32 및 36시간에서, 처리 B, 처리 C 및 처리 D에 배정된 피험자로부터 혈액 샘플(7 ㎖)을 채취하였다.
감도가 높고 특수한 LC-MS/MS 방법으로 인간 혈청 샘플을 펜타닐 농도에 대해 분석하였다.
윈논린 스탠다드 에디션 버젼 2.1을 사용하여 각각의 처리에 대한 펜타닐 농도-시간 데이타로부터 하기 비구획 약물동력학적 파라미터들을 컴퓨터로 계산하였다. 이 분석에는 실제 (공칭이 아님) 분취 시간을 사용하였다.
AUC(0-t) 0 내지 t시간에서 선형 사다리꼴 가산을 이용하여 계산된 펜타닐 농도-시간 곡선 하의 면적으로서, t 는 마지막 측정가능한 농도에서의 시간(Ct)이다.
AUC(0-inf) 0시간부터 무한대까지의 펜타닐 농도 - 시간 곡 선 하의 면적으로서, AUC(0-inf)는 AUC(0-t) + Ct/Kel이며, Kel은 소실 속도 상수이다.
AUC(0-t)/AUC(0-inf) AUC(0-t) 대 AUC(0-inf)의 비율로서, AUCR로도 지칭된다.
Kel 로그 농도 대시간 곡선의 말단 선형 부분 선형 회 귀에 의해 계산된 소실 속도 상수로서, Kel은 -기 울기이다. 말단 선형 부분은 육안 조사에 의해 결 정하였다.
T1/2 ln(2)/Kel로서 계산된 소실 반감기.
Cmax 관찰된 최대 펜타닐 농도.
Tmax 최대 펜타닐 농도에서의 시간 (보간법을 이용하지 않고 얻음).
처리 및 시점에 따른 기술(descriptive) 통계학 (평균, 표준 편차 [SD], 변이 계수 [CV], 평균의 표준 오차 [SEM], 샘플 크기, 최소값, 최대값 및 중앙값)을 이용하여 펜타닐에 대한 혈장 농도 값을 기재하고 요약하였다.9-11 최저 정량 한계 (LOQ) 미만의 값은 0으로 설정하였다. 평균 및 개개의 농도-시간 플롯을 제공하였다. 펜타닐 약물동력학적 파라미터 및 투여량-표준화 약물동력학적 파라미터를 처리에 따라 표로 만들고, 개략적인 통계치를 계산하였다.
문헌[Smith et al.]에 기재된 방법론을 이용하여 200 ㎍ 내지 1080 ㎍의 투여량 비례관계를 평가하였다.8 먼저, 투여량의 로그-변환뿐만 아니라, 절편 (intercept)에 대한 고정된 효과 및 랜덤 효과를 포함하는 혼합 효과 모델을 사용하여 로그-변환 파라미터를 분석하였다. 이 모델을 SAS 프록 믹스트(Proc Mixed)를 사용하여 피팅(fitting)시켰다.9-11
기울기(β1)에 대한 고정 효과에 관하여 90% 신뢰 구간(CI)을 계산하고, 이 연구에서 조사된 투여량 범위에 의해 제공된 적절한 임계 범위(0.8677, 1.1323)와 비교하였다.
결론은 하기에 기초한다:
β1에 대한 90% CI가 상기 범위 (0.8677, 1.1323)에 완전히 포함되는 경우, 투여량 비례관계가 있는 것으로 결론지었다.
β1에 대한 90% CI가 이 범위를 완전히 벗어나는 경우, 투여량 비례관계가 없는 것으로 결론지었다.
β1에 대한 90% CI가 이 범위에 부분적으로는 포함되지만, 부분적으로는 벗어나는 경우, 결과는 "결론에 이르지 못함"으로 간주하였다. 이 경우, 이상적인 비례관계로부터의 편차의 가장 우수한 추정치로서의 β1의 값, 및 90% CI의 상한 및 하한은 약물 안전성, 효능 또는 약리학적 효과 데이타의 측면에서 고려될 수 있다.8
결론에 이르지 못한다는 결과가 관찰되는 경우, β1에 대한 90% CI가 임계 범위 내에 완전히 포함되게 하는 최대 투여량 비율, 및 β1에 대한 90% CI가 임계 범위를 완전히 벗어나게 하는 투여량 비율을 계산하였다. 이러한 투여량 비율은 스미스 (Smith) 등에 의한 문헌에서 각각 ρ1 및 ρ2로 지칭되고 있다.
ρ1 = θH^ [1/max(1-L, U-1)] (여기서, θH = 1.25),
L = 90% CI의 하한,
U = 90% CI의 상한.
ρ2 = θH^[1/max(L-1, 1-U)] (여기서, θH, L 및 U는 앞서 정의한 바와 같음).
3가지 최저 투여량 수준(200 ㎍, 500 ㎍ 및 810 ㎍) 사이의 투여량-표준화 Cmax의 차이를 조사하는 2차 분석을 수행하였다. 파라미터 (정상-이론) GLM을 로그-변환 후, 처리 A, 처리 B 및 처리 C로부터의 투여량-표준화 Cmax 값에 적용하였다. 분산 분석 (ANOVA) 모델은 처리, 순서, 순서 내의 피험자 및 주기를 포함하였다. 0.05 미만의 p-값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
체류시간 값(제형이 구강 내에 존재하는 시간)은 제형이 소멸된 것으로 인식되고 기록된 시간에서 약물 투약 시간을 뺌으로써 계산하였다. 이 값들을 표로 만들고, 개략적인 통계치를 제공하였다.
