NO338326B1 - Nye hydroksy-6-heteroarylfenantridiner og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer - Google Patents

Nye hydroksy-6-heteroarylfenantridiner og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO338326B1
NO338326B1 NO20141541A NO20141541A NO338326B1 NO 338326 B1 NO338326 B1 NO 338326B1 NO 20141541 A NO20141541 A NO 20141541A NO 20141541 A NO20141541 A NO 20141541A NO 338326 B1 NO338326 B1 NO 338326B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methoxy
ethoxy
pyridin
compounds
hexahydro
Prior art date
Application number
NO20141541A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20141541L (no
Inventor
Armin Hatzelmann
Dieter Flockerzi
Hans-Peter Kley
Beate Schmidt
Johannes Barsig
Degenhard Marx
Christof Zitt
Original Assignee
Takeda Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20141541L publication Critical patent/NO20141541L/no
Application filed by Takeda Gmbh filed Critical Takeda Gmbh
Publication of NO338326B1 publication Critical patent/NO338326B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Nye hydroksy-6-heteroarylfenantridiner og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer Oppfinnelsens anvendelsesfelt
Oppfinnelsen vedrører nye hydroksy-6-heteroarylfenantridinderivater, som anvendes i den farmasøytis-ke industri for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger. Det som oppnås for de nye forbindelsene ifølge krav 1 når de administeres i en patient i forhold til teknikkens stilling er bl.a. opnåelse av forbedret patient toleranse, en vesentlig sterkere virkning på HbA1c og forbedret effekt på overlevelsen av insulinproduserende beta-celler. Oppfinnelsen vedrører således nye forbindelsene ifølge krav 1, farmasøytisk sammensetninger omfattende de nye forbindelserne ifølge krav 1 til anvendelse i behandlingen av sykdommer, spesielt sykdommerne bronkial astma, KOLS, psoriasis, atopisk eksem eller diabetes mellitus.
Kjent teknisk bakgrunn
De internasjonale patentsøknader W099/57118 og WO02/05616 beskriver 6-fenylfenantridiner som PDE4-inhibitorer.
I den internasjonale patentsøknad WO99/05112 er substituerte 6-alkylfenantridiner beskrevet som bronkialterapeutika.
I den europeiske patentsøknad EP 0490823 er dihydroisokinolinderivater beskrevet som sies å være nyttige i behandlingen av astma.
Den internasjonale patentsøknad WO00/42019 bringer for dagen 6-arylfenantridiner som PDE4-inhibitorer.
Den internasjonale patentsøknad WO02/06270 bringer for dagen 6-heteroarylfenantridiner som PDE4-inhibitorer.
Den internasjonale patentsøknad W097/35854 beskriver fenantridiner substituert i 6-stillingen som PDE4-inhibitorer.
De internasjonale patentsøknader WO2004/019944 og WO2004/019945 beskriver hydroksysubstituer-te 6-fenylfenantridiner som PDE4-inhibitorer.
Beskrivelse av oppfinnelsen samt beskrivelse av utførelsesformer som faller utenfor rammen av kravene
Det har nå blitt funnet at de nye 2- eller 3-hydroksy-6-heteroarylfenantridiner beskrevet i større detalj under skiller seg fra de tidligere kjente forbindelser ved uventede og sofistikerte strukturelle endringer og har overraskende og spesielt fordelaktige egenskaper.
Denne beskrivelse vedrører således i et første aspekt (aspekt A) forbindelser med formel I,
hvor
R1 er hydroksyl, 1-4C-alkoksy, 3-7C-cykloalkoksy, 3-7C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller
fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy,
R2 er hydroksyl, 1-4C-alkoksy, 3-7C-cykloalkoksy, 3-7C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller
fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy,
eller hvor
R1 og R2 sammen er en 1-2C-alkylendioksygruppe,
R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R31 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
enten, i en første utførelsesform (utførelsesform a) ifølge beskrivelsen, er
R4 -0-R41,hvor
R41 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy-1-4C-alkyl, hydroksy-2-4C-alkyl, 1-7C-alkylkarbonyl, eller
fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkyl, og
R5 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller, i en andre utførelsesform (utførelsesform b) ifølge beskrivelsen, er
R4 hydrogen eller 1-4C-alkyl, og
R5 er -0-R51, hvor
R51 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy-1-4C-alkyl, hydroksy-2-4C-alkyl, 1-7C-alkylkarbonyl, eller
fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkyl,
Har er eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 5- til 10-leddet monocyklisk eller kondensert bicyklisk umettet eller delvis mettet heteroarylradikal omfattende 1 til 4 heteroatomer
uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, sulfanyl, cyano,
1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl, okso, -A-N(R61)R62, pyridyl, eller fullstendig eller
delvis fluorsubstituert 1-4C-alkyl, hvor
A er en binding eller 1-4C-alkylen,
R61 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R62 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 eventuelt er substituert med R611, og er et 3- til 7-leddet mettet eller umettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett til tre ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og
svovel, hvor
R611 er 1-4C-alkyl,
R7 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, sulfanyl, hydroksyl, okso,
amino eller mono- eller di-1-4C-alkylamino,
R8 er halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
og saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser.
Denne beskrivelse vedrører ytterligere i en andre aspekt (aspekt B), som er en utførelsesform av aspekt A, forbindelser med formel I,
hvor
R1 er hydroksyl, 1-4C-alkoksy, 3-7C-cykloalkoksy, 3-7C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller
fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy,
R2 er hydroksyl, 1-4C-alkoksy, 3-7C-cykloalkoksy, 3-7C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller
fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy,
eller hvor
R1 og R2 sammen er en 1-2C-alkylendioksygruppe,
R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R31 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
enten, i en første utførelsesform (utførelsesform a) ifølge denne beskrivelse, er R4 -0-R41,hvor
R41 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy-1-4C-alkyl, hydroksy-2-4C-alkyl, 1-7C-alkylkarbonyl, eller
fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkyl, og
R5 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller, i en andre utførelsesform (utførelsesform b) ifølge beskrivelsen, er
R4 hydrogen eller 1-4C-alkyl, og
R5 er -0-R51, hvor
R51 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy-1-4C-alkyl, hydroksy-2-4C-alkyl, 1-7C-alkylkarbonyl, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkyl,
Har er eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 5- til 10-leddet monocyklisk eller kondensert bicyklisk umettet eller delvis mettet heteroarylradikal omfattende 1 til 4 heteroatomer
uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, cyano, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl, -A-N(R61)R62, pyridyl, eller fullstendig eller delvis fluorsubstituert 1-4C-alkyl, hvor
A er en binding eller 1-4C-alkylen,
R61 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R62 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 eventuelt er substituert med R611, og er et 3- til 7-leddet mettet eller umettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett til tre ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og
svovel, hvor
R611 er 1-4C-alkyl,
R7 er 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, hydroksyl, amino eller mono- eller di-1-4C-alkylamino,
R8 er halogen,
og saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser.
Denne beskrivelse vedrører ytterligere i et tredje aspekt (aspekt C), som er en utførelsesform av aspekt A, forbindelser med formel I,
hvor
R1 er hydroksyl, 1-4C-alkoksy, 3-7C-cykloalkoksy, 3-7C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller
fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy,
R2 er hydroksyl, 1-4C-alkoksy, 3-7C-cykloalkoksy, 3-7C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller
fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy,
eller hvor
R1 og R2 sammen er en 1-2C-alkylendioksygruppe,
R3 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R31 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
enten, i en første utførelsesform (utførelsesform a) ifølge denne beskrivelse, er R4 -0-R41,hvor
R41 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy-1-4C-alkyl, hydroksy-2-4C-alkyl, 1-7C-alkylkarbonyl, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkyl, og
R5 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller, i en andre utførelsesform (utførelsesform b) ifølge den foreliggende oppfinnelse, er R4 hydrogen eller 1-4C-alkyl, og
R5 er -0-R51, hvor
R51 er hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy-1-4C-alkyl, hydroksy-2-4C-alkyl, 1-7C-alkylkarbonyl, eller
fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkyl,
Har er eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-eller pyridazinylradikal, hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, sulfanyl, cyano,
1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl, okso, -A-N(R61)R62, pyridyl, eller fullstendig eller
delvis fluorsubstituert 1-4C-alkyl, hvor
A er en binding eller 1-4C-alkylen,
R61 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R62 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 eventuelt er substituert med R611, og er et 3- til 7-leddet mettet eller umettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett til tre ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og
svovel, hvor
R611 er1-4C-alkyl,
R7 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, sulfanyl, hydroksyl, okso,
amino eller mono- eller di-1-4C-alkylamino,
R8 er halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
1-4C-alkyl representerer et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som har 1 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er radikalene butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl og fortrinnsvis etyl- og metylradikalene.
1-7C-alkyl representerer et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som har 1 til 7 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er radikalene heptyl, isoheptyl (5-metylheksyl), heksyl, isoheksyl (4-metylpentyl), neoheksyl (3,3-dimetylbutyl), pentyl, isopentyl (3-metylbutyl), neopentyl (2,2-dimetylpropyl), butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, etyl eller metyl.
1-4C-alkylen er et rettkjedet alkylenradikal som har 1 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes i denne sammenheng er radikalene metylen (-CH2-), etylen (-CH2-CH2-), trimetylen (-CH2-CH2-CH2-) og tetrametylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-).
1- 4C-alkoksy representerer radikaler som, i tillegg til oksygenatomet, inneholder et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som har 1 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er radikalene butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, propoksy, isopropoksy og fortrinnsvis etoksy- og metoksyradika-lene.
2- 4C-alkoksy representerer radikaler som, i tillegg til oksygenatomet, inneholder et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som har 2 til 4 karbonatomer. Eksempler som kan nevnes er radikalene butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, propoksy, isopropoksy og fortrinnsvis etoksyradikalet.
1- 4C-alkoksy-2-4C-alkoksy representerer ett av de ovennevnte 2-4C-alkoksyradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte 1-4C-alkoksyradikaler. Eksempler som kan nevnes er 2-metoksyetoksy-, 2- etoksyetoksy- og 2-isopropoksyetoksyradikalene.
3- 7C-cykloalkoksy representerer cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy og cykloheptyloksy, hvorav cyklopropyloksy, cyklobutyloksy og cyklopentyloksy er foretrukne.
3-7C-cykloalkylmetoksy representerer cyklopropylmetoksy, cyklobutylmetoksy, cyklopentylmetoksy, cykloheksylmetoksy og cykloheptylmetoksy, hvorav cyklopropylmetoksy, cyklobutylmetoksy og cyklopentylmetoksy er foretrukne.
Som fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkoksy, kan for eksempel radikalene 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy, perfluoretoksy, 1,2,2-trifluoretoksy, spesielt 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, trifluormetoksy og fortrinnsvis difluormetoksyradikalet nevnes. "Overveiende" betyr i denne sammenheng at mer enn halvparten av hydrogenatomene i 1-4C-alkoksyradikalene er erstattet med fluoratomer.
Som fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-4C-alkyl, kan for eksempel radikalene 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, perfluoretyl, 1,2,2-trifluoretyl, spesielt 1,1,2,2-tetrafluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, trifluormetyl og spesielt difluormetylradikalet nevnes. "Overveiende" betyr i denne sammenheng at mer enn halvparten av hydrogenatomene i 1-4C-alkylradikalene er erstattet med fluoratomer.
Som fullstendig eller delvis fluorsubstituert 1-4C-alkyl, kan for eksempel radikalene 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, perfluoretyl, 1,2,2-trifluoretyl, 1,1,2,2-tetrafluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, trifluormetyl, difluormetyl og, spesielt, 2,2-difluoretylradikalet nevnes.
1-2C-alkylendioksy representerer, for eksempel, radikalene metylendioksy [-O-CH2-O-] og etylendioksy [-O-CH2-CH2-O-].
1-4C-alkoksy-1-4C-alkyl representerer ett av de ovennevnte 1-4C-alkylradikaler, som er substituert med ett av de ovennevnte 1-4C-alkoksyradikaler. Eksempler som kan nevnes er metoksymetyl-, metoksyetyl- og isopropoksyetylradikalene, spesielt 2-metoksyetyl- og 2-isopropoksyetylradikalene.
1-7C-alkylkarbonyl representerer et radikal som, i tillegg til karbonylgruppen, inneholder ett av de ovennevnte 1-7C-alkylradikaler. Eksempler som kan nevnes er acetyl-, propionyl-, butanoyl- og heksanoyl-radikalene.
Hydroksy-2-4C-alkyl representerer 2-4C-alkylradikaler, som er substituert med en hydroksylgruppe. Eksempler som kan nevnes er 2-hydroksyetyl- og 3-hydroksypropylradikalene.
I tillegg til nitrogenatomet inneholder mono- eller di-1-4C-alkylaminoradikaler ett eller to av de ovennevnte 1-4C-alkylradikaler. Di-1-4C-alkylamino er foretrukket og her, spesielt, dimetyl-, dietyl- eller diisopropylamino.
Halogen innenfor betydningen av oppfinnelsen er brom, klor eller fluor.
1-4C-alkoksykarbonyl representerer et radikal som, i tillegg til karbonylgruppen, inneholder ett av de ovennevnte 1-4C-alkoksyradikaler. Eksempler som kan nevnes er metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-og isopropoksykarbonylradikalene.
1-4C-alkyltio representerer radikaler som, i tillegg til svovelatomet, inneholder ett av de ovennevnte 1-4C-alkylradikaler. Eksempler som kan nevnes er radikalene butyltio, propyltio og fortrinnsvis etyltio- og metyltioradikalene.
Pyridyl inkluderer 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl.
Begrepet "okso" som anvendt heri refererer til et dobbelt karbonbundet oksygenatom, som danner sammen med karbonatomet til hvilket det er bundet en karbonyl- eller ketogruppe (C=0). En oksogruppe som er en substituent på en (hetero)aromatisk ring resulterer i en erstatning av =C(-H)- med - C(=0)- ved dens bindingsposisjon. Det vil være åpenbart at introduksjonen av en oksosubstituent på en (hetero)aromatisk ring ødelegger (hetero)aromatisiteten.
Når A har betydningen "binding", så er enheten -N(R61)R62 direkte bundet til Har-radikaiet.
Har er eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og står for et stabilt 5- til 10-leddet monocyklisk eller kondensert bicyklisk umettet (heteroaromatisk) eller delvis mettet heteroarylradikal omfattende 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel.
Mer presist er Har bundet til den tricykliske fenantridinenhet via et karbon-ringatom, hvorved alle stillingsisomerer er omfattet.
I en utførelsesmessig detalj (detalj 1a) ifølge denne beskrivelse er Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er et 9- eller 10-leddet benzokondensert bicyklisk delvis mettet heteroarylradikal omfattende 1 til 2 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, spesielt hvor
R6 er 1-4C-alkyl, fullstendig eller delvis fluorsubstituert 1-4C-alkyl, eller halogen, passende fluor, R7 er halogen, passende fluor.
I en underdetalj av detalj 1a ifølge denne beskrivelse er Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk delvis mettet heteroarylradikal omfattende en heteroatom-fri benzenring og 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel i den andre ringen,
spesielt hvor
R6 er 1-4C-alkyl, fullstendig eller delvis fluorsubstituert 1-4C-alkyl, eller halogen, passende fluor, R7 er halogen, passende fluor.
Har kan ifølge denne detalj 1a inkluderer, uten å være begrenset dertil, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzotiofenyl, benzo[1,3]dioksolyl, benzodioksanyl (dvs. dihydrobenzo[1,4]dioksinyl), dihydrobenzopyranyl, eller dihydroben-zo[1,4]oksazinyl, samt de R6- og/eller R7-substituerte derivater derav.
Illustrerende kan som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 1a nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, benzo[1,4]dioksanyl (dvs. dihydrobenzo[1,4]dioksinyl), benzo[1,3]dioksolyl eller 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksolyl.
Som mer spesifikke mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 1a kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, benzo[1,4]dioksan-6-yl (dvs. dihydrobenzo[1,4]dioksin-6-yl), benzo[1,3]dioksol-5-yl eller 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksol-5-yl.
I en annen utførelsesmessig detalj (detalj 1b) ifølge denne beskrivelse er Har Cyc1, hvor
Cyc1 er en delvis aromatisk gruppe med formel Z
hvor
G eventuelt er substituert med R6 og/eller R7, og er en 5- eller 6-leddet mettet eller delvis umettet heterocyklisk ring omfattende ett eller to heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel,
hvorved nevnte Cyc1-ringsystem er bundet til stammolekylgruppen via ethvert substituerbart karbonatom i benzenringen,
hvor
R6 er 1-4C-alkyl, fullstendig eller delvis fluorsubstituert 1-4C-alkyl, eller halogen slik som f.eks.
fluor,
R7 er halogen slik som f.eks. fluor.
Som eksempler på Cyc1 ifølge detalj 1b kan nevnes, uten å være begrenset dertil, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotiofenyl, benzo[1,3]dioksolyl, dihydrobenzo[1,4]dioksinyl, kromanyl, kromenyl, eller dihydrobenzo[1,4]oksazinyl, eller 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksolyl, eller 4-metyl-3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazinyl.
I enda en annen utførelsesmessig detalj (detalj 1c) ifølge denne beskrivelse er Har Cyc1, hvor
Cyc1 eventuelt er substituert med halogen, spesielt klor, på dens benzenring, og er
indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, eller 3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazinyl, eller, spesielt,
1-metyl-indolinyl, 2-metyl-isoindolinyl, 1-metyl-tetrahydrokinolinyl, 2-metyl-tetrahydroisokinolinyl, eller 4-metyl-3,4-di hyd robenzo[1,4] oksazi nyl,
2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotiofenyl, benzo[1,3]dioksolyl, dihydrobenzo[1,4]dioksinyl, kromanyl, kromenyl, eller 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksolyl,
hvorved nevnte Cyc1-ringsystem er bundet til stammolekylgruppen via ethvert substituerbart karbonatom i benzenringen;
slik som f.eks. benzo[1,3]dioksol-5-yl, dihydrobenzo[1,4]dioksin-5-yl, 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksol-5-yl, eller 5-klor-4-metyl-3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazin-7-yl.
I en ytterligere utførelsesmessig detalj (detalj 2a) ifølge denne beskrivelse er Har eventuelt substituert med R6, og er et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk umettet (heteroaromatisk) heteroarylradikal omfattende 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, spesielt hvor
R6 er 1-4C-alkyl, eller fullstendig eller delvis fluorsubstituert 1-4C-alkyl.
I en underdetalj av detalj 2a ifølge denne beskrivelse er Har eventuelt substituert med R6, og er et 9-eller 10-leddet kondensert bicyklisk umettet (heteroaromatisk) heteroarylradikal omfattende en heteroatom-fri benzenring og 1 til 3 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel i den andre ringen,
spesielt hvor
R6 er 1-4C-alkyl, eller fullstendig eller delvis fluorsubstituert 1-4C-alkyl.
Har kan ifølge denne detalj 2a inkludere, uten å være begrenset dertil, de stabile benzokondenserte derivater av Har-radikalene nevnt i detalj 3a eller 3b under, slik som f.eks. benzotiofenyl, benzofuranyl, indolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzofurazanyl, benzotriazolyl, benzotiadiazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, ftalazinyl eller cinnolinyl; eller indolizinyl, purinyl, naftyridinyl eller pteridinyl; samt de R6-substituerte derivater derav.
Illustrerende kan som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 2a nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, kinolinyl, benzofurazanyl eller benzotiazolyl.
Som mer spesifikke mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 2a kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, kinolin-6-yl, benzofurazanyl-5-yl eller benzotiazol-6-yl.
I en annen ytterligere utførelsesmessig detalj (detalj 2b) ifølge denne beskrivelse er Har Cyc2, hvor Cyc2 eventuelt er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk fullstendig aromatisk ringsystem inneholdende ett til fire heteroatomer som hvert er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og hvilket Cyc2-ringsystem er sammensatt av
en første konstituent (konstituent m) som er en benzenring, eller en 6-leddet monocyklisk heteroarylring omfattende ett eller to nitrogenatomer (slik som f.eks. pyridin),
og kondensert til den første konstituent m,
en andre konstituent (konstituent n) som er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring omfattende ett til tre heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel.
I en spesiell utførelsesform er Cyc2-ringsystemet bundet til stammolekylgruppen via ethvert substituerbart ringkarbonatom i konstituenten m.
I en annen utførelsesform kan Cyc2-ringsystemet være bundet til stammolekylgruppen via ethvert substituerbart ringkarbonatom i konstituenten n.
Har kan ifølge denne detalj 2b inkludere, uten å være begrenset dertil, de stabile benzo- eller pyridokondenserte derivater av Har-radikalene nevnt i detalj 3a eller 3b under, slik som f.eks. de benzokondenserte radikaler benzotiofenyl, benzofuranyl, indolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzimi dazolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzofurazanyl, benzotriazolyl, benzotiadiazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, ftalazinyl, cinnolinyl, isoindolyl, isofuranyl eller isobenzotiofenyl, eller de pyridokondenserte radikaler pyrazolopyridinyl (slik som f.eks. pyrazolo[3,4-b]pyridinyl), pyrrolo-pyridinyl eller imidazopyridinyl; samt indolizinyl, purinyl, naftyridinyl eller pteridinyl; og de R6- og/eller R7-og/eller R8-substituerte derivater derav, hvor R6, R7 og R8 har betydningene som indikert i beskrivelsen.
I mer detaljert eksempel kan Har inkludere ifølge denne detalj 2b, uten å være begrenset dertil, kinolinyl, benzofurazanyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl eller pyrazolopyridinyl (slik som f.eks. pyrazolo[3,4-b]pyridinyl); samt de R6- og/eller R7- og/eller R8-substituerte derivater derav, slik som f.eks. 1-(1-4C-alkyl)-1H-benzotriazolyl eller 1-(1-4C-alkyl)-4-metoksy-3-metyl-1H-pyrazolo[3,4-bjpyridinyl.
Også i mer detaljert eksempel kan Har inkludere ifølge denne detalj 2b, uten å være begrenset dertil, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, 1 H-metyl-benzimidazolyl, eller 1-metyl-indazolyl, hvorved disse radikaler kan være bundet til stammolekylgruppen via benzenringen.
Også i mer detaljert eksempel kan Har inkludere ifølge denne detalj 2b, uten å være begrenset dertil, benzoksadiazolyl (f.eks. benzofurazanyl), benzotriazolyl, 1 H-metyl-benzotriazolyl eller benzotiadiazolyl (f.eks. benzo[1,2,3]tiadiazolyl), hvorved disse radikaler kan være bundet til stammolekylgruppen via benzenringen.
Også i mer detaljert eksempel kan Har inkludere ifølge denne detalj 2b, uten å være begrenset dertil, kinolinyl, isokinolinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl eller cinnolinyl, hvorved disse radikaler kan være bundet til stammolekylgruppen via benzenringen.
Illustrerende kan som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 2b nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, kinolinyl, benzofurazanyl, benzotiazolyl, 1-(1-4C-alkyl)-1H-benzotriazolyl eller 1-(1-4C-alkyl)-4-metoksy-3-metyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, samt benzo[1,2,3]tiadiazolyl og kinoksalinyl.
Som mer spesifikke mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 2b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, kinolin-6-yl, benzofurazan-5-yl, benzotiazol-6-yl, 1 -metyl-1 H-benzotriazol-5-yl eller 4-metoksy-1,3-dimetyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl, samt benzo[1,2,3]tiadiazol-5-yl og kinok-salin-5-yl.
I en enda ytterligere utførelsesmessig detalj (detalj 3a) ifølge beskrivelsen er Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 5- eller 6-leddet monocyklisk umettet (heteroaromatisk) hete roarylradikal omfattende 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel,
hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, cyano, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl, -A-N(R61)R62, pyridyl, eller fullstendig eller delvis fluorsubstituert 1-4C-alkyl, hvor
A er en binding eller 1-4C-alkylen,
R61 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R62 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
Het1 eventuelt er substituert med R611, og er et 3- til 7-leddet mettet eller umettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett til tre ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og
svovel, hvor
R611 er 1-4C-alkyl,
R7 er 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, hydroksyl, amino eller mono- eller di-1-4C-alkylamino,
R8 er halogen.
I en annen enda ytterligere utførelsesmessig detalj (detalj 3b) ifølge beskrivelsen er Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 5- eller 6-leddet monocyklisk umettet (fullstendig aromatisk) heteroarylradikal omfattende 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor R6, R7 og R8 har betydningene som indikert i beskrivelsen av beskrivelsen.
Mer presist er Har i én utførelsesform av detalj 3a eller 3b ifølge beskrivelsen eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 6-leddet monocyklisk umettet (heteroaromatisk) heteroarylradikal omfattende 1 til 3, spesielt 1 eller 2, nitrogenatomer.
I tillegg er Har i en annen utførelsesform av detalj 3a eller 3b eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er et 5-leddet monocyklisk umettet (heteroaromatisk) heteroarylradikal omfattende 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel.
Har kan inkludere ifølge detalj 3a eller 3b, uten å være begrenset dertil, furanyl, tiofenyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl (egentlig: 1,2,4-triazolyl eller 1,2,3-triazolyl), tiadiazolyl (egentlig: 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl eller 1,2,4-tiadiazolyl), oksadiazolyl (egentlig: 1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl eller 1,2,4-oksadiazolyl) eller tetrazolyl; eller pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; samt de R6- og/eller R7-og/eller R8-substituerte derivater derav.
I mer detaljert eksempel kan Har-radikaler ifølge detalj 3a eller 3b inkludere, uten å være begrenset dertil, isoksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, samt de R6- og/eller R7-substituerte derivater derav; eller pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, samt de R6- og/eller R7- og/eller R8-substituerte derivater derav.
I enda mer detaljert eksempel kan Har-radikaler ifølge detalj 3a inkludere, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, isoksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, samt de R6-og/eller R7-substituerte derivater derav, hvori
R6 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, pyridyl eller morfolin-4-yl,
R7 er 1-4C-alkoksy.
I enda ytterligere mer detaljert utførelsesmessig eksempel kan Har-radikaler ifølge detalj 3a inkludere, uten å være begrenset dertil, isoksazolyl; N-(1-4C-alkyl)-imidazolyl; tiazolyl eventuelt substituert med pyridyl; eller pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, som hver eventuelt er substituert med R6-og/eller R7 hvor
R6 er 1-4C-alkoksy, mono- eller di-1-4C-alkylamino, pyrazol-1-yl, imidazol-1-yl, triazol-1-yl eller mor-folin-4-yl,
R7 er 1 -4C-alkoksy eller mono- eller di-1 -4C-alkylamino,
slik som, for eksempel, 6-(morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 1-metyl-imidazol-2-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl, 2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl, 2,6-bis-dimetylamino-pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, 6-(pyrazol-1-yl)-pyridin-3-yl, 6-(imidazol-1-yl)-pyridin-3-yl eller 6-([1,2,4]triazol-1-yl)-pyridin-3-yl.
Illustrerende, som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3a kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, isoksazolyl; N-(1-4C-alkyl)-imidazolyl; tiazolyl eventuelt substituert med pyridyl; eller pyridinyl eventuelt substituert med R6- og/eller R7 hvor
R6 er 1-4C-alkoksy eller morfolin-4-yl,
R7 er 1-4C-alkoksy.
Som mer spesifikke mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3a kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, 6-(morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, isoksazol-5-yl, 1-metyl-imidazol-2-yl, 1-metyl-imidazol-5-yl, 2-(pyridin-3-yl)-tiazol-4-yl, eller, spesielt, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl eller, mer spesielt, 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl.
I enda mer detaljert eksempel kan Har-radikaler ifølge detalj 3b inkludere, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, isoksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, samt de R6-og/eller R7- og/eller R8-substituerte derivater derav, hvori
R6 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, pyridyl, piperidin-1-yl, morfolin-4-yl,
pyrazol-1-yl eller imidazol-1-yl,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er halogen eller 1-4C-alkoksy.
I ytterligere enda mer detaljert utførelsesmessig eksempel kan Har-radikaler ifølge detalj 3b inkludere, uten å være begrenset dertil,
isoksazolyl; N-(1 -4C-alkyl)-imidazolyl;
tiazolyl eventuelt substituert med pyridyl;
pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, som hver eventuelt er substituert med R6 og/eller R7
og/eller R8 hvor
R6 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, pyrazol-1-yl, imidazol-1-yl, piperidin-1-yl eller morfolin-4-yl, R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er 1-4C-alkoksy eller halogen; eller
pyridinyl, som eventuelt er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8 hvor
R6 er 1-4C-alkoksy, pyrazol-1-yl, imidazol-1-yl, piperidin-1-yl, morfolin-4-yl, 1-4C-alkoksykarbonyl eller karboksyl,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er 1-4C-alkoksy eller halogen.
Som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, isoksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, som hver eventuelt er substituert med R6, hvor
R6 er 1-4C-alkyl eller pyridyl.
Ytterligere som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, som hver eventuelt er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, hvor
R6 er 1-4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er 1-4C-alkoksy.
Ytterligere som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, som er substituert med R6 og/eller R7, hvor R6 er 1-4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy.
Ytterligere som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, som er substituert med R6 og/eller R7 og R8, hvor
R6 er 1-4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er 1-4C-alkoksy eller klor.