3명의 피험자가 이 연구를 중도하차하였다. 이 3명 중 두 명의 피험자는 연구를 계속하길 원하지 않았기 때문에 3기 전에 그만 두었다. 나머지 명의 피험자는 불리한 사건으로 인해 2기 전에 빠졌다. 피험자의 평균 연령은 33세 (19-55세의 범위)이고, 평균 신장은 68.6 인치(60-76 인치 범위)이고, 평균 체중은 160.9 파운드(110-215 파운드 범위)였다.
연구를 수행하는 동안 하기 프로토콜 이탈이 발생하였다. 한 명의 피험자는 2기의 0.5시간에서 바이탈 사인 재검사를 받지 못하였다. 한 명의 피험자는 3기의 2.5시간에서 바이탈 사인 재검사를 받지 못하였다. 한 명의 피험자는 3기에서 날트렉손 투약 13시간 전에 이용가능한 혈청 임신 시험 결과를 제공하지 못하였다. 상기 결과는 날트렉손 투약 3시간 전에 이용가능하게 되었다. 한 명의 피험자는 4기의 36시간 동안의 ECG를 잘못 두었다. 한 명의 피험자는 조기 종결 절차를 완수하지 못하였다. 이 피험자는 사후 관리 실패(lost to follow-up)로 간주된다. 그리고, 3기 동안 모든 피험자에 대해 구강 자극 평가를 투약 3.83시간 후에 수행하였다. 이 사건을 담당하는 간호사가 평가를 수행하는 것을 기억하였으나, 구강 자극 평가 형식이 사건의 발생 시점에서 완성되지 않았다고 진술하였다. 따라서, 평가 정보는 검증될 수 없었고, 수행되지 않은 것으로 간주해야 했다.
체류시간 데이타를 하기 표에 요약한다.
Figure 112006054686717-PCT00005
체크-인 구강 평가 동안, 한 명의 피험자가 4기 시작 시점에 우측 하부 내부 뺨에 구각 미란을 앓았으나, 3기 동안의 시험 물질 투여는 우측 상부 뺨 상에서 이루어졌다는 점이 주목된다. 대표 연구자는 이 구각 미란이 아프타성 궤양(apthous ulcer)이 아닌 것으로 확인하였고, 4기 동안 피험자에게 투약할 것을 승인하였다.
두 명의 피험자가 처리 A 후 발생한 경미한 구강 자극 (1 내지 10 등급 중 2 등급 및 3 등급)을 보고하였다. 이러한 자극은 양쪽 모두의 피험자에 대해 2기 동안 시험 물질이 투여된 후 입의 좌측에서 발생하였으며, 이 피험자들 중 한 명은 연구원에 의한 상기 영역의 육안 검사시 홍조도 나타내었다. 한 명의 추가 피험자는 처리 C 후 11분에 잇몸 선 중 상부 좌측 볼 영역에서의 통증을 보고하였다. 어떠한 심각하거나 또는 예기치 못한 불리한 사건도 보고되지 않았다.
참여한 28명의 피험자 중, 25명의 피험자가 처리 A 투여를 완수하였고, 26명의 피험자가 처리 B 투여를 완수하였고, 27명의 피험자가 처리 C 및 처리 D 투여를 완수하였다. 모든 피험자에 대한 약물동력학적 데이타에 대해 통계적 분석을 수행하였다. 말기에 제한된 데이타 점이 존재하였기 때문에, 처리 A 중의 한 명의 피험자에서 소멸 속도 상수를 계산할 수 없었다. 따라서, 이 피험자에 대해서는 AUC(0-inf), AUCR 및 T1/2를 계산할 수 없었다.
모든 처리 후 혈청 펜타닐 약물동력학적 파라미터의 산술 평균 및 표준 편차를 하기 표에 요약한다.
Figure 112006054686717-PCT00006
1.0574 및 0.9983에서 ln[AUC(0-t)] 대 ln(투여량) 및 ln[AUC(0-inf)] 대 ln(투여량)의 기울기는 각각 1이고, 각각의 파라미터에 대한 90% CI는 200 ㎍ 내지 1080 ㎍의 투여량 비례관계에 요구되는 임계 범위 내에 완전히 포함되었다. 0.8746의 ln(Cmax) 대 ln(투여량)의 기울기는 1 미만이고, 90% CI (0.8145-0. 9347)는 투여량 비례관계라는 결론에 요구되는 임계 범위 내에 완전히 포함되지 않았다. β1에 대한 90% CI가 임계 범위 내에 완전히 속하게 하는 최대 투여량 비율은 3.33이었다. β1에 대한 90% CI가 임계 범위를 완전히 벗어나게 하는 최대 투여량 비율은 30.48이었다. 처리 A, 처리 B 및 처리 C에 대한 투여량-표준화 Cmax의 ANOVA의 결과는 200 ㎍ 내지 810 ㎍의 투여량 범위에서의 투여량-표준화 Cmax에서 통계적으로 유의한 차이가 없음을 시사한다(p = 0.13).
본 연구의 1차적인 목적은 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제로서 200 ㎍ (처리 A), 500 ㎍ (처리 B), 810 ㎍ (처리 C) 및 1080 ㎍ (처리 D)의 펜타닐을 투여한 후, 펜타닐 AUC 및 Cmax에 대해 투여량 비례관계가 존재하는 정도를 평가하는 것이었다. 또한, 본 연구는 810 ㎍ 및 1080 ㎍ 투여량의 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제를 투여한 후 Cmax에 대한 상기 관측결과를 확인하기 위해 수행하였다. 본 연구는 단회-투약 무작위 비맹검 4-주기 크로스오버 디자인을 이용하였다.
등록된 28 명의 피험자 중, 25명의 피험자가 처리 A 투여를 완수하였고, 26 명의 피험자가 처리 B 투여를 완수하였고, 27 명의 피험자가 처리 C 및 처리 D 투여를 완수하였다. 모든 피험자에 대한 약물동력학적 데이타에 대해 통계적 분석을 수행하였다.
1.0574 및 0.9983에서의 ln[AUC(0-t)] 대 ln(투여량) 및 ln[AUC(0-inf)] 대 ln(투여량)의 기울기는 각각 1에 근사하였고, 각각의 파라미터에 대한 90% CI는 투여량 비례관계에 요구되는 임계 범위 내에 완전히 포함되었다. 이 결과는 200 ㎍ 내지 1080 ㎍의 연구 투여량에서 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제의 증가하는 각 투여량 수준에 비례하여 펜타닐 AUC가 증가하였다는 점을 시사한다.
0.8746의 ln(Cmax) 대 ln(투여량)의 기울기는 1 미만이었고, 이는 펜타닐 Cmax가 투여량에 다소 비례하여 증가한다는 점을 시사한다. 90% CI (0.8145-0.9347)는 임계 범위 내에 완전히 포함되지 않았다. 이러한 다소의 비례적 증가는 최대 투여량(1080 ㎍)에서 관찰되었고, 최대 투여량 다음으로 낮은 투여량 (810 ㎍)에서 다소 적은 정도로 관찰되었다. Cmax는 200 ㎍부터 500 ㎍까지 비례적으로 증가하였다. 투여량에 따른 Cmax의 증가는 약 800 ㎍의 펜타닐 이하까지 "선형"이었다. ρ1 값 (β1에 대한 90% CI가 임계 범위 내에 완전히 포함되게 하는 최대 투여량 비율)은 3.33인 한편, 810 ㎍ : 200 ㎍의 비율은 4.05였다. 이는 본 발명에 따르면 이 제형이 200 ㎍부터 810 ㎍까지의 비례관계에 대한 기준을 가장 근사하게 충족시킨다는 점을 시사한다. 200 ㎍, 500 ㎍ 및 810 ㎍의 투여량으로부터 얻은 투여량-표준화 Cmax를 비교하기 위한 ANOVA를 이용한 2차 분석은 이들 투여량 수준 사이에 통계적으로 유의한 차이(p = 0.13)가 없음을 시사하였다. ln(Cmax/투여량)에 대한 치소 자 승("LS") 평균은 1.06 (200 ㎍), 1.06 (500 ㎍) 및 0.94 (810 ㎍)였으며, 이는 200 ㎍과 500 ㎍의 투여량 사이에는 차이가 없고, 810 ㎍의 투여량에서는 보다 낮은 투여량에 비해 최소한의 (10% 미만) 차이가 있음을 보여준다. 810 ㎍의 투여량과 보다 낮은 2가지 투여량(200 ㎍ 및 500 ㎍) 사이의 차이가 적은 것과 함께 ANOVA로부터 유의한 결과가 없다는 것은 200 ㎍ 내지 810 ㎍으로부터의 Cmax에서의 투여량 비례관계(선형)에 있어서 임상적으로 중요한 편차가 없음을 시사한다.
200 ㎍, 500 ㎍, 810 ㎍ 및 1080 ㎍의 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제에 대한 평균 체류 시간은 각각 14 분, 14 분, 17 분 및 15 분에서 유사하였다.
2 명의 피험자는 구강 점막에 대한 가벼운 자극을 보고하였고, 1 명의 피험자는 오라비센트® 펜타닐 시트레이트 정제 투여 후 홍조를 경험하였다.
펜타닐 AUC는 200 ㎍ 내지 1080 ㎍의 범위에서 증가하는 투여량에 비례하여 증가하였다. 펜타닐 Cmax는 두 최고 투여량 수준에서 투여량에 다소 비례하여 증가하였다. 810 ㎍의 투여량에 대한 평균 ln(Cmax/투여량)은 200 ㎍ 내지 500 ㎍의 투여량보다 10 내지 11% 더 낮았다. 이것은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선형이었다. 1080 ㎍의 투여량에 대한 평균 ln(Cmax/투여량)은 200 ㎍ 내지 500 ㎍보다 20 내지 21% 더 낮았다. 200 ㎍부터 810 ㎍까지 Cmax에서의 투여량 비례관계에 있어서 임상적으로 중요한 편차가 없었다. 200 ㎍, 500 ㎍, 810 ㎍ 및 1080 ㎍의 오라비센 트® 펜타닐 시트레이트 정제에 대한 평균 체류 시간은 각각 14 분, 14 분, 17 분 및 15 분에서 유사하였다.
연구 기간 동안, 심각하거나 또는 예기치 못한 불리한 사건은 발생하지 않았다. 구강 점막은 양쪽 모두의 제형을 잘 견뎌내었다.
참고 문헌
Smith BP, et al. Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality. Pharmaceutical Research 17: 1278-1283, 2000.
SAS Institute, Inc.,SAS®/STAT User s guide, Ver. 6, 4th ed. Vol. 1. Cary, NC: SAS Institute; 1989.
SAS Institute, Inc., SAS®/STAT Users guide, Ver. 6, 4th ed. Vol. 2. Cary, NC: SAS Institute; 1989.
SAS Institute, Inc., SAS® Procedures guide, Ver. 6, 3rd ed. Cary, NC: SAS Institute; 1990.
Summary Basis of Approval NDA 20-747(Actiq®). Approval date November 4, 1998, Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review pp 6.