Ytterligere som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyrimidinyl, som er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, hvor R6 er 1-4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er 1-4C-alkoksy.
Ytterligere som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, som er substituert med R6, hvor
R6 er 1-4C-alkoksykarbonyl eller karboksyl.
Ytterligere som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, som er substituert med R6, hvor
R6 er morfolin-4-yl, piperidin-1-yl, pyrazol-1-yl eller imidazol-1-yl.
Som mer spesifikke mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, 5-metyl-pyrazin-2-yl, isoksazol-5-yl, 1-metyl-imidazol-2-yl, 1-metyl-imidazol-5-yl, 2-(pyridin-3-yl)-tiazol-4-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2-metoksy-pyridin-3-yl, 6-(metoksykarbonyl)-pyridin-3-yl, 5-(metoksykarbonyl)-pyridin-2-yl,
2,6-dimetoksypyrimidin-4-yl, 2-metoksy-pyrimidin-5-yl, 2,4,6 -trimetoksy-pyrimidin-5-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl,
6-(morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl, 6-(piperidin-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-(pyrazol-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-(imidazol-1 -yl)-pyridin-3-yl, eller
3-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl.
I enda mer detaljert eksempel kan Har-radikaler ifølge detalj 3b også inkludere, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, isoksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, oksazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, samt de R6- og/eller R7- og/eller R8-substituerte derivater derav, hvori
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl,
okso, pyridyl eller-A-N(R61)R62, hvor
A er en binding eller 1-4C-alkylen,
R61 er 1-4C-alkyl,
R62 er1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten
Het1 er piperidin-1 -yl, pyrrolidin-1 -yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-1-yl eller 4N-metyl-piperazin-1-yl,
eller
Het1 er pyrrol-1 -yl, pyrazol-1 -yl, triazol-1 -yl eller imidazol-1 -yl,
R7 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, hydroksyl, okso, eller di-1-4C-alkylamino,
R8 er halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy.
I ytterligere enda mer detaljert utførelsesmessig eksempel kan Har-radikaler ifølge detalj 3b også inkludere, uten å være begrenset dertil, isoksazolyl, N-(1-4C-alkyl)-imidazolyl, og tiazolyl eventuelt substituert med pyridyl.
I ytterligere mer detaljert utførelsesmessig eksempel kan Har-radikaler ifølge detalj 3b også inkludere, uten å være begrenset dertil,
pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, som hver eventuelt er substituert med R6 og/eller R7
og/eller R8 hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl,
okso, pyridyl eller-A-N(R61)R62, hvor
A er en binding eller 1-2C-alkylen,
R61 er 1-4C-alkyl,
R62 er1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten
Het1 er piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl eller morfolin-4-yl,
eller
Het1 er pyrazol-1 -yl eller imidazol-1 -yl,
R7 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, hydroksyl, okso, eller di-1-4C-alkylamino,
R8 er halogen eller 1-4C-alkoksy.
Som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan også nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, som hver er substituert med R6, hvor
R6 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl, eller -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding, eller 1-2C-alkylen,
R61 er 1-4C-alkyl,
R62 er1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten
Het1 er piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl eller morfolin-4-yl,
eller
Het1 er pyrazol-1 -yl eller imidazol-1 -yl.
Som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan også nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil,
enten
pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, som hver er substituert med R6 og R7, hvor R6 er halogen, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, okso, eller -A-N(R61)R62, hvor A er en binding,
R61 er 1-4C-alkyl,
R62 er 1-4C-alkyl, og
R7 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, eller di-1-4C-alkylamino,
eller
pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, som hver er substituert med R6 og R8, hvor R6 er-A-N(R61)R62, hvor
A er en binding,
R61 er 1-4C-alkyl,
R62 er 1-4C-alkyl, og
R8 er halogen.
Som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan også nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil,
pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, som hver er substituert med R6 og R7 og R8, hvor R6 er 1-4C-alkoksy, eller di-1-4C-alkylamino,
R7 er 1-4C-alkoksy, eller di-1-4C-alkylamino,
R8 er halogen eller 1-4C-alkoksy,
Som mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan også nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, som hver er usubstituerte.
Som mer detaljert mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl som er substituert med R6, hvor
R6 er 1-4C-alkoksy spesielt 1-2C-alkoksy, 1-4C-alkyltio spesielt 1-2C-alkyltio, 1-4C-alkoksykarbonyl
spesielt 1-2C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl, eller -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding,
R61 er 1 -4C-alkyl, spesielt 1 -2C-alkyl,
R62 er 1 -4C-alkyl, spesielt 1 -2C-alkyl.
Ytterligere som mer detaljert mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl som er substituert med R6, hvor R6 er-A-N(R61)R62, hvor
A er en binding, eller 1-2C-alkylen, spesielt etylen,
R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk
ring Het1, hvor
Het1 er piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl eller morfolin-4-yl.
Ytterligere som mer detaljerte mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl som er substituert med R6, hvor R6 er-A-N(R61)R62, hvor
A er en binding,
R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk
ring Het1, hvor
Het1 er pyrrol-1-yl, triazol-1-yl, eller, spesielt, pyrazol-1-yl eller imidazol-1-yl.
Videre, som mer detaljerte mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyrimidinyl som er substituert med R6, hvor R6 er 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, eller -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding,
R61 er 1-4C-alkyl,
R62 er1-4C-alkyl.
Videre, som mer detaljerte mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil,
enten
pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, som hver er substituert med R6 og R7 hvor R6 er 1-4C-alkoksy, og
R7 er 1-4C-alkoksy,
eller
R6 er okso, og
R7 er1-4C-alkyl,
eller
R6 er 1-4C-alkyltio, og
R7 er1-4C-alkyl,
eller
R6 er halogen, og
R7 er1-4C-alkyltio,
eller
R6 er di-1-4C-alkylamino, og
R7 er 1-4C-alkoksy,
eller
R6 er di-1-4C-alkylamino, og
R7 er di-1-4C-alkylamino;
eller
pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, som hver er substituert med R6 og R8, hvor R6 er di-1-4C-alkylamino, og
R8 er halogen.
Videre, som mer detaljerte mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, som er substituert med R6 og R7 hvor R6 er 1-4C-alkoksy, spesielt 1-2C-alkoksy, og
R7 er 1-4C-alkoksy, spesielt 1-2C-alkoksy,
Ytterligere som mer detaljerte mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridinyl, som er substituert med R6 og R7 hvor R6 er okso, og
R7 er 1 -4C-alkyl, spesielt 1 -2C-alkyl,
slik som, for eksempel, N-(1-4C-alkyl)-pyridonyl, f.eks. N-(1-2C-alkyl)-pyrid-2-onyl.
Videre, som mer detaljerte mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil,
enten
pyrimidinyl, som er substituert med R6 og R7 hvor
R6 er 1-4C-alkoksy, spesielt 1-2C-alkoksy, og
R7 er 1-4C-alkoksy, spesielt 1-2C-alkoksy,
eller
R6 er okso, og
R7 er 1 -4C-alkyl, spesielt 1 -2C-alkyl,
eller
R6 er 1-4C-alkyltio, spesielt 1-2C-alkyltio, og
R7 er 1 -4C-alkyl, spesielt 1 -2C-alkyl,
eller
R6 er halogen, spesielt klor, og
eller
R6 er di-1 -4C-alkylamino, spesielt di-1 -2C-alkylamino, og
R7 er 1-4C-alkoksy, spesielt 1-2C-alkoksy,
eller
R6 er di-1 -4C-alkylamino, spesielt di-1 -2C-alkylamino, og
R7 er di-1 -4C-alkylamino, spesielt di-1 -2C-alkylamino;
eller
pyrimidinyl, som er substituert med R6 og R8, hvor
R6 er di-1 -4C-alkylamino, spesielt di-1 -2C-alkylamino, og
R8 er halogen, spesielt klor.
Videre, som mer detaljerte mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridazinyl, som er substituert med R6 og R7 hvor R6 er 1-4C-alkoksy, spesielt 1-2C-alkoksy, og
R7 er 1-4C-alkoksy, spesielt 1-2C-alkoksy.
Videre, som mer detaljerte mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, eller pyrazin-2-yl, som hver er usubstituert.
Ytterligere som mer detaljerte mønstergyldige passende Har-radikaler ifølge detalj 3b kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyrimidin-5-yl, som er usubstituert.
Het1 er eventuelt substituert med R611 og står for et stabilt monocyklisk 3- til 7-leddet fullstendig mettet eller umettet (heteroaromatisk) heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett til tre ytterligere heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel.
I en første fasett (fasett 1) ifølge beskrivelsen er Het1 eventuelt substituert med R611 på et ringnitrogenatom og står for et stabilt monocyklisk 3- til 7-leddet fullstendig mettet heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett ytterligere heteroatom valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel.
I en andre fasett (fasett 2) ifølge beskrivelsen står Het1 for et stabilt monocyklisk 5-leddet umettet (heteroaromatisk) ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett til tre ytterligere nitrogenatomer.
Het1 kan inkludere ifølge fasett 1, uten å være begrenset dertil, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pipe ri-di ny I, homopiperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, oksazolidinyl, isoksazolidinyl, tiazolidinyl, isotiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl eller homopiperazinyl.
Het1 kan også inkludere ifølge fasett 2, uten å være begrenset dertil, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl eller tetrazolyl.
Som ytterligere eksempler på Het1 ifølge beskrivelsen kan nevnes, uten å være begrenset dertil, R611-substituerte derivater av de ovennevnte mønstergyldige Het1-radikaler ifølge fasett 1, slik som f.eks. 4-N-(R611)-piperazinyl eller 4-N-(R611)-homopiperazinyl.
Illustrerende, som mønstergyldige passende Het1-radikaler ifølge fasett 1 kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, morfolin-4-yl eller piperidin-1-yl.
Illustrerende, som mønstergyldige passende Het1-radikaler ifølge fasett 2 kan nevnes, for eksempel, uten å være begrenset dertil, pyrazol-1-yl eller imidazol-1-yl.
Generelt, med mindre annet er nevnt, refererer de heterocykliske grupper nevnt heri til alle de mulige isomere former derav.
De heterocykliske grupper nevnt heri refererer, med mindre annet er fremholdt, spesielt til alle de mulige stillingsisomerer derav.
Således inkluderer, for eksempel, begrepet pyridyl eller pyridinyl pyridin-2-yl, pyridin-3-yl og pyridin-4-yl.
De heterocykliske grupper nevnt heri refererer, med mindre annet er fremholdt, ytterligere spesielt til alle de mulige tautomerer, f.eks. keto/enol-tautomerene, derav, i ren form samt alle blandinger derav.
Således kan, for eksempel, pyridinforbindelser som er substituerte med en hydroksyl- eller en oksogruppe i 2- eller 4-posisjonen på pyridinringen eksistere i forskjellige tautomere former, dvs. enol- og ketoformen, som begge er påtenkt av den foreliggende oppfinnelse i ren form samt i alle blandinger derav.
Konstituenter som eventuelt er substituert som angitt heri, kan være substituert, med mindre annet er fremholdt, ved enhver mulig posisjon.
De heterocykliske grupper, alene eller som del av andre grupper, nevnt heri kan være substituerte med sine angitte substituenter, med mindre annet er fremholdt, ved enhver mulig posisjon, slik som f.eks. ved ethvert substituerbart ringkarbon eller ringnitrogenatom.
Med mindre annet er fremholdt kan ringer inneholdende kvaterniserbare imino-type ringnitrogenatomer (-N=) fortrinnsvis ikke være kvaternisert på disse imino-type ringnitrogenatomer av de nevnte substituenter; dette kan ikke gjelde forbindelser ifølge denne oppfinnelse som kan unnslippe fra denne kva-ternisering ved keto/enol-tautomeri.
Med mindre annet er fremholdt er ethvert heteroatom i en heterocyklisk ring med uoppfylte valenser nevnt heri antatt å ha hydrogenatom(et/ene) til å tilfredsstille valensene.
Når en hvilken som helst variabel forekommer mer enn én gang i en hvilken som helst konstituent, er hver definisjon uavhengig.
Som det er kjent for fagmannen, kan forbindelser omfattende nitrogenatomer danne N-oksider. Spesielt kan, imin-nitrogen, spesielt heterocyklisk eller heteroaromatisk imin-nitrogen, eller pyridin-type nitrogenatomer (=N-), N-oksideres for å danne N-oksidene omfattende gruppen =N+(0 )-. Således kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfattende imin-nitrogenatomet i posisjon 5 i fe-nylfenantridin-ryggraden og eventuelt (avhengig av betydningen av substituentene) ett eller flere ytterligere nitrogenatomer passende til å eksistere i N-oksidtilstanden (=N<+>(0)-) være i stand til å danne (avhengig av antall nitrogenatomer passende for å danne stabile N-oksider) mono-N-oksider, bis-N-oksider eller multi-N-oksider, eller blandinger derav.
Begrepet N-oksid(er) som anvendt i denne oppfinnelse omfatter derfor alle mulige, og spesielt alle stabile, N-oksidformer, slik som mono-N-oksider, bis-N-oksider eller multi-N-oksider, eller blandinger derav i ethvert blandingsforhold.
Mulige salter for forbindelser med formel I - avhengig av substitusjon - er alle syreaddisjonssalter eller alle salter med baser. Spesiell kan det nevnes de farmakologisk akseptable salter av de uorganiske og organiske syrer og baser vanligvis anvendt i farmasi. De passende er, på den ene side, vannuløselige og, spesielt, vannløselige syreaddisjonssalter med syrer slik som, for eksempel, saltsyre, hydrobromsy-re, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, D-glukonsyre, benzosyre, 2- (4-hydroksybenzoyl)benzosyre, smørsyre, sulfosalisylsyre, maleinsyre, laurinsyre, eplesyre, fumarsy-re, ravsyre, oksalsyre, vinsyre, emboninsyre, stearinsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller 3- hydroksy-2-naftoinsyre, det er mulig å anvende syrene i saltfremstilling - avhengig av om det gjelder en mono- eller polybasisk syre og avhengig av hvilket salt som er ønsket - i et ekvimolart kvantitativt forhold eller ett som skiller seg derfra.
I konteksten av det foregående kan, som ytterligere syrer, som kan anvendes i fremstillingen av mulige salter av forbindelser med formel I, nevnes adipinsyre, L-askorbinsyre, L-asparginsyre, benzensul-fonsyre, 4-acetamido-benzosyre, (+)-kamforsyre, (+)-kamfor-10-sulfonsyre, kaprylsyre (oktan-syre), dodekylsvovelsyre, etan-1,2-disulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, maursyre, mucinsyre, gentisinsyre, D-glukoheptoninsyre, D-glukuronsyre, glutaminsyre, 2-oksoglutarsyre, hippursyre, melkesyre, malonsyre, mandelsyre, naftalen-1,5-disulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, nikotinsyre, palmitinsyre, pamoinsyre (emboninsyre) og pyroglutaminsyre.
På den andre side er også salter med baser passende. Eksempler på salter med baser som kan nevnes er alkalimetall- (litium, natrium, kalium) eller kalsium-, aluminium-, magnesium-, titan-, ammonium-, meglumin- eller guanidiniumsalter, hvor også her basene anvendes i saltfremstilling i et ekvimolart kvantitativt forhold eller ett som skiller seg derfra.
Farmakologisk ikke-akseptable salter som kan oppnås i begynnelsen, for eksempel, som prosesspro-dukter i fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i en industriell skala omdannes til farmakologisk akseptable salter ved prosesser kjent for fagmannen.
Det er kjent for fagmannen at forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres salter, når de isoleres, for eksempel i krystallinsk form, kan inneholder forskjellige mengder løsningsmidler. Oppfinnelsen omfatter derfor også alle solvater og spesielt alle hydrater av forbindelsene med formel I, og også alle solvater og spesielt alle hydrater av saltene av forbindelsene med formel I.
Videre inkluderer oppfinnelsen alle mulige tautomere former av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse i ren form samt alle blandinger derav. I denne sammenheng vet fagmannen at enoliserbare
ketogrupper kan eksistere, avhengig av det individuelle kjemiske miljø, i sine tautomere enolformer, og vice versa. Som det er kjent i faget herved, kan keto- og enolfunksjoner innbyrdes bytte om hverandre i likevekt. Oppfinnelsen inkluderes i denne sammenheng både de stabile keto- og de stabile enolisome-rer av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse i ren form, samt blandingene derav, i ethvert blandingsforhold.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt A mer nevneverdige i et underaspekt (underaspekt A1) er de, hvor
R1 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R2 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen;
enten, i en første utførelsesform (utførelsesform a) ifølge beskrivelsen, er
R4 -0-R41,hvor
R41 er hydrogen eller 1-4C-alkylkarbonyl, og
R5 er hydrogen,
eller, i en andre utførelsesform (utførelsesform b) ifølge beskrivelsen, er
R4 hydrogen, og
R5 er -0-R51, hvor
R51 er hydrogen eller 1-4C-alkylkarbonyl;
i én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc1, hvor
Cyc1 er en gruppe med formel Z
hvor
G eventuelt er substituert med R6 og/eller R7, og er en 5- eller 6-leddet mettet eller delvis umettet heterocyklisk ring omfattende ett eller to heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel,
hvorved Cyc1-ringsystemet er bundet til stammolekylgruppen via et hvilket som helst substituerbart karbonatom i benzenringen,
hvor
R6 er 1-2C-alkyl eller halogen, slik som f.eks. fluor,
R7 er halogen, slik som f.eks. fluor;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc2, hvor
Cyc2 eventuelt er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk fullstendig aromatisk ringsystem inneholdende ett til fire heteroatomer som hvert er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og hvilket Cyc2-ringsystem er sammensatt av
en første konstituent (konstituent m) som er en benzenring, eller en 6-leddet monocyklisk he-teroaryIring omfattende ett eller to nitrogenatomer,
og kondensert til den første konstituent m,
en andre konstituent (konstituent n) som er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring omfattende ett til tre heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel,
hvorved Cyc2-ringsystemet er bundet til stammolekylgruppen via ethvert substituerbart ringkarbonatom i konstituenten m,
hvor
R6 er 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
R7 er 1 -4C-alkyl eller 1 -4C-alkoksy,
R8 er 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
enten
Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 6-leddet monocyklisk umettet heteroarlyradikal omfattende ett eller to nitrogenatomer,
eller
Har er eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er et 5-leddet monocyklisk umettet heteroarlyradikal omfattende ett til fire heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel,
hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-etoksy, cyano, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, -A-N(R61)R62, eller pyridyl, hvor
A er en binding eller 1-2C-alkylen,
R61 er hydrogen eller 1-2C-alkyl,
R62 er hydrogen eller 1-2C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten, i én fasett,
Het1 eventuelt er substituert med R611 på et ringnitrogenatom, og er et 5- til 7-leddet mettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett ytterligere heteroatom valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel,
hvor
R611 er 1-2C-alkyl,
eller, i en annen fasett, er
Het1 et 5-leddet umettet monocyklisk heteroarylradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og
R62 er bundet, og eventuelt ett til tre ytterligere nitrogenatomer,
R7 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy-etoksy eller 1-4C-alkoksy,
R8 er halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
og saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt A spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt A2) er de hvor
R1 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R2 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen;
R4 er -0-R41, hvor
R41 er 1-4C-alkylkarbonyl eller hydrogen,
R5 er hydrogen;
I én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc1, hvor
Cyc1 er en gruppe med formel Z
hvor
G eventuelt er substituert med R6 og/eller R7, og er en 5- eller 6-leddet mettet eller delvis umettet heterocyklisk ring omfattende ett eller to heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel,
hvorved Cyc1-ringsystemet er bundet til stammolekylgruppen via ethvert substituerbart karbonatom i benzenringen,
hvor
R6 er halogen, slik som f.eks. fluor,
R7 er halogen, slik som f.eks. fluor;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc2, hvor
Cyc2 eventuelt er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk fullstendig aromatisk ringsystem inneholdende ett til fire heteroatomer som hvert er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og hvilket Cyc2-ringsystem er sammensatt av
en første konstituent (konstituent m) som er en benzen- eller pyridinring,
og kondensert til den første konstituent m,
en andre konstituent (konstituent n) som er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring omfattende ett til tre heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel,
hvorved Cyc2-ringsystemet er bundet til stammolekylgruppen via ethvert substituerbart ringkarbonatom i konstituenten m,
hvor
R6 er 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er1-4C-alkyl;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
enten
Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 6-leddet monocyklisk umettet heteroarylradikal omfattende ett eller to nitrogenatomer,
slik som f.eks. pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl,
hvor
R6 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, cyano, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, eller -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding,
R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk
ring Het1, hvor
enten, i én fasett, er
Het1 eventuelt substituert med R611 på et ringnitrogenatom, og er et 5- til 7-leddet mettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett ytterligere heteroatom valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, slik
som f.eks. piperidin-1-yl eller morfolin-4-yl, hvor
R611 er 1-2C-alkyl,
eller, i en annen fasett, er
Het1 et 5-leddet umettet monocyklisk heteroarylradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett til tre ytterligere nitrogenatomer, slik som f.eks. imidazol-1-yl eller
pyrazol-1-yl,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er halogen eller 1-4C-alkoksy;
eller
Har er eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er et 5-leddet monocyklisk umettet heteroarylradikal omfattende ett til fire heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel,
slik som f.eks. isoksazolyl, oksazolyl, imidazolyl eller tiazolyl,
hvor
R6 er 1 -4C-alkyl eller pyridyl
R7 er1-4C-alkyl;
og saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt A mer spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt A3) er de hvor
R1 er 1-2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R2 er 1 -2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen;
R4 er -0-R41, hvor
R41 er 1-4C-alkylkarbonyl slik som f.eks. acetyl, eller, spesielt, hydrogen,
R5 er hydrogen;
i én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc1, hvor
Cyc1 er dihydrobenzo[1,4]dioksinyl, benzo[1,3]dioksolyl eller 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksolyl;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc2, hvor
Cyc2 eventuelt er substituert med R6 og/eller R7, og er kinolinyl, benzofurazanyl, benzotiazolyl, 1-(1-4C-alkyl)-1 H-benzotriazolyl eller 1-(1-4C-alkyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, hvor
R6 er 1 -4C-alkyI eller 1 -4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
enten
Har eventuelt substituert med R6, og er pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, isoksazolyl, 1-(1-4C-alkyl)-1H-imidazolyl eller tiazolyl, hvor
R6 er 1-4C-alkyl eller pyridyl,
eller
Har er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er pyrimidinyl, hvor
R6 er 1-4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er 1-4C-alkoksy,
eller
Har er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er pyridinyl, hvor
R6 er 1-4C-alkoksy eller 1-4C-alkoksykarbonyl,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er 1-4C-alkoksy eller halogen,
eller
Har er substituert med R6, og er pyridinyl, hvor
R6 er morfolin-4-yl, piperidin-1-yl, pyrazol-1-yl eller imidazol-1-yl;
og saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt A enda mer spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt A4) er de hvor
R1 er 1-2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R2 er 1 -2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen;
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen;
i én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc1, hvor
Cyc1 er dihydrobenzo[1,4]dioksinyl, benzo[1,3]dioksolyl eller 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksolyl,
slik som f.eks. dihydrobenzo[1,4]dioksin-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-yl, eller 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksol-5-yl;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc2, hvor
enten
Cyc2 er kinolinyl, benzofurazanyl eller benzotiazolyl,
slik som f.eks. kinolin-6-yl, benzofurazan-5-yl eller benzotiazol-6-yl,
eller
Cyc2 er 1-(1-4C-alkyl)-1H-benzotriazolyl eller 1-(1-4C-alkyl)-4-metoksy-3-metyl-1H-pyrazolo[3,4-bjpyridinyl,
slik som f.eks. 1-metyl-1H-benzotriazol-5-yl eller 4-metoksy-1,3-dimetyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
enten
Har pyridinyl, pyrimidinyl, isoksazolyl, 1-(1-4C-alkyl)-1H-imidazolyl, metyl-pyrazinyl eller pyridyl-tiazolyl,
slik som f.eks. pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, 5-metyl-pyrazin-2-yl,
isoksazol-5-yl, 1-metyl-imidazol-2-yl, 1-metyl-imidazol-5-yl eller 2-(pyridin-3-yl)-tiazol-4-yI, eller
Har er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er pyrimidinyl, hvor
R6 er 1-4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er 1-4C-alkoksy,
slik som f.eks. 2,6-dimetoksypyrimidin-4-yl, 2-metoksy-pyrimidin-5-yl, 2,4,6 -trimetoksy-pyrimidin-5-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl eller 2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl,
eller
Har er substituert med R6, og er pyridinyl, hvor
R6 er 1-4C-alkoksykarbonyl,
slik som f.eks. 6-(metoksykarbonyl)-pyridin-3-yl eller 5-(metoksykarbonyl)-pyridin-2-yl, eller
Har er substituert med R6, og er pyridinyl, hvor
R6 er morfolin-4-yl, piperidin-1-yl, pyrazol-1-yl eller imidazol-1-yl,
slik som f.eks. 6-(morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl, 6-(piperidin-1-yl)-pyridin-3-yl, 6-(pyrazol-1-yl)-pyridin-3-yl eller 6-(imidazol-1-yl)-pyridin-3-yl,
eller
Har er substituert med R6 og/eller R7, og er pyridinyl, hvor
R6 er 1-4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy,
slik som f.eks. 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl eller 2-metoksy-pyridin-3-yl, eller
Har er substituert med R6 og R7 og R8, og er pyridinyl, hvor
R6 er 1-4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er klor,
slik som f.eks. 3-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl;
og saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser.
Ytterligere forbindelser med formel I ifølge aspekt A mer verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt A1') er de, hvor
R1 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R2 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen;
enten, i en første utførelsesform (utførelsesform a) ifølge beskrivelsen, er
R4 -0-R41,hvor
R41 er hydrogen eller 1-4C-alkylkarbonyl, og
R5 er hydrogen,
eller, i en andre utførelsesform (utførelsesform b) ifølge beskrivelsen, er
R4 hydrogen, og
R5 er -0-R51, hvor
R51 er hydrogen eller 1-4C-alkylkarbonyl;
i én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk delvis mettet heteroarylradikal omfattende en heteroatomfri benzenring og, i den andre ringen, 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen og svovel,
hvorved Har-ringsystemet er bundet til stammolekylgruppen via ethvert substituerbart karbonatom i benzenringen,
hvor
R6 er 1-4C-alkyl eller halogen,
R7 er halogen;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc2, hvor
Cyc2 eventuelt er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk fullstendig aromatisk ringsystem inneholdende ett til fire heteroatomer som hvert er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og hvilket Cyc2-ringsystem er sammensatt av
en første konstituent (konstituent m) som er en benzen- eller pyridinring,
og kondensert til den første konstituent m,
en andre konstituent (konstituent n) som er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring omfattende ett til tre heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel,
hvorved Cyc2-ringsystemet er bundet til stammolekylgruppen via ethvert substituerbart ring karbonatom på konstituenten m,
hvor
R6 er 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er1-4C-alkyl;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
enten
Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 6-leddet monocyklisk umettet heteroarlyradikal omfattende ett eller to nitrogenatomer,
eller
Har er eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er et 5-leddet monocyklisk umettet heteroarlyradikal omfattende ett til fire heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel,
hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, sulfanyl, cyano,
1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl, okso, -A-N(R61)R62, eller pyridyl, hvor
A er en binding eller 1-4C-alkylen,
R61 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R62 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten, i én fasett,
Het1 eventuelt er substituert med R611 på et ringnitrogenatom, og er et 5- til 7-leddet mettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett ytterligere heteroatom valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel,
hvor
R611 er 1-4C-alkyl,
eller, i en annen fasett, er
Het1 et 5-leddet umettet monocyklisk heteroarylradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og
R62 er bundet, og eventuelt ett til tre ytterligere nitrogenatomer,
R7 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, sulfanyl, hydroksyl, okso,
amino, eller mono- eller di-1-4C-alkylamino,
R8 er halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Ytterligere forbindelser med formel I ifølge aspekt A spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt A2') er de, hvor
R1 er 1-2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R2 er 1 -2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen;
enten, i en første utførelsesform (utførelsesform a) ifølge beskrivelsen, er
R4 -0-R41,hvor
R41 er hydrogen eller 1-4C-alkylkarbonyl, og
R5 er hydrogen,
eller, i en andre utførelsesform (utførelsesform b) ifølge beskrivelsen, er
R4 hydrogen, og
R5 er -0-R51, hvor
R51 er hydrogen eller 1-4C-alkylkarbonyl;
i én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc1, hvor
Cyc1 eventuelt er substituert med halogen på sin benzenring, og er
indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, 3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazinyl, 1-metyl-indolinyl, 2-metyl-isoindolinyl, 1-metyl-tetrahydrokinolinyl, 2-metyl-tetrahydroisokinolinyl, 4-metyl-3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazinyl,
2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotiofenyl, benzo[1,3]dioksolyl, dihydroben-zo[1,4]dioksinyl, kromanyl, kromenyl, eller 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksolyl,
hvorved Cyc1-ringsystemet er bundet til stammolekylgruppen via ethvert substituerbart karbonatom i benzenringen;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc2, hvor
Cyc2 eventuelt er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk fullstendig aromatisk ringsystem inneholdende ett til tre heteroatomer som hvert er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og hvilket Cyc2-ringsystem er sammensatt av
en første konstituent (konstituent m) som er en benzen- eller pyridinring,
og kondensert til den første konstituent m,
en andre konstituent (konstituent n) som er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylring omfattende ett til tre heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel,
hvorved Cyc2-ringsystemet er bundet til stammolekylgruppen via ethvert substituerbart ringkarbonatom i konstituenten m,
hvor
R6 er 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy,
R8 er1-4C-alkyl;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-eller pyridazinylradikal, hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl,
okso, eller -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding eller 1-4C-alkylen,
R61 er 1-4C-alkyl,
R62 er1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten
Het1 er piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-1-yl eller 4N-metyl-piperazin-1-yl,
eller
Het1 er pyrrol-1-yl, pyrazol-1-yl, triazol-1-yl eller imidazol-1-yl,
R7 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, hydroksyl, okso, eller di-1 -4C-alkylamino,
R8 er halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy;
eller, i enda ytterligere en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er et 5-leddet monocyklisk umettet heteroarlyradikal omfattende ett til fire heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen
og svovel,
hvor
R6 er 1-4C-alkyl, eller pyridyl,
R7 er1-4C-alkyl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Ytterligere forbindelser med formel I ifølge aspekt A mer spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt A3') er de, hvor
én av R1 og R2 er metoksy eller etoksy, og den andre er metoksy, etoksy, 2,2-difluoretoksy eller
difluormetoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen;
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen eller 1-4C-alkylkarbonyl, og
R5 er hydrogen,
i én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc1, hvor
Cyc1 eventuelt er substituert med klor på sin benzenring, og er
indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, eller 3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazinyl, 1-metyl-indolinyl, 2-metyl-isoindolinyl, 1-metyl-tetrahydrokinolinyl, 2-metyl-tetrahydroisokinolinyl, eller 4-metyl-3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotiofenyl, benzo[1,3]dioksolyl, dihydroben-zo[1,4]dioksinyl, kromanyl, kromenyl, eller 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksolyl,
hvorved Cyc1-ringsystemet er bundet til stammolekylgruppen via ethvert substituerbart karbonatom på benzenringen;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc2, hvor
Cyc2 eventuelt er substituert med R6 og/eller R7, og er
enten
pyrazolopyridinyl eller 1-metyl-pyrazolopyridinyl,
hvorved disse radikaler kan være bundet til stammolekylgruppen via pyridinringen,
eller
benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, 1-metyl-benzimidazolyl, 1-metyl-indazolyl, benzoksadiazolyl, benzotriazolyl, 1 H-metyl-benzotriazolyl, benzotiadiazolyl,
kinolinyl, isokinolinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl eller cinnolinyl,
hvorved disse radikaler kan være bundet til stammolekylgruppen via benzenringen,
hvor
R6 er 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-eller pyridazinylradikal, hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl,
okso, eller -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding eller 1-4C-alkylen,
R61 er 1-4C-alkyl,
R62 er1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten
Het1 er piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-1-yl eller 4N-metyl-piperazin-1-yl,
eller
Het1 er pyrrol-1-yl, pyrazol-1-yl, triazol-1-yl eller imidazol-1-yl,
R7 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, hydroksyl, okso, eller di-1-4C-alkylamino,
R8 er halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy;
eller, i en enda ytterligere annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er et 5-leddet monocyklisk umettet heteroarlyradikal omfattende ett til fire heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen
og svovel,
hvor
R6 er 1-4C-alkyl, eller pyridyl,
R7 er1-4C-alkyl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Ytterligere forbindelser med formel I ifølge aspekt A enda mer spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt A4') er de, hvor
R1 er metoksy eller etoksy,
R2 er metoksy, etoksy, 2,2-difluoretoksy eller difluormetoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen;
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen eller acetyl, og
R5 er hydrogen,
i én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc1, hvor
Cyc1 er benzo[1,3]dioksol-5-yl, dihydrobenzo[1,4]dioksin-5-yl, 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksol-5-yl, eller 5-klor-4-metyl-3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazin-7-yl;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc2, hvor
Cyc2 er kinolin-6-yl, benzofurazan-5-yl, benzotiazol-6-yl, 1-metyl-1H-benzotriazol-5-yl eller 4-metoksy-1,3-dimetyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-yl eller kinoksalin-5-yl;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-eller pyridazinylradikal, hvor
R6 er klor, metyl, metoksy, etoksy, metyltio, metoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl, okso, eller
A-N(R61)R62, hvor
A er en binding eller etylen,
R61 er metyl,
R62 er metyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten
Het1 er piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl eller morfolin-4-yl,
eller
Het1 er pyrazol-1 -yl eller imidazol-1 -yl,
R7 er metyl, metoksy, etoksy, metyltio eller dimetylamino,
R8 er klor eller metoksy;
eller, i enda ytterligere en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er Har isoksazolyl, 1-metylimidazolyl, eller pyridyl-tiazolyl;
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Spesielle forbindelser med formel I ifølge aspekt A som skal nevnes i et underaspekt (underaspekt A5) er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er metoksy, etoksy, 2,2-difluoretoksy eller difluormetoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen;
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen eller acetyl, og
R5 er hydrogen,
i én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc1, hvor
Cyc1 er benzo[1,3]dioksol-5-yl, dihydrobenzo[1,4]dioksin-5-yl, 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksol-5-yl, eller 5-klor-4-metyl-3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazin-7-yl;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc2, hvor
Cyc2 er kinolin-6-yl, benzofurazan-5-yl, benzotiazol-6-yl, 1-metyl-1H-benzotriazol-5-yl eller 4-metoksy-1,3-dimetyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-yl eller kinoksalin-5-yl;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 6-(morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl, 6-(piperidin-1-yl)-pyridin-3-yl, 6-(pyrazol-1-yl)-pyridin-3-yl, 6-(imidazol-1 -yl)-pyridin-3-y1, 6-metoksykarbonyl-pyridin-3-yl, 3-metoksykarbonyl-pyridin-2-yl, 2-metoksy-pyridin-3-yl, 6-metoksy-pyridin-3-yl, 2-metylsulfanyl-pyridin-3-yl, 6-hydroksy-pyridin-3-yl, 6-karboksy-pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, 2-metoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, 5-metyl-pyrazin-2-yl, 6-[2-(pyrrolidin-1 -yl)-etyl]-pyridin-3-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 5,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 4,6-dietoksy-pyridin-3-yl, 5-etoksy-6-metoksy-pyridin-3-yl, 1 -metyl-1 H-pyridin-2-on-5-yl, 2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4-metyl-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 5-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl, 4-klor-2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl, 1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on-5-yl, 3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl, 4-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 3-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 5-klor-2,6-bisdimetylamino-pyrimidin-4-yl, eller 2,4,6-trimetoksy-pyrimidin-5-yl;
eller, i en annen enda ytterligere utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er Har isoksazol-5-yl, 1-metylimidazol-2-yl, 1-metylimidazol-5-yl, eller 2-(pyridin-3-yl)-tiazol-4-yl;
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Mer spesielle forbindelser med formel I ifølge aspekt A som skal nevnes i et underaspekt (underaspekt A6) er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er etoksy, 2,2-difluoretoksy eller difluormetoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen;
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen, og
R5 er hydrogen,
i én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc1, hvor
Cyc1 er benzo[1,3]dioksol-5-yl, dihydrobenzo[1,4]dioksin-5-yl, 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksol-5-yl, eller 5-klor-4-metyl-3,4-dihydrobenzo[1,4]oksazin-7-yl;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har Cyc2, hvor
Cyc2 er kinolin-6-yl, benzofurazan-5-yl, benzotiazol-6-yl, 1-metyl-1H-benzotriazol-5-yl eller 4-metoksy-1,3-dimetyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-yl eller kinoksalin-5-yl;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 6-(morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl, 6-(piperidin-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-(pyrazol-1 -
yl)-pyridin-3-yl, 6-(imidazol-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-metoksykarbonyl-pyridin-3-yl, 3-metoksykarbonyl-pyridin-2-yl, 2-metoksy-pyridin-3-yl, 6-metoksy-pyridin-3-yl, 2-metylsulfanyl-pyridin-3-yl, 6-hydroksy-pyridin-3-yl, 6-karboksy-pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, 2-metoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, 5-metyl-pyrazin-2-yl, 6-[2-(pyrrolidin-1 -yl)-etyl]-pyridin-3-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 5,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 4,6-dietoksy-pyridin-3-yl, 5-et.oksy-6-met.oksy-pyridin-3-yl, 1-metyl-1 H-pyridin-2-on-5-yl, 2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4-metyl-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 5-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl, 4-klor-2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl, 1 - metyl-1 H-pyrimidin-2-on-5-yl, 3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl, 4-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 3-
klor-2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 5-klor-2,6-bisdimetylamino-pyrimidin-4-yl, eller 2,4,6-trimetoksy-pyrimidin-5-yl;
eller, i enda ytterligere en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er Har isoksazol-5-yl, 1-metylimidazol-2-yl, 1-metylimidazol-5-yl, eller 2-(pyridin-3-yl)-tiazol-4-yl;
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt B mer verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt B1) er de hvor
R1 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R2 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
enten, i en første utførelsesform (utførelsesform a) ifølge beskrivelsen, er
R4 -0-R41,hvor
R41 er hydrogen eller 1-4C-alkylkarbonyl, og
R5 er hydrogen,
eller, i en andre utførelsesform (utførelsesform b) ifølge beskrivelsen, er
R4 hydrogen, og
R5 er -0-R51, hvor
R51 er hydrogen eller 1-4C-alkylkarbonyl,
Har er eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er
et 9- eller 10-leddet benzokondensert bicyklisk delvis mettet heteroarylradikal omfattende 1 eller
2 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel,
eller
et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk umettet heteroarylradikal omfattende 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel,
eller
et 5- eller 6-leddet monocyklisk umettet heteroarylradikal omfattende 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel,
hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, cyano, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl, -A-N(R61)R62, pyridyl, eller fullstendig eller delvis fluorsubstituert 1-4C-alkyl, hvor
A er en binding eller 1-4C-alkylen,
R61 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R62 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten, i én fasett, er
Het1 eventuelt substituert med R611 på et ringnitrogenatom, og er et 3- til 7-leddet mettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett ytterligere heteroatom valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor R611 er 1-4C-alkyl,
eller, i en annen fasett, er
Het1 et 5-leddet umettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket
R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett til tre ytterligere nitrogenatomer,
R7 er 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, hydroksyl, amino eller mono- eller di-1-4C-alkylamino,
R8 er halogen,
og saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt B spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt B2) er de hvor
R1 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R2 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er 1-4C-alkylkarbonyl eller, spesielt, i en individuell utførelsesform ifølge beskrivelsen, hydrogen, R5 er hydrogen,
i én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er et 9- eller 10-leddet benzokondensert bicyklisk delvis mettet heteroarylradikal omfattende 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen
bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor
R6 er 1-2C-alkyl eller halogen,
R7 er halogen;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har eventuelt substituert med R6, og er et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk umettet heteroarylradikal omfattende 1 til 3 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor
R6 er1-4C-alkyl;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et 5- eller 6-leddet monocyklisk umettet heteroarylradikal omfattende 1 til 3 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av
oksygen, nitrogen og svovel, hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-etoksy, 1-2C-alkyltio, cyano, 1-2C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl, -A-N(R61)R62, pyridyl, eller fullstendig eller delvis fluorsubstituert 1-2C-alkyl, hvor
A er en binding eller 1-2C-alkylen,
R61 er hydrogen eller 1-2C-alkyl,
R62 er hydrogen eller 1-2C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten, i én fasett, er
Het1 eventuelt substituert med R611 på et ringnitrogenatom, og er et 5- til 7-leddet mettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett ytterligere heteroatom valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor R611 er 1-2C-alkyl,
eller, i en annen fasett, er
Het1 et 5-leddet umettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket
R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett eller to ytterligere nitrogenatomer,
R7 er 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-etoksy, 1-2C-alkyltio, hydroksyl, amino, eller mono- eller di-1-2C-alkylamino,
R8 er halogen;
og saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt B mer spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt B3)
er de hvor
R1 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R2 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
i én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er et 9- eller 10-leddet benzokondensert bicyklisk delvis mettet heteroarylradikal omfattende 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen
bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor
R6 er 1-2C-alkyl eller halogen,
R7 er halogen;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har eventuelt substituert med R6, og er et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk umettet heteroarylradikal omfattende 1 til 3 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor
R6 er1-4C-alkyl;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
enten
Har eventuelt substituert med R6, og er et 5-leddet monocyklisk umettet heteroarylradikal omfattende 1 til 3 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor R6 er 1-4C-alkyl eller pyridyl,
eller
Har er eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er et 6-leddet monocyklisk umettet heteroarylradikal omfattende 1 eller 2 nitrogenatomer, hvor
R6 er 1-4C-alkoksy, 1-2C-alkoksy-etoksy eller -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding,
R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk
ring Het1, hvor
enten, i én fasett,
Het1 eventuelt er substituert med R611 på et ringnitrogenatom, og er et 5- til 7-leddet mettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett ytterligere heteroatom valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel,
hvor
R611 er 1-2C-alkyl,
eller, i en annen fasett, er
Het1 et 5-leddet umettet monocyklisk heterocyklisk ringradikal omfattende nitrogenatomet, til hvilket R61 og R62 er bundet, og eventuelt ett eller to ytterligere nitrogenatomer,
R7 er 1 -4C-alkoksy eller 1 -2C-alkoksy-etoksy;
og saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt B enda mer spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt B4) er de hvor
R1 er 1-2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R2 er 1-2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
i én utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er benzo[1,4]dioksanyl eller benzo[1,3]dioksolyl,
hvor
R6 er fluor,
R7 er fluor;
eller, i en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
Har kinolinyl, benzofurazanyl eller benzotiazolyl;
eller, i enda en annen utførelsesmessig detalj ifølge beskrivelsen, er
enten
Har eventuelt substituert med R6 og/eller R7, og er pyridinyl, hvor
R6 er 1-4C-alkoksy, -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding,
R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk
ring Het1, hvor
Het1 er morfolinyl, tiomorfolinyl, N-(R611)-piperazinyl eller 4-N-(R611)-homopiperazinyl, hvor
R611 er 1-2C-alkyl,
R7 er 1-4C-alkoksy,
eller
Har er eventuelt substituert med R6, og er isoksazolyl, imidazolyl eller tiazolyl, hvor
R6 er 1 -4C-alkyl eller pyridyl;
og saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt C mer verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt C1) er de, hvor
R1 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R2 er 1-2C-alkoksy, 3-5C-cykloalkoksy, 3-5C-cykloalkylmetoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig
eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
enten, i en første utførelsesform (utførelsesform a) ifølge beskrivelsen, er
R4 -0-R41,hvor
R41 er hydrogen eller 1-4C-alkylkarbonyl, og
R5 er hydrogen,
eller, i en andre utførelsesform (utførelsesform b) ifølge beskrivelsen, er
R4 hydrogen, og
R5 er -0-R51, hvor
R51 er hydrogen eller 1-4C-alkylkarbonyl,
Har er eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-eller pyridazinylradikal, hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, sulfanyl, cyano,
1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl, okso, eller -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding eller 1-4C-alkylen,
R61 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
R62 er hydrogen eller 1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten
Het1 er piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-1-yl eller 4N-(1-4C-alkyl)-piperazin-1-yl,
eller
Het1 er pyrrol-1-yl, pyrazol-1-yl, triazol-1-yl, eller imidazol-1-yl,
R7 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksy-2-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, sulfanyl, hydroksyl, okso,
amino eller di-1-4C-alkylamino,
R8 er halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt C spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt C2) er de, hvor
R1 er 1-2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R2 er 1 -2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen eller 1-4C-alkylkarbonyl,
R5 er hydrogen,
Har er eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et pyridinyl, pyrimidinyl-, pyrazinyl-eller pyridazinylradikal, hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl,
okso, eller -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding eller 1-4C-alkylen,
R61 er 1-4C-alkyl,
R62 er1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten
Het1 er piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morfolin-4-yl, tiomorfolin-4-yl, piperazin-1-yl eller 4N-metyl-piperazin-1-yl,
eller
Het1 er pyrrol-1-yl, pyrazol-1-yl, triazol-1-yl eller imidazol-1-yl,
R7 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, hydroksyl, okso, eller di-1 -4C-alkylamino,
R8 er halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt C mer spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt C3) er de, hvor
én av R1 og R2 er metoksy eller etoksy, og den andre er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, og
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er eventuelt substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-eller pyridazinylradikal, hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, 1-4C-alkoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl,
okso, eller -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding eller 1-2C-alkylen,
R61 er 1-4C-alkyl,
R62 er1-4C-alkyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten
Het1 er piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl eller morfolin-4-yl,
eller
Het1 er pyrazol-1 -yl eller imidazol-1 -yl,
R7 er 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkyltio, hydroksyl, okso, eller di-1-4C-alkylamino,
R8 er halogen eller 1-4C-alkoksy,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt C enda mer spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt C4) er de, hvor
R1 er metoksy eller etoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er substituert med R6, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller pyridazinylradikal, hvor
R6 er metyl, metoksy, etoksy, metyltio, metoksykarbonyl, karboksyl, hydroksyl, eller -A-N(R61)R62,
hvor
A er en binding, metylen eller etylen,
R61 er metyl,
R62 er metyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten
Het1 er piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl eller morfolin-4-yl,
eller
Het1 er pyrazol-1 -yl eller imidazol-1 -yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Spesielle forbindelser med formel I ifølge underaspekt C4 av beskrivelsen er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er substituert med R6, og er pyridinyl, hvor
R6 er metoksy, etoksy, metyltio, metoksykarbonyl, hydroksyl, karboksyl, eller -A-N(R61)R62, hvor A er en binding, eller etylen,
R61 er metyl,
R62 er metyl,
eller R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, hvor
enten
Het1 er piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl eller morfolin-4-yl,
eller
Het1 er pyrazol-1 -yl eller imidazol-1 -yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Andre spesielle forbindelser med formel I ifølge underaspekt C4 av beskrivelsen er de, hvor R1 er metoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er substituert med R6, og er pyrimidinyl, hvor
R6 er metoksy, etoksy, metyltio, eller -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding,
R61 er metyl,
R62 er metyl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Mer spesielle forbindelser med formel I ifølge underaspekt C4 er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er 6-(morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl, 6-(piperidin-1-yl)-pyridin-3-yl, 6-(pyrazol-1-yl)-pyridin-3-yl, 6-(imidazol-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-metoksykarbonyl-pyridin-3-yl, 3-metoksykarbonyl-pyridin-2-yl, 2-metoksy-pyridin-3-yl, 6-metoksy-pyridin-3-yl, 2-metylsulfanyl-pyridin-3-yl, 6-hydroksy-pyridin-3-yl, 6-karboksy-pyridin-3-yl, 2-metoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 5-metyl-pyrazin-2-yl, eller 6-[2-(pyrrolidin-1-yl)-ety|]-pyridin-3yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Forbindelser med formel I ifølge underaspekt C4 som skal fremheves er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er metoksy-pyrimidinyl, metyltio-pyrimidinyl, dimetylamino-pyrimidinyl, eller imidazol-1-yl-pyridinyl, og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt C4 som skal fremheves mer er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er 6-(imidazol-1-yl)-pyridin-3-yl, 2-metoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, eller 2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Ytterligere forbindelser med formel I ifølge aspekt C enda mer spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt C5) er de, hvor
R1 er metoksy eller etoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
enten
Har er substituert med R6 og R7, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller pyridazinylradikal,
hvor
R6 er klor, metoksy, etoksy, metyltio, okso, eller -A-N(R61)R62, hvor A er en binding,
R61 er metyl,
R62 er metyl, og
R7 er metyl, metoksy, etoksy, metyltio, eller dimetylamino,
eller
Har er substituert med R6 og R8, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller pyridazinylradikal,
hvor
R6 er-A-N(R61)R62, hvor
A er en binding,
R61 er metyl,
R62 er metyl, og
R8 er klor,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Spesielle forbindelser med formel I ifølge underaspekt C5 er de, hvor R1 er metoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
enten er
Har substituert med R6 og R7, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl- eller pyrazinylradikal, hvor R6 er metoksy eller etoksy, og
R7 er metoksy eller etoksy,
eller
R6 er okso, og
R7 er metyl,
eller
R6 er metyltio, og
R7 er metyl,
eller
R6 er klor, og
R7 er metyltio,
eller
R6 er dimetylamino, og
R7 er metoksy eller etoksy,
eller
R6 er dimetylamino, og
R7 er dimetylamino,
eller
Har er substituert med R6 og R8, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl- eller pyrazinylradikal,
hvor
R6 er dimetylamino, og
R8 er klor,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Mer spesielle forbindelser med formel I ifølge underaspekt C5 av denne oppfinnelse er de, hvor R1 er metoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er substituert med R6 og R7, og er pyridinyl, hvor
enten
R6 er metoksy eller etoksy, og
R7 er metoksy eller etoksy,
eller
R6 er okso, og
R7 er metyl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Andre mer spesielle forbindelser med formel I ifølge underaspekt C5 av beskrivelsen er de, hvor R1 er metoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
enten er
Har substituert med R6 og R7, og er pyrimidinyl, hvor
R6 er metoksy eller etoksy, og
R7 er metoksy eller etoksy,
eller
R6 er okso, og
R7 er metyl,
eller
R6 er metyltio, og
eller
R6 er klor, og
R7 er metyltio,
eller
R6 er dimetylamino, og
R7 er metoksy eller etoksy,
eller
Har er substituert med R6 og R8, og er pyrimidinyl, hvor
R6 er dimetylamino, og
R8 er klor,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Andre mer spesielle forbindelser med formel I ifølge underaspekt C5 av beskrivelsen er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er substituert med R6 og R7, og er pyridazinyl, hvor
R6 er metoksy eller etoksy, og
R7 er metoksy eller etoksy,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Enda mer spesielle forbindelser med formel I ifølge underaspekt C5 av beskrivelsen er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 5,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 4,6-dietoksy-pyridin-3-yl, 5-etoksy-6-metoksy-pyridin-3-yl, 1-metyl-1H-pyridin-2-on-5-yl, 2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4-metyl-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 5-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl, 4-klor-2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl, 1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on-5-yl, eller 3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt C5 av beskrivelsen som skal fremheves er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er dimetoksypyrimidinyl, dimetoksypyridinyl, dimetoksypyridazinyl, N-metylpyridonyl, N-metylpyrimidonyl, eller metoksy-dimetylamino-pyrimidinyl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Forbindelser med formel I ifølge underaspekt C5 av denne oppfinnelse som skal fremheves mer er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er 2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 5,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl, 1-metyl-1H-pyridin-2-on-5-yl, 1-metyl-1H-pyrimidin-2-on-5-yl, eller 2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Ytterligere forbindelser med formel I ifølge aspekt C enda mer spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt C6) er de, hvor
R1 er metoksy eller etoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er substituert med R6 og R7 og R8, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller pyridazinylradikal, hvor
R6 er metoksy, eller dimetylamino,
R7 er metoksy, eller dimetylamino,
R8 er klor eller metoksy,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Spesielle forbindelser med formel I ifølge underaspekt C6 av beskrivelsen er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
enten
Har er substituert med R6 og R7 og R8, og er pyridinyl, hvor R6 er metoksy,
R7 er metoksy,
R8 er klor,
eller
Har er substituert med R6 og R7 og R8, og er pyrimidinyl, hvor R6 er metoksy,
R7 er metoksy,
R8 er metoksy,
eller
Har er substituert med R6 og R7 og R8, og er pyrimidinyl, hvor R6 er dimetylamino,
R7 er dimetylamino,
R8 er klor,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Mer spesielle forbindelser med formel I ifølge underaspekt C6 av beskrivelsen er de, hvor R1 er metoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er 3-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 4-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2,4,6-trimetoksy-pyrimidin-5-yl, eller 5-klor-2,6-bisdimetylamino-pyrimidin-4-yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Ytterligere forbindelser med formel I ifølge aspekt C enda mer spesielt verdt å nevne i et underaspekt (underaspekt C7) er de, hvor
R1 er metoksy eller etoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er usubstituert, og er et pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl- eller pyridazinylradikal,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Spesielle forbindelser med formel I ifølge underaspekt C7 av beskrivelsen er de, hvor
R1 er metoksy eller etoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er usubstituert, og er pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-5-yl, eller pyrazin-2-yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Mer spesielle forbindelser med formel I ifølge underaspekt C7 av beskrivelsen er de, hvor
R1 er metoksy eller etoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er usubstituert, og er pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-5-yl, eller pyrazin-2-yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt C som skal fremheves i et underaspekt (underaspekt C8) er de, hvor
R1 er metoksy eller etoksy,
R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er enhver valgt fra
pyridin-3-yl, pyridin-4-yl,
6-(morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl, 6-(piperidin-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-(pyrazol-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-(imidazol-1 -yl)-pyridin-3-yl,
6-metoksykarbonyl-pyridin-3-yl, 3-metoksykarbonyl-pyridin-2-yl,
2-metoksy-pyridin-3-yl, 6-metoksy-pyridin-3-yl,
2-metylsu lfanyl-py ridi n-3-y I,
6-hydroksy-pyridin-3-yl, 6-karboksy-pyridin-3-yl,
pyrimidin-5-yl,
2- metoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl,
pyrazin-2-yl, 5-metyl-pyrazin-2-yl,
6-[2-(pyrrolidin-1-yl)-etyl]-pyridin-3-yl,
2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 5,6-dimetoksy-pyridin-3- yl, 4,6-dietoksy-pyridin-3-yl, 5-etoksy-6-metoksy-pyridin-3-yl,
1-metyl-1 H-pyridin-2-on-5-yl,
2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4- metyl-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 5-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl, 4-klor-2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl, 1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on-5-yl, 3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl
4-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 3-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 5-klor-2,6-bisdimetylamino-pyrimidin-4-yl, og
2,4,6-trimetoksy-pyrimidin-5-yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt C som skal fremheves mer i et underaspekt (underaspekt C9) er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er enhver valgt fra
pyridin-3-yl, pyridin-4-yl,
6-(morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl, 6-(piperidin-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-(pyrazol-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-(imidazol-1 -yl)-pyridin-3-yl,
6-metoksykarbonyl-pyridin-3-yl, 3-metoksykarbonyl-pyridin-2-yl,
2-metoksy-pyridin-3-yl, 6-metoksy-pyridin-3-yl,
2-metylsu lfanyl-py ridi n-3-y I,
6-hydroksy-pyridin-3-yl, 6-karboksy-pyridin-3-yl
pyrimidin-5-yl,
2- metoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl,
pyrazin-2-yl, 5-metyl-pyrazin-2-yl,
6-[2-(pyrrolidin-1-yl)-etyl]-pyridin-3-yl,
2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 5,6-dimetoksy-pyridin-3- yl, 4,6-dietoksy-pyridin-3-yl, 5-etoksy-6-metoksy-pyridin-3-yl,
1- metyl-1 H-pyridin-2-on-5-yl,
2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4- metyl-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 5-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl, 4-klor-2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl, 1 -metyl-1 H-pyrimidin-2-on-5-yl, 3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl
4-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 3-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 5-klor-2,6-bisdimetylamino-pyrimidin-4-yl, og
2,4,6-trimetoksy-pyrimidin-5-yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt C som spesielt skal fremheves i et underaspekt (underaspekt C10) er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er enhver valgt fra
6-(imidazol-1 -yl)-pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl,
2- metoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl,
2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 5,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 4,6-dietoksy-pyridin-3-yl, 5-etoksy-6-metoksy-pyridin-3-yl,
1- metyl-1 H-pyridin-2-on-5-yl,
2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 2- dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl, 1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on-5-yl, og
3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Forbindelser med formel I ifølge aspekt C som mer spesielt skal fremheves i et underaspekt (underaspekt C11) er de, hvor
R1 er metoksy,
R2 er etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy,
R3 er hydrogen,
R31 er hydrogen,
R4 er -0-R41, hvor
R41 er hydrogen,
R5 er hydrogen,
Har er enhver valgt fra
6-(imidazol-1 -yl)-pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl,
2-metoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 1-metyl-1 H-pyridin-2-on-5-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl, 1 -metyl-1 H-pyrimidin-2-on-5-yl, og 3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl,
og enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
En spesiell interesse i forbindelsene ifølge denne oppfinnelse vedrører de forbindelser som er inkludert
- innenfor betydningen av denne oppfinnelse - i én eller, hvor mulig, flere av de følgende utførelsesfor-mer: Et annet aspekt inkluderer de forbindelser med formel I hvor R1 og R2 er uavhengig 1-2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy.
Et annet aspekt inkluderer de forbindelser med formel I hvor R1 og R2 er uavhengig 1-2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1-2C-alkoksy, og R3 og R31 begge er hydrogen.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser med formel I hvor én av R1 og R2 er metoksy, og den andre er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, og R3 og R31 begge er hydrogen.
Et annet aspekt inkluderer de forbindelser med formel I hvor R1 er etoksy eller, spesielt, metoksy, og R2 er metoksy, eller, spesielt, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, og R3 og R31 begge er hydrogen.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser med formel I hvor R1 er metoksy, og R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, og R3 og R31 begge er hydrogen.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser med formel I hvor R1 er metoksy, og R2 er etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, og R3 og R31 begge er hydrogen.