20%를 초과하는 양의 락토오스 일수화물 및/또는 약 20% 이상의 양의 미세결정성 셀룰로오스 및 5% 이상의 양의 가교 결합된 PVP를 포함하는 '604 특허의 제형은 pH 조절제 및 발포성 커플의 존재에도 불구하고, 본 발명의 바람직한 특성을 가 진 제형을 제공할 수 없는 것으로 생각된다. 즉, 필적할 만한 Cmax를 제공하기 위해서는, 오피에이트의 보다 많은 투여량이 요구될 것이다. 사실상, 본 발명의 이용에 의해 20% 이상의 투여량 감소가 달성될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 투약 제형 중에 제형화되어 있는 펜타닐은 '604 특허에서의 유사한 제형과 비교할 때 주어진 투여량에서 보다 더 높은 Cmax를 나타낼 것이다. 따라서, 필적할 만한 Cmax를 달성하기 위해 보다 적은 오피에이트가 필요할 것이다. 다른 오피에이트도 유사한 방식의 양상을 나타낼 것이다. 특정량의 특정 충진제를 본질적으로 포함하는 투약 제형은 상술한 제형에서 제외될 것인데, 이는 이들이 적절한 투여량 감소에서 소정의 필적할 만한 Cmax를 달성할 수 없었기 때문이다.
본 발명에 따른 투약 제형은 오피에이트마다, 그리고 처방마다 다를 유효량의 오피에이트를 제공할 것이다. 예를 들어, 펜타닐의 경우, 유효량은 펜타닐의 자유 염기 형태를 기준으로 할 때 1회 투약 당 약 100 내지 약 2000 ㎍의 양이다. 데메롤의 경우, 이 범위는 1회 투약 당 150 ㎎만큼 많은 양까지 상승될 수 있다. 비례량의 염, 예컨대 구연산염을 사용할 수도 있다.
옥시코돈의 경우, 정상 1일 투여량은 약 5 내지 약 160 밀리그램의 범위일 수 있다. 히드로모르폰의 1일 투여량은 4 내지 45 ㎎일 수 있고, 모르핀의 1일 투여량은 10 내지 120 ㎎이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 1종 이상의 투약 제형 중에 전달될 활성 성분의 투여량(반드시 1일 당 투여량은 아니지만 1회 투약 당 투여량)은 약 20 내지 약 200,000 마이크로그램, 바람직하게는 약 50 내지 약 160,000 마이크로그램, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 100,000 마이크로그램일 것이다.
발포제 또는 발포성 커플로서, 임의의 공지된 조합물이 사용될 수 있다. 이들은 미국 특허 제5,178,878호 및 미국 특허 제5,503,846호에 기재된 것들을 포함하고, 이 문헌의 내용은 다양한 발포성 커플 및 이들의 제조를 논의하는 범위 내에서 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다. 일반적으로, 발포성 커플은 통상 수분을 거의 또는 전혀 흡수하지 않은 무수 상태로 또는 안정한 수화된 형태로 유지되는 물 활성화 물질 또는 타액 활성화 물질이다. 전형적으로, 이들은 산 공급원 및 반응성 염기의 공급원, 통상적으로 탄산염 또는 중탄산염으로 제조된다. 발포성 커플의 각각의 성분은 인간이 소비하기에 에 안전한 임의의 것일 수 있다.
일반적으로, 산은 식품성 산, 산 무수물 및 산 염을 포함한다. 식품성 산은 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸메르산, 아디프산, 아스코르브산 및 숙신산을 포함한다. 이러한 산의 산 무수물 또는 염을 사용할 수 있다. 본 발명의 내용 중에서, 염은 임의의 공지된 염을 포함할 수 있으나, 특히 인산이수소나트륨, 인산이수소이나트륨, 시트르산 염 및 황산나트륨 염을 포함할 수 있다. 전형적으로, 본 발명에 따른 유용한 염기는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등을 포함한다. 또한, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘 등도 발포성 커플의 일부로 사용되는 정도까지 사용할 수 있다. 그러나, 더욱 바람직하게는, 이들은 pH 조절제로 사용된다. 바람직하게는, 화학량론적 등가량의 산 및 염기를 사용한다. 그러나, 약간 과량의 산 또는 염기를 사용하는 것도 가능하다. 제형화할 때 주의를 기울여야 한다. 과다한 양은 흡수에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 따른 유용한 발포제 또는 발포성 커플의 양은 유효량이고, 입에서 정제의 붕해를 달성하는 데 필요한 것들 이외의 특성을 기초로 결정된다. 대신, 발포제는 구강에서 협측, 치은 또는 설하 투여를 통해 점막 막을 횡단하는 펜타닐의 전달을 증강시키기 위한 것으로서 사용된다. 이는 본 발명의 제형으로부터 얻은 오피에이트 혈중 농도와, 발포성 커플을 함유하지 않는 제형의 오피에이트 혈중 농도를 비교하여 측정할 수 있다. 따라서, 발포성 커플의 양은 총 제형의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 85 %, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 60 %, 훨씬 더 바람직하게는 약 30 내지 45 %, 가장 바람직하게는 약 35 내지 약 40% 범위여야 한다. 물론, 산 염기의 상대비는 특수한 성분(예를 들면, 일양성자성, 이양성자성 또는 삼양성자성 산)의 상대적 분자량 등에 따라 좌우되게 된다. 그러나, 비록, 과량도 허용가능하지만 각각의 화학량론적 양을 제공하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 제형은 pH 조절제를 포함한다. 임의의 특정 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 이는, 용해뿐만 아니라 구강 내의 막 또는 조직 중 하나 이상을 횡단하는 운반에 적합한 조건을 보장함으로써 이온화 상태에서 변화를 받기 쉬운 약물이 확실하게 투여될 수 있게 한다. 약물의 전달에 대한 이상적인 조건이 염기성인 경우, 충분한 과량의 적합한 강산을 발포성 커플 제조의 일부로서 또는 pH 조절제로서 첨가하는 것은 적절한 것일 수 없다. 발포제와는 별개로 작용하는 또 다른 pH 조절제, 예를 들면 무수 탄산나트륨을 선택하는 것이 적절하고 바람직하다.