Et annet aspekt inkluderer de forbindelser med formel I hvor én av R1 og R2 er 2,2-difluoretoksy, og den andre er forskjellig fra 2,2-difluoretoksy, og R3 og R31 begge er hydrogen.
Et annet aspekt inkluderer de forbindelser med formel I hvor R1 er etoksy eller, spesielt, metoksy, og R2 er 2,2-difluoretoksy, og R3 og R31 begge er hydrogen.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser med formel I hvor R1 er metoksy, og R2 er 2,2-difluoretoksy, og R3 og R31 begge er hydrogen.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser med formel I hvor R1 er metoksy, og R2 er etoksy, og R3 og R31 begge er hydrogen.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser med formel I hvor R1 er metoksy, og R2 er difluormetoksy, og R3 og R31 begge er hydrogen.
Et annet aspekt inkluderer de forbindelser med formel I, hvor R5 eller, spesielt, R4 er radikalet (1-4C-alkylkarbonyl)-0- slik som f.eks. acetoksy, eller hydroksyl, og alle de andre substituenter er som definert i enhver forbindelse som er sagt å være nevnt over i aspekt A eller B eller C, eller i ethvert av underaspektene derav.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser med formel I hvor R5 eller, spesielt, R4 er hydroksyl.
Et annet aspekt inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har eventuelt er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er
et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk delvis mettet heteroarylradikal omfattende en benzenring og 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, eller
et 9- eller 10-leddet kondensert bicyklisk umettet heteroarylradikal omfattende 1 til 4, spesielt 1, 2 eller 3, heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, eller
et 6-leddet monocyklisk umettet heteroarylradikal omfattende 1 til 3, spesielt 1 eller 2, nitrogenatomer, eller
et 5-leddet monocyklisk umettet heteroarylradikal omfattende 1 til 4, spesielt 1, 2 eller 3, heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel,
hvor
R6 er halogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoksy, cyano, okso, 1-4C-alkoksykarbonyl, pyridyl, morfolino,
piperidino, imidazol-1-yl eller pyrazol-1-yl,
R7 er 1 -4C-alkyl eller 1 -4C-alkoksy,
R8 er halogen, 1-4C-alkyl eller 1-4C-alkoksy.
Et annet aspekt inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er
benzo[1,4]dioksanyl, benzo[1,3]dioksolyl eller 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksolyl;
kinolinyl, benzofurazanyl, benzotiazolyl, 1-metyl-1H-benzotriazolyl eller 4-metoksy-1,3-dimetyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinyl; eller
pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 5-metyl-pyrazinyl, isoksazolyl, 1-metyl-imidazolyl, 2-(pyridinyl)-tiazolyl, 2,6-dimetoksy-pyridinyl, 2-metoksy-pyridinyl,
6-(metoksykarbonyl)-pyridinyl, 5-(metoksykarbonyl)-pyridinyl,
2,6-dimetoksypyrimidinyl, 2-metoksy-pyrimidinyl, 2,4,6-trimetoksy-pyrimidinyl, 2,4-dimetoksy-pyrimidinyl, 6-(morfolin-4-yl)-pyridinyl, 6-(piperidin-1-yl)-pyridinyl, 6-(pyrazol-1-yl)-pyridinyl, 6-(imidazol-1-yl)-pyridinyl, eller
3-klor-2,6-dimetoksy-pyridinyl.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er
benzo[1,4]dioksan-6-yl, benzo[1,3]dioksol-5-yl eller 2,2-difluor-benzo[1,3]dioksol-5-yl;
kinolin-6-yl, benzofurazan-5-yl, benzotiazol-6-yl, 1-metyl-1H-benzotriazol-5-yl eller 4-metoksy-1,3-dimetyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl; eller
pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, 5-metyl-pyrazin-2-yl, isoksazol-5-yl, 1-metyl-imidazol-2-yl, 1 -metyl-imidazol-5-yl, 2-(pyridin-3-yl)-tiazol-4-yl,
2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2-metoksy-pyridin-3-yl,
6-(metoksykarbonyl)-pyridin-3-yl, 5-(metoksykarbonyl)-pyridin-2-yl,
2,6-dimetoksypyrimidin-4-yl, 2-metoksy-pyrimidin-5-yl, 2,4,6-trimetoksy-pyrimidin-5-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl,
6-(morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl, 6-(piperidin-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-(pyrazol-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-(imidazol-1 -yl)-pyridin-3-yl, eller
3-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har eventuelt er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl eller pyrimidinyl, hvor R6, R7, R8 og alle de andre substituenter er som definert i enhver forbindelse som er beskrevet heri, slik som f.eks. enhver forbindelse som er sagt å være nevnt over i aspekt A eller B eller C, eller i ethvert av underaspektene derav.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har eventuelt er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er pyridinyl, hvor R6, R7, R8 og alle de andre substituenter er som definert i enhver forbindelse som er brakt for dagen heri.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor
Har er substituert med R6 og R7 og R8, eller
Har er substituert med R6 og R7, eller
Har er substituert med R6 og R8, eller
Har er substituert med R7 og R8, og er pyridinyl, hvor R6, R7, R8 og alle de andre substituenter er som definert i enhver forbindelse som er beskrevet heri.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser med formel I, hvor
Har er substituert med R6 og R7, og er pyridinyl, hvor R6 og R7 og alle de andre substituenter er som definert i enhver forbindelse som er beskrevet heri.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har eventuelt er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, og er pyrimidinyl, hvor R6, R7, R8 og alle de andre substituenter er som definert i enhver forbindelse som er beskrevet heri.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har eventuelt er substituert med R6 og/eller R7, og er pyrimidinyl eller pyridazinyl, hvor R6 og R7 og alle de andre substituenter er som definert i enhver forbindelse som er beskrevet heri. En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor R6 og/eller R7 er en oksogruppe.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, som hver er substituert med R6 og/eller R7 og/eller R8, hvor
R6 eller R7 er en oksogruppe, og én av de andre substituenter er 1-4C-alkyl, f.eks. metyl, bundet til et ringnitrogenatom for å danne en cyklisk amidstruktur.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor R6 og/eller R7 er en 1-4C-alkyltio-, slik som f.eks. metyltio-, gruppe.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor R6 er -A-N(R61)R62, hvor
A er en binding, og R61 og R62 sammen og medregnet nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring Het1, spesielt Het1 ifølge fasett 2, slik som f.eks. pyrrol-1-yl, triazol-1-yl or, spesielt, pyrazol-1-yl eller imidazol-1-yl.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor A er en binding.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er substituert med R6 og/eller R7, og er pyridinyl, hvor,
R6 er 1-4C-alkoksy, 1-4C-alkoksykarbonyl eller karboksyl,
R7 er 1-4C-alkoksy.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor
enten
Har er N-metyl-pyridonyl eller N-metyl-pyrimidonyl,
eller
Har er substituert med R6, og er pyridinyl eller pyrimidinyl, hvor
R6 er imidazol-1-yl-pyridinyl, pyrazol-1 -yl-pyridinyl, metyltio, metoksy, etoksy, dimetylamino,
eller
Har er substituert med R6 og R7, og er pyridinyl, pyrimidinyl eller pyridazinyl, hvor
R6 er metoksy, etoksy eller dimetylamino, og
R7 er metoksy eller etoksy.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor
Har enten er N-metyl-pyrid-2-onyl eller N-metyl-pyrimid-2-onyl,
eller imidazol-1-yl-pyridinyl eller pyrazol-1-yl-pyridinyl,
eller metyltio-pyrimidinyl, metoksy-pyrimidinyl, dimetylamino-pyrimidinyl eller pyrimidinyl,
eller
Har er substituert med R6 og R7, og er pyridinyl, hvor
R6 er metoksy eller etoksy, og
R7 er metoksy eller etoksy,
eller
Har er substituert med R6 og R7, og er pyrimidinyl eller pyridazinyl, hvor
R6 er metoksy, etoksy eller dimetylamino, og
R7 er metoksy eller etoksy.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er pyridinyl bisubstituert med 1-4C-alkoksy, slik som, for eksempel, 2,6-dimetoksypyridinyl (f.eks. 2,6-dimetoksypyridin-3-yl).
En foretrukket utførelsesform ifølge beskrivelsen er utførelsesform a.
En ytterligere foretrukket utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkludere forbindelser iføl-ge utførelsesform a, hvor R5 og R41 begge er hydrogen, og hvor R1 og R2 uavhengig er 1-2C-alkoksy, 2,2-difluoretoksy, eller fullstendig eller overveiende fluorsubstituert 1 -2C-alkoksy, og R3 og R31 er hydrogen.
En enda ytterligere foretrukket utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsenbeskrivelsen inkluderer forbindelser ifølge utførelsesform a, hvor R5 er hydrogen, og hvor R1 er metoksy, og R2 er etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, og R3 og R31 begge er hydrogen.
En videre enda ytterligere foretrukket utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer forbindelser ifølge utførelsesform a, hvor R5 og R41 begge er hydrogen, og hvor R1 er metoksy, og R2 er etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, og R3 og R31 begge er hydrogen.
En annen foretrukket utførelsesform ifølge beskrivelsen er aspekt C.
I denne sammenheng inkluderer en spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen de forbindelser med formel I, hvor Har er pyridinyl substituert med R6 og R7, hvor R6 er 1-4C-alkoksy, spesielt metoksy eller etoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy, spesielt metoksy eller etoksy,
slik som, for eksempel, dimetoksy-pyridinyl eller etoksy-(metoksy-)pyridinyl, f.eks. dimetoksy-pyridin-3-yl eller dimetoksy-pyridin-4-yl eller etoksy-(metoksy-)pyridin-3-yl, like 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 5,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 4,6-dietoksy-pyridin-3-yl, eller 5-etoksy-6-metoksy-pyridin-3-yl.
En ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er pyrimidinyl monosubstituert med 1-4C-alkoksy, spesielt metoksy eller etoksy, slik som, for eksempel, metoksy-pyrimidinyl, f.eks. metoksy-pyrimidin-5-yl, like 2-metoksy-pyrimidin-5-yi-
En ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er pyrimidinyl monosubstituert med di-1-4C-alkylamino, spesielt di-1-2C-alkylamino, slik som, for eksempel, dimetylamino-pyrimidinyl, f.eks. dimetylamino-pyrimidin-5-yl, like 2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl.
En ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er pyrimidinyl substituert med R6 og R7, hvor
R6 er 1-4C-alkoksy, spesielt metoksy eller etoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy, spesielt metoksy eller etoksy,
slik som, for eksempel, dimetoksy-pyrimidinyl, f.eks. dimetoksy-pyrimidin-5-yl eller dimetoksy-pyrimidin-4-yl, like 2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, eller 4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl.
En ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er pyridazinyl substituert med R6 og R7, hvor
R6 er 1-4C-alkoksy, spesielt metoksy eller etoksy,
R7 er 1-4C-alkoksy, spesielt metoksy eller etoksy,
slik som, for eksempel, dimetoksy-pyridazinyl, f.eks. dimetoksy-pyridazin-4-yl, like 3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl.
En ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er pyrimidinyl substituert med R6 og R7, hvor
R6 er 1-2C-alkoksy, spesielt metoksy,
R7 er di-1 -2C-alkylamino, spesielt dimetylamino,
slik som, for eksempel, metoksy-(dimetylamino-)pyrimidinyl, f.eks. metoksy-(dimetylamino-)pyrimidin-5-yl, like 4-metoksy-2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl.
En ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er N-(1-4C-alkyl)-pyridonyl, slik som, for eksempel, N-metyl- pyridonyl, f.eks. 1-metyl-1H-pyridin-2-onyl, like 1-metyl-1H-pyridin-2-on-5-yl (dvs. 1-metyl-6-okso-1H-pyridin-3-yl).
En ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er N-(1-4C-alkyl)-pyrimidonyl, slik som, for eksempel, N-metyl-pyrimidonyl, f.eks. 1- metyl-1H-pyrimidin-2-onyl, like 1-metyl-1H-pyrimidin-2-on-5-yl (dvs. 1-metyl-2-okso-1H-pyrimidin-5-yl).
En ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er pyridinyl substituert med to metoksyradikaler, slik som, for eksempel, 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl.
En annen spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er pyrimidinyl substituert med to metoksyradikaler, slik som, for eksempel, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl.
En ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er pyrimidinyl monosubstituert med metoksy, slik som, for eksempel, 2-metoksy-pyrimidin-5-yl.
En ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er pyridazinyl substituert med to metoksyradikaler, slik som, for eksempel, 3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl.
En ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er
pyridin-3-yl, pyridin-4-yl,
6-(morfolin-4-yl)-pyridin-3-yl, 6-(piperidin-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-(pyrazol-1 -yl)-pyridin-3-yl, 6-(imidazol-1 -yl)-pyridin-3-yl,
6-metoksykarbonyl-pyridin-3-yl, 3-metoksykarbonyl-pyridin-2-yl,
2- metoksy-pyridin-3-yl, 6-metoksy-pyridin-3-yl,
2-metylsu lfanyl-py ridi n-3-y I,
6-hydroksy-pyridin-3-yl, 6-karboksy-pyridin-3-yl,
pyrimidin-5-yl,
2- metoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl,
pyrazin-2-yl, 5-metyl-pyrazin-2-yl,
6-[2-(pyrrolidin-1-yl)-etyl]-pyridin-3-yl,
2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 5,6-dimetoksy-pyridin-3- yl, 4,6-dietoksy-pyridin-3-yl, 5-etoksy-6-metoksy-pyridin-3-yl,
1-metyl-1 H-pyridin-2-on-5-yl,
2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4-metyl-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 5-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl, 4-klor-2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl, 1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on-5-yl, 3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl,
4-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 3-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 5-klor-2,6-bisdimetylamino-pyrimidin-4-yl, eller
2,4,6-trimetoksy-pyrimidin-5-yl.
En enda ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er
6-(imidazol-1 -yl)-pyridin-3-yI, pyrimidin-5-yl,
2- metoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl, 4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 5,6-dimetoksy-pyridin-3- yl, 4,6-dietoksy-pyridin-3-yl, 5-etoksy-6-metoksy-pyridin-3-yl,
1- metyl-1 H-pyridin-2-on-5-yl,
2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 2- dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl, 1-metyl-1H-pyrimidin-2-on-5-yl,
3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl.
En videre enda ytterligere spesiell utførelsesform av forbindelsene ifølge beskrivelsen inkluderer de forbindelser med formel I, hvor Har er
6-(imidazol-1 -yl)-pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl,
2-metoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl, 2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl, 1-metyl-1 H-pyridin-2-on-5-yl, 2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl, 2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl, 1 -metyl-1 H-pyrimidin-2-on-5-yl, eller 3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl.
Passende forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse mer verdt å nevne inkluderer de forbindelser med formel I, hvor R5 eller, spesielt, R4 er hydroksyl.
Mønstergyldige forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inkludere, uten å være begrenset dertil, forbindelser valgt fra gruppen bestående av de forbindelser nevnt i de følgende eksempler som sluttforbindelser, spesielt de utførelsesmessige eksempler med formel I ifølge utførelsesform a, hvor R3, R31, R41 og R5 alle er hydrogen, og/eller de forbindelser listet i tabell A i de vedlagte "Biologiske undersøkelser", enantiomerene, samt saltene, N-oksidene og saltene av N-oksidene av disse forbindelser og enantiomerer.
Fortrinnsvis skal enhver eller alle av de forbindelser med formel I ifølge utførelsesform a, hvor R3, R31, R41 og R5 alle er hydrogen, som er beskrevet eksempelvis som sluttforbindelser i de følgende eksempler og, spesielt, enantiomerene derav, spesielt de med formel la*****, samt saltene av disse forbindelser og enantiomerer, nevnes som et spesielt interessant aspekt av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel I er kirale forbindelser som har kirale sentre i det minste i posisjoner 4a og 10b og avhengig av betydningen av R3, R31, R4 og R5 ytterligere kirale sentre i posisjoner 1, 2, 3 og 4.
Oppfinnelsen inkluderer alle tenkelige stereoisomerer i ren form samt i ethvert blandingsforhold. Prefe-ranse gis til forbindelser med formel I hvor hydrogenatomene i posisjon 4a og 10b er i cis-posisjonen relativt til hverandre. De rene cis-enantiomerer og deres blandinger i ethvert blandingsforhold og inklusive racematene er mer foretrukket i denne sammenheng.
Spesielt foretrukket i denne sammenheng er de forbindelser med formel I, som har med hensyn til posisjonene 4a og 10b konfigurasjonen vist i formel (I<*>):
Hvis for eksempel R3, R31 og R5 i forbindelser med formel I* har betydningen hydrogen og R4 har betydningen -OR41, så er konfigurasjonen - ifølge reglene til Cahn, Ingold og Prelog - R i 4a-posisjonen og R i 10b-posisjonen.
Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I ifølge utførelsesform a er de som har, med hensyn til posisjonene 2, 4a og 10b, den samme konfigurasjon som vist i formlene la<**>og la<***>og la<****>:
Hvis for eksempel R3, R31 og R5 i forbindelser med formel la** har betydningen hydrogen, så er konfigurasjonen - ifølge reglene til Cahn, Ingold og Prelog - S i 2-posisjonen, R i posisjonen 4a og R i posisjonen 10b.
Hvis for eksempel R3, R31 og R5 i forbindelser med formel la*** har betydningen hydrogen, så er konfigurasjonen - ifølge reglene til Cahn, Ingold og Prelog - R i posisjonen 2, S i posisjonen 4a og S i posisjonen 10b.
Hvis for eksempel R3, R31 og R5 i forbindelser med formel la**** har betydningen hydrogen, så er konfigurasjonen - ifølge reglene til Cahn, Ingold og Prelog - S i posisjonen 2, S i posisjonen 4a og S i posisjonen 10b.
I mer spesielt foretrukne forbindelser med formel I ifølge utførelsesform a er de som har, med hensyn til posisjonene 2, 4a og 10b, den samme konfigurasjon som vist i formel ia*****:
Hvis for eksempel R3, R31 og R5 i forbindelser med formel la***** har betydningen hydrogen, så er konfigurasjonen - ifølge reglene til Cahn, Ingold og Prelog - R i posisjonen 2, R i posisjonen 4a og R i posisjonen 10b.
Foretrukne forbindelser med formel I ifølge utførelsesform b er de som har, med hensyn til posisjonene 3, 4a og 10b, den samme konfigurasjon som vist i formelene Ib<**>og Ib<***>og Ib<****>:
Hvis for eksempel R3, R31 og R5 i forbindelser med formel Ib** har betydningen hydrogen, så er konfigurasjonen - ifølge reglene til Cahn, Ingold og Prelog - R i posisjonen 3, R i posisjonen 4a og R i posisjonen 10b.
Hvis for eksempel R3, R31 og R5 i forbindelser med formel Ib*** har betydningen hydrogen, så er konfigurasjonen - ifølge reglene til Cahn, Ingold og Prelog - S i posisjonen 3, S i posisjonen 4a og S i posisjonen 10b.
Hvis for eksempel R3, R31 og R5 i forbindelser med formel ib**** har betydningen hydrogen, så er konfigurasjonen - ifølge reglene til Cahn, Ingold og Prelog - R i posisjonen 3, S i posisjonen 4a og S i posisjonen 10b.
Mer foretrukne forbindelser med formel I ifølge utførelsesform b er de som har, med hensyn til posisjonene 3, 4a og 10b, den samme konfigurasjon som vist i formelen ib<*****>:
Hvis for eksempel R3, R31 og R5 i forbindelser med formel ib***** har betydningen hydrogen, så er konfigurasjonen - ifølge reglene til Cahn, Ingold og Prelog - S i posisjonen 3, R i posisjonen 4a og R i posisjonen 10b.
Innenfor betydningen av utførelsesformene a og b ifølge denne oppfinnelse skal forbindelser med formel ia***** spesielt fremheves.
Enantiomerene kan separeres på en måte kjent per se (for eksempel ved fremstilling og separasjon av passende diastereoisomere forbindelser). Således kan, f.eks. en enantiomerseparasjon utføres ved stadiet for utgangsforbindelsene som har en fri aminogruppe slik som utgangsforbindelser med formel IVa eller Vllb som definert under.
Separasjon av enantiomerene kan utføres, for eksempel, ved hjelp av saltdannelse av de racemiske forbindelser med formel IVa eller Vllb med optisk aktive syrer, fortrinnsvis karboksylsyrer, etterfølgende oppløsning av saltene og frigivelse av den ønskede forbindelse fra saltet. Eksempler på optisk aktive karboksylsyrer som kan nevnes i denne sammenheng er de enantiomere former av mandelsyre, vinsyre, O,0'-dibenzoylvinsyre, kamforsyre, kvininsyre, glutaminsyre, pyroglutaminsyre, eplesyre, kamforsul-fonsyre, 3-bromkamforsulfonsyre, a-metoksyfenyleddiksyre, a-metoksy-a-trifluormetylfenyleddiksyre og 2-fenylpropionsyre. Alternativt kan enantiomert rene utgangsforbindelser med formel IVa eller Vllb fremstilles via asymmetriske synteser. Enantiomert rene utgangsforbindelser samt enantiomert rene forbindelser med formel I kan også oppnås ved kromatografisk separasjon på kirale separasjonskolon-ner; ved derivatisering med kirale hjelpereagenser, etterfølgende diastereomer separasjon og fjerning av den kirale hjelpegruppe; eller ved (fraksjonell) krystallisasjon fra et passende løsningsmiddel.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles, for eksempel, som vist i reaksjonskjemaene under og ifølge de følgende spesifiserte reaksjonstrinn, eller, spesielt, på en måte som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler, eller analogt eller på lignende vis dertil ifølge fremstillingsprosedyrer eller syntesestrategier kjent for fagmannen.
Forbindelser med formel I, hvor R1, R2, R3, R31, R4, R5 og Har har betydningene nevnt over, ifølge utførelsesform a eller b (dvs. forbindelser med henholdsvis formel la eller Ib,) kan oppnås som beskrevet som følger.
Forbindelser med formel la ifølge utførelsesform a, hvor R1, R2, R3, R31, R41, R5 og Har har betydningene nevnt over i utførelsesform a hvorved R41 er forskjellig fra hydrogen, kan fremstilles som beskrevet og vist i reaksjonsskjema 1 under.
I det første reaksjonstrinn i synteseruten vist i skjema 1 fremstilles forbindelser med formel Va, hvor R1, R2, R3, R31, R41 og R5 har betydningene nevnt over i utførelsesform a hvorved R41 er forskjellig fra hydrogen, fra de tilsvarende forbindelser med formel Via ved introduksjon av gruppen R41 hvorved R41 er forskjellig fra hydrogen. Introduksjonsreaksjonen utføres på en måte vanlig per se for en foreterings-eller foresteringsreaksjon, eller som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler.
I det neste reaksjonstrinn i synteseruten vist i reaksjonsskjema 1 reduseres nitrogruppen i forbindelser med formel Va, hvor R1, R2, R3, R31, R41 og R5 har betydningene nevnt over i utførelsesform a hvorved R41 er forskjellig fra hydrogen, til en aminogruppe i de tilsvarende forbindelser med formel IVa. Reduksjonen utføres på en måte kjent for fagmannen, for eksempel som beskrevet i J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 eller som beskrevet i de følgende eksempler. I mer detalj kan reduksjonen utføres, for eksempel, ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av Raney-nikkel eller en edelmetallkatalysator slik som palladium på aktivt karbon, i et passende løsningsmiddel slik som metanol eller etanol ved romtemperatur og under normalt eller hevet trykk. Eventuelt kan en katalytisk mengde av en syre, slik som, for eksempel, saltsyre, settes til løsningsmidlet. Fortrinnsvis utføres imidlertid reduksjonen ved å anvende en hydrogenproduserende blanding, for eksempel, metaller slik som sink, sink-kobber par eller jern med organiske syrer slik som eddiksyre eller mineralsyrer slik som saltsyre. Mer foretrukket ut-føres reduksjonen ved å anvende et sink-kobber par i nærvær av en organisk eller en uorganisk syre. Et slikt sink-kobber par er tilgjengelige på en måte kjent for personen med vanlig dyktighet i faget.
Forbindelser med formel IVa, hvor R1, R2, R3, R31, R41 og R5 har betydningene indikert over i utfø-relsesform a hvorved R41 er forskjellig fra hydrogen og som er sensitive for katalytisk hydrogenering, kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel Va ved selektiv reduksjon av nitrogruppen på en måte kjent for fagmannen, for eksempel ved hydrogenoverføringsreaksjon i nærvær av en metallkatalysator, for eksempel palladium eller, fortrinnsvis, Raney-nikkel, i en lavere alkohol som løsningsmid-del ved å anvende, for eksempel, ammoniumformiat eller, fortrinnsvis, hydrazinhydrat som hydrogendonor.
Forbindelser med formel Ila, hvor R1, R2, R3, R31, R41, R5 og Har har betydningene indikert over i utførelsesform a hvorved R41 er forskjellig fra hydrogen, er tilgjengelige fra de tilsvarende forbindelser med formel IVa ved reaksjon med tilsvarende forbindelser med formel III, hvor X representerer en passende utgående gruppe, fortrinnsvis et kloratom.
Alternativt kan forbindelser med formel Ila også fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel IVa og tilsvarende forbindelser med formel III, hvor X er hydroksyl, ved reaksjon med amidbindingssammenbindingsreagenser kjent for fagmannen. Mønstergyldige amidbindingssammenbindingsreagenser kjent for fagmannen som kan nevnes er, for eksempel, karbodiimidene (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller, fortrinnsvis, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid), azodikarboksylsyrederivater (f.eks. dietylazodikarboksylat), uroniumsalter [f.eks. 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-metyluronium-tetrafluorborat eller 0-(benzotriazol-1yl)-N,N,N',N'-tetrametyl-uronium-heksafluorfosfat] og N,N'-karbonyldiimidazol. Innenfor rammen av denne oppfinnelse er foretrukne amidbindingssammenbindingsreagenser uroniumsalter og, spesielt, karbodiimider, fortrinnsvis, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid.
Forbindelser med formel III er enten kjent eller kan fremstilles på en kjent måte.
Forbindelser med formel la, hvor R1, R2, R3, R31, R41, R5 og Har har betydningene nevnt i utførelses-form a hvorved R41 er forskjellig fra hydrogen, kan oppnås ved cyklokondensasjon av tilsvarende forbindelser med formel Ila.
Cyklokondensasjonsreaksjonen utføres på en måte kjent per se for fagmannen eller som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler, ifølge Bischler-Napieralski (f.eks. som beskrevet i J. Chem. Soc, 1956, 4280-4282) i nærvær av et passende kondensasjonsmiddel, slik som, for eksempel, polyfosfor-syre, fosforpentaklorid, fosforpentoksid eller fosforoksyklorid, i et passende inert løsningsmiddel, f.eks. i et klorert hydrokarbon slik som kloroform, eller i et cyklisk hydrokarbon slik som toluen eller xylen, eller et annet inert løsningsmiddel slik som isopropylacetat eller acetonitril, eller uten ytterligere løsningsmid-del ved å anvende et overskudd kondensasjonsmiddel, ved redusert temperatur, eller ved romtemperatur, eller ved hevet temperatur eller ved koketemperaturen til det anvendte løsningsmiddel eller kondensasjonsmiddel. Om nødvendig kan cyklokondensasjonsreaksjonen utføres i nærvær av én eller flere passende Lewis-syrer slik som, for eksempel, passende metallhalogenider (f.eks. klorider) eller sul- fonater (f.eks. triflater), inklusive sjeldne jordmetallsalter, slik som f.eks. vannfri aluminiumtriklorid, alu-miniumtribromid, sinkklorid, bortrifluorideterat, titantetraklorid eller, spesielt, tinntetraklorid, og lignende. Parallelt med cykliseringen i nærvær av et klorinneholdende kondensasjonsmiddel (slik som f.eks. fosforpentaklorid) kan en nukleofil eller elektrofil substitusjon av Har-enheten som gir den tilsvarende klor-substituerte Har-enhet skje, spesielt i tilfellet med elektronrike Har-grupper, slik som f.eks. dimetok-sypyridinylradikalet, som 2,6-dimetoksypyridin-4-yl- eller 2,6-dimetoksy-pyridin-3-ylradikalet, kan en elektrofil substitusjon skje, og spesielt i tilfellet med Har-radikaler som inkorporerer cykliske amidstruk-turer (f.eks. NH-pyridoner eller NH-pyrimidoner) kan en nukleofil substitusjon av oksogruppen skje.
Reaksjonsskjema 2 under viser syntesen av forbindelser med formel Via, hvor R1, R2, R3, R31 og R5 har betydningene indikert over i utførelsesform a, fra tilsvarende forbindelser med formel Vila via reduksjonsreaksjon av karbonylgruppen. Passende reduksjonsmidler for den ovennevnte reduksjonsreaksjon kan inkludere, for eksempel, metallhydridforbindelser slik som, for eksempel, diisopropylalumi-niumhydrid, boran, natriumborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborhydrid, sinkborhy-drid, kalium-tri-sek-butylborhydrid, natrium-tri-sek-butylborhydrid, litium-tri-sek-butylborhydrid, p-isopinokamfeyl-9-borabicyklo[3.3.1]nonan og lignende. De foretrukne eksempler på nevnte reduksjonsmidler er natriumcyanoborhydrid, p-isopinokamfeyl-9-borabicyklo[3.3.1]nonan og kalium-tri-sek-butylborhydrid. De mest foretrukne eksempler på de ovennevnte reduksjonsmidler er p-isopinokamfeyl-9-borabicyklo[3.3.1]nonan og kalium-tri-sek-butylborhydrid, som begge tillater å fremstille forbindelser med formel Via stereoselektivt. "Stereoselektivt" betyr i denne sammenheng at de forbindelser med formel Via, hvor hydrogenatomene i posisjoner 1 og 3 er lokalisert på den motsatte side av planet definert av cykloheksanringen, fortrinnsvis oppnås.
Forbindelsene med formel Vila, hvor R1, R2, R3, R31 og R5 har betydningene nevnt i utførelsesform a, er enten kjent eller kan oppnås ved reaksjonen av forbindelser med formel IXa, hvor R1 og R2 har betydningene nevnt over, med forbindelser med formel Villa, hvor R3, R31 og R5 har betydningene nevnt over i utførelsesform a. Cykloaddisjonsreaksjonen utføres på en måte kjent for fagmannen ifølge Diels-Alder, f.eks. som beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 eller i J. Org. Chem. 1952,17, 581 eller som beskrevet i de følgende eksempler.
Forbindelser med formel Via eller Va, hvor fenylringen og nitrogruppen er trans til hverandre, kan omdannes på en måte kjent for fagmannen til de tilsvarende cis-forbindelser, f.eks. som beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 eller som beskrevet i de følgende eksempler.
Forbindelsene med formel Villa og IXa er enten kjent eller kan fremstilles på en kjent måte. Forbindelsene med formel IXa kan fremstilles, for eksempel, på en måte kjent for fagmannen fra tilsvarende forbindelser med formel Xa som beskrevet, for eksempel, i J. Chem. Soc. 1951, 2524 eller i J. Org. Chem. 1944, 9,170 eller som beskrevet i de følgende eksempler.
Forbindelsene med formel Xa, hvor R1 og R2 har betydningene indikert over i utførelsesform a, er enten kjent eller kan fremstilles på en måte kjent for fagmannen, som beskrevet, for eksempel, i Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.
Forbindelser med formel Ib ifølge utførelsesform b, hvor R1, R2, R3, R31, R4, R51 og Har har betydningene indikert over i utførelsesform b hvorved R51 er forskjellig fra hydrogen, kan fremstilles som beskrevet og vist i reaksjonsskjema 3 under.
I det første reaksjonstrinn i reaksjonsskjema 3 reduseres nitrogruppen i forbindelser med formel Vlllb, hvor R1, R2, R3, R31 og R4 har betydningene indikert i utførelsesform b over, for å oppnå tilsvarende forbindelser med formel Vllb. Reduksjonsreaksjonen utføres på en måte kjent for fagmannen, for eksempel som beskrevet i J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 eller som beskrevet i de følgende eksempler. Mer spesielt kan reduksjonen utføres, for eksempel, ved å kontakte forbindelser med formel Vlllb med en hydrogenproduserende blanding slik som, fortrinnsvis, metallisk sink i et mildt surt medium slik som eddiksyre i en lavere alkohol slik som metanol eller etanol ved romtemperatur eller ved hevet temperatur eller, fortrinnsvis, ved koketemperaturen til løsningsmiddelblandingen. Alternativt kan reduksjonen utføres ved selektiv reduksjon av nitrogruppen på en måte kjent for fagmannen, for eksempel ved hy- drogenoverføringsreaksjon i nærvær av en metallkatalysator, for eksempel palladium eller fortrinnsvis Raney-nikkel, i et passende løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkohol, ved å anvende, for eksempel ammoniumformiat eller fortrinnsvis hydrazinhydrat som hydrogendonor.
Oppnådde forbindelser med formel Vllb kan reageres, for eksempel, som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler med forbindelser med formel III, hvor R6 og R7 har betydningene gitt over og X representerer en passende utgående gruppe, fortrinnsvis et kloratom, for å gi tilsvarende forbindelser med formel VI b.
Alternativt kan forbindelser med formel Vlb, hvor R1, R2, R3, R31, R4 og Har har betydningene gitt over i utførelsesform b, også fremstilles, for eksempel, fra tilsvarende forbindelser med formel Vllb og tilsvarende forbindelser med formel III, hvor X er hydroksyl, ved reaksjon med amidbindingssammenbindingsreagenser kjent for fagmannen. Mønstergyldige amidbindingssammenbindingsreagenser kjent for fagmannen som kan nevnes er, for eksempel, karbodiimidene (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller, fortrinnsvis, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid), azodikarboksylsyrederivater (f.eks. dietylazodikarboksylat), uroniumsalter [f.eks. 0-(benzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat eller 0-(benzotriazol-1yl)-N,N,N',N'-tetrametyl-uronium-heksafluorfosfat] og N,N'-karbonyldiimidazol. Innenfor rammen av denne oppfinnelse er foretrukne amidbindingssammenbindingsreagenser uroniumsalter og, spesielt, karbodiimider, fortrinnsvis, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid.
I det neste trinn omdannes forbindelser med formel Vlb til tilsvarende forbindelser med formel Vb ved epoksideringsreaksjon, som kan utføres som beskrevet i de følgende eksempler eller på en måte kjent for en med vanlig dyktighet i faget ved å anvende, for eksempel, passende epoksideringsmetoder eller passende epoksideringsreagenser slik som, for eksempel, persyrer (f.eks. m-klorperbenzosyre) eller organiske eller uorganiske peroksider (f.eks. dimetyldioksiran, hydrogenperoksid eller persulfater).
Oppnådde forbindelser med formel Vb kan reduseres ved kjente metoder i faget til tilsvarende forbindelser med formel IVb. Mer spesielt kan reduksjonsreaksjonen utføres ved å anvende, for eksempel, som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler natriumborhydrid som reduktant. Alternativt kan reduksjonsreaksjonen også utføres ved å anvende, for eksempel, litiumaluminiumhydrid eller en reduk-tiv blanding omfattende edelmetaller, slik som platinadioksid eller palladium, og en passende hydrogendonor. Ved hjelp av hver av de nevnte reduksjonsmetoder kan forbindelser med formel Vb omdannes hovedsakelig regio- og diastereoselektivt til forbindelser med formel IVb, hvori hydroksylradikalet i posisjon 1 og amidoradikalet i posisjon 3 er lokalisert på den samme side av planet definert av cykloheksanringen.
Det er videre kjent for en med vanlig dyktighet i faget, at den absolutte konfigurasjon av et kiralt karbonatom, fortrinnsvis, til hvilket en hydroksylgruppe og et hydrogenatom er bundet, kan inverteres. Således kan konfigurasjonen til karbonatomet i posisjon 1 i forbindelser med formel IVb eventuelt inverteres. Konfigurasjons inversjonen i posisjon 1 i forbindelser med formel IVb kan oppnås på en måte velkjent for fagmannen, for eksempel ved derivatisering av posisjon 1 med en passende utgående gruppe og etterfølgende erstatning av den utgående gruppe med en passende nukleofil i en nukleofil substitu-sjonsreaksjon ifølge SN2-mekanisme. Alternativt kan inversjonen av konfigurasjon i posisjon 1 i forbindelser med formel IVb også oppnås, for eksempel, som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler ifølge senere spesifiserte totrinnsprosedyre vist i reaksjonsskjema 4 under. I mer detalj omdannes i det første trinn i prosedyren vist i reaksjonsskjema 4 mønstergyldige forbindelser med formel IVb*, hvor R1, R2 og Har har betydningene indikert over i utførelsesform b, og R3, R31 og R4 er hydrogen og po sisjon 1 har R-konfigurasjonen, ved oksidasjonsreaksjon til tilsvarende forbindelser med formel IXb. Oksidasjonen utføres likeledes under betingelser vanlige per se ved å anvende, for eksempel, kloranil, atmosfærisk oksygen, mangandioksid eller, fortrinnsvis, kromoksider som en oksidant. Deretter i det andre trinn, omdannes forbindelser med formel IXb oppnådd ved kjent reduksjonsreaksjon i faget av ketogruppen, fortrinnsvis med metallhydridforbindelser eller, mer spesielt, metallborhydrider, slik som, for eksempel, natriumborhydrid, til tilsvarende forbindelser med formel IVb**, hvor posisjon 1 når har S-konfigurasjon og således konfigurasjonen på karbonatomet i posisjon 1 nå er invertert med hensyn til forbindelsene med formel IVb*.
I det neste reaksjonstrinn i synteseruten vist i reaksjonsskjema 3 vist over omdannes forbindelser med formel IVb til tilsvarende forbindelser med formel Mb ved introduksjon av gruppen R51 hvorved R51 er forskjellig fra hydrogen. Introduksjonsreaksjonen utføres på en måte vanlig per se (f.eks. via alkyle-rings- eller acyleringsreaksjon) eller som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler.
Cykliseringsreaksjonen som fører til forbindelser med formel Ib, hvor R1, R2, R3, R31, R4, R51 og Har har betydningene gitt over i utførelsesform b hvorved R51 er forskjellig fra hydrogen, kan utføres, for eksempel, som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler eller analogt eller på lignende vis dertil, eller som nevnt over for forbindelser ifølge utførelsesform a.
Forbindelser med formel Vlllb, hvor R1, R2, R3, R31 og R4 har betydningene nevnt over i utførelses-form b, er enten kjent eller kan oppnås, for eksempel som vist i reaksjonsskjema 5, ved reaksjonen av forbindelser med formel IXa, hvor R1 og R2 har de ovennevnte betydninger, med forbindelser med formel Xb, hvor R3, R31 og R4 har betydningene indikert over i utførelsesform b.
Cykloaddisjonen utføres i dette tilfelle på en måte kjent for fagmannen ifølge Diels-Alder, f.eks. som beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 eller i J. Org. Chem. 1952,17, 581 eller som beskrevet i de følgende eksempler.
Forbindelser med formel Vlllb, hvor fenylringen og nitrogruppen er trans til hverandre, kan omdannes slik som kjent for fagmannen til de tilsvarende cis-forbindelser, f.eks. som beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79,6559 eller som beskrevet i de følgende eksempler.
Forbindelsene med formel Xb er enten kjent eller kan fremstilles på en kjent måte.
I et alternativ kan forbindelser med formel Nb, hvor R1, R2, R3, R31, R4, R51 og Har har betydningene gitt over i utførelsesform b hvorved R51 er forskjellig fra hydrogen (spesielt forbindelser med formel Mb, hvor R1, R2 og R51 har betydningene gitt over i utførelsesform b hvorved R51 er forskjellig fra hydrogen, og R3, R31 og R4 alle er hydrogen) også oppnås som vist i reaksjonsskjema 6 og som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler.
I det første reaksjonstrinn i ruten skissert i reaksjonsskjema 6 beskyttes aminogruppen i forbindelser med formel Vllb med en beskyttelsesgruppe PG1 kjent i faget, slik som f.eks. tert-butoksykarbonyl-gruppen. De beskyttede forbindelser underkastes hydroboreringsreaksjon for å oppnå forbindelser med formel Xlb over to trinn. Hydroboreringsreaksjonen utføres som beskrevet i de følgende eksempler ved å anvende et passende (hydro)boreringsmiddel, slik som f.eks. 9-BBN, isopinokamfeylboran eller lignende, eller, spesielt, boran-tetrahydrofuran (H3B-THF), fordelaktig ved omgivelsestemperatur.
De oppnådde forbindelser omdannes deretter til forbindelser med formel Xlb ved introduksjon av gruppen R51 hvorved R51 er forskjellig fra hydrogen på en måte analogt som beskrevet over.
I det neste reaksjonstrinn i synteseruten vist i reaksjonsskjema 6 omdannes forbindelser med formel Xlb til tilsvarende forbindelser med formel Nb ved avbeskyttelse av beskyttelsesgruppen PG1 og amidi- fisering med forbindelser med formel III. Reaksjonene utføres på en måte vanlig per se eller som beskrevet i beskrivelsen av denne oppfinnelse eller i de følgende eksempler.
Om nødvendig renses produktet oppnådd via hydroboreringsreaksjon eller, passende, det R51-substituerte derivat derav fra resulterende stereo- og/eller regioisomere biprodukter ved metoder kjent for fagmannen, slik som f.eks. ved kromatografiske separasjonsteknikker.
Eventuelt kan forbindelser med formel I også omdannes til ytterligere forbindelser med formel I ved metoder kjent for en med vanlig dyktighet i faget. Mer spesielt, for eksempel, fra forbindelser med formel I hvor a) R41 eller R51 er hydrogen, kan de tilsvarende esterforbindelser oppnås ved foresteringsreaksjo-ner; b) R41 eller R51 er hydrogen, kan de tilsvarende eterforbindelser oppnås ved foreteringsreaksjoner; c) R41 eller R51 er en acylgruppe, slik som f.eks. acetyl, kan de tilsvarende hydroksylforbindelser oppnås ved deforesteriingsreaksjoner (f.eks. forsåpning); d) R6 og/eller R7 er klor, kan ytterligere forbindelser med formel I oppnås via nukleofile substitu-sjonsreaksjoner med N-, S- eller O-nukleofiler;
e) R6 er en estergruppe, kan den tilsvarende karboksylsyre oppnås via forsåpning
f) R6 er en cyanogruppe, kan de tilsvarende esterforbindelser oppnås via alkoholyse og deretter
hydrolyse, f.eks. i syremedium, av de resulterende mellomliggende iminoestere.
g) R6 er en cyanogruppe, kan de tilsvarende syreforbindelser oppnås via alkoholyse og deretter hydrolyse, f.eks. i basemedium, av de resulterende mellomliggende iminoestere.
Metodene nevnt under a), b), c), d), e.), f.) og g.) utføres raskt analogt med metodene kjent for fagmannen eller som beskrevet eksempelvis i de følgende eksempler.
Eventuelt kan forbindelser med formel I omdannes til sine salter, eller, eventuelt, kan salter av forbindelsene med formel I omdannes til de frie forbindelser.
I tillegg kan forbindelsene med formel I omdannes, eventuelt, til sine N-oksider, for eksempel ved hjelp av hydrogenperoksid i metanol eller ved hjelp av m-klorperoksybenzosyre i diklormetan. Fagmannen er velkjent på grunnlag av hans/hennes fagkunnskap med reaksjonsbetingelsene som er spesielt nød-vendige for å utføre N-oksidasjonen.
Det er videre kjent for fagmannen at hvis det er flere reaktive sentre på en utgangs- eller intermediat-forbindelse kan det være nødvendig å blokkere ett eller flere reaktive sentre midlertidig med beskyttelsesgrupper for å tillate en reaksjon å gå spesielt ved det ønskede reaksjonssenter. En detaljert beskrivelse for anvendelsen av et stort antall velkjent beskyttelsesgrupper finnes, for eksempel, i "Protecting Groups in Organic Synthesis" av T. Greene og P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3. utg.) eller i "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" av P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000).
Substansene ifølge oppfinnelsen isoleres og renses på en måte kjent per se, for eksempel ved å des-tillere av løsningsmidlet under redusert trykk og omkrystallisere det oppnådde residu fra et passende løsningsmiddel eller ved å underkaste det for én av de vanlige rensemetoder, slik som, for eksempel, kolonnekromatografi på et passende bærermateriale.
Salter oppnås ved å løse den frie forbindelse i et passende løsningsmiddel (f.eks. et keton, slik som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en eter, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et klorert hydrokarbon, slik som metylenklorid eller kloroform, eller en lavmolekylær alifatisk alkohol, slik som etanol eller isopropanol) som inneholder den ønskede syre eller base, eller til hvilken den ønskede syre eller base deretter tilsettes. Saltene oppnås ved filtrering, represipitering, presipitering med et ikke-løsningsmiddel for addisjonssaltet eller ved inndamping av løsningsmidlet. Oppnådde salter kan omdannes til de frie forbindelser, som i tur kan omdannes til salter, ved alkalisering eller ved surgjøring. På denne måte kan farmakologisk ikke-akseptable salter omdannes til farmakologisk akseptable salter.
Solvatene eller spesielt hydratene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles på en måte kjent per se, f.eks. i nærvær av det passende løsningsmiddel. Hydrater kan oppnås fra vann eller fra blandinger av vann med polare organiske løsningsmidler (for eksempel alkoholer, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol, eller ketoner, f.eks. aceton).
Passende kan omdannelsene nevnt i denne oppfinnelse utføres analogt eller på lignende vis med metoder som er velkjente per se for fagmannen.
Fagmannen vet på grunnlag av hans/hennes kunnskap og på grunnlag av de synteseruter, som er vist og beskrevet i beskrivelsen av denne oppfinnelse, hvordan man kan finne andre mulige synteseruter for forbindelser med formel I. Alle disse andre mulige synteseruter er også del av denne oppfinnelse.
Etter å ha beskrevet oppfinnelsen i detalj er omfanget av den foreliggende oppfinnelse ikke begrenset bare til de beskrevne karakteristika eller utførelsesformer. Som det vil være åpenbart for fagmenn, kan modifikasjoner, analogier, variasjoner, avledninger, homologiseringer og tilpasninger til den beskrevne oppfinnelse gjøres på grunnlag av kjent kunnskap i faget og/eller, spesielt, på grunnlag av redegjørel-sen (f.eks. den eksplisitte, implisitte eller iboende redegjørelse) av den foreliggende oppfinnelse uten å avvike fra ånden og rammen av denne oppfinnelse som definert ved omfanget av de vedlagte krav.
I eksemplene står smp. for smeltepunkt, h for time(r), min for minutter, Rf for retensjonsfaktor i tynn-sjiktkromatografi, s.p. for sinterpunkt, EF for empirisk formel, MW for molekylvekt, MS for massespekt-rum, M for molekylion, fnd. for funnet, kalk. for beregnet, andre forkortelser har sine betydninger vanlige per se for den trenede person.
Ifølge vanlig praksis i stereokjemi anvendes symbolene RS og SR for å angi den spesifikke konfigurasjon av hvert av de kirale sentre av et racemat. I mer detalj står, for eksempel, begrepet "(2RS,4aRS,10bRS)" for et racemat (racemisk blanding) omfattende den ene enantiomer som har konfigurasjonen (2R,4aR,10bR) og den andre enantiomer som har konfigurasjonen (2S,4aS,10bS).
Eksempler
Sluttforbindelser
1. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
423 mg eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl ester (eksempel 18) løst i 1 ml diklormetan og 9 ml metanol settes til 152 mg cesiumkarbonat og løsningen omrøres i 19 h. Reaksjonsblandingen adsorberes på silikagel og renses ved flashkromatografi for å gi 229 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
EF: C23H28N2O5; MW: kalk.: 412,49
MS: fnd.: 413,3 (MH<+>)
Startende fra de passende esterforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelser 18 til 34), eller som kan fremstilles på en måte kjent for fagmannen eller analogt eller på lignende vis med eksemplene beskrevet heri, oppnås de følgende forbindelser 2 til 17, og også ytterligere relevante, ikke-eksplisitt beskrevne lignende forbindelser ifølge prosedyren som i eksempel 1.
2. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C20H25N3O3; MW: kalk.: 355,44
MS: fnd.: 356,3 (MH<+>)
3. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-py ridi n-3-yl-tiazol-4-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C24H25N3O3S; MW: kalk.: 435,55
MS: fnd.: 436,2 (MH<+>)
4. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-6-isoksazol-5-yl-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C19H22N2O4; MW: kalk.: 342,4
MS: fnd.: 343,2 (MH<+>)
5. (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoksy-6-pyridin-4-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C20H22N2O3; MW: kalk.: 338,41
MS: fnd.: 339,4 (MH<+>)
6. (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoksy-6-pyridin-3-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C20H22N2O3; MW: kalk.: 338,41
MS: fnd.: 339,3 (MH<+>)
7. (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoksy-6-(6-morfo lin-4-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C24H29N3O4; MW: kalk.: 423,52
MS: fnd.: 424,4 (MH<+>)
8. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-9-(1,1-difluor-metoksy)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C21H19F2N3O4; MW: kalk.: 415,4
MS: fnd.: 416,2 (MH<+>)
9. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-9-(2,2-difluor-etoksy)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C22H21F2N3O4; MW: kalk.: 429,43
MS: fnd.: 430,3 (MH<+>)
10. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-8-(1,1-difluor-metoksy)-9-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C21H19F2N3O4; MW: kalk.: 415,4
MS: fnd.: 416,3 (MH<+>)
11. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C24H27NO5; MW: kalk.: 409,49
MS: fnd.: 410,3 (MH<+>)
12. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,3]dioksol-5-yl-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C23H25NO5; MW: kalk.: 395,46
MS: fnd.: 396,2 (MH<+>)
13. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzotiazol-6-yl-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C23H24N2O3S; MW: kalk.: 408,52
MS: fnd.: 409,2 (MH<+>)
14. (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoksy-6-kinolin-6-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C24H24N2O3; MW: kalk.: 388,47
MS: fnd.: 389,4 (MH<+>)
15. (2RS,4a RS,10bRS)-6-(2,2-dif I uor-benzo[1,3]dioksol-5-yl)-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C22H21F2NO5; MW: kalk.: 417,41
MS: fnd.: 418,4 (MH<+>)
16. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
EF: C22H23N3O4; MW: kalk.: 393,45
MS: fnd.: 394,3 (MH<+>)
17. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol 18. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
1,67 g fosforpentaklorid suspenderes i 5 ml diklormetan. 1,227 g ubearbeidet eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)metanoyl]amino}-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)cykloheksyl-ester (forbindelse A1) løst i 15 ml diklormetan tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen avkjøles med et isbad og 20 ml trietylamin tilsettes, så forsiktig 10 ml vann med kraftig omrøring. Det organiske sjikt separeres, konsentreres og råproduktet renses ved flashkromatografi for å gi 715 mg av tittelforbindelsen.
EF: C25H30N2O6; MW: kalk.: 454,53
MS: fnd.: 455,2 (MH<+>)
Startende fra de passende utgangsforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelser A2 til A17), eller som kan fremstilles på en måte kjent for fagmannen eller analogt eller på lignende vis med eksemplene beskrevet heri, oppnås de følgende forbindelser 19 til 34, og også ytterligere relevante, ikke-eksplisitt beskrevne lignende forbindelser ifølge prosedyren som i eksempel 18. Om nødvendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.
19. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C22H27N3O4; MW: kalk.: 397,48
MS: fnd.: 398,2 (MH<+>)
20. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-pyridin-3-yl-tiazol-4-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C26H27N3O4S; MW: kalk.: 477,59
MS: fnd.: 478,2 (MH<+>)
21. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-6-isoksazol-5-yl-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C21H24N2O5; MW: kalk.: 384,44
MS: fnd.: 385,2 (MH<+>)
22. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoksy-6-pyridin-4-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C22H24N2O4; MW: kalk.: 380,45
MS: fnd.: 381,3 (MH+)
23. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoksy-6-pyridin-3-yl-1,2,3,4,4a,1Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C22H24N2O4; MW: kalk.: 380,45
MS: fnd.: 381,3 (MH+)
24. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoksy-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C26H31N3O5; MW: kalk.: 465,44
MS: fnd.: 466,4 (MH<+>)
25. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-9-(1,1 -difluor-metoksy)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin2-yl-ester
EF: C23H21F2N3O5; MW: kalk.: 457,44
MS: fnd.: 458,2 (MH<+>)
26. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-9-(2,2-difluor-etoksy)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C24H23F2N3O5; MW: kalk.: 471,46
MS: fnd.: 472,2 (MH<+>)
27. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-8-(1,1 -difluor-metoksy)-9-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C23H21F2N3Os; MW: kalk.: 457,44
MS: fnd.: 458,2 (MH<+>)
28. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C26H29F2NO6; MW: kalk.: 451,52
MS: fnd.: 452,3 (MH<+>)
29. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,3]dioksol-5-yl-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C25H27NO6; MW: kalk.: 437,5
MS: fnd.: 438,2 (MH<+>)
30. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzotiazol-6-yl-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C25H26N2O4S; MW: kalk.: 450,56
MS: fnd.: 451,2 (MH+)
31. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoksy-6-kinolin-6-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C26H26N2O4; MW: kalk.: 430,51
MS: fnd.: 431,3 (MH+)
32. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioksol-5-yl)-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C24H23F2NO6; MW: kalk.: 459,48
MS: fnd.: 460,3 (MH<+>)
33. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C24H25N3O5; MW: kalk.: 435,48
MS: fnd.: 436,3 (MH<+>)
34. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C22H27N3O4; MW: kalk.: 397,48
MS: fnd.: 398,2 (MH<+>)
35. 5-((2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-pyridin-2-karboksylsyre-metylester
532 mg eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(6-cyano-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester (forbindelse 44) og 248 mg cesiumkarbonat omrøres i 10 ml metanol (eventuelt kan 2 ml diklormetan tilsettes) i 19 h. Løsningsmidlet fjernes og residuet renses ved kromatografi for å gi 434 mg av den tilsvarende iminoester (masse beregnet 409,49, funnet MH<+>410,3). 183 mg av iminoesteren løses i 15 ml 1 M HCI og omrøres i 5 h. Na2HPCMtilsettes (pH = 10-11) og ekstraheres med diklormetan. Etter tørking (Na2SCM) fjernes løsningsmidlet for å gi 161 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
EF: C23H26N205; MW: kalk.: 410,47
MS: fnd.: 411,3
36. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluor-etoksy)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 45 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C23H26F2N205; MW: kalk.: 448,47
MS: fnd.: 449,3
37. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluor-etoksy)-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 46 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C22H24F2N204; MW: kalk.: 418,44
MS: fnd.: 419,2
38. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluor-etoksy)-8-metoksy-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 47 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C25H29F2N304; MW: kalk.: 473,52
MS: fnd.: 474,3
39. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluor-etoksy)-8-metoksy-6-pyridin-3-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 48 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C21H22F2N203; MW: kalk.: 388,42
MS: fnd.: 389,3
40. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluor-etoksy)-6-(2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 49 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C22H25F2N305; MW: kalk.: 449,46
MS: fnd.: 450,2
41. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(2,2-difluor-etoksy)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 50 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C23H26F2N205; MW: kalk.: 448,47
MS: fnd.: 449,3
42. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 51 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C22H26N205; MW: kalk.: 398,46
MS: fnd.: 399,4
43. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 52 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C23H28N2O5; MW: kalk.: 412,49 MS: fnd.: 413,2
Startende fra de tilsvarende utgangsforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelser A18 til A26), oppnås de følgende forbindelser 44 til 52 ifølge prosedyren som i eksempel 18. Om nødvendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.
44. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(6-cyano-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-he ksahyd ro-fen -d iantrid i n-2-yl-ester
EF: C24H25N3O4; MW: kalk.: 419,48
45. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-dif luor-etoksy)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C25H28F2N2Oe; MW: kalk.: 490,51
MS: fnd.: 491,2
46. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluor-etoksy)-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C24H26F2N2Os; MW: kalk.: 460,48
MS: fnd.: 461,2
47. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluor-etoksy)-8-metoksy-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C27H31F2N3O5; MW: kalk.: 516,56
48. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluor-etoksy)-8-metoksy-6-pyridin-3-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C23H24F2N204; MW: kalk.: 430,46
MS: fnd.: 431,3
49. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluor-etoksy)-6-(2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C24H27F2N3Oe; MW: kalk.: 491,50
MS: fnd.: 492,2
50. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-8-(2,2-dif luor-etoksy)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C25H28F2N2Oe; MW: kalk.: 490,51
MS: fnd.: 491,3
51. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,4a,10b-he ksahyd ro-fen -d iantrid i n-2-yl-ester
EF: C24H28N2Oe; MW: kalk.: 440,5
MS: fnd.: 441,3
52. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C25H30N2Oe; MW: kalk.: 454,53
MS: fnd.: 455,2
53. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(3-Klor-2,6-dimetoksy-pyridin^-yl)-9-(2,2-difluor-etoksy)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 54 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C23H25Cl F2N205; MW: kalk.: 482,92
MS: fnd.: 483,2/485,2
54. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(3-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl)-9-(2,2-difluor-etoksy)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
Startende fra forbindelse A27 oppnås tittelforbindelsen ifølge prosedyren som i eksempel 18. Om nød-vendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.