본 발명에 따른 pH 조절제를 사용하여 추가 침투 증강을 제공할 수 있다. 적합한 침투 증강제의 선택은 투여되는 약물, 및 특히 약물이 이온화되거나 또는 이온화되지 않는 pH에 따라 좌우된다. 염기성 물질이 펜타닐의 전달에 "적합하다". 산은 다른 오피에이트에 적합할 수 있다. 본 발명에 따른 pH 조절제는 구강 점막과 투약 제형 또는 이의 임의의 일부의 표면 접촉 영역에서의 미세환경에서 일반적으로 약 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 9 범위의 pH(본원에서 "국한된 pH"로도 지칭됨)를 제공하는 양으로 국한된 pH를 조절하여 구강 내의 막을 횡단하는 운반을 촉진시킬 수 있는 임의의 물질을 포함할 수 있으며 이에 한정되지 않는다, 당해 정제에 의해 나타나는 동적인 pH 변화의 특징을 규명하기 위해, 시험관내 pH 측정을 이용하였다. 본 방법은 적절한 크기의 시험 튜브 또는 유사한 용기 내의 0.5-10 ㎖의 포스페이트 완충 식염수를 사용하는 것으로 이루어졌다. 매질의 양은 정제 크기 및 투여량에 따라 좌우된다. 예를 들면, 펜타닐 정제에 대한 pH 프로파일을 측정하는 경우, 중량이 100 mg인 정제에 대해 1 ㎖의 부피를 이용하였다. 정제가 매질과 접촉한 직후, 용액의 pH 프로파일을 마이크로-조합 pH 전극을 이용하여 시간의 함수로서 모니터링한다. 해당 분자에 따라, 발포제와 pH 조절제의 조합은 3-10의 범위의 국한된 pH를 제공할 수 있고, 보다 바람직하게는, 적어도 0.5 pH 단위로 pH를 변화시킬 수 있는 양으로 선택되고 제공된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 pH 조절제로서 사용될 수 있는 물질은 탄산염, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘, 또는 인산염, 예를 들면 인산칼슘 또는 인산나트륨을 포함한다. 탄산나트륨이 가장 바람직하다. 본 발명에 따른 유용한 pH 조절제의 양은 사용되는 pH 조절제의 유형, 발포성 커플로부터의 임의의 과량의 산 또는 염기의 양, 잔여 성분의 성질 및, 이 경우에서는 펜타닐인 약물의 성질에 따라 변할 수 있다.
pH 조절제의 유효량은, 입안에서 용해되었을 때 국한된 미세환경에서의 pH (국한된 pH)를, 발포제가 구강 내의 점막을 통한 침투를 증강시킬 수 있는 pH까지 변화(펜타닐의 경우에는 pH를 상승시킴)시키기에 충분한 양이다. 유효량은 약 3 내지 약 10의 pH를 제공할 수 있을 것이다. 이러한 조건을 제공할 수 있는 임의의 pH 조절제를 사용할 수 있다. 바람직하게는 pH 조절제는 3-10의 국한된 pH를 제공하고, 보다 바람직하게는 적어도 0.5 pH 단위로 국한된 pH를 변화시킬 수 있는 양으로 선택되어 제공된다.
가장 바람직하게는, pH 조절제의 양은 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 25 %, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 20 %, 훨씬 더 바람직하게는 약 5 내지 약 15 %, 가장 바람직하게는 약 7 내지 약 12 중량%일 것이다. 가장 바람직한 pH 조절제는 탄산염, 중탄산염 등이다.
생성되는 투약 제형이 본 명세서에 기재된 결과를 달성하는 한, 임의의 충진제 또는 임의의 양의 충진제를 사용할 수 있다. 충진제 중 가장 바람직한 것은 당 및 당 알코올이고, 이들은 비-직접적 압축 및 직접적 압축 충진제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 비-직접적 압축 충진제는, 적어도 제형화되는 경우, 이들이 일종의 증대 또는 조정 없는 고속 타정 공정에 사용하기에는 비실용적이 되게 하는 유동 및/또는 압축 특성을 가진다. 예를 들면, 제형은 충분히 잘 유동하지 못할 수 있기 때문에, 유동화제, 예를 들면 이산화규소를 첨가하는 것이 필요할 수 있다. 전형적으로, 이들 물질은 이들의 특성 또한 개선시키기 위해 과립화하거나 분무 건조할 수 있다.
반대로, 직접적 압축 충진제는 유사한 허용성을 필요로 하지 않는다. 일반적으로, 이들은 이들이 직접 사용되게 하는 압축성 및 유동성 특징을 가진다. 제형이 제조되는 방법에 따라, 직접적 압축 충진제의 특성이 비-직접적 압축 충진제에 부여될 수 있다는 점을 인식해야 한다. 또한, 그 역의 경우도 성립한다. 일반적으로, 비-직접적 압축 충진제는 직접적 압축 충진제에 비해 상대적으로 더 적은 입도를 갖는 경향이 있다. 그러나, 특정한 충진제, 예를 들면 분무 건조된 만니톨은 상대적으로 더 적은 입도를 갖지만, 이들이 추가 가공되는 방법에 따라 종종 직접적으로 압축할 수 있다. 또한, 비교적 큰 비-직접적 압축 충진제도 존재한다. 직접적 압축 충진제와 비-직접적 압축 충진제의 혼합물 또한 고려된다.