EF: C25H27Cl F2N206; MW: kalk.: 524,95
MS: fnd.: 525,3
55. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 68 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C20H23N303; MW: kalk.: 353,42
MS: fnd.: 354,3
56. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyrazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 69 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C24H26N403; MW: kalk.: 418,5
MS: fnd.: 419,4
[a]<20>D = -84° 57. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 70 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C26H33N303; MW: kalk.: 435,57
MS: fnd.: 436,4
58. 6-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-nikotinsyre-metylester
Startende fra forbindelse 71 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C23H26N205; MW: kalk.: 410,47
MS: fnd.: 411,3
[a]<20>o = -82° 59. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 72 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C21H25N304; MW: kalk.: 383,45
MS: fnd.: 384,3
60. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2,4,6-trimetoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 73 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C23H29N306; MW: kalk.: 443,5
MS: fnd.: 444,3
61. (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 74 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C22H27N305; MW: kalk.: 413,48
MS: fnd.: 414,3
62. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(5-metyl-pyrazin-2-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 75 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C21H25N303; MW: kalk.: 367,45
MS: fnd.: 368,3
63. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 76 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C22H27N305; MW: kalk.: 413,48
MS: fnd.: 414,3
[a]<20>D = -57° 64. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 77 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C24H26N403; MW: kalk.: 418,5
MS: fnd.: 419,3
65. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 78 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C20H23N303; MW: kalk.: 353,42
MS: fnd.: 354,3
66. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(1-metyl-1H-benzotriazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 79 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C23H26N403; MW: kalk.: 406,49
MS: fnd.: 407,2
[a]<20>o = -88° 67. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(4-metoksy-1,3-dimetyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 80 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C25H30N404; MW: kalk.: 450,54
MS: fnd.: 451,4
Startende fra de tilsvarende utgangsforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelser A28 til A40), oppnås de følgende forbindelser 68 til 80 ifølge prosedyren som i eksempel 18. Om nødvendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.
68. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C22H25N304; MW: kalk.: 395,46
MS: fnd.: 396,3
69. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyarzol-1-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C26H28N404; MW: kalk.: 460,54
MS: fnd.: 461,3
70. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C28H35N304; MW: kalk.: 477,61
MS: fnd.: 478,4
71. 6-((2R,4aR,10bR)-2-acetoksy-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-nikotinsyre-metylester
EF: C25H28N206; MW: kalk.: 452,51
MS: fnd.: 453,3
72. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C23H27N305; MW: kalk.: 425,49
MS: fnd.: 426,3
73. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2,4,6-trimetoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C25H31N307; MW: kalk.: 485,54
MS: fnd.: 486,3
74. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyirmidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C24H29N306; MW: kalk.: 455,52
MS: fnd.: 456,3
75. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(5-metyl-pyrazin-2-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C23H27N304; MW: kalk.: 409,49
MS: fnd.: 410,3
76. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyirmidin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C24H29N306; MW: kalk.: 455,52
MS: fnd.: 456,3
77. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C26H28N404; MW: kalk.: 460,55
MS: fnd.: 461,3
78. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C22H25N304; MW: kalk.: 395,46
MS: fnd.: 396,3
79. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(1 -metyl-1 H-benzotriazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C25H28N404; MW: kalk.: 448,53
MS: fnd.: 449,3
80. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(4-metoksy-1,3-dimetyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
EF: C27H32N405; MW: kalk.: 492,58
MS: fnd.: 493,4
81. (2S,4aS,10bS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Tittelforbindelsen kan oppnås ved kromatografisk separasjon av det tilsvarende racemat (eksempel 1) ved å anvende en kolonne som beskrevet under ved slutten av kapitlet "sluttforbindelser".
EF: C23H28N205; MW: kalk.: 412,49
MS: fnd.: 413,3
82. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 83 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
Alternativt kan tittelforbindelsen oppnås ved kromatografisk separasjon av det tilsvarende racemat (eksempel 1) ved å anvende en kolonne som beskrevet under ved slutten av kapitlet "sluttforbindelser".
EF: C23H28N205; MW: kalk.: 412,49
MS: fnd.: 413,3
83. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
Startende fra forbindelse A41 oppnås tittelforbindelsen ifølge prosedyren som i eksempel 18. Om nød-vendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.
EF: C25H30N206; MW: kalk.: 454,53
MS: fnd.: 455,3
84. (3SR,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoksy-6-pyridin-3-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-3-ol
Startende fra forbindelse 85 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C20H22N203; MW: kalk.: 338,41
MS: fnd.: 339,3
85. Eddiksyre (3SR,4aRS,10bRS)-8,9-dimetoksy-6-pyridin-3-yl-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-3-yl-ester
Startende fra forbindelse A42 oppnås tittelforbindelsen ifølge prosedyren som i eksempel 18. Om nød-vendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.
EF: C22H24N204; MW: kalk.: 380,45
MS: fnd.: 381,3
86. (2R,4aR,10bR)-6-(4-Klor-2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra forbindelse 87 oppnås tittelforbindelsen på en analog måte som beskrevet for eksempel 1.
EF: C23H27Cl N2Os; MW: kalk.: 446,94
MS: fnd.: 447,3
87. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(4-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
Startende fra forbindelse A41 oppnås tittelforbindelsen ifølge prosedyren som i eksempel 83 som bi-produkt.
EF: C25H29Cl N2Oe; MW: kalk.: 488,97
MS: fnd.: 489,2
Startende fra de passende esterforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelser 96 til 103), eller som kan fremstilles på en måte kjent for fagmannen eller analogt eller på lignende vis med eksemplene beskrevet heri, oppnås de følgende forbindelser 88 til 95, og også ytterligere relevante, ikke-eksplisitt beskrevne lignende forbindelser ifølge prosedyren som i eksempel 1.
88. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metylsulfanyl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H26N2O3S
Kalk.: 398,53
Funnet (MH<+>): 399,2
89. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(4-metyl-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H27N3O3S
Kalk.: 413,54
Funnet (MH<+>): 414,2
90. (2R,4aR,10bR)-6-(5-Klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C21H24CIN3O3S
Kalk.: 433,96
Funnet (MH<+>): 434,2 og 436,2
91. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H26N2O4
Kalk.: 382,46
Funnet (MH<+>): 383,2
92. 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1 -metyl-1 H-pyridin-2-on
C22H26N204
Kalk.: 382,46
Funnet (MH<+>): 383,2
93. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H26N2O4
Kalk.: 382,46
Funnet (MH<+>): 383,3
94. (2R,4aR,10bR)-6-(4-klor-2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H27CIN4O3
Kalk.: 430,94
Funnet (MH<+>): 431,3 og 433,2
95. (2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C23H30N4O4
Kalk.: 426,52
Funnet (MH<+>): 427,3
Startende fra de tilsvarende utgangsforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelser A43 til A50), oppnås de følgende forbindelser 96 til 103 ifølge prosedyren som i eksempel 18. Om nødvendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.
96. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metylsulfanyl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C24H28N2O4S
Kalk.: 440,57
Funnet (MH<+>): 441,2
97. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(4-metyl-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C24H29N3O4S
Kalk.: 455,58
Funnet (MH<+>): 456,2
98. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(5-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C23H26CIN304S
Kalk.: 476,00
Funnet (MH<+>): 476,2 og 478,1
99. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-he ksahyd ro-fen -d iantrid i n-2-yl-ester
C24H28N2O5
Kalk.: 424,50
Funnet (MH<+>): 425,3
100. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(1-metyl-6-okso-1,6-dihydro-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C24H28N2O5
Kalk.: 424,50
Funnet (MH<+>): 425,3
101. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C24H28N2O5
Kalk.: 424,50
Funnet (MH<+>): 425,2
102. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(4-klor-2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
Tittelforbindelsen oppnås fra forbindelse A50 under de anvendte cykliseringsbetingelser.
C24H29CIN4O4
Kalk.: 472,98
Funnet (MH<+>): 473,3 og 475,2
103. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C25H32N4O5
Kalk.: 468,56
Funnet (MH<+>): 469,3
Startende fra de passende esterforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelser 111 til 117), eller som kan fremstilles på en måte kjent for fagmannen eller analogt eller på lignende vis med eksemplene beskrevet heri, kan de følgende forbindelser 104 til 110 oppnås ifølge prosedyren som i eksempel 1.
104. (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dietoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C25H32N2O5
Kalk.: 440,54
Funnet (MH<+>): 441,3
105. (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C23H28N2O5
Kalk.: 412,49
Funnet (MH<+>): 413,3
106. (2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H28N4O3
Kalk.: 396,49
Funnet (MH<+>): 397,3
107. (2R,4aR,10bR)-6-(5,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C23H28N2O5
Kalk.: 412,49
108. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(5-etoksy-6-metoksy-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
G24H30N2O5
Kalk.: 426,52
109. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C21H25N3O3S
Kalk.: 399,52
110. 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1 -metyl-1 H-pyrimidin-2-on
C21H25N3O4
Kalk.: 383,45
Startende fra de tilsvarende utgangsforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelser A51 til A57), kan de følgende forbindelser 111 til 117 oppnås ifølge prosedyren som i eksempel 18. Om nødvendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.
111. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dietoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C27H34N2O6
Kalk.: 482,58
Funnet (MH<+>): 483,3
112. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C25H30N2O6
Kalk.: 454,53
Funnet (MH<+>): 455,3
113. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C24H30N4O4
Kalk.: 438,53
Funnet (MH<+>): 439,3
114. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(5,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-he ksahyd ro-fen -d iantrid i n-2-yl-ester
C25H30N2O6
Kalk.: 454,53
115. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(5-etoksy-6-metoksy-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C26H32N2O6
Kalk.: 468,55
116. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C23H27N3O4S
Kalk.: 441,55 117. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(1 -metyl-2-okso-1,2-dihydro-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C23H27N3O5
Kalk.: 425,49
Startende fra de passende esterforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelser 121 til 123), eller som kan fremstilles på en måte kjent for fagmannen eller analogt eller på lignende vis med eksemplene beskrevet heri, kan de følgende forbindelser 118 til 120 oppnås ifølge prosedyren som i eksempel 1.
118. (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-hydroksy-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C21H24N2O4
Kalk.: 368,44
Funnet (MH<+>): 369,3
119. (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H27N3O5
Kalk.: 413,48
Funnet (MH<+>): 414,3
120. (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H27N3O5
Kalk.: 413,48
Funnet (MH<+>): 414,3
Startende fra de tilsvarende utgangsforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelser A58 til A60), kan de følgende forbindelser 121 til 123 oppnås ifølge prosedyren som i eksempel 18. Om nødvendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.
121. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-hydroksy-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C23H26N2O5
Kalk.: 410,47
Funnet (MH<+>): 411,3
122. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyirdazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C24H29N3O6
Kalk.: 455,52
Funnet (MH<+>): 456,3
123. Eddiksyre (2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C24H29N306
Kalk.: 455,52
Funnet (MH<+>): 456,3
Startende fra de passende esterforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelser 143 to 160), eller som kan fremstilles på en måte kjent for fagmannen eller analogt eller på lignende vis med eksemplene beskrevet heri, kan de følgende forbindelser 124 til 142 oppnås ifølge prosedyren som i eksempel 1.
124. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyridin-4-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C21H24N2O3
Kalk.: 352,44
Funnet (MH+): 353,3
125. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyridin-3-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C21H24N2O3
Kalk.: 352,44
Funnet (MH+): 353,3
126. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C25H31N3 04
Kalk.: 437,54
Funnet (MH+): 438,4
127. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluor-metoksy)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H24F2N2O5
Kalk.: 434,44
Funnet (MH+): 435,3
128. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-difluor-metoksy)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H24F2N2O5
Kalk.: 434,44
Funnet (MH+): 435,2
129. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-8-(1,1-difluor-metoksy)-9-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C21H19F2N3O4
Kalk.: 415,4
Funnet (MH+): 416,3
130. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H27N3O5
Kalk.: 413,48
Funnet (MH+): 414,2
131. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(5-klor-2,6-bis-dimetylamino-pyirmidin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C24H32Cl N5O3
Kalk.: 474,01
Funnet (MH+): 474,2/476,3
132. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C20H23N3O3
Kalk.: 353,42
Funnet (MH+): 354,2
133. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C20H23N3O3
Kalk.: 353,42
Funnet (MH+): 354,3
134. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(5-kloM-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C25H29Cl N2O4
Kalk.: 456,97
Funnet (MH+): 457,3/459,3
135. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyrazol-1-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C24H26N4O3
Kalk.: 418,5
Funnet (MH+): 419,3
136. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1-yl-py rid in-3-y I )-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C24H26N4O3
Kalk.: 418,5
Funnet (MH+): 419,2
137. (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,3]tiadiazol-5-yl-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H23N3O3S
Kalk.: 409,51
Funnet (MH+): 410,1
138. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-[6-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-pyridin-3-yl]-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C27H35N3O3
Kalk.: 449,6
Funnet (MH+): 450,2
139. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-py rid in-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C22H26N2O4
Kalk.: 382,46
Funnet (MH+): 383,2
140. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(1-metyl-1H-benzotriazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C23H26N4O3
Kalk.: 406,49
Funnet (MH+): 407,2
141. (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-kinoksalin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C24H25N3O3
Kalk.: 403,49
Funnet (MH+): 404,2
142. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(3-klor-2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
C23H27Cl N2O5
Kalk.: 446,94
Funnet (MH+): 447,3
Startende, med mindre annet er nevnt, fra de tilsvarende utgangsforbindelser, som kan fremstilles - på en måte kjent for fagmannen - analogt eller på lignende vis med utgangsforbindelsene beskrevet heri under, kan de følgende forbindelser 143 til 160 oppnås ifølge prosedyren som i eksempel 18. Om nød-vendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.
143. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyridin-4-yl-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C23H26N2O4
Kalk.: 394,47
Funnet (MH+): 395,3
144. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyridin-3-yl-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C23H26N2O4
Kalk.: 394,47
Funnet (MH+): 395,3
145. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C27H33N3O5
Kalk.: 479,58
Funnet (MH+): 480,4
146. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-difluor-metoksy)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C24H26F2N2O6
Kalk.: 476,48
Funnet (MH+): 477,4
147. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-difluor-metoksy)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C24H26F2N206
Kalk.: 476,48
Funnet (MH+): 477,3
148. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-8-(1,1-difluor-metoksy)-9-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
149. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C24H29N3O6
Kalk.: 455,52
Funnet (MH+): 456,2
150. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(5-klor-2,6-bis-dimetylamino-pyrimidin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
Tittelforbindelsen oppnås fra eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(bis-dimetylamino-pyrimidin-4-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksylester under de anvendte cykliseringsbetingelser.
C26H34CIN5O4
Kalk.: 516,04
Funnet (MH+): 516,3/ 518,3
151. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C22H25N3O4
Kalk.: 395,46
Funnet (MH+): 396,2
152. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C22H25N3O4
Kalk.: 395,46
Funnet (MH+): 396,2
153. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-(5-klor-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
Tittelforbindelsen oppnås fra eddiksyre (1R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1-(4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazin-7-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksylester under de anvendte cykliseringsbetingelser.
C27H31CIN2O5
Kalk.: 499,01
Funnet (MH+): 499,2/501,2
154. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyrazol-1-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C26H28N4O4
Kalk.: 460,54
Funnet (MH+): 461,3
155. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1-yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C26H28N4O4
Kalk.: 460,54
Funnet (MH+): 461,3
156. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-6-benzo[1,2,3]tiadiazol-5-yl-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C24H25N3O4S
Kalk.: 451,55
Funnet (MH+): 452,1
157. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-[6-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-pyridin-3-yl]-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C29H37N3O4
Kalk.: 491,64
Funnet (MH+): 492,3
158. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C24H28N2O5
Kalk.: 424,5
Funnet (MH+): 425,2
159. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-(1-metyl-1H-benzotriazol-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C25H28N4O4
Kalk.: 448,53
Funnet (MH+): 449,2
160. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-etoksy-8-metoksy-6-kinoksalin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-he ksahyd ro-fen -d iantrid i n-2-yl-ester
C26H27N304
Kalk.: 445,52
Funnet (MH+): 446,3
Startende fra de passende esterforbindelser, som er nevnt eller beskrevet eksplisitt under (forbindelser 163 til 164), eller som kan fremstilles på en måte kjent for fagmannen eller analogt eller på lignende vis med eksemplene beskrevet heri, kan de følgende forbindelser 161 til 162 oppnås ifølge prosedyren som i eksempel 1.
161. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-difluor-metoksy)-9-metoksy-6-pyridin-3-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
162. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-difluor-metoksy)-9-metoksy-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Startende fra de tilsvarende utgangsforbindelser, som kan fremstilles - på en måte kjent for fagmannen - analogt eller på lignende vis med utgangsforbindelsene beskrevet heri under, kan de følgende forbindelser 163 til 164 oppnås ifølge prosedyren som i eksempel 18. Om nødvendig kan cykliseringsreaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre slik som f.eks. tinntetraklorid.
163. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-difluor-metoksy)-9-metoksy-6-pyridin-3-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C22H22F2N2O4
Kalk.: 416,43
Funnet (MH+): 417,3
164. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-difluor-metoksy)-9-metoksy-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
C26H29F2N305
Kalk.: 501,53
Funnet (MH+): 502,4
165. 5-((2R,4aRJ0bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenKliantridin-6-yl)-pyridin-2-karboksylsyre
Analogt som beskrevet for eksempel 35 omdannes "acidic syre" (2R,4aR,10bR)-6-(6-cyano-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester (forbindelse 172) i et første trinn til den tilsvarende iminoester 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-pyridin-2-karboksimidinsyre-metylester.
I en andre trinn løses 443 mg (1,08 mmol) 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-pyridin-2-karboksimidinsyre-metylester i 3 ml THF. En løsning av 51 mg (2,16 mmol) LiOH«H20 tilsettes og løsningen omrøres ved 60 °C i 18 timer. pH juste-res til 5 ved å anvende fosforsyre og dinatriumhydrogenfosfat. Løsningsmidlet fjernes og det faste residu ekstraheres med kloroform/metanol. Etter frafiltrering og fjerning av flyktige komponenter oppnås 350 mg (82 %) av tittelforbindelsen.
C22H24N2O5
Kalk.: 396,45
Funnet (MH+): 397,2
166. (2S,4aS,10bS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Tittelforbindelsen kan oppnås ved kromatografisk separasjon av det tilsvarende racemat (eksempel 42) ved å anvende en kolonne som beskrevet under ved slutten av kapitlet "sluttforbindelser".
C22H26N2O5
Kalk.: 398,46
Funnet (MH+): 399,3
167. (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-8,9-dimetoksy-1,2,3,4,4<a>,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol
Tittelforbindelsen kan oppnås ved kromatografisk separasjon av det tilsvarende racemat (eksempel 42) ved å anvende en kolonne som beskrevet under ved slutten av kapitlet "sluttforbindelser".
C22H26N2O5
Kalk.: 398,46
Funnet (MH+): 399,2
168. "Acidic syre" (2R,4aR,10bR)-6-(6-cyano-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4<a>,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
Startende fra forbindelse A61 kan tittelforbindelsen oppnås analogt med eksempel 44.
169. (3SR,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-3-ol
Startende fra forbindelse 170 kan tittelforbindelsen oppnås analogt med eksempel 1.
170. Eddiksyre (3SR,4aRS,10bRS)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-3-yl-ester
Startende fra de passende utgangsforbindelser nevnt under kan tittelforbindelsen oppnås analogt med eksempel 85.
Startende fra de passende forbindelser nevnt over og den passende syre kan de tilsvarende salter oppnås, for eksempel, ifølge den følgende generelle prosedyre, eller analogt eller på lignende vis dertil: Ca 1 g av den frie base løses i ca 10 ml av et passende løsningsmiddel ved romtemperatur. Til denne løsning tilsettes 1,1 ekv. av den passende syre i én porsjon under omrøring. Blandingen omrøres natten over mens saltet presipiterer. Saltet filtreres fra, vaskes med ca 2 ml av det passende løsningsmid-del og tørkes natten over ved ca 50 °C in vacuo. Således kan, for eksempel, i tilfellet av saltsyre et eter-eller alkoholløsningsmiddel (f.eks. dioksan, THF, dietyleter, metanol, etanol eller lignende), eller i tilfellet av organiske syrer, slik som f.eks. fumar-, vin- eller oksoglutarsyre, et ketonløsningsmiddel (f.eks. aceton) være passende.
De følgende salter oppnås ifølge den ovennevnte prosedyre eller analogt eller på lignende vis dertil: (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-hydroklorid
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol hydroklorid
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyrazol-1-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-hydroklorid
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-hydroklorid
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-hydroklorid
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-hydroklorid
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-hydroklorid
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-hydroklorid
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-m 1 0b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-hydroklorid
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6<limetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fe diantridin-2-ol-hydroklorid
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-hydroklorid
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,^^ metyl-1H-pyridin-2-on-hydroklorid
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-y metyl-1H-pyrimidin-2-on-hydroklorid
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6<limetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fe diantridin-2-ol-sulfat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-sulfat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-sulfat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1-yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-sulfat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etote^ diantridin-2-ol-sulfat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-sulfat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen diantridin-2-ol-sulfat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-sulfat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yO metyl-1 H-pyrimidin-2-on-sulfat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy^ diantridin-2-ol-metansulfonat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-metansulfonat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-metansulfonat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-eto^ diantridin-2-ol-metansulfonat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1-yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-metansulfonat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-metansulfonat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6<limetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fe diantridin-2-ol-metansulfonat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-metansulfonat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-metansulfonat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen diantridin-2-ol-metansulfonat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-metansulfonat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)^ metyl-1H-pyridin-2-on-metansulfonat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4^ metyl-1H-pyrimidin-2-on-metansulfonat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen diantridin-2-ol-citrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyrazol-1-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-citrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-citrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-eto^ diantridin-2-ol-citrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1-yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-citrat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen diantridin-2-ol-citrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-citrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-citrat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen diantridin-2-ol-citrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-citrat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yO metyl-1 H-pyridin-2-on-citrat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen^ metyl-1 H-pyrimidin-2-on-citrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6<limetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fe diantridin-2-ol-L-tartrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-tartrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyrazol-1-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-tartrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-tartrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-^ tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-tartrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen diantridin-2-ol-L-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-tartrat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-^ metyl-1 H-pyridin-2-on-L-tartrat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on-L-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-tartrat; smp.: fnd.: dekomponering startende ved 107 °C
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-tartrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1-yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-tartrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-^^ diantridin-2-ol-D-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-tartrat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yO metyl-1 H-pyridin-2-on-D-tartrat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on-D-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-meso-tartrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-meso-tartrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-meso-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-meso-tartrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1-yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-meso-tartrat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-meso-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-meso-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-meso-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-meso-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-meso-tartrat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-meso-tartrat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1-metyl-1H-pyrimidin-2-on-meso-tartrat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-malat
(2R,4aR, 10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyrazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-malat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-malat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-malat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6<limetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fe diantridin-2-ol-D-malat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yO-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-malat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen diantridin-2-ol-D-malat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yO metyl-1 H-pyridin-2-on-D-malat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksaty^ metyl-1 H-pyrimidin-2-on-D-malat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-malat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-malat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-malat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-malat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1-yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-malat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-malat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-malat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-L-malat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1^metyl-1 H-pyridin-2-on-L-malat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on-L-malat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-fumarat; smp.: fnd.: dekomponering startende ved 172 °C
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-fumarat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyrazol-1-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-fumarat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-fumarat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-fumarat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1-yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-fumarat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6<limetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fe diantridin-2-ol-fumarat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-fumarat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy^ heksahydro-fen-diantridin-2-ol-fumarat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6<limetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-f^ diantridin-2-ol-fumarat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-fumarat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-y metyl-1 H-pyridin-2-on-fumarat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on-fumarat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-maleinat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-maleinat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-maleinat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-maleinat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-maleinat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-maleinat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-maleinat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-m 1 0b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-maleinat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6<limetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fe diantridin-2-ol-maleinat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-maleinat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro^^ metyl-1 H-pyridin-2-on-maleinat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on-maleinat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksoglutarat; smp.: fnd.: dekomponering startende ved 110 °C (2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksoglutarat
(2R,4aR, 10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyrazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksoglutarat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksoglutarat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksoglutarat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1-yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksoglutarat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksoglutarat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksoglutarat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksoglutarat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksoglutarat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksoglutarat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksoglutarat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on-oksoglutarat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on-oksoglutarat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksalat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksalat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksalat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksalat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-6-(6-imidazol-1-yl-pyridin-3-yl)-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksalat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6<limetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen diantridin-2-ol-oksalat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6<limetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fe diantridin-2-ol-oksalat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-oksalat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-te^ metyl-1 H-pyridin-2-on-oksalat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyrimidin-2-on-oksalat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-glukonat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrimidin-5-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-glukonat
(2R,4aR, 10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-pyrazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-glukonat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-glukonat
(2R,4aR,10bR)-6-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-glukonat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-pyrazin-2-yl-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-glukonat
(2R,4aR,10bR)-6-(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-glukonat
(2R,4aR,10bR)-9-etoksy-8-metoksy-6-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-glukonat
(2R,4aR,10bR)-6-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-glukonat
(2R,4aR,10bR)-6-(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-9-etoksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,1 Ob-heksahydro-fen-diantridin-2-ol-D-glukonat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fe^ metyl-1 H-pyridin-2-on-D-glukonat
5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-6-yO^ metyl-1 H-pyrimidin-2-on-D-gluconat
Eventuelt kan de ovennevnte salter omdannes i et passende løsningsmiddel ved hjelp av en passende base til de frie forbindelser, som kan isoleres på en måte kjent per se.
Kromatografisk separasjon:
Alternativt til de over beskrevne synteseprosedyrer ved å anvende enantiomert rene utgangsforbindelser, kan enantiomert rene sluttforbindelser med formel I, hvor enten R41 eller R51 er hydrogen, oppnås fra de tilsvarende racemater ved kromatografisk separasjon, som kan gjøres med én eller flere av de følgende kirale kolonner:
CHIRALPAK<®>AD-H 5 pm (250 x 20 mm), 25 °C,
heptan/2-propanol/dietylamin = 90/10/0,1; 20 ml/min, deteksjon ved 340 nm;
CHIRALPAK<®>AD 20 pm (285 x 110 mm), 30 °C, acetonitril/isopropanol = 95:5; 570 ml/min, deteksjon ved 250 nm eller 280 nm;
CHIRALPAK<®>AD 20 pm (250 x 50 mm), omgivelsestemperatur, heptan/isopropanol = 95:5,120 ml/min, deteksjon ved 330 nm; eller
CHIRALPAK<®>50801 20 pm (250 x 50 mm), 25 °C, metanol, 120 ml/min, deteksjon ved 330 nm.
Utgangsmaterialer
A1. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-[[1 -(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)metanoyl]amino}-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)cykloheksyl-ester
555 mg 2,6-dimetoksynikotinsyre og 581 mg N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid plasseres i en kolbe under nitrogen. 778 mg eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)cykloheksyl-ester (forbindelse B1) og 2 mg 4-dimetylaminopyridin begge som løsning i diklormetan tilsettes og løsningen omrøres i 1 h ved 40 °C, deretter 42 h ved romtemperatur. Reaksjonen stanses med 5 ml vann. Etter faseseparasjon vaskes det organiske sjikt med 2,5 ml mettet kalium-hydrogenkarbonatløsning. Etter tørking av det organiske sjikt med magnesiumsulfat fjernes løsnings-midlet for å gi 1,227 g av den ubearbeidede tittelforbindelse som anvendes i det følgende trinn uten ytterligere rensing.
MW: kalk.: 472,54 MS: fnd: 473,1
Startende fra de passende kommersielt tilgjengelige eller kjente heteroarylkarboksylsyrer i faget og den passende forbindelse B1, B2, B3, B4 eller B5 oppnås ytterligere relevante, ikke-eksplisitt beskrevne utgangsforbindelser analog med forbindelse A1, som også anvendes for å gi via det ovennevnte cykli-seringstrinn forbindelsene nevnt over, ifølge prosedyren som i eksempel A1.
De følgende forbindelser kan fremstilles fra de passende utgangsforbindelser nevnt under og de passende kommersielt tilgjengelige eller kjente heteroarylkarboksylsyrer i faget på en måte ifølge eksempel A1.