본 발명에 따르면, 만니톨, 특히 분무 건조된 만니톨이 가장 바람직하다. 일반적으로, 충진제의 양은 약 10 내지 약 80 중량%, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 80 중량%일 수 있다. 보다 더 바람직하게는, 충진제의 양은 투약 제형 또는 제형의 중량을 기준으로 35 내지 약 60% 범위일 것이다.
본 명세서에 기재된 결과를 제공할 수 있는 한, 붕해제 또한 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 이들은 붕해 특성을 갖는 결합제를 포함할 수도 있다. 전분 글리콜레이트, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트가 붕해제로 사용하기에 가장 바람직하다. 본 발명에 있어서 유용한 나트륨 전분 글리콜레이트 중 하나는 프랑스 레스뜨 렝 소재의 로끄에뜨 (Roquette)로부터 입수가능한 GLYCOLYS®(표준 등급)이다.
붕해제의 양은 공지된 인자들, 예를 들면 투약 제형의 크기, 사용되는 다른 성분들의 양 및 특성, 및 원하는 투여량 감소도 등에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로, 이러한 양은 최종 제형의 중량을 기준으로 약 0.25 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.5 내지 약 10 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 약 1 내지 약 8 중량%의 범위이어야 한다. 또한, 이는 완성된 제형(투약 제형)의 중량을 기준으로 한다.
또한, 일반적으로 본 발명에 따르면, 타정 또는 사출 윤활제도 유용하다. 가장 잘 공지된 윤활제는 스테아르산마그네슘이고, 스테아르산마그네슘을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 타정 윤활제에 대한 통상적인 지식은 적을수록 보다 바람직하다는 것이다. 대부분의 환경에서 1% 미만의 타정 윤활제를 사용하는 것이 바람직하다. 전형적으로, 상기 양은 0.5% 이하여야 한다. 그러나, 사용되는 스테아르산마그네슘의 양은 1.0%를 초과할 수 있다. 실제로, 이는 바람직하게는 약 1.5% 초과, 가장 바람직하게는 약 1.5% 내지 약 3 %이다. 약 2%의 스테아르산마그네슘을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 스테아르산마그네슘의 일부 또는 전부 대신에, 다른 통상적인 타정 윤활제, 예를 들면 스테아르산, 스테아르산칼슘 등도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 발포성 정제는 비교적 연질이거나 경질일 수 있다. 이들은 예를 들면, 미국 특허 제5,178,878호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있고, 일반 적으로 15 뉴톤(Newton) 미만의 경도를 가질 것이다. 상기 '878 특허에 기재된 제형과는 달리, 여기서 활성 성분은 반드시 보호 물질로 코팅되지는 않을 것이다. 실제로, 바람직하게는, 활성 오피에이트는 코팅되지 않을 것이다. 상기 '878 특허의 제형만큼 연질이고 유연하며/무른 정제를 제조하는 경우, 이들을 블리스터(blister) 팩키지, 예를 들면 미국 특허 제6,155,423호에 기재된 것 내에 포장하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 미국 특허 제6,024,981호에 기재된 절차에 따라 제조된 경우, 상기 정제는 약 15 뉴톤 초과의 경도를 가진 경질 정제일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 투약 제형은 어린이에게 안전한 블리스터 팩키지 내에 제공된다. 예를 들면, 2000년 12월 5일에 발행되고 시마 랩스 인크.에 양도된 카츠너(Katzner)와 그 연구진의 미국 특허 제6,155,423호를 참조할 수 있으며, 이 문헌의 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다. 가장 바람직하게는, 상기 팩키지는 [16 U.S.C. § 1700.15 및 1700.20 (2003)]에 기재된 기준을 충족시킨다. 또한, 바람직한 팩키지는 소위 "F1" 및 "F2" 팩키지로서 당분야에서 통상적으로 지칭되는 것들을 포함한다. "F1" 팩키지가 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 정제는 협측, 치은, 또는 설하 투여용으로 약간 상이하게 디자인될 수 있다. 그러나, 각각의 경우, 제형에 의해 달성되는 구강 내 붕해 시간/ 용해 시간 (평균 체류 시간)은 바람직하게는 30분 미만이다. 이들 정제는 일반적으로, 5 내지 30분, 보다 바람직하게는 10 내지 30분, 가장 바람직하게는 12 내지 30분의 평균 체류 시간을 나타낼 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에 따르면, 오피에이트(자유 염기의 중량 을 기준으로 한 중량 단위), 유효량의 발포성 커플 및 유효량의 pH 조절제를 포함하거나 본질적으로 포함하는 붕해가능한 발포성 경구 정제로서 오피에이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 협측, 설하 또는 치은 투여용으로 디자인된 정제가 제공된다. 본 제형은 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 것이다. 한 바람직한 실시양태에서, 부형제는 만니톨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 이 제형은 본 발명의 이점을 상당히 감소시키는 양의 락토스 일수화물 또는 MCC와 PVP XL 둘 다를 포함하지는 않는다.
본 발명에 따른 제형은 달성되는 이점이 감소되지 않을 정도로 일반적으로 공지된 양의 다른 통상적 부형제를 포함할 수 있다. 상기 제형은 제한 없이 결합제, 감미료, 착색 성분, 향미제, 유동화제, 윤활제, 방부제, 붕해제 등을 포함할 수 있다.
제조 방법
실시예 1-7 및 실시예 9-11에 대한 각 경우에서, 물질을 사용 전에 스크리닝하고, V-블렌더(blender) 내에 충전시키고, 임의의 다른 적절한 저 전단 블렌더 중에서 적절한 시간 동안 블렌딩할 수 있다. 상기 블렌더로부터 물질을 배출시킨 후, 물질을 표준 회전 타정 프레스(press) 상에서 13 뉴톤의 표적 경도 및 각 실시예에 기재된 바와 같은 표적 중량까지 압축시켰다.
실시예 1 - 제1 연구의 투약 제형 A
오라비센트® 펜타닐, 1080 mcg, 5/16" 정제, 적색
Figure 112006054686717-PCT00007
* 분무 건조됨 (SPI 파마 (Pharma)사의 만노겜(Mannogem) EX)
실시예 2 - 제1 연구의 투약 제형 C
오라비센트® 펜타닐, 1300 mcg, 5/16" 정제, 적색
Figure 112006054686717-PCT00008
* 분무 건조됨
실시예 3 - 제1 연구의 투약 제형 D
오라비센트® 펜타닐, 810 mcg, 5/16" 정제, 황색
Figure 112006054686717-PCT00009
* 분무 건조됨
실시예 4 - 제1 연구의 투약 제형 E
오라비센트® 펜타닐, 270 mcg, 5/16" 정제, 백색
Figure 112006054686717-PCT00010
* 분무 건조됨
실시예 5
오라베슨트® 펜타닐, 500 mcg, 5/16" 정제, 오랜지색
Figure 112006054686717-PCT00011
* 분무 건조됨
실시예 6
오라베슨트® 펜타닐, 200 mcg, 5/16" 정제, 백색
Figure 112006054686717-PCT00012
*분무 건조됨
실시예 7
오라베슨트® 펜타닐, 100 mcg, 1/4" 정제, 백색
Figure 112006054686717-PCT00013
*분무 건조됨
실시예 8
물질을 사용 전에 스크리닝하고, V-블렌더 또는 다른 적절한 저 전단 블렌더 내에 충전시키고 적절한 시간간 동안 블렌딩할 수 있었다. 상기 블렌더로부터 물질을 배출시킨 후, 물질을 표준 회전 타정 프레스 상에서 13 뉴톤의 표적 경도 및 200 mg/정제의 표적 중량까지 압축시킬 수 있었다.
오라비센트® 펜타닐, 300 mcg, 5/16" 정제, 연한 황색
Figure 112006054686717-PCT00014
*분무 건조됨
실시예 9
오라비센트® 펜타닐, 400 mcg, 5/16" 정제, 핑크색
Figure 112006054686717-PCT00015
*분무 건조됨
실시예 10
오라비센트® 펜타닐, 600 mcg, 5/16" 정제, 오랜지색
Figure 112006054686717-PCT00016
*분무 건조됨
실시예 11
오라비센트® 펜타닐, 800 mcg, 5/16" 정제, 황색
Figure 112006054686717-PCT00017
*분무 건조됨
실시예 12
물질을 사용 전에 스크리닝하고, V-블렌더 또는 다른 적절한 저 전단 블렌더 내에 충전시키고 적절한 시간간 동안 블렌딩할 수 있었다. 상기 블렌더로부터 물질을 배출시킨 후, 물질을 표준 회전 타정 프레스 상에서 13 뉴톤의 표적 경도 및 200 mg/정제의 표적 중량까지 압축시킬 수 있었다.
오라비센트® 옥시코돈, 5 ㎎, 5/16" 정제, 백색
성분명 양 (㎎/탭)
옥시코돈 염산염, USP 5.000
만니톨, USP* 93.000
중탄산나트륨, USP/EP/JP 42.000
시트르산, USP/EP/JP 30.000
탄산나트륨, NF 20.000
나트륨 전분 글리콜레이트, NF/EP 6.000
스테아르산마그네슘, NF/EP/JP 4.000
합계 200.000
*분무 건조됨
실시예 13
물질을 사용 전에 스크리닝하고, V-블렌더 또는 다른 적절한 저 전단 블렌더 내에 충전시키고 적절한 시간간 동안 블렌딩할 수 있었다. 상기 블렌더로부터 물질을 배출시킨 후, 물질을 표준 회전 타정 프레스 상에서 13 뉴톤의 표적 경도 및 200 mg/정제의 표적 중량까지 압축시킬 수 있었다.
오라비센트® 히드로모르폰, 2 ㎎, 5/16" 정제, 연한 황색
성분명 양 (㎎/탭)
히드로모르폰 염산염, USP 2.000
만니톨, USP* 95.80
중탄산나트륨, USP/EP/JP 42.000
시트르산, USP/EP/JP 30.000
탄산나트륨, NF 20.000
나트륨 전분 글리콜레이트, NF/EP 6.000
스테아르산마그네슘, NF/EP/JP 4.000
황산 산화철, NF 0.200
합계 200.000
*분무 건조됨
실시예 14
하기 물질들의 중량을 측정하고 스크리닝하였다.
# 설명 양/정제 (중량%) 양/배치( kg )
1 펜타닐 시트레이트 0.6285 502.8 g*
2a. 만니톨 EZ 23.875 19.1
2b. 만니톨 EZ 24.014 19.2
3. wndxkstksskxmfba, 제1번 21.0000 16.8
4. 무수 시트르산 (미세 과립형) 15.0000 12.0
5. 무수 탄산나트륨 10.0000 8.000
6. 나트륨 전분 글리콜레이트 3.000 2.400
7. 황색 10 산화철 0.5000 0.400
8. 스테아르산마그네슘 2.0000 1.600
합계 100.0000 80.0
만니톨 EZ(2a.) 및 황색 10 산화철을 V-블렌더로 옮기고, 30 분 동안 블렌딩하였다. 예비블렌드(preblend)를 배출하고 분쇄하였다. 총량의 예비 블렌드 (preblend), 펜타닐 시트레이트, 중탄산나트륨, 시트르산, 탄산나트륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 V-블렌더에 첨가하고, 30분 동안 블렌딩하였다. 만니톨(2b.)을 V-블렌더에 충전시키고, 13분 동안 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 V-블렌더에 충전시키고, 5분 동안 블렌딩하였다. 이 최종 블렌드로부터 정제를 압축시켰다. 이 정제는 1/4" 원형이고, 편평한 면을 가지며, 백색이고 경사진 가장자리를 가진다. 이들은 완전히 공구화된 36 스테이션 페트 (station Fette) 타정 프레스 상에서 13 뉴톤의 평균 경도까지 압축시켰다.

Claims (23)

  1. 약 20 내지 약 200,000 마이크로그램의 오피에이트(opiate), 상기 오피에이트에 적합한 약 0.5 내지 약 25 중량%의 pH 조절제, 약 5 내지 약 85 중량%의 발포제, 및 전분 글리콜레이트를 포함하는 투약 제형으로서, 상기 오피에이트가 협측, 치은(gingival) 또는 설하 투여 경로를 통해 구강 점막을 횡단하여 투여되도록 디자인된 투약 제형.
  2. 제1항에 있어서, 협측, 치은 또는 설하 투여 경로에 의해 투여된 경우, 20% 미만의 오피에이트 투여량에서 상기 전분 글리콜레이트, 발포성 커플(couple) 및 상기 pH 조절제를 포함하지 않는다는 점만을 달리하는 동일한 제형의 Cmax에 필적할 만한 Cmax를 나타내는 투약 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 pH 조절제가 3 내지 10의 국한된 pH를 제공하는 것인 투약 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 pH 조절제가 국한된 pH를 적어도 0.5 pH 단위로 변화시킬 수 있는 것인 투약 제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 pH 조절제가 국한된 pH를 적어도 1.0 pH 단위로 변화시킬 수 있는 것인 투약 제형.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 pH 조절제가 탄산염 또는 중탄산염인 것인 투약 제형.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 전분 글리콜레이트가 약 0.25 내지 약 20 중량%의 양으로 제공되는 것인 투약 제형.
  8. 제7항에 있어서, 상기 전분 글리콜레이트가 약 0.5 내지 약 15 중량%의 양으로 제공되는 것인 투약 제형.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 충진제를 추가로 포함하는 투약 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 충진제가 만니톨인 투약 제형.
  11. 제9항에 있어서, 상기 충진제가 약 10 내지 약 80 중량%의 양으로 제공되는 것인 투약 제형.
  12. 제10항에 있어서, 상기 만니톨이 약 25 내지 약 80 중량%의 양으로 제공되는 것인 투약 제형.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 협측, 치은 또는 설하 경로에 의해 투여된 경우, 구강 내에서의 최소한의 이동(manipulation)을 가지면서 환자 구강 내에서의 평균 체류 시간이 약 5 내지 약 30분인 투약 제형.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결합제, 감미료, 착색 성분, 향미제, 유동화제, 윤활제, 방부제, 충진제 및 붕해제를 추가로 포함하는 투약 제형.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, F1 또는 F2 블리스터(blister) 팩키지 내에 포장되어 있는 투약 제형.
  16. 약 20 내지 약 200,000 마이크로그램의 오피에이트, 상기 오피에이트에 적합한 약 0.5 내지 약 25 중량%의 pH 조절제, 약 5 내지 약 85 중량%의 발포제, 및 전분 글리콜레이트를 포함하는 1 이상의 투약 제형 중에 함유된 일정 투여량의 오피에이트를 통증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 통증 치료 방법으로서, 상기 투약 제형은, 이를 상기 환자의 구강 점막과 직접 접촉하게끔 위치시킴으로써 상기 오피에이트가 협측, 치은 또는 설하 투여 경로를 통해 구강 점막을 횡단하여 투여되고, 상기 투여량 중 적어도 치료적 유효 분량이 상기 구강 점막을 횡단하여 운반되기에 충분한시간 동안 상기 투약 제형이 상기 구강 점 막과의 직접적인 접촉 상태를 유지하도록 디자인된 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 투여량 중 적어도 실질적으로 모든 투여량이 상기 구강 점막을 횡단하여 운반되는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 투약 제형이 최소한의 이동을 가지면서 약 5 내지 약 30분 동안 상기 구강 점막과의 접촉 상태를 유지하는 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 투약 제형이 상기 전분 글리콜레이트, 상기 pH 조절제 및 발포성 커플을 포함하지 않는 제형에 필적할 만한 Cmax를 달성하지만, 이 제형보다 20% 더 적은 오피에이트를 가지는 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 상기 통증이 암으로 인한 돌발성 통증(breathrough pain)인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 상기 통증이 등 통증인 방법.
  22. 제16항에 있어서, 상기 통증이 수술 통증 또는 수술후 통증인 방법.
  23. 제16항에 있어서, 상기 통증이 신경병증성 통증인 방법.
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