A2. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW: kalk.: 415,49 MS: fnd: 416,1
A3. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(2-pyridin-3-yl-tiazol-4-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW: kalk.: 495,60 MS: fnd: 496,0
A4. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-[(1 -isoksazol-5-yl-metanoyl)-amino]-cykloheksyl-ester
MW: kalk.: 402,45 MS: fnd: 402,8
A5. Eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-4-[(1-pyridin-4-yl-metanoyl)-amino]-cykloheksylester
MW kalk.: 398,46 MS: fnd: 399,2
A6. Eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-4-[(1-pyridin-3-yl-metanoyl)-amino]-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 398,46 MS: fnd: 399,2
A7. Eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-4-{[1-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 483,57 MS: fnd: 484,4
A8. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-[(1 -benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-metanoyl)-amino]-3-[3-(1,1 - difluor-metoksy)-4-metoksy-fenyl]-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 475,45 MS: fnd: 475,9
A9. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-[(1 -benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-metanoyl)-amino]-3-[3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl]-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 489,48 MS: fnd: 489,9
A10. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-[(1 -benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-metanoyl)-amino]-3-[3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl]-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 475,45 MS: fnd: 476,0
A11. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-[(1 -2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksin-6-yl-metanoyl)-amino]-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 469,54 MS: fnd: 470,1
A12. Eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-4-[(1-benzo[1,3]dioksol-5-yl-metanoyl)-amino]-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 455,51 MS: fnd: 456,1
A13. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-[(1 -benzotiazol-6-yl-metanoyl)-amino]-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 468,58 MS: fnd: 469,0
A14. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-4-[(1-kinolin-6-yl-metanoyl)-amino]-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 448,52 MS: fnd: 449,3
A15. Eddiksyre (1RS,3RS,4RS)^-{[1-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioksol-5-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 477,47 MS: fnd: 478,0
A16. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-[(1 -benzo[1,2,5]oksadiazol-5-yl-metanoyl)-amino]-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 453,50 MS: fnd: 454,0
A17. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 415,49 MS: fnd: 416,1
A18. Eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(6-cyano-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
A19. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl]-4-{[1 -(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 508,52 MS: fnd: 509,1
A20. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl]-4-{[1 -(2-metoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 478,50 MS: fnd: 479,1
A21. Eddiksyre (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-difluor-etoksy)-8-metoksy-6-(6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fen-diantridin-2-yl-ester
MW kalk.: 533,58 MS: fnd: 534,3
A22. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluor-etoksy)^-metoksy-fenyl]-4-[(1 -pyridin-3-yl-metanoyl)-amino]-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 448,47
A23. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl]-4-{[1 -(2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 509,51
A24. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-[4-(2,2-difluor-etoksy)-3-metoksy-fenyl]-4-{[1 -(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 508,52 MS: fnd: 509,2
A25. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-4-{[1-(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 458,52 MS: fnd: 459,1
A26. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-{[1 -(2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 472,54 MS: fnd: 473,1
A27. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-{5-(2,2-difluor-etoksy)-2-[1 -(2,6-dimetoksy-pyridin-4-yl)-metanoyl]-4-metoksy-fenyl}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 508,52
A28. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-[(1 -pyrimidin-5-yl-metanoyl)-amino]-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 413,48 MS: fnd: 414,1
A29. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(6-pyrazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 478,55
A30. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-[(1 -3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl-metanoyl)-amino]-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 495,62 MS: fnd: 496,2
A31. 6-[(1 R,2R,4R)-4-acetoksy-2-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksylkarbamoyl]-nikotinsyre metyl-ester
MW kalk.: 470,53 MS: fnd: 471,2
A32. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 443,50 MS: fnd: 444,2
A33. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1-(2,4,6-trimetoksy-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 503,65 MS: fnd: 504,2
A34. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-([1 -(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 473,53 MS: fnd: 474,2
A35. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-([1 -(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 427,50 MS: fnd: 428,2
A36. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-([1 -(2,6-dimetoksy-pyrimidin-4-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 473,53 MS: fnd: 474,1
A37. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(6-imidazol-1 -yl-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 478,55 MS: fnd: 479,3
A38. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-[(1 -pyrazin-2-yl-metanoyl)-amino]-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 413,48 MS: fnd: 414,2
A39. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-[(1 -pyrazin-2-yl-metanoyl)-amino]-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 466,54
A40. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(4-metoksy-1,3-dimetyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 510,60 MS: fnd: 511,2
A41. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-{[1 -(2,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 472,54 MS: fnd: 473,2
A42. Eddiksyre (1SR,3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-[(1-pyridin-3-yl-metanoyl)-amino]-cykloheksyl-ester
MW kalk.: 398,46 MS: fnd: 399,2
A43. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(2-metylsulfanyl-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
A44. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(4-metyl-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
A45. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-{[1-(5-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
A46. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(2-metoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
A47. Eddiksyre (1R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1-(1-metyl-6-okso-1,6-dihydro-pyridin-3-yl) -metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
A48. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(6-metoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
A49. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-{[1-(2Klimetylamino-4-okso-1,6-dihydro-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
A50. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-{[1-(2-dimetylamino-4-metoksy-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
A51. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-[[1 -(4,6-dietoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-phe nyl)-cykloheksyl-ester
A52. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-{[1 -(4,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-phe nyl)-cykloheksyl-ester
A53. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-{[1-(2-dimetylamino-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
A54. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-{[1 -(5,6-dimetoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-phe nyl)-cykloheksyl-ester
A55. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-{[1 -(5-etoksy-6-metoksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-phe nyl)-cykloheksyl-ester
A56. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-{[1 -(2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
A57. Eddiksyre (1R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1-(1-metyl-2-okso-1,2-dihydro-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
A58. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(6-hydroksy-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
A59. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(3,6-dimetoksy-pyridazin-4-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
A60. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-{[1 -(4,6-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-metanoyl]-amino}-cykloheksyl-ester
A61. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-{[1 -(6-cyano-pyridin-3-yl)-metanoyl]-amino}-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
Ytterligere relevante utgangsforbindelser for slutteksemplene nevnt over kan fremstilles fra de passende utgangsforbindelser nevnt under og de passende kommersielt tilgjengelige eller kjente heteroarylkarboksylsyrer i faget på en måte ifølge eksempel A1.
B1. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester Startende fra forbindelse C1 nevnt under, oppnås tittelforbindelsen analogt med prosedyren som i eksempel B2.
EF: C17H25NO4; MW: 307,39
MS: 308,0 (MH<+>)
B1a. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
24,0 g (55,0 mmol) av pyroglutamatet av tittelforbindelsen (forbindelse B1b) suspenderes i 150 ml vann, 100 ml diklormetan tilsettes, deretter mettet KHC03-løsning inntil gassutviklingen opphører. Etter faseseparasjon, reekstraksjon av vannsjiktet og tørking av de kombinerte organiske sjikt med natriumsulfat fjernes løsningsmidlet for å gi 16,9 g av den saltfrie tittelforbindelse.
Analytisk kolonnekromatografi (CHIRALPAK AD-H 250 x 4,6 mm 5 p No.ADH0CE-DB030, Eluent: n-heksan/iPrOH = 80/20 (v/v) + 0,1 % dietylamin): Retensjonstid: 6,54 min
B1b. Eddiksyre (1R,3R,4R)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester, 126ome med L-pyroglutaminsyre
Løsning A: 55,2 g (180 mmol) racemisk eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester (forbindelse B1) løses i 540 ml isopropylacetat.
Løsning B: 18,6 g (144 mmol) L-pyroglutaminsyre løses i 260 ml isopropanol under oppvarming, deretter tilsettes 290 ml isopropylacetat forsiktig.
Løsning B settes til løsning A og etterlates i 48 timer. Det faste stoff filtreres fra og vaskes med litt isopropylacetat for å gi etter tørking 32,48 g fargeløse krystaller med et forhold av enantiomerene på 97:3 i favør av tittelforbindelsen.
Smp.: 165-167 °C
B2. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-(3,4-dimetoksyfenyl)cykloheksyl-ester
En løsning av 10,37 g eddiksyre (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksyl-ester (forbindelse C2) i 240 ml etanol settes til et sink-kobber par, fremstilt fra 16,8 g sinkpulver og 920 mg kobber(ll)acetat-monohydrat i eddiksyre, den resulterende suspensjon reflukseres og behandles med 26 ml eddiksyre, 3,2 ml vann og 26 ml etanol. Den resulterende blanding reflukseres i ytterligere 15 min. Presipitatet filtreres fra med sug og løsningsmidlet fjernes. Kromatografisk rensing på silikagel ved å anvende en blanding av petroleumseter/etylacetat/trietylamin i forholdet 2/7/1 og konsentrasjon av de tilsvarende eluatfraksjoner gir 5,13 g (55 % av teoretisk) av tittelforbindelsen som en blek brun olje.
Rf = 0,35 (petroleumseter/etylacetat/trietylamin = 2/7/1)
B3. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[4-(1,1 -difluor-metoksy)-3-metoksy-fenyl]-cykloheksyl-ester
Startende fra forbindelse C3 nevnt under, oppnås tittelforbindelsen analogt med prosedyren som i eksempel B2.
EF: C16H21F2NO4; MW: 329,35
MS: 330,0 (MH<+>)
B4. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(1,1 -difluor-metoksy)-4-metoksy-fenyl]-cykloheksyl-ester
Startende fra forbindelse C4 nevnt under, oppnås tittelforbindelsen analogt med prosedyren som i eksempel B2.
EF: C16H21F2NO4; MW: 329,35
MS: 330,0 (MH<+>)
B5. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl]-cykloheksyl-ester
Startende fra forbindelse C5 nevnt under, oppnås tittelforbindelsen analogt med prosedyren som i eksempel B2.
B5a. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-amino-3-[3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl]-cykloheksyl-ester
Tittelforbindelsen oppnås fra sitt pyroglutamatsalt (forbindelse B5b) analogt som beskrevet for forbindelse B1a ved å anvende natriumhydrogenkarbonatløsning.
B5b. Eddiksyre (1 R,3R,4R)-4-amino-3-[3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl]-cykloheksyl-ester,
salt med L-pyroglutaminsyre
343 mg (1,00 mmol) eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-4-amino-3-[3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl]-cykloheksyl-ester (forbindelse B5) løses i 3 ml isopropanol. En løsning av 103 mg (0,80 mmol) L-pyroglutaminsyre i 2 ml isopropanol tilsettes. Etter filtrering og tørking isoleres 162 mg av pyroglutamatet med et enantiomert forhold på 97 : 3 i favør av tittelforbindelsen.
B6. Eddiksyre (1SR,3RS,4RS)-3-amino-4-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
3,0 g (7,36 mmol) eddiksyre (1SR,3RS,4RS)-3-tert-butoksykarbonylamino-4-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester (forbindelse C6) løses i 6 ml 4 M HCI i dioksan og omrøres i 30 min. Etter fjerning av løsningsmidlet løses residuet i diklormetan og 25 ml mettet NaHCCMøsning tilsettes forsiktig. Etter faseseparasjon, reekstraksjon av vannsjiktet og tørking av de kombinerte organiske sjikt (Na2S04) fjernes løsningsmidlet for å gi 2,25 g av tittelforbindelsen.
EF: C17 H25 N 04; MW: 307,39
MS: 308,1 (MH<+>)
B7. Eddiksyre (1SR,3RS,4RS)-3-amino-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester Tittelforbindelsen kan oppnås fra forbindelse C7 analogt som beskrevet for forbindelse B6.
C1. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksyl-ester
Startende fra forbindelse D1 nevnt under, oppnås tittelforbindelsen ifølge prosedyren som i eksempel C2.
C2. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksyl-ester
10,18 g (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanol (forbindelse D2) løses i 100 ml eddikanhydrid og løsningen varmes til 100 °C i 1-2 h. Etter fjerning av løsningsmidlet kromatograferes residuet på silikagel ved å anvende en blanding av petroleumseter/etylacetat i forholdet 2/1. Konsentrasjon av de tilsvarende eluatfraksjoner gir 10,37 g (89 % av teoretisk) av tittelforbindelsen som en olje.
Rf = 0,32 (petroleumseter/etylacetat = 2/1)
Startende fra utgangsforbindelsene nevnt under oppnås de følgende ifølge prosedyren som i eksempel C2: C3. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-[4-(1,1 -difluor-metoksy)-3-metoksy-fenyl]-4-nitrocykloheksyl- ester
C4. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(1,1 -difluor-metoksy)-4-metoksy-fenyl]-4-nitrocykloheksyl-ester
C5. Eddiksyre (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl]-4-nitrocykloheksyl-ester
C6. Eddiksyre (1SR,3RS,4RS)-3-tert-butoksykarbonylamino-4-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
22,64 g (65 mmol) [(1RS,6RS)-6-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheks-3-enyl]-karbaminsyre-tert-butyl-ester (forbindelse D6) løses i 180 ml THF og 50 ml Bhb(1 M løsning i THF) tilsettes dråpevis (30 min). Etter omrøring i 2 h avkjøles blandingen ved å anvende et isbad og en blanding av 30 ml H2O2(30 %) og 60 ml vandig NaOH (3 M) tilsettes. Blandingen omrøres i 30 min ved romtemperatur. 400 ml vann og 200 ml diklormetan tilsettes. Etter faseseparasjon, reekstraksjon av vannsjiktet og tørking av de kombinerte organiske sjikt (Na2SCM) fjernes løsningsmidlet og råproduktet (23,42 g, blanding av de to nevnte regioisomerer~2:1 i favør av tittelforbindelsen) anvendes direkte uten ytterligere rensing.
Råmaterialet fra over løses deretter i 50 ml pyridin. 50 mg 4-dimetylaminopyridin og 60 ml eddikanhydrid tilsettes og blandingen omrøres i 90 min ved 100 °C. Løsningsmidlene og eddikanhydridet fjernes (mettet NaHCCMøsning). Rensing ved hjelp av kromatografi gir 9,4 g av tittelforbindelsen som farge-løst skum.
EF: C22 H33 N 06; MW: 407,51
MS: 308,1 (MH<+->Boc), 407,8 (MH<+>), 430,1 (Mna<+>)
C7. Eddiksyre (1SR,3RS,4RS)-3-tert-butoksykarbonylamino-4-(3,4-dimetoksy-fenyl)-cykloheksyl-ester
Tittelforbindelsen kan oppnås fra forbindelse D7 analogt som beskrevet for forbindelse C6.
D1. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksanol
Startende fra forbindelse E1 nevnt under oppnås tittelforbindelsen ifølge prosedyren som i eksempel D2.
D2. (1 RS,3RS,4RS)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanol
10 g (1RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanol (forbindelse E2) løses i 170 ml abso-lutt 1,2-dimetoksyetan. 14,3 ml av en 30 % løsning av natriummetanolat i metanol tilsettes dråpevis. Etter fullstendig tilsetning fortsetter omrøring i 10 min og en blanding bestående av 85 % fosforsyre og metanol settes til pH 1. Ved tilsetning av mettet kaliumhydrogenkarbonatløsning nøytraliseres den resulterende suspensjon. Blandingen fortynnes med vann og diklormetan, det organiske sjikt separeres og ekstraheres med diklormetan. Løsningsmidlene fjernes under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en blek gul olje, som krystalliserer. Tittelforbindelsen anvendes uten ytterligere rensing i det neste trinn.
Rf= 0,29 (petroleumseter/etylacetat = 1/1)
Smp.: 126-127X
Startende fra de passende utgangsforbindelser nevnt under, oppnås de følgende ifølge prosedyren som i eksempel D2:
D3. (1 RS,3RS,4RS)-3-[4-(1,1 -dif luor-metoksy)-3-metoksy-fenyl]-4-nitrocykloheksanol
D4. (1 RS,3RS,4RS)-3-[3-(1,1 -dif luor-metoksy)-4-metoksy-fenyl]-4-nitrocykloheksanol
D5. (1RS,3RS,4RS)-3-(3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksanol
D6. [(1RS,6RS)-6-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheks-3-enyl]-karbaminsyre-tert-butylester Startende fra (1RS,6RS)-6-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheks-3-enylamin (forbindelse E6) oppnås tittelforbindelsen analogt som beskrevet for forbindelse D7.
EF: C20 H29 N 04; MW: 347,46,
MS: 370,1 (Mna<+>)
D7. [(1RS,6RS)-6-(3,4-dimetoksy-fenyl)-cykloheks-3-enyl]-karbaminsyre-tert-butylester
15,18 g (65,06 mmol) (+)-cis-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-cykloheks-3-enylamin (forbindelse E7) og 14,21 g (65,11 mmol) B0C2O omrøres i diklormetan i 2,5 h, deretter fjernes løsningsmidlet og residuet krystalliserer fra etylacetat/n-heptan for å gi 19,1 g av tittelforbindelsen.
EF: C19 H27 N 04; MW: 333,43,
MS: 334,2 (MH<+>)
E1. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksanol
Startende fra forbindelse F1 nevnt under, oppnås tittelforbindelsen ifølge prosedyren som i eksempel E2.
E2. (1 RS,3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanol
Under nitrogenatmosfære løses 16,76 g (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanon (forbindelse F2) i 300 ml tetrahydrofuran, løsningen avkjøles til -78 °C, og 75 ml 1 M løsning av kalium-tri-sek-butylborhydrid i tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Etter omrøring i ytterligere 1 h tilsettes en blanding bestående av 30 % hydrogenperoksidløsning og fosfatbufferløsning. Omrøring fortsetter i ytterligere 10 min, reaksjonsblandingen fortynnes med 400 ml etylacetat og det vandige sjikt ekstraheres med etylacetat, de kombinerte organiske faser konsentreres for å gi et skum, som er renses ved kromato grafi på silikagel ved å anvende en blanding av petroleumseter/etylacetat i forholdet 1/1 for å gi 10,18 g (60 % av teoretisk) av tittelforbindelsen.
EF: C14H19NO5; MW: 281,31
MS: 299,1 (MNH4<+>)
Rf= 0,29 (petroleumseter/etylacetat = 1/1)
Smp.: 139-141 °C
Startende fra de passende utgangsforbindelser nevnt under oppnås de følgende ifølge prosedyren som i eksempel E2:
E3. (1 RS,3RS,4SR)-3-[4-(1,1 -dif luor-metoksy)-3-metoksy-fenyl]-4-nitrocykloheksanol
E4. (1 RS,3RS,4SR)-3-[3-(1,1 -difluor-metoksy)-4-metoksy-fenyl]-4-nitrocykloheksanol
E5. (1RS,3RS,4SR)-3-(3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksanol
E6. (1 RS,6RS)-6-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-cykloheks-3-enylamin
Startende fra 2-etoksy-1-metoksy-4-((1RS,6RS)-6-nitro-cykloheks-3-enyl)-benzen (forbindelse F6) oppnås tittelforbindelsen analogt som beskrevet for forbindelse E7.
E7. (±)-cis-6-(3,4-dimetoksyfenyl)-cykloheks-3-enylamin
40 g (+)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enyl)benzen (forbindelse F7) løses i 400 ml etanol og 40 g sinkpulver tilsettes. Etter oppvarming til koketemperatur tilsettes 65 ml iseddik dråpevis. Etterpå filtreres reaksjonsblandingen og konsentreres. Residuet løses på nytt i fortynnet saltsyre og ekstraheres med toluen. Det vandige sjikt alkaliseres ved å anvende 6 N løsning av natriumhydroksid og ekstraheres flere ganger med toluen. De kombinerte organiske faser fra den alkaliske ekstraksjon tørkes ved å anvende natriumsulfat og konsentreres. Residuet kromatograferes på silikagel. 11,5 g av tittelforbindelsen oppnås.
F1. (3RS,4SR)-3-(3-etoksy-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksanon
Startende fra forbindelse G1 nevnt under oppnås tittelforbindelsen ifølge prosedyren som i eksempel F2.
F2. (3RS,4SR)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrocykloheksanone
90,0 g 3,4-dimetoksy-cD-nitrostyrene (forbindelse G2), 90 ml 2-trimetylsilyloksy-1,3-butadien og 180 ml abs. toluen puttes i en autoklav, hvor blandingen omrøres ved 140 °C i 2 dager og deretter avkjøles. Etter tilsetning av 1000 ml etylacetat dryppes 300 ml av en 2 N løsning av saltsyre til under omrøring. Fasene separeres og det vandige sjikt ekstraheres tre ganger med diklormetan. De kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, tørkes over magnesiumsulfat og
løsningsmidlene fjernes under redusert trykk for å gi 150 g av den ubearbeidede tittelforbindelse. Ytterligere rensing utføres ved kromat og rafi på silikagel ved å anvende petroleumseter/etylacetat i forholdet 1/1 som eluent for å gi 81,5 g (67 % av teoretisk) av den rene tittelforbindelse.
EF: C14H17NO5; MW: 279,30
MS: 279 (M<+>), 297,1 (MNH4<+>)
Rf= 0,47 (petroleumseter/etylacetat = 1/1)
Smp.: 147-148 °C
Startende fra de passende utgangsforbindelser nevnt under, oppnås de følgende ifølge prosedyren som i eksempel F2:
F3. (3RS,4SR)-3-[4-(1,1 -difluor-metoksy)-3-metoksy-fenyl]-4-nitrocykloheksanon
F4. (3RS,4SR)-3-[3-(1,1 -difluor-metoksy)-4-metoksy-fenyl]-4-nitrocykloheksanon
F5. (3RS,4SR)-3-(3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-fenyl)-4-nitrocykloheksanon
F6. 2-etoksy-1-metoksy-4-((1RS,6RS)-6-nitro-cykloheks-3-enyl)-benzen
Startende fra 2-etoksy-1-metoksy-4-((1RS,6SR)-6-nitro-cykloheks-3-enyl)-benzen (forbindelse G6) oppnås tittelforbindelsen analogt som beskrevet for forbindelse F7.
F7. (±)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enyl)benzen
10,0 g (+)-trans-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enyl)benzen (forbindelse G7) og 20,0 g kalium-hydroksid løses i 150 ml etanol og 35 ml dimetylformamid. En løsning av 17,5 ml kons. svovelsyre i 60 ml etanol tilsettes deretter dråpevis slik at den indre temperatur ikke overskrider 4 °C. Etter omrøring i 1 h tilsette blandingen til 1 I isvann, presipitatet filtreres fra med sug, vaskes med vann og tørkes, og råproduktet omkrystalliseres i etanol. 8,6 g av tittelforbindelsen med smp. 82,5-84 °C oppnås.
G1. 3-etoksy-4-metoksy-o-nitrostyren
Startende fra kjente utgangsforbindelser i faget oppnås tittelforbindelsen ifølge prosedyren som i eksempel G2:
G2. 3,4-dimetoksy-Gt-nitrostyren
207,0 g 3,4-dimetoksybenzaldehyd, 100,0 g ammoniumacetat og 125 ml nitrometan varmes til koking i 3-4 h i 1,0 I iseddik. Etter avkjøling i et isbad filtreres presipitatet fra med sug, skylles med iseddik og petroleumseter og tørkes. Smp.: 140-141 °C. Utbytte: 179,0 g.
Startende fra utgangsforbindelser, som er kjent i faget eller som kan oppnås analogt med kjente forbindelser i faget eller ifølge kjente prosedyrer i faget (slik som f.eks. som beskrevet i WO 95/01338 eller analogt eller på lignende vis dertil) oppnås de følgende forbindelser ifølge prosedyren som i eksempel G2:
G3. 4-(1,1 -dif luor-metoksy)-3-metoksy-æ-nitrostyren
G4. 3-(1,1 -dif luor-metoksy)-4-metoksy-æ-nitrostyren
G5. 3-(2,2-difluor-etoksy-4)-metoksy-oD-nitrostyren
Tittelforbindelsen oppnås startende fra 3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-benzaldehyd (forbindelse H1) ifølge prosedyren som i eksempel G2.
Smp.: 164-165 °C
G6. 2-etoksy-1-metoksy-4-((1RS,6SR)-6-nitro-cykloheks-3-enyl)-benzen
Startende fra 3-etoksy-4-metoksy-a>-nitrostyrene (forbindelse G1) oppnås tittelforbindelsen analogt som beskrevet for forbindelse G7.
G7. (±)-trans-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enyl)benzen
50,0 g 3,4-dimetoksy-cD-nitrostyren (forbindelse G2) og 1,0 g (9,1 mmol) hydrokinon suspenderes i 200 ml abs. toluen og behandles ved -70 ° C med 55,0 g (1,02 mol) flytende 1,3-butadien. Blandingen om-røres ved 160 °C i 6 dager i en autoklav og avkjøles deretter. Noe av løsningsmidlet fjernes på en rota-sjonsinndamper, og det resulterende presipitat filtreres fra med sug og omkrystalliseres i etanol. Smp.: 113,5-115,5 °C.
H1. 3-(2,2-difluor-etoksy)-4-metoksy-benzaldehyd
10,04 g isovanillin og 15,5 g kaliumkarbonat plasseres i en autoklav. 50 ml DMF tilsettes samt 12,44 g 2-brom-1,1-difluoretan. Autoklaven lukkes og varmes ved 60 °C i 20 h. Deretter filtreres de faste stoffer fra og vaskes med 120 ml DMF. Ca 120 ml av løsningsmidlet destilleres av og residuet helles på 200 ml is/vann, hvor produktet presipiterer. Etter omrøring av slurryen i 30 minutter filtreres produktet fra og tørkes for å gi 13,69 g av det ønskede produkt.
Smp.: 66-68 °C
Kommersiell anvendbarhet
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har nyttige farmakologiske egenskaper som gjør dem industrielt an-vendelige. Som selektive cykliske nukleotid-fosfodiesterase (PDE)-inhibitorer (spesielt av type 4), er de passende på den ene side som bronkialterapeutika (for behandlingen av luftveisobstruksjoner på grunn av deres dilaterende virkning, men også på grunn av deres respiratoriske frekvens- eller respiratoriske styrkeøkende virkning) og for fjerningen av erektil dysfunksjon på grunn av deres vaskulære dilaterende virkning, men på den andre side særlig for behandlingen av lidelser, spesielt av en inflammatorisk natur, f.eks. av luftveiene (astma profylakse), av huden, av tarmen, av øynene, av CNS og av leddene, som medieres av mediatorer slik som histamin, PAF (plateaktiveringsfaktor), arakidonsyrederivater slik som levkotriener og prostaglandiner, cytokiner, interlevkiner, kjemokiner, alfa-, beta- og gamma-interferon, tumornekrosefaktor (TNF) eller oksygen frie radikaler og proteaser. I denne kontekst kjenne-tegnes forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved en lav toksisitet, en god enteral absorpsjon (høy biotil-gjengelighet), en stor terapeutisk bredde og fraværet av signifikante bivirkninger.
På grunn av deres PDE-hemmende egenskaper kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i hu-man- og veterinærmedisin som terapeutika, hvor de kan anvendes, for eksempel, for behandlingen og profylaksen av de følgende sykdommer: akutte og kroniske (spesielt inflammatoriske og allergenindu-serte) luftveislidelser av varierende opprinnelse (bronkitt, allergisk bronkitt, bronkialastma, emfysem, KOLS); dermatoser (spesielt av proliferativ, inflammatorisk og allergisk type) slik som psoriasis (vulga-ris), toksisk og allergisk kontakteksem, atopisk eksem, seboreisk eksem, Lichen simplex, solforbren-ning, pruritus i det anogenitale område, alopecia areata, hypertrofiske arr, diskoid lupus erythematosus, follikulære og omfattende pyodermier, endogen og eksogen akne, acne rosacea og andre proliferative, inflammatoriske og allergiske hudlidelser; lidelser som er basert på en overdreven frigivelse av TNF og levkotriener, for eksempel lidelser av artrittypen (revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, osteoartritt og andre artrittiske tilstander), lidelser i immunsystemet (AIDS, multippel sklerose), transplantat-mot-vert-reaksjon, allograftavstøtinger, typer av sjokk (septisk sjokk, endotoksinsjokk, gram-negativ sepsis, toksisk sjokksyndrom og ARDS (voksent åndenødssyndrom)) og også generaliserte inflammasjoner i det gastrointestinale område (Crohns sykdom og ulcerøs kolitt); lidelser som er basert på allergiske og/eller kroniske, immunologiske falske reaksjoner i området i de øvre luftveier (farynks, nese) og de tilgren-sende områder (paranasale sinuser, øyne), slik som allergisk rhinitt/sinusitt, kronisk rhinitt/sinusitt, allergisk konjunktivitt og også nasale polypper; men også lidelser i hjertet som kan behandles med PDE-inhibitorer, slik som hjerteinsuffisiens, eller lidelser som kan behandles på grunn av den vevs-re-laksante virkning av PDE-inhibitorene, slik som, for eksempel, erektil dysfunksjon eller kolikk i nyrene og i urinlederne i forbindelse med nyresteiner. I tillegg er forbindelsene av oppfinnelsen nyttige i behandlingen av diabetes insipidus og tilstander assosiert med cerebral metabolsk hemming, slik som cerebral senilitet, senil demens (Alzheimers sykdom), hukommelsessvekkelse assosiert med Parkin-sons sykdom eller multiinfarkt demens; og også sykdommer i sentralnervesystemet, slik som depresjo- ner eller arteriosklerotisk demens; samt for å forbedre kognisjon. I tillegg er forbindelsene av oppfinnelsen videre nyttige i behandlingen av diabetes mellitus, levkemi og osteoporose.
Beskrivelsen vedrører ytterligere en fremgangsmåte for behandlingen av pattedyr, inklusive mennesker, som lider av én av de overnevnte sykdommer. Fremgangsmåten erkarakterisert vedat en terapeutisk aktiv og farmakologisk effektiv og akseptabel mengde av én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres til det syke pattedyr.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere forbindelsene ifølge oppfinnelsen for anvendelse i behandlingen og/eller profylaksen av sykdommer, spesielt de nevnte sykdommer.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger som anvendes for behandlingen og/eller profylaksen av de nevnte sykdommer.
Beskrivelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av far-masøytiske sammensetninger for behandling av lidelser som medieres av fosfodiesteraser, spesielt PDE4-medierte lidelser, slik som, for eksempel, de nevnt i beskrivelsen av denne oppfinnelse eller de som er åpenbare eller kjent for fagmannen.
Beskrivelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av far-masøytiske sammensetninger som har PDE4-hemmende aktivitet.
Oppfinnelsen vedrører ytterligere farmasøytiske sammensetninger for behandlingen og/eller profylaksen av de nevnte sykdommer omfattende én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører enda videre sammensetninger omfattende én eller flere forbindelser ifølge denne oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer. Sammensetningene kan anvendes i terapi, slik som f.eks. for behandling, forebygging eller forbedring av én eller flere av de ovennevnte sykdommer.
Beskrivelsen vedrører videre enda ytterligere farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse som har PDE-, spesielt PDE4-, hemmende aktivitet.
I tillegg vedrører beskrivelsen et produkt, som omfatter innpakningsmateriale og et farmasøytisk middel inneholdt i innpakningsmaterialet, hvori det farmasøytiske middel er terapeutisk effektivt for å antagoni-sere effektene av det cykliske nukleotid fosfodiesterase av type 4 (PDE4), forbedring av symptomene på en PDE4-mediert lidelse, og hvori innpakningsmaterialet omfatter en etikett eller pakningsinnlegg som indikerer at det farmasøytiske middel er nyttig for å forebygge eller behandle PDE4-medierte lidelser, og hvori det farmasøytiske middel omfatter én eller flere forbindelser med formel 1 ifølge oppfin nelsen. Innpakningsmaterialet, etiketten og pakningsinnlegget tilpasses eller ligner for øvrig på det som generelt er ansett som standard innpakningsmateriale, etiketter og pakningsinnlegg for farmasøytika som har beslektet anvendbarheter.
De farmasøytiske sammensetninger fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent per se og velkjente for fagmannen. Som farmasøytiske sammensetninger, anvendes forbindelsene ifølge oppfinnelsen (= aktive forbindelser) enten som sådan, eller fortrinnsvis i kombinasjon med passende farmasøytiske hjelpestoffer og/eller eksipienser, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, kapsler, småkapsler, sup-positorier, plastre (f.eks. som TTS), emulsjoner, suspensjoner, geler eller løsninger, det aktive forbin-delsesinnhold er fordelaktig mellom 0,1 og 95 % og hvor, ved det passende valg av hjelpestoffene og/eller eksipiensene, en farmasøytisk administrasjonsform (f.eks. en forsinket frigivelsesform eller en enterisk form) nøyaktig passende for den aktive forbindelse og/eller for den ønskede virkningsinntreden kan oppnås.
Fagmannen er velkjent med hjelpestoffer, eksipienser, bærere, vehikler, fortynningsmidler eller ad-juvantia som er passende for de ønskede farmasøytiske formuleringer på grunn av hans/hennes fagkunnskap. I tillegg til løsningsmidler, geldannere, salvebasiser og andre aktive forbindelseseksipienser, kan for eksempel antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, preservativer, løselighets-formidlere, fargestoffer, kompleksdannere eller permeasjonsfremmere anvendes.
Administrasjonen av de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan utføres på enhver av de generelt aksepterte administrasjonsmåter tilgjengelige i faget. Illustrative eksempler på passende administrasjonsmåter inkluderer intravenøs, oral, nasal, parenteral, topisk, transdermal og rektal levering. Oral levering er foretrukket.
For behandlingen av lidelser i det respiratoriske system administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis også ved inhalasjon i form av en aerosol; aerosolpartiklene av fast, flytende eller blandet sammensetning har fortrinnsvis en diameter på 0,5 til 10 pm, fordelaktig på 2 til 6 pm.
Aerosolfrembringelse kan utføres, for eksempel, ved trykkdrevne stråleforstøvere eller ultrasoniske for-støvere, men fordelaktig ved drivmiddeldrevne doserte aerosoler eller drivmiddelfri administrasjon av mikroniserte aktive forbindelser fra inhalasjonskapsler.
Avhengig av det anvendte inhalatorsystem inneholder i tillegg til de aktive forbindelser administrasjons-formene i tillegg de nødvendige eksipienser, slik som, for eksempel, drivmidler (f.eks. Frigen i tilfellet med doserte aerosoler), overflateaktive substanser, emulgeringsmidler, stabilisatorer, preservativer, smaksstoffer, fyllstoffer (f.eks. laktose i tilfellet av pulverinhalatorer) eller, hvis passende, ytterligere aktive forbindelser.
For inhalasjonsformålene er et stort antall apparater tilgjengelige med hvilke aerosoler med optimal par-tikkelstørrelse kan frembringes og administreres, ved å anvende en inhalasjonsteknikk som er så riktig som mulig for pasienten. I tillegg til anvendelsen av tilslutningsstykker (avstandsstykker, ekspandere) og pæreformede beholdere (f.eks. Nebulator®, Volumatic®), og automatiske anordninger som avgir en puffer-spray (Autohaler®), for doserte aerosoler, spesielt i tilfellet av pulverinhalatorer, er flere tekniske løsninger tilgjengelig (f.eks. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® eller inhalatoren beskrevet i euro-peisk patentsøknad EP 0 505 321), ved å anvende hvilke en optimal administrasjon av aktive forbindelse kan oppnås.
For behandlingen av dermatoser administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt i form av de farmasøytiske sammensetninger som er passende for topisk anvendelse. For fremstillingen av de far-masøytiske sammensetninger blandes forbindelsene ifølge oppfinnelsen (= aktive forbindelser) fortrinnsvis med passende farmasøytiske hjelpestoffer og bearbeides ytterligere for å gi passende farma-søytiske formuleringer. Passende farmasøytiske formuleringer er, for eksempel, pulvere, emulsjoner, suspensjoner, sprayer, oljer, salver, fete salver, kremer, pastaer, geler eller løsninger.
De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen fremstilles ved prosesser kjent per se. Dose-ringen av de aktive forbindelser utføres i størrelsesordenen vanlig for PDE-inhibitorer. Topiske anven-delsesformer (slik som salver) for behandlingen av dermatoser inneholder således de aktive forbindelser i en konsentrasjon på, for eksempel, 0,1-99 %. Dosen for administrasjon ved inhalasjon er vanligvis mellom 0,01 og 3 mg per dag. Den vanlige dose i tilfellet med systemisk terapi (p.o. eller i.v.) er mellom 0,003 og 3 mg/kg per dag. I en annen utførelsesform er dosen for administrasjon ved inhalasjon mellom 0,1 og 3 mg per dag, og dosen i tilfellet med systemisk terapi (p.o. eller i.v.) er mellom 0,03 og 3 mg/kg per dag.
Biologiske undersøkelser
Det second messenger cykliske AMP (cAMP) er velkjent for å hemme inflammatoriske og immunkom-petente celler. PDE4-isoenzymet er bredt uttrykket i celler involvert i initieringen og propageringen av inflammatoriske sykdommer (H Tenor og C Schudt, i "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), og dets hemming fører til en økning av den intracellulære cAMP-konsentrasjon og således til hemmingen av cellulær aktivering (JE Souness et al., Immunopharmacology 47:127-162, 2000).
PDE4-inhibitorers antiinflammatoriske potensial in vivo i forskjellige dyremodeller har blitt beskrevet (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170,1997). For undersøkelsen av PDE4-hemming på det cellulære nivå (in vitro) kan en stor variasjon av proinflammatoriske responser måles. Eksempler er superoksidproduk-sjonen av nøytrofile (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690,1991) eller eosinofile (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831,1995) granulocytter, som kan måles som luminolfor-sterket kjemoluminescens, eller syntesen av tumornekrosefaktor-a i monocytter, makrofager eller dendrittiske celler (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231,1997, og Pulmonary Pharmacol The-rap 12: 377-386,1999). I tillegg er det immunomodulerende potensial til PDE4-inhibitorer åpenbart fra hemmingen av T-celleresponser som cytokinsyntese eller proliferasjon (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973,1999). Substanser som hemmer sekresjonen av de ovennevnte proinflammatoriske mediatorer er de som hemmer PDE4. PDE4-hemming av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således en sentral indikator for undertrykkelsen av inflammatoriske prosesser.
Metoder for å måle hemming av PDE4-aktivitet
PDE4B2 (GB no. M97515) var en gave fra Prof. M. Conti (Stanford University, USA). Det ble amplifisert fra det originale plasmid (pCMV5) via PCR med primere Rb9 (5- GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG - 3') og Rb10 (5- AGAGGGGGATTATGTATCCAC -3') og klonet inn i pCR-Bac-vektoren (Invitrogen, Groningen, NL).
Det rekombinante baculovirus ble fremstilt ved hjelp av homolog rekombinasjon i SF9-insektceller. Ekspresjonsplasmidet ble kotransfektert med Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) eller Baculo-Gold DNA (Pharmingen, Hamburg) ved å anvende en standardprotokoll (Pharmingen, Hamburg). Wt virus-fri rekombinant virussupernatant ble valgt ved å anvende plakkassaymetoder. Etter det ble high-titre virussupernatant fremstilt ved å amplifisere 3 ganger. PDE ble uttrykket i SF21-celler ved å infisere 2x10<6>celler/ml med en MOI (multiplisitet av infeksjon) mellom 1 og 10 i serumfritt SF900-medium (Life Tech-nologies, Paisley, UK). Cellene ble dyrket ved 28 °C i 48 - 72 timer, hvoretter de ble pelletert i 5-10 min ved 1000g og 4 °C.
SF21-insektcellene ble resuspendert, ved en konsentrasjon på omtrent 10<7>celler/ml, i iskald (4 °C) homogeniserings buffer (20 mM Tris, pH 8,2, inneholdende de følgende tilsetninger: 140 mM NaCI,
3,8 mM KCI, 1 mM EGTA, 1 mM MgCb, 10 mM p-merkaptoetanol, 2 mM benzamidin, 0,4 mM Pefab-lock, 10 |iM leupeptin, 10^M pepstatin A, 5 \ M trypsininhibitor) og sprengt i stykker ved ultrasonikering. Homogenatet ble deretter sentrifugert i 10 min ved 1000xg og supernatanten ble lagret ved -80 °C inntil senere bruk (se under). Proteininnholdet ble bestemt ved Bradford-metoden (BioRad, Munich) ved å anvende BSA som standarden.
PDE4B2-aktivitet hemmes av forbindelsene i en modifisert SPA (scintillasjonnærhetsassay) test, levert av Amersham Biosciences (se prosedyremessige instruksjoner "phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090"), utført i 96-brønns mikrotitreplater (MTP'er). Testvolumet er 100^l og inneholder 20 mM Tris-buffer (pH 7,4), 0,1 mg BSA (bovint serumalbumin)/ml, 5 mM Mg<2+>, 0,5^M cAMP (inklusive ca 50.000 cpm [3H]cAMP), 1^il av den respektive substansfortynning i DMSO og til-strekkelig rekombinant PDE (1000xg supernatant, se over) til å sikre at 10-20 % av cAMPen omdannes under de nevnte eksperimentelle betingelser. Sluttkonsentrasjonen av DMSO i assayet (1 % vol/vol) påvirker ikke vesentlig aktiviteten av den undersøkte PDE. Etter en preinkubasjon på 5 min ved 37 °C startes reaksjonen ved å tilsette substratet (cAMP) og assayet inkuberes i ytterligere 15 min; etter det, stoppes det ved å tilsette SPA-kuler (50 I overensstemmelse med produsentens instruksjoner, hadde SPA-kulene tidligere blitt resuspendert i vann, men ble deretter fortynnet 1:3 (vol/vol) i vann; den fortynnede løsning inneholder også 3 mM IBMX for å sikre en fullstendig PDE-aktivitetsstopp. Etter at kulene hadde blitt sedimentert (> 30 min), analyseres MTP'ene i kommersielt tilgjengelige lumi-nescensdeteksjonsanordninger. De tilsvarende ICso-verdier til forbindelsene for hemmingen av PDE-aktivitet bestemmes fra konsentrasjonseffektkurvene ved hjelp av ikke-lineær regresjon.
Representative hemmende verdier bestemt for forbindelsene nedenfor følger fra den følgende tabell A, hvor forbindelsenes numre tilsvarer numrene på eksemplene.

Claims (25)

1. En forbindelse med formel I,
hvor R1 er metoksy, R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, R3 er hydrogen, R31 er hydrogen, R4 er -0-R41, hvor R41 er hydrogen, R5 er hydrogen, Har er substituert med R6 og R7, og er pyridinyl, hvor R6 er okso, og R7 er metyl, eller en enantiomer, et salt, et N-oksid eller et salt av en enantiomer eller N-oksid av denne forbindelse.
2. En forbindelse med formel I ifølge krav 1 hvor R1 er metoksy, R2 er metoksy, etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, R3 er hydrogen, R31 er hydrogen, R4 er -0-R41, hvor R41 er hydrogen, R5 er hydrogen, Har er 1 -metyl-1 H-py ridi n-2-on-5-y I eller en enantiomer, et salt, et N-oksid eller et salt av en enantiomer eller et N-oksid av denne forbindelse.
3. En forbindelse med formel I ifølge krav 1 hvor R1 er metoksy, R2 er etoksy, difluormetoksy eller 2,2-difluoretoksy, R3 er hydrogen, R31 er hydrogen, R4 er -0-R41, hvor R41 er hydrogen, R5 er hydrogen, Har er 1-metyl-1 H-py ridi n-2-on-5-y I, eller en enantiomer, et salt, et N-oksid eller et salt av en enantiomer eller N-oksid av denne forbindelse.
4. En forbindelse med formel I ifølge krav 1 som er valgt fra 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2- hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1H-pyridin-2-on eller et salt av denne forbindelse.
5. En forbindelse med formel I ifølge krav 1 som er 5-((2R,4aR,10bR)-9-etoksy-2-hydroksy-8-metoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantridin-6-yl)-1-metyl-1 H-pyridin-2-on.
6. En forbindelse med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, som har med hensyn til posisjonene 4a og 10b konfigurasjonen vist i formel I*: ;eller et salt, et N-oksid eller et salt av en N-oksid av denne forbindelse.;7. En forbindelse med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, som har med hensyn til posisjonene 2, 4a og 10b konfigurasjonen vist i formel la*.
eller et salt, et N-oksid eller et salt av et N-oksid av denne forbindelse.
8. Forbindelsen med formel I eller et salt av denne forbindelse ifølge krav 4 for anvendelse i behandlingen av sykdommer.
9. Forbindelsen med formel I ifølge krav 5 for anvendelse i behandlingen av sykdommer.
10. En farmasøytisk sammensetning omfattende én eller flere forbindelse(r) med formel I ifølge eller en enantiomer, et salt, et N-oksid eller et salt av en enantiomer eller et N-oksid av denne (disse) forbindelse(r) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 sammen med vanlige farmasøytiske eksipienser og/eller vehikler.
11. En farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen med formel I eller et salt av denne forbindelse ifølge krav 4 sammen med vanlige farmasøytiske eksipienser og/eller vehikler.
12. En farmasøytisk sammensetning omfattende forbindelsen med formel I ifølge krav 5 sammen med vanlige farmasøytiske eksipienser og/eller vehikler.
13. En farmasøytisk sammensetning omfattende én eller flere forbindelser med formel I eller et salt, et N-oksid eller et salt av et N-oksid av denne (disse) forbindelse(r) ifølge et hvilket som helst av kravene 6 eller 7 sammen med vanlige farmasøytiske eksipienser og/eller vehikler.
14. Anvendelse av en forbindelse med formel I eller en enantiomer, et salt, et N-oksid eller et salt av en enantiomer eller N-oksid av denne forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandling av bronkial astma, KOLS, psoriasis, atopisk eksem eller diabetes mellitus.
15. Anvendelse av en forbindelse med formel I eller et salt av denne forbindelse ifølge krav 4 for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandlingen av bronkial astma, KOLS, psoriasis eller atopisk eksem.
16. Anvendelse av en forbindelse med formel I eller et salt av denne forbindelse ifølge krav 4 for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandlingen av diabetes mellitus.
17. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 5 for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandlingen av bronkial astma, KOLS, psoriasis eller atopisk eksem.
18. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 5 for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandlingen av diabetes mellitus.
19. Anvendelse av en forbindelse med formel I eller et salt, et N-oksid eller et salt av et N-oksid av denne forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 6 eller 7 for fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger for behandlingen av bronkial astma, KOLS, psoriasis, atopisk eksem eller diabetes mellitus.
20. En forbindelse med formel I eller en enantiomer, et salt, et N-oksid eller et salt av en enantiomer eller N-oksid av denne forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 for anvendelse i behandlingen av bronkial astma, KOLS, psoriasis, atopisk eksem eller diabetes mellitus.
21. Forbindelsen med formel I eller et salt av denne forbindelse ifølge krav 4 for anvendelse i behandlingen av bronkial astma, KOLS, psoriasis eller atopisk eksem.
22. Forbindelsen med formel I eller et salt av denne forbindelse ifølge krav 4 for anvendelse i behandlingen av diabetes mellitus.
23. Forbindelsen med formel I ifølge krav 5 for anvendelse i behandlingen av bronkial astma, KOLS, psoriasis eller atopisk eksem.
24. Forbindelsen med formel I ifølge krav 5 for anvendelse i behandlingen av diabetes mellitus.
25. En forbindelse med formel I eller et salt, et N-oksid eller et salt av et N-oksid av denne forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 6 eller 7 for anvendelse i behandlingen av bronkial astma, KOLS, psoriasis, atopisk eksem eller diabetes mellitus.
NO20141541A 2004-03-03 2014-12-18 Nye hydroksy-6-heteroarylfenantridiner og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer NO338326B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04004973 2004-03-03
EP04106359 2004-12-07
PCT/EP2005/050931 WO2005085225A1 (en) 2004-03-03 2005-03-02 Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20141541L NO20141541L (no) 2006-09-19
NO338326B1 true NO338326B1 (no) 2016-08-08

Family

ID=34921303

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064221A NO336538B1 (no) 2004-03-03 2006-09-19 Nye hydroksy-6-heteroarylfenantridiner og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer
NO20141541A NO338326B1 (no) 2004-03-03 2014-12-18 Nye hydroksy-6-heteroarylfenantridiner og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064221A NO336538B1 (no) 2004-03-03 2006-09-19 Nye hydroksy-6-heteroarylfenantridiner og deres anvendelse som PDE4-inhibitorer

Country Status (29)

Country Link
US (8) US8003798B2 (no)
EP (2) EP2589599B1 (no)
JP (2) JP4801039B2 (no)
KR (2) KR101152488B1 (no)
CN (6) CN1922170A (no)
AR (1) AR049319A1 (no)
AU (1) AU2005219576B2 (no)
BR (1) BRPI0508321B1 (no)
CA (1) CA2557752C (no)
CO (1) CO5700749A2 (no)
CY (2) CY1114319T1 (no)
DK (2) DK2589599T3 (no)
EA (2) EA014155B1 (no)
ES (2) ES2427256T3 (no)
HK (4) HK1207635A1 (no)
HR (2) HRP20130828T1 (no)
IL (2) IL177073A (no)
ME (1) ME01955B (no)
MX (2) MXPA06009695A (no)
NO (2) NO336538B1 (no)
NZ (1) NZ549108A (no)
PL (2) PL2589599T4 (no)
PT (2) PT1723135E (no)
RS (2) RS52916B (no)
SG (1) SG182194A1 (no)
SI (2) SI1723135T1 (no)
TW (2) TWI404704B (no)
WO (1) WO2005085225A1 (no)
ZA (1) ZA200606176B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2281658T3 (es) 2002-08-29 2007-10-01 Nycomed Gmbh 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4.
EP1720835B1 (en) 2004-02-18 2012-12-12 Nycomed GmbH Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
ES2427256T3 (es) 2004-03-03 2013-10-30 Takeda Gmbh Nuevas hidroxi-6-heteroaril-fenantridinas y su uso como agentes inhibidores de la PDE4
CA2595252A1 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Altana Pharma Ag Novel 6-pyridylphenanthridines
ES2337083T3 (es) 2005-03-02 2010-04-20 Nycomed Gmbh (2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-exoti-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol, sal de hc1.
EP1856092A1 (en) * 2005-03-02 2007-11-21 Nycomed GmbH 6-heteroaryl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-phenanthridines as pde-4 inhibitors for the treatment of inflammatory disorders
MEP8509A (en) * 2006-09-07 2011-12-20 Combination treatment for diabetes mellitus
CA2685858C (en) 2007-05-17 2015-11-24 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
WO2009025823A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Amgen Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2009109525A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Nycomed Gmbh Use of a specific pde4 inhibitor for the treatment and/or prophylaxis of non-alcoholic fatty liver disease
AR074318A1 (es) 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
CA2936332A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier)
CN103936661B (zh) * 2014-04-04 2016-08-24 常州大学 一种6-烷基菲啶衍生物的合成方法
EP3328381A1 (en) * 2015-07-29 2018-06-06 Takeda GmbH Pde4 inhibitor for the treatment of diabetic nephropathy
CA3034956A1 (en) * 2016-08-26 2018-03-01 Takeda Gmbh Treatment of nonalcoholic fatty liver disease
JP2020510071A (ja) 2017-03-16 2020-04-02 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特発性肺線維症の治療
WO2020113094A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
AU2019387367A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
TWI753296B (zh) * 2019-08-30 2022-01-21 國立陽明交通大學 11-芳香基噌啉[2,3-f]菲啶鹽化合物及其製造方法
TWI785816B (zh) * 2019-08-30 2022-12-01 國立陽明交通大學 11-芳香基噌啉[2,3-f]菲啶鹽化合物及其製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997035854A1 (de) * 1996-03-26 1997-10-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue in 6-position substituierte phenanthridine
WO2004019944A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
WO1995001338A1 (de) 1993-07-02 1995-01-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren
EE03523B1 (et) 1996-01-31 2001-10-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fenantridiinid, neid sisaldavad ravimid ja nende kasutamine
US6127378A (en) 1996-03-26 2000-10-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines substituted in the 6 position
JPH1020274A (ja) * 1996-07-05 1998-01-23 Fujitsu Ltd 液晶表示駆動回路及び液晶表示装置
EE03829B1 (et) 1996-11-11 2002-08-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Bensonaftüridiinid, nende kasutamine bronhiaalravimi valmistamiseks ning neid sisaldav ravim
ATE248167T1 (de) 1997-03-07 2003-09-15 Altana Pharma Ag Tetrazole derivate
PT988302E (pt) 1997-06-03 2003-07-31 Altana Pharma Ag Benzonaftiridinas
HUP0002510A3 (en) 1997-07-25 2002-10-28 Altana Pharma Ag Tetrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE69808099T2 (de) 1997-07-25 2003-05-15 Altana Pharma Ag Substituierte 6-alkylphenanthridine
US6121279A (en) 1997-07-25 2000-09-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituted 6-phenylphenanthridines
KR20010031783A (ko) * 1997-11-04 2001-04-16 데이비드 존 우드 Ｐｄｅ4 억제제 중 인다졸에 의한 카테콜의 생등입체성치환을 기재로 하는 치료상 활성인 화합물
SI1075477T1 (en) 1998-05-05 2003-08-31 Altana Pharma Ag Novel Benzonaphthyridine-N-oxides
ATE269331T1 (de) 1998-08-31 2004-07-15 Altana Pharma Ag Benzonaphthyridin-n-oxide mit pde3 und pde4 inhibierender aktivität
AU2107700A (en) 1999-01-15 2000-08-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
DK1147103T3 (da) * 1999-01-15 2005-08-29 Altana Pharma Ag Phenanthridin-N-oxider med PDE-IV-inhiberende aktivitet
US6476025B1 (en) 1999-01-15 2002-11-05 Altana Pharma Ag Phenylphennanthridines with PDE-IV inhibiting activity
US6479505B1 (en) * 1999-01-15 2002-11-12 Altana Pharma Ag 6-arylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity
AU2904300A (en) 1999-01-15 2000-08-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
CZ20021457A3 (cs) * 1999-10-25 2002-07-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydrothiopyranové sloučeniny
EP1250325B1 (en) 2000-01-11 2008-05-07 Nycomed GmbH Phenanthridine-n-oxides
ATE347557T1 (de) 2000-03-23 2006-12-15 Takeda Pharmaceutical Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
WO2002006238A1 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
EP1303506B1 (en) * 2000-07-14 2005-02-02 ALTANA Pharma AG 6-heteroarylphenanthridines
WO2002005616A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
EP1377574B1 (en) * 2001-02-21 2005-01-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH 6-phenylbenzonaphthyridines
PL374014A1 (en) 2002-08-17 2005-09-19 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines having pde 3/4 inhibiting properties
EP1581533A2 (en) 2002-08-17 2005-10-05 ALTANA Pharma AG Novel benzonaphthyridines
ES2281658T3 (es) * 2002-08-29 2007-10-01 Nycomed Gmbh 3-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4.
RU2247262C2 (ru) 2003-05-19 2005-02-27 Федеральное государственное унитарное предприятие Российский Федеральный Ядерный Центр-Всероссийский Научно-исследовательский институт технической физики им. акад. Е.И. Забабахина (РФЯЦ- ВНИИТФ) Плунжерный насос сверхвысокого давления
EP1720835B1 (en) * 2004-02-18 2012-12-12 Nycomed GmbH Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
ES2427256T3 (es) 2004-03-03 2013-10-30 Takeda Gmbh Nuevas hidroxi-6-heteroaril-fenantridinas y su uso como agentes inhibidores de la PDE4
BRPI0508361A (pt) * 2004-03-09 2007-11-20 Altana Pharma Ag hidróxi-6-fenilfenantridinas substituìdas por isoamido
AU2005219581A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Nycomed Gmbh Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
BRPI0508481A (pt) 2004-03-10 2007-07-31 Altana Pharma Ag hidróxi-6-fenilenantridinas amido-substituìdas e seu uso como inibidores de pde4
EP1725533A1 (en) 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel thio containing hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
ES2337083T3 (es) 2005-03-02 2010-04-20 Nycomed Gmbh (2r,4ar,10br)-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-9-exoti-8-metoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrofenantridin-2-ol, sal de hc1.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997035854A1 (de) * 1996-03-26 1997-10-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue in 6-position substituierte phenanthridine
WO2004019944A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US8318944B2 (en) 2012-11-27
CN104803973A (zh) 2015-07-29
US20110257169A1 (en) 2011-10-20
IL221323A0 (en) 2012-09-24
EP2589599A1 (en) 2013-05-08
IL177073A0 (en) 2006-12-10
EP1723135A1 (en) 2006-11-22
AU2005219576B2 (en) 2011-06-30
ES2427256T3 (es) 2013-10-30
CN104817534A (zh) 2015-08-05
US9962377B2 (en) 2018-05-08
PL2589599T4 (pl) 2015-06-30
HRP20130828T1 (en) 2013-09-30
US20160279120A1 (en) 2016-09-29
BRPI0508321B1 (pt) 2018-02-06
ZA200606176B (en) 2008-03-26
HK1214812A1 (zh) 2016-08-05
BRPI0508321A (pt) 2007-07-24
CY1114319T1 (el) 2016-08-31
PT1723135E (pt) 2013-08-29
EA200601568A1 (ru) 2007-02-27
ME01955B (me) 2015-05-20
US8455653B2 (en) 2013-06-04
HK1208865A1 (en) 2016-03-18
CN1922170A (zh) 2007-02-28
EA014155B1 (ru) 2010-10-29
US9387205B2 (en) 2016-07-12
CA2557752C (en) 2012-10-02
EP1723135B1 (en) 2013-06-19
CN104761545A (zh) 2015-07-08
ES2505473T3 (es) 2014-10-10
PL2589599T3 (pl) 2015-04-30
SI1723135T1 (sl) 2013-10-30
US8324391B2 (en) 2012-12-04
TWI404704B (zh) 2013-08-11
US20140073636A1 (en) 2014-03-13
JP5193320B2 (ja) 2013-05-08
NO20064221L (no) 2006-09-19
US20110257221A1 (en) 2011-10-20
NZ549108A (en) 2010-06-25
PL1723135T3 (pl) 2013-11-29
HK1207635A1 (en) 2016-02-05
AR049319A1 (es) 2006-07-19
CN104803974A (zh) 2015-07-29
SG182194A1 (en) 2012-07-30
KR20120006080A (ko) 2012-01-17
KR101152439B1 (ko) 2012-07-06
MXPA06009695A (es) 2007-03-26
US20150119389A1 (en) 2015-04-30
US20080167301A1 (en) 2008-07-10
PT2589599E (pt) 2014-09-02
NO336538B1 (no) 2015-09-21
EP2589599B1 (en) 2014-06-25
DK1723135T5 (da) 2013-09-16
US9149479B2 (en) 2015-10-06
CO5700749A2 (es) 2006-11-30
EA201000494A1 (ru) 2010-08-30
NO20141541L (no) 2006-09-19
US8003798B2 (en) 2011-08-23
DK2589599T3 (da) 2014-10-06
US20150352096A1 (en) 2015-12-10
US8883818B2 (en) 2014-11-11
KR20060135837A (ko) 2006-12-29
JP2007526283A (ja) 2007-09-13
US20130045974A1 (en) 2013-02-21
CN102295634A (zh) 2011-12-28
IL177073A (en) 2013-04-30
WO2005085225A1 (en) 2005-09-15
DK1723135T3 (da) 2013-09-02
HK1208447A1 (en) 2016-03-04
AU2005219576A1 (en) 2005-09-15
RS53543B1 (en) 2015-02-27
JP2011074094A (ja) 2011-04-14
TWI372750B (en) 2012-09-21
HRP20140892T1 (hr) 2014-11-07
CY1115536T1 (el) 2017-01-04
SI2589599T1 (sl) 2014-10-30
JP4801039B2 (ja) 2011-10-26
TW200540158A (en) 2005-12-16
MX341474B (es) 2016-08-19
TW201124381A (en) 2011-07-16
CA2557752A1 (en) 2005-09-15
RS52916B (en) 2014-02-28
KR101152488B1 (ko) 2012-07-02
EA017282B1 (ru) 2012-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9962377B2 (en) Hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
US20080119505A1 (en) Novel 6-Pyridylphenanthridines
US20080167316A1 (en) 6-Heteroaryl-1,2,3,4,4A, 10B-Hexahydrophenanthridines as Pde4-Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees