NO336676B1 - 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl-aminderivater som SSRI - Google Patents
2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl-aminderivater som SSRIInfo
- Publication number
- NO336676B1 NO336676B1 NO20063405A NO20063405A NO336676B1 NO 336676 B1 NO336676 B1 NO 336676B1 NO 20063405 A NO20063405 A NO 20063405A NO 20063405 A NO20063405 A NO 20063405A NO 336676 B1 NO336676 B1 NO 336676B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alk
- indol
- ylsulfanyl
- benzyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 title description 8
- SWKBWQOCLRJQKS-UHFFFAOYSA-N (2-indol-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1SN1C2=CC=CC=C2C=C1 SWKBWQOCLRJQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 325
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 192
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 192
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 180
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 70
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 66
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 63
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 22
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 22
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 19
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 8
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 8
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 claims description 8
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 5
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 74
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 68
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- -1 duloxetine (Wong Chemical class 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 50
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 35
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 34
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 33
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 31
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 23
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 14
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 11
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 6
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical class C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 5
- LCRYQHWBRQFUOO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3h-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SN(C)CC2=C1 LCRYQHWBRQFUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- MKTCFAQZTSTHKN-UHFFFAOYSA-N methyl-[(2-sulfanylphenyl)methyl]carbamic acid Chemical class OC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1S MKTCFAQZTSTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- RIDMSOMIFFTEJO-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1S RIDMSOMIFFTEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 4
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVLNPUOUEGQUAN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1h-indol-5-ylsulfanyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(NC=C2)C2=C1 PVLNPUOUEGQUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KATGZFSTLZSRHD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)phenyl]ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC=C12 KATGZFSTLZSRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 3
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPRORZUIQETSU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-methylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(F)=C12 MVPRORZUIQETSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTZIOVNBILZXIL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-bromo-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-fluorophenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 CTZIOVNBILZXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPFRHOUKEKOGIS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-fluorophenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(Cl)C=C12 IPFRHOUKEKOGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZTNSIXIYPOJFF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(6-bromo-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-methylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC=C1SC1=CNC2=CC(Br)=CC=C12 LZTNSIXIYPOJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCLBCADIBVFYQX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(6-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-fluorophenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC(Cl)=CC=C12 OCLBCADIBVFYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMDQRCGFNFZVGH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(6-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-methylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC=C1SC1=CNC2=CC(F)=CC=C12 RMDQRCGFNFZVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEMCVPSODKIZIF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(7-ethyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-methylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound C=1NC=2C(CC)=CC=CC=2C=1SC1=CC=C(C)C=C1CNC XEMCVPSODKIZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFFPNJQBXOWUJP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-(1-methylindol-3-yl)sulfanylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CN(C)C2=CC=CC=C12 IFFPNJQBXOWUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQMLZAXOBSPWRA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC=CC=C12 AQMLZAXOBSPWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPQBNDCXLMPIJZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(3-methyl-1h-indol-2-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=C(C)C2=CC=CC=C2N1 HPQBNDCXLMPIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNXNBLCCVUPAEH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(4-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC=CC(Cl)=C12 FNXNBLCCVUPAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSJSHNLBLSNNO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(4-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC=CC(C)=C12 JVSJSHNLBLSNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTYXQNQOMOTIDR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(5-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC=C(Cl)C=C12 RTYXQNQOMOTIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYNFISRNCXNHOC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(5-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC=C(C)C=C12 MYNFISRNCXNHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJLYFEZAMARDGV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(6-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC(Cl)=CC=C12 IJLYFEZAMARDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJVSMJOWUQYDBP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(7-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=C(Cl)C=CC=C12 FJVSMJOWUQYDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYUUBVFOARZTAB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(7-ethyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound C=1NC=2C(CC)=CC=CC=2C=1SC1=CC(Cl)=CC=C1CNC CYUUBVFOARZTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSCUNYKNJLJWIC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-(1-methylindol-3-yl)sulfanylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CN(C)C2=CC=CC=C12 FSCUNYKNJLJWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYVQFZFGVJRGGP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[(4-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(OC)=C12 OYVQFZFGVJRGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOIXSINBAKYABH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[(5-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(OC)C=C12 OOIXSINBAKYABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTWIGTSSHZKZJH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[(7-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CNC2=C(OC)C=CC=C12 LTWIGTSSHZKZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWLSHQDCBULOGC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[(7-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CNC2=C(C)C=CC=C12 WWLSHQDCBULOGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSQKWOTXQQPXEG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-(1-methylindol-3-yl)sulfanylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CN(C)C2=CC=CC=C12 GSQKWOTXQQPXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBTBFCCJKRTORY-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(2-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 PBTBFCCJKRTORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLRRAAOUFDJSTM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(4-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(C)=C12 FLRRAAOUFDJSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCLHYHIBTHQXPN-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(5-fluoro-2-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=C(C)NC2=CC=C(F)C=C12 SCLHYHIBTHQXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZGVKUNTZFCCNT-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(5-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(OC)C=C12 FZGVKUNTZFCCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOKXYDNWGZMLJA-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(5-methoxy-4-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(OC)C(C)=C12 BOKXYDNWGZMLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODAKHUVDCAURMY-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(5-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(C)C=C12 ODAKHUVDCAURMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKQJAJVXFHNXMV-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(6-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC(F)=CC=C12 YKQJAJVXFHNXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROYRWOHCIQHCOP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(6-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC(OC)=CC=C12 ROYRWOHCIQHCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYPQPXVEYZVBQE-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(6-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC(C)=CC=C12 RYPQPXVEYZVBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKYYGIFRUOTJNV-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(7-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=C(C)C=CC=C12 NKYYGIFRUOTJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTVIZUPEACHDLO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-ylsulfanyl)-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC=C12 GTVIZUPEACHDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBEMXJWGHIEXRA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxyphenyl)disulfanyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(O)=O LBEMXJWGHIEXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKWWDIQOGETBS-UHFFFAOYSA-N [2-[(5-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(F)C=C12 BVKWWDIQOGETBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000002825 dopamine reuptake Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DETHYQDMRMXLQP-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[5-methyl-2-[(2-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC=C1SC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 DETHYQDMRMXLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPAAOJAGXKVDC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[5-methyl-2-[(4-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(C)=C12 NRPAAOJAGXKVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMCVLGRBPFEYRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[2-[[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]methyl]phenyl]sulfanylindole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(N(C=C2)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 XMCVLGRBPFEYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOKKCWNAPCNKSX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(2-sulfanylphenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1S JOKKCWNAPCNKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- OPOLFGZTWGBKTF-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methyl-methylcarbamic acid Chemical class OC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1Br OPOLFGZTWGBKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQWAUSJVFLENPG-UHFFFAOYSA-N (2-iodophenyl)methyl-methylcarbamic acid Chemical class OC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1I SQWAUSJVFLENPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MJBNAEJPTPXBPH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1h-indol-4-ylsulfanyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=C1C=CN2 MJBNAEJPTPXBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWKWHTBGDAEQDV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1h-indol-6-ylsulfanyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C=CN2)C2=C1 VWKWHTBGDAEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZQUBFPBIFPJOY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1h-indol-7-ylsulfanyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=C1NC=C2 GZQUBFPBIFPJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHEMIKLRESUCSE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4,5-difluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(F)C(F)=C12 XHEMIKLRESUCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIGNJFZAWKAXNC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4,6-difluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC(F)=CC(F)=C12 HIGNJFZAWKAXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQEIUBZYDALHQG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-bromo-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-fluorophenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(Br)=C12 OQEIUBZYDALHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLWIXYTQSRYIA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-fluorophenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(Cl)=C12 ZTLWIXYTQSRYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDBJZPBLIOVBOB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-methylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(Cl)=C12 FDBJZPBLIOVBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXWEUIMGDMDBX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(Cl)=C12 IEXWEUIMGDMDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XESXKPXXZQPJOP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(F)=C12 XESXKPXXZQPJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBXSDGPVVLRIC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-methylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(OC)=C12 AOBXSDGPVVLRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSAEWSRYJECOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5,6-difluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC(F)=C(F)C=C12 QCSAEWSRYJECOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADYCPRDBFKAHRJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5,6-dimethoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-fluorophenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 ADYCPRDBFKAHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTUJFGAUIDALN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-methylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(Cl)C=C12 SQTUJFGAUIDALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYWOSJVPQFAHE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(Cl)C=C12 QEYWOSJVPQFAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSMQJBVGJNBZOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-fluoro-2-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-methylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC=C1SC1=C(C)NC2=CC=C(F)C=C12 OSMQJBVGJNBZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCTGJEKLPAOQME-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-fluoro-4-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(F)C(OC)=C12 VCTGJEKLPAOQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSZGFCPROPJUPI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(6-bromo-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-fluorophenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC(Br)=CC=C12 CSZGFCPROPJUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCRVYKODHLDPNV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(6-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-methylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC=C1SC1=CNC2=CC(Cl)=CC=C12 JCRVYKODHLDPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJGDTZJLOJANX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(6-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC(Cl)=CC=C12 BTJGDTZJLOJANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKORDGIWFQKKBW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(6-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC(F)=CC=C12 VKORDGIWFQKKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSBZMNZLAQIZCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(6-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-methylphenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC=C1SC1=CNC2=CC(OC)=CC=C12 GSBZMNZLAQIZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMJIYQEUVPFHO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(7-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-5-fluorophenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=C(Cl)C=CC=C12 MXMJIYQEUVPFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKBUFKYMPDOAV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(7-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=C(Cl)C=CC=C12 WJKBUFKYMPDOAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVAVTLQPCDEGHL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(2-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 QVAVTLQPCDEGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOKQZVGEHJUJU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(4-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC=CC(F)=C12 ZLOKQZVGEHJUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIVPLQVMLHMMFG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(4-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC=CC(OC)=C12 OIVPLQVMLHMMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBSQQJLLAYRSQE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(5-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC=C(F)C=C12 KBSQQJLLAYRSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUWIECAIGUTGL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(5-fluoro-2-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=C(C)NC2=CC=C(F)C=C12 ZGUWIECAIGUTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMAIMDWVZPXKG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(5-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC=C(OC)C=C12 ZIMAIMDWVZPXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNKRVIJNZHYYHF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(5-methoxy-4-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC=C(OC)C(C)=C12 ZNKRVIJNZHYYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIZWMNQADGSFR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(6-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC(F)=CC=C12 TXIZWMNQADGSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEZGJDLRUYGLW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(6-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC(OC)=CC=C12 YFEZGJDLRUYGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYBLIKFCRNXUCF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(6-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=CC(C)=CC=C12 XYBLIKFCRNXUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BROCELULUNTBIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(7-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=C(F)C=CC=C12 BROCELULUNTBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMESUXVSYTUDJK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(7-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=C(OC)C=CC=C12 RMESUXVSYTUDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUFOKINWKGHMOC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-2-[(7-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1SC1=CNC2=C(C)C=CC=C12 VUFOKINWKGHMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZYRXGQZZTDMZ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[(5-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(F)C=C12 QQZYRXGQZZTDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMGGDROKXJBRL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[(5-fluoro-2-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=C(C)NC2=CC=C(F)C=C12 ZLMGGDROKXJBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTBIODDNFYXLNC-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[(5-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(C)C=C12 ZTBIODDNFYXLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMFVYUNQMALTR-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[(6-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CNC2=CC(F)=CC=C12 PHMFVYUNQMALTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDEDKOUTWBMIGK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(4-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(F)=C12 GDEDKOUTWBMIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAOPCUPNHYRON-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(4-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(OC)=C12 XHAOPCUPNHYRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACGUVBMXDKLGAM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[(7-methoxy-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=C(OC)C=CC=C12 ACGUVBMXDKLGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJBMIHLKFIBLI-UHFFFAOYSA-N 1-[5-fluoro-2-[[6-(trifluoromethyl)-1h-indol-3-yl]sulfanyl]phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=CNC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C12 DTJBMIHLKFIBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEEHSSKRJOGQMP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carbamoylphenyl)disulfanyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(N)=O OEEHSSKRJOGQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFZYLCRXIWFFW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carbonochloridoylphenyl)disulfanyl]benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSFZYLCRXIWFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLDHPLFGJCPTO-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(Cl)=C12 YKLDHPLFGJCPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethyl-1-phenyl-2-benzothiophen-1-yl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound S1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVABZZDOEWYBHJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]sulfanyl-1h-indol-4-ol Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(O)=C12 XVABZZDOEWYBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYKRQXJCLXBLHE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]sulfanyl-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(C#N)C=C12 NYKRQXJCLXBLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOMOKVJBRMKNRT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-fluoro-2-(methylaminomethyl)phenyl]sulfanyl-2-methyl-1h-indol-4-ol Chemical compound CNCC1=CC(F)=CC=C1SC1=C(C)NC2=CC=CC(O)=C12 UOMOKVJBRMKNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYLBTUZWFADLAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-methyl-2-(methylaminomethyl)phenyl]sulfanyl-1h-indol-6-ol Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC=C1SC1=CNC2=CC(O)=CC=C12 BYLBTUZWFADLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJYGYVXWRRVEHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[(5-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methyl]morpholine Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1SC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 IJYGYVXWRRVEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTMLZBVNPSJHC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)cyclohexa-2,4-diene-1,2-diol Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)C1 UCTMLZBVNPSJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXSARXBNRKLSPD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[2-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]sulfanyl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1SC1=CC=CC=C1CN1CCCCC1 WXSARXBNRKLSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWXXMMSQPQRIAW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]sulfanyl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1SC1=CC=CC=C1CN1CCCC1 KWXXMMSQPQRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPZLZWDLSONLQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CNSC2=CC3=CC=CC=C3N2 Chemical class C1=CC=C(C=C1)CNSC2=CC3=CC=CC=C3N2 OEPZLZWDLSONLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- BFZCHEFLEPYYHG-UHFFFAOYSA-N [2-[(5-fluoro-1H-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methylcarbamic acid Chemical compound FC=1C=C2C(=CNC2=CC1)SC1=C(CNC(O)=O)C=CC=C1 BFZCHEFLEPYYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXPFRQKAHVYKNS-UHFFFAOYSA-N [2-[(6-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC(F)=CC=C12 QXPFRQKAHVYKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 description 1
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005080 cortical synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960001149 dopamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPJITNIMGVOHA-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC ILPJITNIMGVOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUZIEOVGAULQU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[2-(1-methylindol-3-yl)sulfanylphenyl]methanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CN(C)C2=CC=CC=C12 HGUZIEOVGAULQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJWQGVNHVRAMZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[2-[(4-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(C)=C12 UJJWQGVNHVRAMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMEBXJPFHMJAMM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[2-[(6-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC(C)=CC=C12 FMEBXJPFHMJAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GREOTHRZKYFSIA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[2-[(2-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 GREOTHRZKYFSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQYVVPXLVQUQGZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[2-[(4-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(C)=C12 RQYVVPXLVQUQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLDDGRLLRHEUFB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[2-[(5-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(C)C=C12 OLDDGRLLRHEUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVWTZSBOFOJUQL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[2-[(6-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC(C)=CC=C12 BVWTZSBOFOJUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSVMGFBLFCJVNY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[2-[(7-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=C(C)C=CC=C12 CSVMGFBLFCJVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHNJIPVKUXMJEY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[(4-methyl-1h-indol-3-yl)sulfanyl]benzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=CC(C)=C12 IHNJIPVKUXMJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052952 pyrrhotite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002139 talsupram Drugs 0.000 description 1
- PBWDRTGTQIXVBR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-bromoindole-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 PBWDRTGTQIXVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCBKLDJSVKLIHO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-iodophenyl)methyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1I FCBKLDJSVKLIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQGUDRSFXTZTL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-[(5-fluoro-1h-indol-3-yl)sulfanyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC=C1SC1=CNC2=CC=C(F)C=C12 NBQGUDRSFXTZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NONMZARURSMQGC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[[2-tri(propan-2-yl)silylsulfanylphenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)SC1=CC=CC=C1CN(C)C(=O)OC(C)(C)C NONMZARURSMQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- CPKHFNMJTBLKLK-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-sulfanylsilane Chemical compound CC(C)[Si](S)(C(C)C)C(C)C CPKHFNMJTBLKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
2-(lfl-INDOLYLSULFANYL)-BENZYL-AMINDERIVATER SOM SSRI
OPPFINNELSENS FELT
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er serotonin-reopptaksinhibitorer og fortrinnsvis også norepinerfin-reopptaksinhibitorer, og den medisinske anvendelse av slike forbindelser, feks. i behandlingen av depresjon og angst, affektive lidelser, smertelidelser, oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet (ADHD) og stressurininkontinens.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Størstedelen av de for tiden tilgjengelige antidepressiva kan klassifiseres i 3 klasser:
1) monoaminoksidaseinhibitorer (MAOIer),
2) biogene amin-nevrotransmitter [serotonin (5-HT), norepinefrin (NE) og dopamin (DA)] transporter reopptaksblokkere, og 3) modulatorer, spesielt blokkere av én eller flere av 5-HT- og/eller NE-reseptorene.
Siden depresjon er assosiert med en relativ deficit på de biogene aminer, har anvendelsen av 5-HT- og/eller NE-reseptorblokkere (dvs. 5-HT- og eller NE-antagonister) ikke vist seg å være særlig vellykket i behandlingen av depresjon og angst og de foretrukne og for tiden mest effektive behandlinger er basert på økningen av 5-HT- og/eller NE-nevrotransmisjon ved å blokkere deres reopptak tilbake fra den synaptiske kløft (Slattery, D.A. et al., "The evolution of antidepressant mechanisms", Jundamental and Clinicalpharmacology, 2004,
18, 1-21; Schloss, P. et al., "new insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60).
I årevis har monoamin-reopptakshemming blitt studert for behandling av depresjon, dvs. spesielt monoaminene serotonin (5-HT), norepinefrin (NE) og dopamin (DA).
Selektive serotonin-reopptaksinhibitorer (heretter referert til som SSRIer) har blitt første-valgsterapeutika i behandlingen av depresjon, visse former for angst og sosiale fobier, fordi de generelt er effektive, godt tolererte og har en fordelaktig sikkerhetsprofil sammenlignet med de klassiske tricykliske antidepressiva. Legemidler krevd å være SSRIer er for eksempel fluoksetin, sertralin og paroxetin.
Imidlertid indikerer kliniske studier av depresjon at ikke-respons på de kjente SSRIer er betydelig, opptil 30 %. En annen, ofte neglisjert, faktor i antidepressiv behandling er overensstemmelse, som har en heller inngående effekt på pasientens motivasjon til å fortsette farmakoterapi. Først og fremst er det generelt en forsinkelse i terapeutisk effekt av SSRIene. Noen ganger blir symptomer til og med verre i løpet av de første behandlingsuker. For det andre er seksuell dysfunksjon generelt en bivirkning vanlig for SSRIer. Uten å adressere disse problemer er det ikke sannsynlig at reell fremgang i farmakoterapien av depresjon og angstlidelser vil inntreffe. Følgelig er det et behov for utviklingen av forbindelser i stand til å forbedre behandlingen av depresjon og andre serotonin-relaterte sykdommer.
En ny strategi har vært utviklingen av dobbelte reopptaksinhibitorer, f. eks. er den kombinerte effekt av serotonin-reopptakshemming og norepinefrin- (norepinefrin er også kalt noradrenalin, NA) reopptakshemming på depresjon undersøket i kliniske studier av forbindelser slik som duloksetin (Wong, "Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinion on InvestigationalDrugs, 1998, 7, 10, 1691-1699) og venlafaxin (Khan-A et al, 30 "Venlafaxine in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144). Forbindelser som har slik dobbel effekt kalles også SNRIer, "serotonin- og noradrenalin-reopptaksinhibitorer" eller NSRIer, "noradrenalin- og serotonin-reopptaksinhibitorer".
Siden behandling med den selektive NE-reopptaksinhibitor reboxetin har blitt vist å stimulere 5-HT-nevroner og mediere frigivelsen av 5-HT i hjernen (Svensson,T. et al, J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127) kan det være en synergistisk fordel å anvende SNRIer i behandlingen av depresjon eller angst.
Anvendelsen av SNRIer har i kliniske studier blitt vist å ha en fordelaktig effekt på smerte (f. eks. fibromyalgisyndromet, alminnelig smerte, ryggsmerte, skuldersmerte, hodepine, smerte i våken tilstand og i løpet av daglige aktiviteter) og spesielt smerte assosiert med depresjon (Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451; Fishbain, D.A, et al. "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review" Pain Medicine 2000 1:310-316).
SNRIer har også i kliniske studier blitt vist å ha en fordelaktig effekt i oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet (ADHD) (N. M. Mukaddes;
Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder, European
Neuropsychopharmacology, volum 12, Supplement 3, Oktober 2002, side 421).
Videre har SNRIer blitt vist å være effektive for behandlingen av stressurininkontinens (Dmochowski R.R. et al. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence", Journal of Urology 2003, 170:4, 1259-1263.)
Dessuten beskriver Axford L. et al. utviklingen av tredobbelte 5-HT-, NE- og DA-reopptaksinhibitorer for behandling av depresjon. (2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Bicyclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression"). Wellbutrin (bupropion) som har DA-reopptaksaktivitet in vitro og in vivo, viser antidepressiv virkning. Andre kombinasjonsstudier har indikert at tilsetning av noe affininitet ved DA-opptakssetet kan ha noe klinisk nytte (Nelson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. et al. Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137).
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer 2-(lH-indolylsulfanyl)-benzyl-aminderivater, formel I, som er serotonin-reopptaksinhibitorer. Spesielt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som innehar den kombinerte effekt av serotonin-reopptakshemming og norepinefrin-reopptakshemming. Videre er noen av forbindelsene også tredobbelte 5-HT-, NE- og DA-reoppaksinhibitorer.
Difenylsulfider med formel (XVI) og variasjoner derav har blitt beskrevet som serotonin-reopptaksinhibitorer og har blitt foreslått for anvendelse i behandling av depresjon, jf. f.eks. US 5095039, US 4056632, EP 396827 Al og WO 9312080. EP 402097 beskriver halogensubstituerte difenylsulfider krevd å være selektive serotonin-inhibitorer for behandling av depresjon. Likeledes beskriver WO 9717325 derivater av N,N-dimetyl-2-(aryltio)benzylamin krevd å være selektive serotonin-transportinhibitorer og foreslår deres anvendelse som antidepressiva. J. Jilek et al., 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 54, 3294-3338 beskriver også forskjellige derivater av difenylsulfider, "fenyl-tio-benzylaminer" som antidepressiva. Videre er difenylsulfider også brakt for dagen i US 3803143 og krevd nyttige som antidepressiva.
Flere publikasjoner vedrører anvendelsen av derivater av difenylsulfider som "radio-farmasøytika" for avbilding av SERT ved SPECT- eller PET-avbilding, f.eks. "S. Oya et al., J. Med Chem. 2002, 45, 4716-4723" og "S. Oya et al., J. Med. Chem. 42, 3, 333-335". P. Emond et al. (J. Med. Chem (2002) 45, 1253-1258) og "S. Oya et al. (J. Med. Chem. 42, 3, 333-335) tester og diskuterer videre substituerte "difenylsulfider" som selektive serotonintranporterligander relativt til dopamin- og norepinefrintransportere (DAT, NET) med målinger av vitro affiniteter ved dopamin-, serotonin- og norepinefrintransporterene.
WO 0066537 bringer også for dagen visse derivater av difenylsulfider krevd å ha høyere selektivitet for SERT over NET og DAT.
US 4 018 830 og US 4 055 665 beskriver "fenyltioaralkylaminer" og "2-fenyltiobenzylaminer" representert strukturelt som " Ari- S- Ar2 hvor Ari er en fenylakylamin-substituent og Ar2er en substituert eller usubstituert homocyklisk eller heterocyklisk ring medfra 5- 6 atomer, slik som en aromatisk ring, en heteroaromatisk ring". Forbindelsene er krevd å være nyttige for forebyggingen av "hjertearytmier".
K. Sindelar et al., "Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 449-58, av K. Sindelar et al." beskriver variasjoner av forbindelser med formel (XVI) hvor én av ringene er substituert med en tiofenring med test for selektivitet som henholdsvis 5-HT-reopptaksinhibitor og NA-reopptaksinhibitor, for anvendelse som antidepressiva.
US 6 596 741 B2 og US 6 436 938 Bl og US 6 410 736 Bl bringer for dagen biaryleterderivater (XVII) rapportert å hemme reopptak av monoaminer, f. eks. serotonin, dopamin og/eller norepinefrin.
Ingen av referansene over bringer for dagen forbindelser omfattende en indolgruppe som indolylsulfanyl-benzyl-aminene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med den generelle formel I
hvori svovelatomet er bundet til indolen via ethvert ringkarbon i indolen og hvori R<1->R<13>er som definert under;
som den frie base eller et salt derav.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel I over i henhold til det ovennevnte som den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse som et medikament.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge det ovennevnte som den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandlingen av en affektiv lidelse, slik som depresjon, angstlidelser inklusive generell angstlidelse, sosial angstlidelse, posttraumatisk stresslidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikklidelse, panikkanfall, spesifikke fobier, sosial fobi eller agorafobi i et levende dyrelegeme, inklusive et menneske, omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til det ovennevnte som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Oppfinnelsen vedrører ytterligere anvendelsen av en forbindelse i henhold til det ovennevnte i en fremgangsmåte for behandling av smertelidelser, ADHD og stressurininkontinens.
Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere anvendelsen av en forbindelse i henhold til det ovennevnte som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av en affektiv lidelse, slik som depresjon, angstlidelser inklusive generell angstlidelse, sosial angstlidelse, posttraumatisk stresslidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikklidelse, panikkanfall, spesifikke fobier, sosial fobi eller agorafobi. Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelsen av en forbindelse i henhold til det ovennevnte for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av smertelidelser, ADHD og stressurininkontinens.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Definisjoner
Begrepet "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. "Halo" betyr halogen.
Uttrykket "Ci-6-alk(en/yn)yl" betyr en Ci-6-alkyl-, en C2-6-alkenyl- eller en C2-6-alkynyl-gruppe.
Begrepet "Ci-6alkyl" refererer til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har fra ett til og med seks karbonatomer, inklusive, men ikke begrenset til, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl og 2-metyl-1-propyl. Likeledes refererer begrepet "Ci-4alkyl" til en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har fra ett til og med seks karbonatomer, inklusive, men ikke begrenset til, metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl og 2-metyl-1-propyl.
Begrepet "C2-6alkenyl" betegner slike grupper som har fra to til seks karbonatomer, inklusive én dobbeltbinding, inklusive, men ikke begrenset til, etenyl, propenyl og butenyl. Begrepet "C2-6alkynyl" betegner slike grupper som har fra to til seks karbonatomer, inklusive én trippelbinding, inklusive, men ikke begrenset til, etynyl, propynyl og butynyl. Uttrykket "C3-8-cykloalk(en)yl" betyr en C3-8-cykloalkyl- eller en C3-8-cykloalkenylgruppe. Begrepet "C3-8-cykloalkyl" betegner en monocyklisk eller bicyklisk karbocykel som har tre til åtte C-atomer, inklusive, men ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Begrepet "C3-8-cykloalkenyl" betegner en monocyklisk eller bicyklisk karbocykel som har tre til åtte C-atomer og én dobbeltbinding, inklusive, men ikke begrenset til, cyklopropenyl, cyklopentenyl og cykloheksenyl.
I uttrykket "C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl" er begrepene "C3-8-cykloalk(en)yl" og "Ci-6-alk(en/yn)yl" som definert over.
Begrepet "Ci-6-alk(en/yn)yloksy" refererer til grupper med formel Ci-6-alk(en/yn)yl-0-, hvori Ci-6-alk(en/yn)yl er som definert over.
Begrepene "Ci-6-alk(en/yn)yl-karbonyl", "Ci-6-alk(en/yn)yl-aminokarbonyl" og "di-(Ci-6-alk(en/yn)yl)aminokarbonyl" refererer til grupper med henholdsvis formel Ci-6-alk(en/yn)yl-CO-, Ci-6-alk(en/yn)yl-NH-CO- og (Ci-6-alk(en/yn)yl)2-N-CO-, hvori Ci-6-alk(en/yn)yl er som definert over.
I uttrykkene "Ci-6-alk(en/yn)yl-arnino", "di-(Ci-6-alkyl)amino", "Ci.6-alk(en/yn)yltio", "halo-Ci-6-alk(en/yn)yl", "halo-Ci-6-alk(en/yn)yl-sulfonyl", "halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfanyl", "Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl" og "Ci-6-alk(en/yn)ylsulfanyl" etc. er begrepene "Ci.6-alk(en/yn)yl" og "halo" som definert over.
Uttrykket "R<1>og R<2>danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel" refererer til et heterocyklisk ringsystem med totalt 4, 5, 6 eller 7 ledd, slik som, f. eks. azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, homopiperazin eller morfolin. Dette ringsystem kan være usubstituert eller det kan omfatte én eller flere substituenter, slik som, feks. et maksimum på én eller to substituenter, f. eks. valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl og Ci-6-alkylkarbonyl.
Atomene i indolen er nummerert i henhold til IUPAC Commision on Nomenclature of Organic Chemistry guidelines (Rigaudy, J.; Klesney, S. P. Nomenclature of Organic Chemistry Pergamon Press, (1979) ISBN 0080223699).
Begrepet "behandling" som anvendt heri i forbindelse med en sykdom eller lidelser inkluderer også forebygging alt etter som.
Forbindelser av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med den generelle formel I
hvori svovelatomet er bundet til indolen via ethvert ringkarbon i indolen og hvori
- R<1->R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl eller R<1>og R<2>danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i
tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; -R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl, amino, Ci-6-alk(en/yn)ylamino, di-(Ci-6-alk(en/yn)yl)amino, Ci-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alk(en/yn)yl)aminokarbonyl, hydroksy, C1-6-alk(en/yn)yloksy, Ci-6-alk(en/yn)yltio, halo-Ci-6-alk(en/yn)yl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl;
og
- R<13>er valgt fra hydrogen, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl;
som den frie base eller et salt derav;
med forbeholdende at:
- når svovelatomet er bundet via atom nr. 2 i indolen, så eksisterer ikke R<7>; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 3 i indolen, så eksisterer ikke R<12>; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 4 i indolen, så eksisterer ikke R<8>; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 5 i indolen, så eksisterer ikke R<9>;
- når svovelatomet er bundet via atom nr. 6 i indolen, så eksisterer ikke R<10>; og
- når svovelatomet er bundet via atom nr. 7 i indolen, så eksisterer ikke R<11>.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R<1->R<2>innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene av oppfinnelsen som den frie base og saltene derav: R<1->R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl;
R<1->R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl;
R<1->R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-4-alkyl;
R<1>er hydrogen og R<2>er metyl;
R<1>og R<2>er metyl;
R<1>og R<2>er hydrogen.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R<1->R<2>innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene av oppfinnelsen som den frie base og saltene derav: R<1->R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alk(en/yn)yl; eller R<1>ogR<2>danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R<1->R<2>også innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene av oppfinnelsen som den frie base og saltene derav: R<1>og R<2>danner sammen med nitrogenet en 4-7-, dvs. inklusive 5- eller 6-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvilket ringsystem er usubstituert;
R<1>og R<2>danner sammen med nitrogenet en 4-7-, inklusive 5- eller 6-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvilket ringsystem omfatter én eller flere substituenter, slik som, feks. et maksimum på én eller to substituenter, f. eks. valgt fra gruppen bestående av hydroksy, Ci-6-alkyl (feks. metyl), halogen (feks. fluor eller klor), Ci-6-alkoksy (feks. metoksy), Ci-6-alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetylsulfonyl og Ci-6-alkylkarbonyl;
R<1>og R<2>danner sammen med nitrogenet en ring valgt fra gruppen bestående av azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, homopiperazin eller morfolin, hvilken ring kan være usubstituert eller den kan omfatte én eller flere substituenter, slik som, feks. et maksimum på én eller to substituenter, feks. valgt fra gruppen bestående av hydroksy, Ci-6-alkyl (feks. metyl), halogen (feks. fluor eller klor), Ci-6-alkoksy (feks. metoksy), Ci-6-alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetyl sulfonyl og Ci-6-alkylkarbonyl.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R<3->R<12>innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav:R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyltio og trifluormetyl;
R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, klor, fluor, cyano, metyl, metoksy, metyltio og trifluormetyl;
R3-R1<2>er hydrogen;
R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og halogen;
R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, klor og fluor;
R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og klor;
R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og fluor;
minst én avR<3>-R<12>er fluor eller klor;
R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og cyano;
R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alk(en/yn)yl;
R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl, slik som metyl;
R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alk(en/yn)yloksy, fortrinnsvis Ci-6-alkoksy, slik som metoksy;
R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyltio, slik som metyltio;
R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og trifluormetyl.
Innenfor oppfinnelsen er utførelsesformer hvor:
et begrenset antall av R<3->R<12>er forskjellige fra hydrogen, feks. minst 3, eller minst 5 eller minst 6 avR3-R<12>er hydrogen;
alle R<3->R<12>er hydrogen;
bare 1, 2, 3 eller 4 avR<3>-R<12>er forskjellige fra hydrogen.
I én utførelsesform av oppfinnelsen er bare 1, 2 eller 3 av R<3->R<12>forskjellige fra hydrogen, fortrinnsvis valgt uavhengig fra gruppen bestående av hydrogen, klor, fluor, cyano, metyl, metoksy, metyltio og trifluormetyl.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R<3->R<12>innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav:R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy og halo-Ci-6-alk(en/yn)yl;R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alk(en/yn)yl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy og halo-Ci-6-alk(en/yn)yl; én av R<3->R<12>er halogen slik som klor eller brom eller jod eller fluor; én av R<3->R<12>er cyano; én av R<3->R<12>er Ci-6-alk(en/yn)yl, slik som Ci-6-alkyl, feks. metyl eller etyl; én av R<3->R<12>er hydroksy; én av R<3->R<12>er Ci-6-alk(en/yn)yloksy, slik som Ci-6-alkyloksy, feks. metoksy; én av R<3->R<12>er halo-Ci-6-alk(en/yn)yl slik som halo-Ci-6-alkyl, feks. trifluormetyl. Innenfor oppfinnelsen er utførelsesformer hvor: én avR3-R1<2>er forskjellig fra hydrogen;
to avR3-R1<2>er forskjellige fra hydrogen;
tre av R<3->R<12>er forskjellige fra hydrogen;
fire av R<3->R<12>er forskjellige fra hydrogen.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R<3->R<6>innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl, amino, Ci-6-alk(en/yn)ylamino, di-(Ci-6-alk(en/yn)yl)amino, Ci-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alk(en)yl)aminokarbonyl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy, Ci-6-alk(en/yn)yltio, halo-Ci-6-alk(en/yn)yl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl; R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino, di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alkylamino)karbonyl, hydroksy, C1-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, halo-Ci-6-alkyl, halo-Ci-6-alkylsulfonyl, halo-Ci-6-alkylsulfanyl og Ci-6-alkylsulfonyl;
R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-6-alkyloksy og Ci-6-alkyl;
R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, metoksy og metyl;
R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, fluor, klor, metoksy og metyl.
Innenfor oppfinnelsen er utførelsesformer hvor et begrenset antall av R<3->R<6>er forskjellige fra hydrogen, feks.: bare én eller to av R<3->R<6>er forskjellige fra hydrogen;
tre avR3-R<6>er hydrogen og én av R<3->R<6>er halogen;
tre avR3-R<6>er hydrogen og én av R<3->R<6>er metyl;
R<4>er forskjellige fra hydrogen;
R<5>er forskjellige fra hydrogen;
R<4>er forskjellige fra hydrogen, feks. klor, fluor, metyl eller metoksy, og resten av R<3->R<6>er hydrogen;
R<5>er forskjellige fra hydrogen, feks. klor, fluor, metyl eller metoksy, og resten av R<3->R<6>er hydrogen;
bare én av R<3->R<6>er forskjellige fra hydrogen og er valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metyl og metoksy;
R<3->R<6>er hydrogen.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R<3->R<6>innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl;
R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen og Ci-6-alk(en/yn)yl;
R<3>er hydrogen;
R<4>er valgt fra hydrogen, halogen og Ci-6-alk(en/yn)yl;
R<4>er hydrogen;
R<4>er halogen slik som klor eller fluor;
R<4>er Ci-6-alk(en/yn)yl slik som Ci-6-alkyl f.eks. metyl;
R<5>er valgt fra hydrogen og halogen;
R<5>er hydrogen;
R<5>er halogen slik som klor;
R<6>er hydrogen.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R<7->R<12>innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav:R7-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl, amino, Ci-6-alk(en/yn)ylamino, di-(Ci-6-alk(en/yn)yl)amino, Ci-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alk(en)yl)aminokarbonyl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy, Ci-6-alk(en/yn)yltio, halo-Ci-6-alk(en/yn)yl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl. Innenfor oppfinnelsen er utførelsesformer hvor et begrenset antall av R<7->R<12>er forskjellige fra hydrogen, feks.: bare én eller to av R<7->R<12>er forskjellige fra hydrogen;
bare én av R<7->R<12>er forskjellige fra hydrogen og substituenten er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, fluor, klor eller metoksy;
bare to av R<7->R<12>er forskjellige fra hydrogen og substituentene er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, fluor, klor eller metoksy.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R<7->R<12>innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav:R7-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy og halo-Ci-6-alk(en/yn)yl;
R7-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alk(en/yn)yl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy og halo-Ci-6-alk(en/yn)yl;
R<7>er valgt fra hydrogen og Ci-6-alk(en/yn)yl;
R<7>er Ci-6-alk(en/yn)yl slik som Ci-6-alkyl;
R<8>er valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alk(en/yn)yl, hydroksy og Ci-6-alk(en/yn)yloksy;
R<8>er hydrogen;
R<8>er halogen slik som fluor, klor eller brom;
R<8>er cyano;
R<8>er Ci-6-alk(en/yn)yl slik som Ci-6-alkyl f.eks. metyl;
R<8>er hydroksy;
R<8>er Ci-6-alk(en/yn)yloksy slik som Ci-6-alkyloksy f.eks. metoksy;
R<9>er valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alk(en/yn)yl, hydroksy og Ci-6-alk(en/yn)yloksy;
R<9>er hydrogen;
R<9>er halogen slik som fluor, klor, jod eller brom;
R<9>er cyano;
R<9>er Ci-6-alk(en/yn)yl slik som Ci-6-alkyl f.eks. metyl;
R<9>er hydroksy;
R<9>er Ci-6-alk(en/yn)yloksy slik som Ci-6-alkyloksy f.eks. metoksy;
R<10>er valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alk(en/yn)yl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy og halo-Ci-6-alk(en/yn)yl;
R<10>er hydrogen;
R<10>er halogen slik som fluor, klor eller brom;
R<10>er cyano;
R<10>er Ci-6-alk(en/yn)yl slik som Ci-6-alkyl f.eks. metyl;
R<10>er hydroksy;
R<10>er Ci-6-alk(en/yn)yloksy slik som Ci-6-alkyloksy f.eks. metoksy;
R<10>er halo-Ci-6-alk(en/yn)yl slik som halo-Ci-6-alkyl f.eks. trifluormetyl;
R<11>er valgt fra hydrogen, halogen, Ci-6-alk(en/yn)yl og Ci-6-alk(en/yn)yloksy;
R<11>er hydrogen;
R<11>er halogen slik som fluor eller klor;
R<11>er Ci-6-alk(en/yn)yl slik som Ci-6-alkyl f.eks. metyl eller etyl;
R<11>er Ci-6-alk(en/yn)yloksy slik som Ci-6-alkyloksy f.eks. metoksy;
R<12>er valgt fra hydrogen og Ci-6-alk(en/yn)yl;
R<12>er hydrogen;
R<12>er Ci-6-alk(en/yn)yl slik som Ci-6-alkyl f.eks. metyl.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R<7>innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav:R<7>er hydrogen;
R<7>er metyl.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R<13>innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R<13>er valgt fra hydrogen og Ci-6-alk(en/yn)yl;
R<13>er hydrogen;
R<13>er Ci-6-alk(en/yn)yl slik som Ci-6-alkyl f.eks. metyl.
Utførelsesformene over vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel I
Spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med den generelle formel I hvori svovelatomet er bundet til indolen som indikert i formlene IA til IF under:
og hvoriR1-R<13>er som definert heri, spesielt hvori
R<1->R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6-alk(en/yn)yl (f.eks. metyl),
C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, eller
R<1>og R<2>danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere
heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;
R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen (f.eks. fluor eller klor), cyano, nitro,
Ci-6-alk(en/yn)yl (f.eks. Ci-6-alkyl, slik som metyl), C3-8-cykloalk(en)yl (f.eks.
C3-8-cykloalkyl), C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl (f.eks. C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl), amino, Ci-6-alk(en/yn)ylamino (f.eks. Ci-6-alkylamino), di-(Ci-6-alk(en/yn)yl)amino (f.eks. di-(Ci-6-alkyl)amino), Ci-6-alk(en/yn)ylkarbonyl (f.eks. Ci-6-alkylkarbonyl), aminokarbonyl, Ci-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl (f.eks. Ci-6-alkylaminokarbonyl), di-(Ci-6-alk(en)yl)aminokarbonyl (f.eks. di-(Ci-6-alkyl)aminokarbonyl)), hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy (f.eks. Ci-6-alkoksy; slik som metoksy), Ci-6-alk(en/yn)yltio (f.eks. Ci-6-alkyltio, slik som metyltio), halo-Ci-6-alk(en/yn)yl (f.eks., halo-Ci-6-alkyl, slik som trifluormetyl), halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl (f.eks. trifluormetylsulfonyl), halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfanyl
(f.eks. trifluormetylsulfanyl) og Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl (f.eks. Ci-6-alkylsulfonyl); R<13>er valgt fra hydrogen, Ci-6-alk(en/yn)yl (f.eks. Ci-6-alkyl, slik som metyl),
C3-8-cykloalk(en)yl (f.eks. C3-8-cykloalkyl) og C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl
(f.eks. C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl);
som den frie base eller et salt derav.
En foretrukket utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel IA. Enhver av utførelsesformene over er også utførelsesformer med formel IA med det forbehold at R<12>ikke eksisterer i forbindelser med generell formel IA.
En annen utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen som ikke har formel IA.
En ytterligere utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel IB. Enhver av utførelsesformene over er også utførelsesformer med formel IB med det forbehold at R<7>ikke eksisterer i forbindelser med generell formel IB.
En annen utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen som ikke har formel IB.
En ytterligere utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel IC. Enhver av utførelsesformene over er også utførelsesformer med formel IC med det forbehold at R<8>ikke eksisterer i forbindelser med generell formel IC.
En annen utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen som ikke har formel IC.
En ytterligere utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel ID. Enhver av utførelsesformene over er også utførelsesformer med formel ID med det forbehold at R<9>ikke eksisterer i forbindelser med generell formel ID.
En annen utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen som ikke har formel ID.
En ytterligere utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel IE. Enhver av utførelsesformene over er også utførelsesformer med formel IE med det forbehold at R<10>ikke eksisterer i forbindelser med generell formel IE.
En annen utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen som ikke har formel IE.
En ytterligere utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen med formel IF. Enhver av utførelsesformene over er også utførelsesformer med formel IF med det forbehold at R<11>ikke eksister i forbindelser med generell formel IF.
En annen utførelsesform vedrører forbindelsene av oppfinnelsen som ikke har formel IF.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R<8->R<n>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino, di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alkylamino)karbonyl, hydroksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, halo-Ci-6-alkyl, halo-Ci-6-alkylsulfonyl, halo-Ci-6-alkylsulfanyl og Ci-6-alkylsulfonyl;
R<8->R<n>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, metyl, hydroksy, metoksy og trifluormetyl;
R<8->R<n>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, metyl og metoksy;
R<8->R<n>er uavhengig valgt fra hydrogen, fluor, klor, metyl og metoksy.
Innenfor oppfinnelsen er utførelsesformer hvor et begrenset antall av R<8->R<n>er forskjellige fra hydrogen, f.eks.: bare én av R<8->R<n>er forskjellige fra hydrogen og fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, metyl og metoksy, mens resten av R<8->R<n>er hydrogen;
to av R<8>"<11>er forskjellige fra hydrogen og fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, metyl og metoksy mens og to av R<8>"<11>er hydrogen.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R<8>er valgt fra gruppen bestående av halogen (fortrinnsvis fluor eller klor), metyl og metoksy og R<7>og R<9>"<11>er hydrogen;
R<9>er valgt fra gruppen bestående av halogen (fortrinnsvis fluor eller klor), metyl og metoksy og R<7>, R<8>og R<10>-<11>er hydrogen.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller salt derav: bare én av R<8>"<11>er forskjellig fra hydrogen og er valgt fra gruppen bestående av halogen (f.eks. fluor eller klor), metyl, metoksy, hydroksy og cyano.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R<8>er hydroksy; R<8>er metoksy; R<8>er metyl; R8 er cyano; R8 er klor; R<8>er fluor; i en foretrukket utførelsesform er resten av R<8>til R<11>hydrogen.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R<9>er fluor; R<9>er klor; R<9>er brom; R<9>er jod; R<9>er metoksy; R<9>er metyl; R<9>er hydroksy; i en foretrukket utførelsesform er resten av R<8>til R<11>hydrogen.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R<10>er fluor; R<10>er klor; R<10>er brom; R<10>er metyl; R<10>er cyano; R<10>er CF3; R<10>er metoksy; i en foretrukket utførelsesform er resten av R<8>til R<11>hydrogen.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R<11>er metyl; R<11>er etyl; R<11>er metoksy; R<11>er klor; R<11>er fluor; i en foretrukket utførelsesform er resten av R<8>til R<11>hydrogen.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer med formel IA innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R<10>og R<11>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, fluor og klorid.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, de følgende utførelsesformer av R<13>innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: R<13>er hydrogen;
R<13>er Ci-e-alkyl;
R<13>er Ci-4-alkyl;
R<13>er metyl.
Én utførelsesform vedrører forbindelser med formel IA, hvori R<13>er hydrogen eller et Ci-6-alkyl, f.eks. et Ci-4-alkyl, slik som metyl og hvor R<1->R<11>er som definert heri.
For å ytterligere illustrere oppfinnelsen er, uten begrensning, den følgende utførelsesform innenfor rammen av oppfinnelsen, spesielt for forbindelsene som den frie base eller saltet derav: forbindelsen har formel IA hvor R<1>er hydrogen, R<2>er hydrogen eller Ci-6-alkyl, fortrinnsvis Ci-4-alkyl, slik som metyl, R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, metyl og halogen, f.eks. klor eller fluor, R<7>er hydrogen eller metyl, R<8>"<11>er uavhengig valgt fra hydrogen, metyl, metoksy og halogen, f.eks. klor eller fluor, og R<13>er hydrogen, og hvor høyst én eller to av R<8->R<n>er forskjellige fra hydrogen og høyst én eller to av R<3->R<6>er forskjellige fra hydrogen.
I en ytterligere utførelsesform er forbindelsen ifølge oppfinnelsen valgt fra den følgende liste:
Et ikke-begrensende aspekt av oppfinnelsen vedrører slike forbindelser ifølge utførelsesformer 1-87 under:
1. En forbindelse representert ved de generelle formler IA til IF:
hvori
- R<1->R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl; eller R<1>og R<2>danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; -R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl, amino, Ci-6-alk(en/yn)ylamino, di-(Ci-6-alk(en/yn)yl)amino, Ci-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alk(en)yl)aminokarbonyl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy, Ci-6-alk(en/yn)yltio, halo-Ci-6-alk(en/yn)yl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl; og - R<13>er valgt fra hydrogen, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl;
eller et salt derav.
2. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R<1->R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl; eller
et salt derav.
3. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R<1->R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alkyl; eller et salt derav. 4. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R<1>er hydrogen og R<2>er metyl; eller et salt derav.
5. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R<1>og R<2>er metyl; eller et salt derav.
6. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R<1>og R<2>er hydrogen; eller et salt derav. 7. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R<1>og R<2>danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og
svovel; eller et salt derav.
8. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori R<1>og R<2>sammen med nitrogenet danner en ring valgt fra gruppen bestående av azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin,
homopiperazin eller morfolin; eller et salt derav.
9. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-8, hvori R<3->R<12>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3.8-cykloalkyl-C1.6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino, di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alkylamino)karbonyl, hydroksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, halo-Ci-6-alkyl, halo-Ci-6-alkylsulfonyl, halo-Ci-6-alkylsulfanyl og Ci-6-alkylsulfonyl; eller et salt derav. 10. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-8, hvori R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl, amino, Ci-6-alk(en/yn)ylamino, di-(Ci-6-alk(en/yn)yl)amino, Ci-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alk(en)yl)aminokarbonyl, hydroksy, C1-6-alk(en/yn)yloksy, Ci-6-alk(en/yn)yltio, halo-Ci-6-alk(en/yn)yl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl;
eller et salt derav.
11. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-8, hvori R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino, di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alkylamino)karbonyl, hydroksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, halo-Ci-6-alkyl, halo-Ci-6-alkylsulfonyl, halo-Ci-6-alkylsulfanyl og C1-6-alkylsulfonyl; eller et salt derav. 12. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-8, hvori R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-6-alkyloksy og Ci-6-alkyl; eller et salt derav. 13. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-8, hvori R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, metoksy og metyl; eller et salt derav. 14. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-13, hvori bare én eller to av R<3->
R<6>er forskjellige fra hydrogen.
15. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-13, hvori bare én av R<3->R<6>er forskjellige fra hydrogen; eller et salt derav. 16. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-9, hvori tre av R<3->R<6>er hydrogen og én av R<3->R<6>er halogen; eller et salt derav. 17. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-9, hvori tre av R<3->R<6>er hydrogen og én av R<3->R<6>er metyl; eller et salt derav. 18. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 15-17, hvori R<4>er forskjellig fra hydrogen; eller et salt derav. 19. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 15-17, hvori R<5>er forskjellig fra hydrogen; eller et salt derav. 20. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-9, hvori R<3->R<6>er hydrogen; eller et salt derav. 21. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-20, hvori R<13>er hydrogen; eller et salt derav. 22. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-20, hvori R<13>er Ci-6-alkyl; eller et salt derav 23. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-20, hvori R<13>er metyl; eller et salt derav. 24. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23, hvori forbindelsen har formel
IA; eller et salt derav.
25. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23, hvori forbindelsen har formel
IB; eller et salt derav.
26. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23, hvori forbindelsen har formel
IC; eller et salt derav.
27. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23, hvori forbindelsen har formel
ID; eller et salt derav.
28. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23, hvori forbindelsen har formel
IE; eller et salt derav.
29. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23, hvori forbindelsen har formel
IF, eller et salt derav.
30. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23, hvori forbindelsen har formel IA og R<7>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl, amino, Ci-6-alk(en/yn)ylamino, di-(Ci-6-alk(en/yn)yl)amino, Ci-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alk(en)yl)aminokarbonyl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy, Ci-6-alk(en/yn)yltio, halo-Ci-6-alk(en/yn)yl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og
Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl; eller et salt derav.
31. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23, hvori forbindelsen har formel IA og R<7>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino, di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alkylamino)karbonyl, hydroksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, halo-Ci-6-alkyl, halo-Ci-6-alkylsulfonyl, halo-Ci-6-alkylsulfanyl og Ci-6-alkylsulfonyl; eller et salt derav. 32. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23, hvori forbindelsen har formel
IA og R<7>er hydrogen; eller et salt derav.
33. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23, hvori forbindelsen har formel
IA og R<7>er metyl; eller et salt derav.
34. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelsesformene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<8->R<n>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl, amino, Ci-6-alk(en/yn)ylamino, di-(Ci-6-alk(en/yn)yl)amino, Ci-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alk(en)yl)aminokarbonyl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy, Ci-6-alk(en/yn)yltio, halo-Ci-6-alk(en/yn)yl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og
Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl; eller et salt derav.
35. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelsesformene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<8->R<n>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alkyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino, di-(Ci-6-alkyl)amino, Ci-6-alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alkylamino)karbonyl, hydroksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, halo-Ci-6-alkyl, halo-Ci-6-alkylsulfonyl, halo-Ci-6-alkylsulfanyl og Ci-6-alkylsulfonyl; eller et salt derav. 36. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelsesformene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<8->R<n>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, metyl, hydroksy, metoksy og trifluormetyl; eller
et salt derav.
37. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelsesformene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<8->R<n>er uavhengig
valgt fra hydrogen, halogen, metyl og metoksy; eller et salt derav.
38. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 34-36, hvori bare én av R<8->R<n>er forskjellige fra hydrogen mens resten av R<8->R<n>er hydrogen; eller et salt derav. 39. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 34-36, hvori forbindelsen har formel IA og to av R<8>"<11>er forskjellige fra hydrogen og to av R<8>"<11>er hydrogen; eller et salt derav. 40. Forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1-23 eller 30-37, hvori forbindelsen har formel IA og R<8>er valgt fra gruppen bestående av halogen,
metyl og metoksy; eller et salt derav.
41. Forbindelsen ifølge utførelsesform 40, hvori R<9>"<11>er hydrogen; eller et salt derav.
42. Forbindelsen ifølge utførelsesform 41, hvori R<7>er hydrogen; eller et salt derav.
43. Forbindelsen ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1-23 eller 30-37, hvori forbindelsen har formel IA og R<9>er valgt fra gruppen bestående av halogen,
metyl og metoksy; eller et salt derav.
44. Forbindelsen ifølge utførelsesform 43, hvori R8 og R10-11 er hydrogen; eller et salt derav.
45. Forbindelsen ifølge utførelsesform 44, hvori R<7>er hydrogen; eller et salt derav.
46. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og hvori R<8>"<11>er hydrogen; eller et salt derav. 47. Forbindelsen ifølge utførelsesform 38 eller 39, hvori substituent(er) av R<8>"<11>som er forskjellige fra hydrogen er valgt fra gruppen bestående av halogen, metyl, metoksy,
hydroksy, cyano; eller et salt derav.
48. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1, hvori forbindelsen har formel IA, og - R<1>er hydrogen og R<2>er hydrogen eller et Ci-6-alkyl; - R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen og metyl, hvori høyst én eller to avR3-R<6>er forskjellige fra hydrogen;
- R<7>er hydrogen eller metyl
-R8"1<1>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, metyl, og metoksy hvori høyst én eller to av R<8->R<n>er forskjellige fra hydrogen;
- R<13>er hydrogen,
eller et salt derav.
49. Forbindelsen ifølge utførelsesform 1 hvori forbindelsen har formel IA,
- R<1>er hydrogen og R<2>er metyl; - R<3->R<6>er som definert i et hvilket som helst av kravene 13-20;
-R<7>er hydrogen
-R<8->R<n>er som definert i krav 36-47
- R<13>er hydrogen;
eller et salt derav.
50. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<8>er hydroksy; eller et salt
derav.
51. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelsesformene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<8>er metoksy; eller et
salt derav.
52. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<8>er metyl; eller et salt derav. 53. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<8>er cyano; eller et salt derav. 54. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<8>er Cl; eller et salt derav. 55. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<8>er F; eller et salt derav. 56. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<9>er cyano; eller et salt derav. 57. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<9>er F; eller et salt derav. 58. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<9>er Cl; eller et salt derav. 59. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<9>er Br; eller et salt derav. 60. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<9>er I; eller et salt derav. 61. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<9>er metoksy; eller et salt
derav.
62. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<9>er metyl; eller et salt derav. 63. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<9>er hydroksy; eller et salt derav. 64. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<10>er F; eller et salt derav. 65. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<10>er Cl; eller et salt derav. 66. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<10>er Br; eller et salt derav. 67. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<10>er metyl; eller et salt derav. 68. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<10>er cyano; eller et salt derav. 69. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<10>er CF3; eller et salt derav. 70. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<10>er metoksy; eller et salt
derav.
71. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<11>er metyl; eller et salt derav. 72. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<11>er etyl; eller et salt derav. 73. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<11>er metoksy; eller et salt
derav.
74. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<11>er Cl; eller et salt derav. 75. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<11>er F; eller et salt derav. 76. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 50-75, hvori resten av R<8>til R<11>er hydrogen; eller et salt derav. 77. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23 eller enhver av utførelses-formene 30-33, hvori forbindelsen har formel IA og R<10>og R<11>er uavhengig valgt
fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, fluor og klorid; eller et salt derav.
78. Forbindelsen ifølge utførelsesform 77, hvori minst én av R<10>og R<11>er hydrogen;
eller et salt derav.
79. Forbindelsen ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av: [2-(l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin;
[2-(5-cyano-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(4-fluor-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(4-Hor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(5-fluor-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(5-Hor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin Dimetyl-[2-(7-metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl] -amin [2-(7-metoksy-l/Mndol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(5-metoksy-l/Mndol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(6-fluor-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(6-Hor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin Dimetyl-[2-(2-metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl] -amin Dimetyl-[2-(6-metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl] -amin [2-(4-cyano-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin Dimetyl-[2-( 1 -metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl] -amin Dimetyl-[2-(4-metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl] -amin Dimetyl-[2-(4-hydroksy-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin [2-(6-cyano-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(7-Hor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(6-metoksy-l/Mndol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-(4-metoksy-l/Mndol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin [2-( 1 H-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl] metylamin [2-(6-fluor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin [2-(5-fluor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin Metyl-[2-(4-metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl]-amin [2-(4-Hor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin Metyl-[2-(2-metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl]-amin [2-(5-fluor-2-metyl-lH-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin Metyl- [2-(5-metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl]-amin Metyl-[2-(7-metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl]-amin [2-(4-fluor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin [2-(7-etyl- l//-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl]metylamin
[2-(6-metoksy-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin [2-(5-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin [2-(6-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin [2-(5-metoksy-4-metyl-lH-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin [2-(5,6-dimetoksy- lH-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]metylamin [2-(6-brom- lH-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]metylamin Metyl-[2-(6-metyl- lH-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]-amin [2-(4,7-dimetoksy- lH-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]metylamin [2-(5-metoksy-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin [2-(4-metoksy-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin [2-(5-brom- lH-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]metylamin [2-(7-metoksy-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin [5-klor-2-(7//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin Metyl-[2-(6-trifluormet<y>l-7//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-amin; [5-hydroksy-2-(7//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin; [2-(4-brom-7#-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin; [2-(7-klor-77/-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin; [2-(5-jod-7#-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin; [2-(6-cyano-7#-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin; [2-(7#-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]metylamin; [2-(3-metyl-7#-indol-2-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin; [2-(5,6-dimetoksy-17/-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(3-metyl-17/-indol-2-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(4-fluor-17/-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [2-(4-klor-17/-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin; [2-(7-klor-17/-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(6-trifluormetyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(7-metoksy-l/7-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [2-(4-brom-17/-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin; 3-(4-fluor-2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)-2-metyl-17/-indol-4-ol; 3 -(4-fluor-2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)- 177-indol-6-ol; [5 -fluor-2-(5 -fluor- 177-indol-3 -yl sulfanyl)-benzyl] -metylamin; [5-fluor-2-(4-metoksy-l/7-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin;
[2-(6-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin; [2-(5-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(6-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(5-metoksy-4-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [2-(5-brom-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(5-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [2-(6-brom-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(6-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(6-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(2-rnetyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(5-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(4-rnetyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-(7-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-fluor-2-( 1 -metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl] -metylamin; [5-fluor-2-(5-fluor-2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-klor-2-(5-fluor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-klor-2-(5-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-klor-2-(7-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-klor-2-( 1 -metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl] -metylamin; [5-klor-2-(4-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-klor-2-(7-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-klor-2-(6-fluor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [5-klor-2-(5-fluor-2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [2-(5-fluor-2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin; Metyl-[5-metyl-2-(4-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-amin; [2-(7-etyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin; [2-(6-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin; Metyl-[5-metyl-2-(2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-amin; [2-(4-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin; [2-(6-brom-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin; [2-(6-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin; [2-(4-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin; 3-(4-metyl-2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)-l//-indol-6-ol;
[5-klor-2-(5-rnetyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [2-(6-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin; [2-(5-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin; 5-fluor-3-(2-piperidin-1 -ylmetyl-fenylsulfanyl)- li/-indol; 5-fluor-3-(2-morfolin-4-ylmetyl-fenylsulfanyl)-l//-indol; 5-fluor-3-(2-pyrrolidin-l-ylmetyl-fenylsulfanyl)-l//-indol; [4-klor-2-(6-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(5-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(7-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(4-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(5-fluor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(6-fluor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(4-fluor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(7-fluor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(7-etyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl] -metylamin; [4-klor-2-(5-metoksy-4-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(5-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(6-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(7-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(4-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(5-klor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl] -metylamin; [4-klor-2-(6-klor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl] -metylamin; [4-klor-2-(4-klor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl] -metylamin; [4-klor-2-(7-klor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl] -metylamin; [4-klor-2-(l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-( 1 -metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl] -metylamin; [4-klor-2-(3-metyl-l//-indol-2-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [4-klor-2-(5-fluor-2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; 2-(5-fluor-l#-indol-3-ylsulfanyl)-benzylamin;
[2-(5-fluor-4-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [2-(4,5-difluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; [2-(4,6-difluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin;
3-(2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)-li/-indol-4-ol;
2-(6-fluor-l#-indol-3-ylsulfanyl)-benzylamin;
[2-(5,6-difluor-l#-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin;
6-fluor-3 -(2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)- li/-indol-5-ol; [2-(4-klor- li/-indol-3 - ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin;
[2-(lH-indol-5-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin;
[2-(lH-indol-4-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin;
[2-(lH-indol-6-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin; og
[2-(lH-indol-7-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin;
eller et salt derav.
80. Forbindelsen ifølge enhver av utførelsesformene 1-23, hvori forbindelsen har formel
IB og R<12>er hydrogen eller metyl; eller et salt derav.
81. En forbindelse ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1-80 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse i et medikament. 82. Anvendelsen av en forbindelse ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1-80 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstillingen av et medikament
for behandlingen av affektive lidelser.
83. Anvendelsen av en forbindelse ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1-80 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstillingen av et medikament
for behandlingen av depresjon, angstlidelser inklusive generell angstlidelse, sosial angstlidelse, posttraumatisk stresslidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikklidelse,
panikkanfall, spesifikke fobier, sosial fobi eller agorafobi.
84. Anvendelsen av en forbindelse ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1-80 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstillingen av et medikament
for behandlingen av depresjon.
85. En fremgangsmåte for behandlingen av en affektiv lidelse omfattende å administrere en terapeutisk effektive mengde av en forbindelse ifølge en hvilken som helst av
utførelsesformene 1-80 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
86. En fremgangsmåte for behandlingen av depresjon, angstlidelser inklusive generell angstlidelse, sosial angstlidelse, posttraumatisk stresslidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikklidelse, panikkanfall, spesifikke fobier, sosial fobi eller agorafobi omfattende å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1-80 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 87. En farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge en hvilken som helst av utførelsesformene 1-80 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter de frie baser av forbindelsene av oppfinnelsen. Den foreliggende oppfinnelse omfatter videre salter av forbindelsene av oppfinnelsen, typisk farmasøytisk akseptable salter. Slike salter inkluderer farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, farmasøytisk akseptable metallsalter, ammonium- og alkylerte ammoniumsalter. Syreaddisjonssalter inkluderer salter av uorganiske syrer samt organiske syrer.
Eksempler på passende uorganiske syrer inkluderer saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyre, svovelsyre, sulfaminsyre, salpetersyre og lignende.
Eksempler på passende organiske syrer inkluderer maur-, eddik-, trikloreddik-, trifluoreddik-, propion-, benzo-, kanel-, sitron-, fumar-, glykol-, itakon-, melke-, metansulfon-, malein-, eple-, malon-, mandel-, oksal-, pikrin-, pyrodrue-, salisyl-, rav-, metansulfon-, etansulfon-, vin-, askorbin-, pamoin-, bismetylensalisyl-, etandisulfon-, glukon-, metylmalein-, aspargin-, stearin-, palmitin-, EDTA, glykol-, p-aminobenzo-, glutamin-, benzensulfon-, p-toluensulfonsyrer, teofyllineddiksyrer, samt 8-haloteofyllinene, for eksempel 8-bromteofyllin og lignende.
Også tiltenkt som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er hydratene, som de foreliggende forbindelser er i stand til å danne.
Videre kan forbindelsene av denne oppfinnelse eksistere i usolvatiserte samt i solvatiserte former med farmasøytisk akseptable løsningsmidler slik som vann, etanol og lignende. Generelt anses de solvatiserte former ekvivalente med de usolvatiserte former for formålene ifølge denne oppfinnelse.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan ha ett eller flere asymmetriske sentre og det er tenkt at alle optiske isomerer (dvs. enantiomerer eller diastereomerer), som separerte, rene eller delvis rensende optiske isomerer og alle blandinger derav inklusive racemiske blandinger, dvs. en blanding av stereoisomerer, er inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen.
Racemiske former kan oppløses i de optiske antipoder ved kjente metoder, for eksempel, ved separasjon av diastereomere salter derav med en optisk aktiv syre, og frigivelse av den optisk aktive aminforbindelse ved behandling med en base. En annen metode for å oppløse racemater til de optiske antipoder er basert på kromatografi på en optisk aktiv matriks. Racemiske forbindelser av den foreliggende oppfinnelse kan også oppløses i sine optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonell krystallisasjon. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også oppløses ved dannelsen av diastereomere derivater. Ytterligere metoder for oppløsningen av optiske isomerer, kjent for fagmannen, kan anvendes. Slike metoder inkluderer de diskutert av J. Jaques, A. Collet og S. Wilen i "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Optisk aktive forbindelser kan også fremstilles fra optisk aktive utgangsmaterialer.
Videre, når en dobbeltbinding eller et fullstendig eller delvis mettet ringsystem er til stede i molekylet kan geometriske isomerer dannes. Det er tenkt at alle geometriske isomerer, som separerte, rene eller delvis rensede geometriske isomerer eller blandinger derav er inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen. Likeledes kan molekyler som har en binding med begrenset rotasjon danne geometriske isomerer. Disse er også ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Videre kan noen av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eksistere i forskjellige tautomere former og det er tenkt at alle tautomere former som forbindelsene er i stand til å danne er inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Som beskrevet over er forbindelsene av oppfinnelsen, 2-(lH-indolylsulfanyl)-benzyl-aminderivater, serotonin-reopptaksinhibitorer.
Følgelig vedrører én utførelsesform av oppfinnelsen forbindelser med formel I, IA, IB, IC, IE eller IF (f.eks. formel IA) som den frie base eller et salt derav, hvori R<1->R<13>er som beskrevet heri, hvilke forbindelser er serotonin-reopptaksinhibitorer, dvs., f.eks., som har en bindingsaffinitet (IC50) på 5 uM eller mindre, typisk på 1 uM eller mindre, fortrinnsvis mindre enn 500 nM eller mindre enn 100 nM eller mindre enn 50 nM, fortrinnsvis som målt ved metoden beskrevet i eksempel 9 - Transporterbindingsassay.
Én utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I, IA, IB, IC, IE eller IF (f.eks. formel IA) som den frie base eller salter derav, hvori R<1->R<13>er som beskrevet heri, hvilke forbindelser er norepinerfin-reopptaksinhibitorer, dvs., f.eks., som har en bindingsaffinitet (IC50) på 5 uM eller mindre, typisk på 1 uM eller mindre, fortrinnsvis mindre enn 500 nM, mindre enn 100 nM eller mindre enn 50 nM, fortrinnsvis som målt ved metoden beskrevet i eksempel 9 - Transporterbindingsassay.
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel I, IA, IB, IC, IE eller IF (f.eks. formel (IA)) som den frie base eller salter derav, hvori R<1->R<13>er som beskrevet heri, hvilke forbindelser er dopamin-reopptaksinhibitorer, dvs., f.eks., som har en bindingsaffinitet (IC50) på 5 uM eller mindre, typisk på 1 uM eller mindre, fortrinnsvis mindre enn 500 nM, mindre enn 100 nM eller mindre enn 50 nM, fortrinnsvis som målt ved metoden beskrevet i eksempel 9 - Transporterbindingsassay.
Spesielt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som innehar den kombinerte effekt av serotonin-reopptakshemming og norepinefrin-reopptakshemming. Følgelig vedrører en foretrukket utførelsesform forbindelser av oppfinnelsen (dvs. forbindelsene med formel I, IA, IB, IC, IE eller IF (f.eks. med formel IA) for hvilke R<1->R<13>er som beskrevet heri) som er dobbelte serotonin- og norepinerfin-reopptaksinhibitorer, dvs. forbindelser av oppfinnelsen som er både norepinefrin-reopptaksinhibitorer og serotonin-reopptaksinhibitorer, som hver er som definert over.
I én utførelsesform er det foretrukket for forbindelsene av oppfinnelsen som innehar den kombinerte effekt av serotonin-reopptakshemming og norepinefrin-reopptakshemming som beskrevet over, at slike forbindelser ikke også er dopamin-reopptaksinhibitorer. Således vedrører denne utførelsesform forbindelser av oppfinnelsen som har en bindingsaffinitet for serotonin-transporteren som er minst 5, fortrinnsvis minst 10 eller enda mer foretrukket minst 20 eller 30 ganger høyere enn bindingsaffiniteten for dopamin-transporteren, fortrinnsvis som målt ved metodene beskrevet i eksempel 9 - Transporterbindingsassay.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som innehar den kombinerte effekt av serotonin-reopptakshemming, norepinefrin- og dopamin-reopptakshemming. Følgelig vedrører en foretrukket utførelsesform forbindelser av oppfinnelsen (dvs. forbindelsene med formel I, IA, IB, IC, IE eller IF (f.eks. formel IA) for hvilke R<1->R<13>er som beskrevet heri) som er tredobbelte serotonin-, norepinefrin- og dopamin-reopptaksinhibitorer, dvs. forbindelser av oppfinnelsen som på samme tid er norepinefrin-reopptaksinhibitorer, serotonin-reopptaksinhibitorer og dopamin-reopptaksinhibitorer, som hver er som definert over.
Farmasøytisk anvendelse
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel I, IA, IB, IC, JD, IE eller IF for anvendelse som et medikament.
Som nevnte over er forbindelsene av oppfinnelsen inhibitorer av serotonin-transporteren. Spesielt tilveiebringes forbindelser av oppfinnelsen som er dobbelte inhibitorer av serotonin- og noradrenalin-transporterene. Forbindelsene av oppfinnelsen kan således være nyttige for behandling i en lidelse eller sykdom hvori serotonin og/eller noradrenalin er implisert.
Følgelig, i et ytterligere aspekt, vedrører oppfinnelsen en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for anvendelse som et medikament, dvs. spesielt en forbindelse representert ved den generelle formel I, IA, IB, IC, IE eller IF, f.eks. formel IA, hvori - R<1->R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl; eller R<1>og R<2>danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;
hvilken ringstruktur er substituert eller usubstituert som beskrevet heri;
-R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl, amino, Ci-6-alk(en/yn)ylamino, di-
(Ci-6-alk(en/yn)yl)amino, Ci-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alk(en)yl)aminokarbonyl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy, Ci-6-alk(en/yn)yltio, halo-Ci-6-alk(en/yn)yl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl;
og
- R<13>er valgt fra hydrogen, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl;
som den frie base eller et salt derav;
med forbeholdende at:
- når svovelatomet er bundet via atom nr. 2 i indolen, så eksisterer ikke R<7>; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 3 i indolen, så eksisterer ikke R<12>; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 4 i indolen, så eksisterer ikke R<8>; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 5 i indolen, så eksisterer ikke R<9>;
- når svovelatomet er bundet via atom nr. 6 i indolen, så eksisterer ikke R<10>; og
- når svovelatomet er bundet via atom nr. 7 i indolen, så eksisterer ikke R<11>.
Med uttrykket en forbindelse av oppfinnelsen menes en hvilken som helst av utførelses-formene med formel I, IA, IB, IC, IE eller IF, spesielt formel IA beskrevet heri.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
I en utførelsesform av den farmasøytiske sammensetning er forbindelsen av oppfinnelsen til stede i en mengde fra ca 0,001 til ca 100 mg/kg kroppsvekt per dag.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av en sykdom eller lidelse, hvori en serotonin-reopptaksinhibitor er fordelaktig. Medikamentet kan omfatte enhver av utførelsesformene med formel I, IA, IB, IC, IE eller IF beskrevet heri.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av en sykdom eller lidelse, hvori den kombinerte effekt av serotonin-reopptakshemming og norepinefrin-reopptakshemming er fordelaktig. Medikamentet kan omfatte enhver av utførelsesformene med formel I, IA, IB, IC, IE eller IF beskrevet heri.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av en sykdom eller lidelse, hvori den kombinerte effekt av serotonin-reopptakshemming og norepinefrin- og dopamin-reopptakshemming er fordelaktig. Medikamentet kan omfatte enhver av utførelsesformene med formel I, IA, IB, IC, IE eller IF beskrevet heri.
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen vedrører anvendelsen av en forbindelse med formel I, IA, IB, IC, ID, IE eller IF for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av affektive lidelser, smertelidelser, ADHD og stressurininkontinens.
Spesielt vedrører oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av affektive lidelser. For å ytterligere illustrere uten å begrense oppfinnelsen er den affektive lidelse som skal behandles valgt fra gruppen bestående av depressive lidelser og angstlidelser.
En ytterligere utførelsesform vedrører anvendelsen av en forbindelse med formel I, IA, IB, IC, ID, IE eller IF for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av depressive lidelser. Typisk er den depressive lidelse som skal behandles valgt fra gruppen bestående av alvorlig depressiv lidelse, postnatal depresjon, dystymi og depresjon assosiert med bipolar lidelse, Alzheimers, psykose eller Parkinsons. For å ytterligere illustrere uten å begrense oppfinnelsen vedrører en utførelsesform av oppfinnelsen behandlingen av alvorlig depressiv lidelse; en annen utførelsesform vedrører behandlingen av postnatal depresjon; en annen utførelsesform vedrører behandlingen av dystymi; en annen utførelsesform vedrører behandlingen av depresjon assosiert med bipolar lidelse, Alzheimers, psykose eller Parkinsons. For å ytterligere illustrere uten å begrense oppfinnelsen vedrører en utførelsesform av oppfinnelsen behandlingen av depresjon assosiert med bipolar lidelse; en annen utførelsesform vedrører behandlingen av depresjon assosiert med Alzheimers; en annen utførelsesform vedrører behandlingen av depresjon assosiert med psykose; en annen utførelsesform vedrører behandlingen av depresjon assosiert med Parkinsons.
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av depresjon.
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av angstlidelser. Typisk er angstlidelsene som skal behandles valgt fra gruppen bestående av generell angstlidelse, sosial angstlidelse, posttraumatisk stresslidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikklidelse, panikkanfall, spesifikke fobier, sosial fobi og agorafobi. I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av generell angstlidelse. I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av sosial angstlidelse. I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av posttraumatisk stresslidelse. I en ytterligere utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av obsessiv-kompulsiv lidelse. I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av panikklidelse. I en ytterligere utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av panikkanfall. I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av spesifikke fobier. I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av sosial fobi. I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av agorafobi.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for behandlingen av en sykdom eller lidelse valgt fra gruppen bestående av en affektiv lidelse, slik som depresjon, angstlidelser inklusive generell angstlidelse, sosial angstlidelse, posttraumatisk stresslidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikklidelse, panikkanfall, spesifikke fobier, sosial fobi og agorafobi i et levende dyrelegeme, inklusive et menneske, omfattende å administrere til et individ som trenger det en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av oppfinnelsen som den frie base eller et salt derav, dvs. spesielt en forbindelse representert ved den generelle formel I, IA, IB, IC, IE eller IF, f.eks. formel IA.
I en ytterligere utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse med formel I, IA, IB, IC, ID eller IE som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av smertelidelser. For å ytterligere illustrere uten å begrense oppfinnelsen er smertelidelsen som skal behandles valgt fra gruppen bestående av fibromyalgisyndrom (FMS), alminnelig smerte, ryggsmerte, skuldersmerte, hodepine samt smerte i våken tilstand og under daglige aktiviteter. For å ytterligere illustrere uten å begrense oppfinnelsen vedrører en utførelsesform av oppfinnelsen behandlingen av fibromyalgisyndrom; en annen utførelsesform vedrører behandlingen av alminnelig smerte; en annen utførelsesform vedrører behandlingen av ryggsmerte; en annen utførelsesform vedrører behandlingen av skuldersmerte; en annen utførelsesform vedrører behandlingen av hodepine; en annen utførelsesform vedrører behandlingen av smerte i våken tilstand og under daglige aktiviteter.
I en ytterligere utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse med formel I, IA, IB, IC, ID eller IE som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet.
I en ytterligere utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av en forbindelse med formel I, IA, IB, IC, ID eller IE som den frie base eller et salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for behandlingen av stressurininkontinens.
Farmasøytisk sammensetning
Forbindelsene av oppfinnelsen som den frie base eller saltet derav kan administreres alene
eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, i enten enkle eller multiple doser. De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan formuleres med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler samt alle andre kjente adjuvantia og eksipienser i overensstemmelse med konvensjonelle teknikker slik som de brakt for dagen i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. utg., Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
De farmasøytiske sammensetninger kan spesielt formuleres for administrasjon ved enhver passende rute slik som den orale, rektale, nasale, pulmonære, topiske (inklusive bukkal og sublingval), transdermale, intracisternale, intraperitoneale, vaginale og parenterale (inklusive subkutan, intramuskulær, intratekal, intravenøs og intradermal) rute, den orale rute er foretrukket. Det vil bli verdsatt at den foretrukne rute vil avhenge av den generelle tilstand og alder til individet som skal behandles, naturen av tilstanden som skal behandles og den valgte aktive ingrediens.
Farmasøytiske sammensetninger for oral administrasjon inkluderer faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter, drageer, piller, lozengere, pulvere og granuler. Hvor passende, kan de fremstilles med belegg slik som enteriske belegg eller de kan formuleres for å gi kontrollert frigivelse av den aktive ingrediens slik som vedvarende eller forlenget frigivelse i henhold til velkjente metoder i faget.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon inkluderer løsninger, emulsjoner, suspensjoner, siruper og eliksirer.
Farmasøytiske sammensetninger for parenteral administrasjon inkluderer sterile vandige og ikke-vandige injiserbare løsninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner samt sterile pulvere som skal rekonstitueres i sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner før bruk. Injiserbare depotformeleringer er også tenkt å være innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Andre passende administrasjonsformer inkluderer suppositorier, sprayer, salver, kremer, geler, inhalasjonsmidler, dermale plastre, implanter, etc.
I en utførelsesform av den farmasøytisk sammensetning administreres forbindelsen av oppfinnelsen i en mengde fra ca 0,001 til ca 100 mg/kg kroppsvekt per dag.
Beleilig administreres forbindelsene av oppfinnelsen i en enhetsdoseringsform inneholdende forbindelsene i en mengde på ca 0,01 til 100 mg. Den totale daglige dose er vanligvis i området fra ca 0,05 - 500 mg.
En typisk oral dosering er i området fra ca 0,001 til ca 100 mg/kg kroppsvekt per dag, fortrinnsvis fra ca 0,01 til ca 50 mg/kg kroppsvekt per dag, administrert i én eller flere doseringer slik som 1 til 3 doseringer. Den eksakte dosering vil avhenge av frekvensen og administrasjonsmåten, kjønnet, alderen, vekten og den generelle tilstand til individet som behandles, naturen og alvorligheten av tilstanden som behandles og alle ledsagende sykdommer som skal behandles og andre faktorer åpenbare for fagmannen.
Formuleringene kan beleilig presenteres i enhetsdoseringsform ved metoder velkjente for fagmannen. En typisk enhetsdoseringsform for oral administrasjon én eller flere ganger per dag slik som 1 til 3 ganger per dag kan inneholde fra 0,01 til ca 1000 mg, fortrinnsvis fra ca 0,05 til ca 500 mg, og mer foretrukket fra ca 0,5 mg til ca 200 mg.
For parenterale ruter slik som intravenøs, intratekal, intramuskulær og lignende administrasjon er typiske doser i størrelsesorden ca halv dosen anvendt for oral administrasjon.
Forbindelsene av denne oppfinnelse anvendes generelt som den frie substans eller som et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Ett eksempel er et syreaddisjonssalt av en forbindelse som har anvendbarheten til en fri base. Når en forbindelse av oppfinnelsen inneholder en fri base, fremstilles slike salter på en konvensjonell måte ved å behandle en løsning eller suspensjon av en fri base av oppfinnelsen med en kjemisk ekvivalens av en syre slik som en farmasøytisk akseptabel syre. Representative eksempler er nevnt over.
For parenteral administrasjon kan løsninger av forbindelsen av oppfinnelsen i steril vandig løsning, vandig propylenglykol, vandig vitamin E eller sesam- eller peanøttolje anvendes. Slike vandige løsninger bør bufferes passende hvis nødvendig og det flytende fortynningsmiddel først gjøres isotont med tilstrekkelig saline eller glukose. De vandige løsninger er spesielt passende for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperitoneal administrasjon. De anvendte sterile vandige medier er alle lett tilgjengelige ved standardteknikker kjent for fagmannen.
Passende farmasøytiske bærere inkluderer inerte faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, steril vandig løsning og forskjellige organiske løsningsmidler. Eksempler på faste bærere er laktose, kaolin, sukrose, cyklodekstrin, talk, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre og lavere alkyletere av cellulose. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje, fosfolipider, fettsyrer, fettsyreaminer, polyoksyetylen og vann. Likeledes kan bæreren eller fortynningsmidlet inkludere ethvert vedvarende frigivelses-materiale kjent i faget, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller blandet med en voks. De farmasøytiske sammensetninger dannet ved å kombinere forbindelsen av oppfinnelsen og de farmasøytisk akseptable bærere administreres deretter med letthet i mange forskjellige doseringsformer passende for den viste administrasjonsrute. Formuleringene kan beleilig fremstilles i enhetsdoseringsform ved metoder kjent i farmasifaget.
Formuleringer av den foreliggende oppfinnelse passende for oral administrasjon kan fremstilles som diskrete enheter slik som kapsler eller tabletter, hver inneholdende en forutbestemt mengde av den aktive ingrediens, og som kan inkludere en passende eksipiens. Videre kan de oralt tilgjengelige formuleringer være i form av et pulver eller granuler, en løsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske, eller en olje-i-vann eller vann-i-olje flytende emulsjon.
Hvis en fast bærer anvendes for oral administrasjon, kan preparatet være tablett, f.eks. plassert i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletform eller f.eks. i form av en pastill eller lozenger. Mengden av fast bærer kan variere, men vil vanligvis være fra ca 25 mg til ca 1 g.
Hvis en flytende bærer anvendes, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel eller steril injiserbar væske slik som en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon eller løsning.
De farmasøytiske formuleringer av oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle metoder i faget.
For eksempel: Tabletter kan fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med vanlige adjuvantia og/eller fortynningsmidler og deretter sammentrykkes blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskin. Eksempler på adjuvantia eller fortynningsmidler omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummier og lignende. Alle andre adjuvantia eller additiver vanligvis anvendt for slike formål slik som fargestoffer, smaksstoffer, konserveringsmidler etc. kan anvendes forutsatt at de er kompatible med de aktive ingredienser.
Løsninger for injeksjoner kan fremstilles ved å løse den aktive ingrediens og mulige additiver i en del av løsningsmidlet for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, justering av løsningen til ønsket volum, sterilising av løsningen og fylling av den i passende ampuller eller flasker. Ethvert passende additiv konvensjonelt anvendt i faget kan tilsettes, slik som tonisitetsmidler, preservativer, antioksidanter, etc.
I et ytterligere aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse av oppfinnelsen som beskrevet i det følgende.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene av oppfinnelsen Forbindelsene av oppfinnelsen kan fremstilles som følger:
Fremgangsmåte 1 (for forbindelser med formel IA) Alkylering av et amin med formel III med et alkyleringsderivat med formel II:
hvor R<1->R<13>er som definert heri, og L er en utgående gruppe slik som f.eks. halogen, mesylat eller tosylat;
hvorpå forbindelsen med formel IA isoleres som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fremgangsmåte 2 (for forbindelser med formel IA) Reduksjon av et amidderivat med formel IV:
hvor R<1->R<13>er som definert heri;
hvorpå forbindelsen med formel IA isoleres som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fremgangsmåte 3 (for forbindelser med formel IA, også for forbindelser med formel IB hvor R12 * hydrogen) Reaksjon av en indol med formel V med et reagens med formel VI ved anvendelsen av en katalysator:
hvor R<1->R<13>er som definert heri;
hvorpå forbindelsen med formel IA eller forbindelsen med formel IB når R<12>* hydrogen isoleres som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fremgangsmåte 4 (for forbindelser med formel IC) Reduksjon av et amidderivat med formel VII:
hvor R<1->R<13>er som definert heri;
hvorpå forbindelsen med formel IC isoleres som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fremgangsmåte 5 (for forbindelser med formel ID) Reduksjon av et amidderivat med formel VIII:
hvor R<1->R<13>er som definert heri;
hvorpå forbindelsen med formel ID isoleres som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fremgangsmåte 6 (for forbindelser med formel IE) Reduksjon av et amidderivat med formel IX:
hvor R<1->R<13>er som definert heri;
hvorpå forbindelsen med formel IE isoleres som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fremgangsmåte 7 (for forbindelser med formel IF) Reduksjon av et amidderivat med formel X:
hvor R<1->R<13>er som definert heri;
hvorpå forbindelsen med formel IF isoleres som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fremgangsmåte 8 (for forbindelser med formel IB med R<12>= hydrogen) Reduksjon av et amidderivat med formel XI:
hvor R<1->R<13>er som definert heri;
hvorpå forbindelsen med formel IB isoleres som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fremgangsmåte 9 (for forbindelser med formel IC med R<2>= hydrogen) Avbeskyttelse av en forbindelse med formel XE:
hvor R<1>, R<3->R<13>er som definert heri og R' er en beskyttelsesgruppe slik som et karbamat (slik som metyl-, etyl-, tert- butyl-, allyl- eller benzylkarbamat);
hvorpå forbindelsen med formel IC isoleres som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fremgangsmåte 10 (for forbindelser med formel ID med R<2>= hydrogen) Avbeskyttelse av en forbindelse med formel XIII:
hvor R<1>, R<3->R<13>er som definert heri og R er en beskyttelsesgruppe slik som et karbamat (slik som metyl-, etyl-, tert- butyl-, allyl- eller benzylkarbamat);
hvorpå forbindelsen med formel ID isoleres som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fremgangsmåte 11 (for forbindelser med formel IE med R<2>= hydrogen) Avbeskyttelse av en forbindelse med formel XTV:
hvor R<1>, R<3->R<13>er som definert heri og R er en beskyttelsesgruppe slik som et karbamat (slik som metyl-, etyl-, tert-butyl-, allyl- eller benzylkarbamat);
hvorpå forbindelsen med formel IE isoleres som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Fremgangsmåte 12 (for forbindelser med formel IF med R<2>= hydrogen) Avbeskyttelse av en forbindelse med formel XV:
hvor R<1>, R<3->R<13>er som definert heri og R er en beskyttelsesgruppe slik som et karbamat (slik som metyl-, etyl-, tert-butyl-, allyl- eller benzylkarbamat);
hvorpå forbindelsen med formel IF isoleres som den frie base eller et salt slik som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Alkyleringen ifølge fremgangsmåte 1 utføres beleilig i et organisk løsningsmiddel slik som en passende kokende alkohol eller keton, fortrinnsvis i nærvær av en organisk eller uorganisk base (kaliumkarbonat, diisopropyletylamin eller trietylamin) ved refluks-temperatur. Alternativt kan alkyleringen utføres ved en fast temperatur, som er forskjellige fra kokepunktet, i ett av de ovennevnte løsningsmidler eller i dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO) eller N-metylpyrrolidin-2-on (NMP), fortrinnsvis i nærvær av en base. Alkyleringsderivatene med formel II kan avledes fra de tilsvarende benzyliske alkoholer som i sin tur syntestiseres fra de tilsvarende benzosyrer ved standard reduksjonsmetoder f.eks. ved anvendelsen av litiumaluminiumhydrid. De tilsvarende benzosyrer kan syntetiseres ved fremgangsmåter analoge med de beskrevet i f.eks. Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocycl. Chem. ; 36, 1999, 643 - 652. Aminene med formel III er kommersielt tilgjengelige.
Reduksjonen ifølge fremgangsmåte 2 utføres ved standard litteraturmetoder dvs. ved anvendelsen av et reduksjonsmiddel som boran, alan eller litiumaluminiumhydrid. Amider med formel V kan fremstilles ved kobling av de tilsvarende benzosyrer (syntetisert ved metoder analoge med de beskrevet i f.eks. Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocycl. Chem. ; 36, 1999, 643 - 652 og Hamel, P.; Zajac, N.; Atkinson, J. G; Girard, Y.; J. Org. Chem.; 59; 21; 1994; 6372-6377) med et amin med formel III ved standardmetoder f.eks. via karboksylsyrekloridet eller aktiverte estere eller ved anvendelsen av karboksylsyrer i kombinasjon med et koblingsreagens slik som f.eks. dicykloheksyl-karbodiimid.
Reaksjonen i fremgangsmåte 3 kan utføres ved å reagere et iV-alkyl-2,3-dihydro-benzo[d]isotiazol med formel VI med en indol med formel V i nærvær av et aktiveringsmiddel som f.eks. en Lewis-syre eller f.eks. et oksidasjonsmiddel som f.eks. N-klorsuccinimid. iV-alkyl-2,3-dihydro-benzo[d]isotiazoler med formel VI kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med de beskrevet i litteraturen f.eks. Hoffmann, R. W.; Goldmann, S.; Chem. Ber. 111, 1978, 2716-2725 og Kanakarajan, K.; Meier, H.; Angew. Chem. 96, 1984, 220. Indoler med formel V er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved standardmetoder som beskrevet i standardverker som f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Fremgangsmåter i organisk kjemi), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart og Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York.
Reduksjonen ifølge fremgangsmåte 4 utføres ved standard litteraturmetoder dvs. ved anvendelsen av et reduksjonsmiddel som boran, alan eller litiumaluminiumhydrid. Amider med formel VII kan fremstilles ved kobling av de tilsvarende 2-merkapto-benzamider (syntetisert ved reduksjon av de tilsvarende 2,2'-ditiobenzamider analogt med det beskrevet i f.eks. Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et al. J. Med. Chem. 40, 1997, 2674-2687) med et 4-halo- eller 4-pseudohaloindol ved metoder analoge med de beskrevet i litteraturen f.eks. Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, hvor "halo" er enten brom eller jod eller "pseudohalo" er f.eks. triflat eller nonaflat. Når R<13>= hydrogen i formel VII, så beskyttes denne stilling før koblingsreaksjonen og avbeskyttes etter koblingsreaksjonen ifølge standard litteraturprosedyrer med standard beskyttelsesgrupper, f.eks. en 4-metyl-fenyl-sulfonylgruppe eller en tert-butoksykarbonylgruppe.
Reduksjonen ifølge fremgangsmåte 5 utføres ved standard litteraturmetoder dvs. ved anvendelsen av et reduksjonsmiddel som boran, alan eller litiumaluminiumhydrid. Amider med formel VIII kan fremstilles ved kobling av de tilsvarende 2-merkapto-benzamider (syntetisert ved reduksjon av de tilsvarende 2,2'-ditiobenzamider analogt med det beskrevet i f.eks. Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et al. JMedChem. 40, 1997, 2674-2687) med en 5-halo- eller 5-pseudohaloindol ved metoder analoge med de beskrevet i litteraturen f.eks. Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, hvor "halo" er enten brom eller jod eller "pseudohalo" er f.eks. triflat eller nonaflat. Når R<13>= hydrogen i formel Vin, så beskyttes denne stilling før koblingsreaksjonen og avbeskyttes etter koblingsreaksjonen ifølge standard litteraturprosedyrer med standard beskyttelsegrupper, f.eks. en 4-metyl-fenyl-sulfonylgruppe eller en fert-butoksykarbonylgruppe.
Reduksjonen ifølge fremgangsmåte 6 utføres ved standard litteraturmetoder dvs. ved anvendelsen av et reduksjonsmiddel som boran, alan eller litiumaluminiumhydrid. Amider med formel IX kan fremstilles ved kobling av de tilsvarende 2-merkapto-benzamider (syntetisert ved reduksjon av de tilsvarende 2,2'-ditiobenzamider analogt med det beskrevet i f.eks. Elworthy, Todd R.; Ford, Anthony P. D. W.; Bantle, Gary W.; Morgans, David J.; Ozer, Rachel S.; et al. JMedChem. 40, 1997, 2674-2687) med en 6-halo- eller 6-pseudohaloindol ved fremgangsmåter analoge med de beskrevet i litteraturen f.eks. Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, hvor "halo" er enten brom eller jod eller "pseudohalo" er f.eks. triflat eller nonaflat. Når R<13>= hydrogen i formel IX, så beskyttes denne stilling før koblingsreaksjonen og avbeskyttes etter koblingsreaksjonen ifølge standard litteraturprosedyrer med standard beskyttelsesgrupper, f.eks. en 4-metyl-fenyl-sulfonylgruppe eller en fert-butoksykarbonylgruppe.
Reduksjonen ifølge fremgangsmåte 7 utføres ved standard litteraturmetoder dvs. ved anvendelsen av et reduksjonsmiddel som boran, alan eller litiumaluminiumhydrid. Amider med formel X kan fremstilles ved kobling av de tilsvarende 2-merkapto-benzamider (syntetisert ved reduksjon av de tilsvarende 2,2'-ditiobenzamider analogt med det beskrevet i f.eks. Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.;et al. JMedChem. 40, 1997, 2674-2687) med en 7-halo- eller 7-pseudohaloindol ved fremgangsmåter analoge med de beskrevet i litteraturen f.eks. Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073, hvor "halo" er enten brom eller jod eller "pseudohalo" er f.eks. triflat eller nonaflat. Når R<13>= hydrogen i formel X, så beskyttes denne stilling før koblingsreaksjonen og avbeskyttes etter koblingsreaksjonen ifølge standard litteraturprosedyrer med standard beskyttelsesgrupper, f.eks. en 4-metyl-fenyl-sulfonylgruppe eller en fert-butoksykarbonylgruppe.
Reduksjonen ifølge fremgangsmåte 8 utføres ved standard litteraturmetoder dvs. ved anvendelsen av et reduksjonsmiddel som boran, alan eller litiumaluminiumhydrid. Amider med formel X kan fremstilles ved sur omleiring (f.eks. behandling i en løsning av trifluoreddiksyre) av amider med formel IV analogt med fremgangsmåter beskrevet i litteraturen (Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocyklisk Chem. 36, 1999, 643-652; Hamel, P.; Girard, Y.; Atkinson, J. G; J. Org. Chem. 57,1992; 2694-2699).
Avbeskyttelsen ifølge fremgangsmåte 9 kan utføres ved standardteknikker, kjent for fagmannen og spesifisert i håndboken Protective Groups in Organic Synthesis Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016. Det beskyttede amin kan fremstilles på en lignende måte som beskrevet i litteraturen ved reaksjon av passende substituert (2-merkapto-benzyl)-metyl-karbaminsyreester med passende substituert 4-haloindol eller 4-pseudohaloindol, hvor "halo" er enten brom eller jod og "pseudohalo" er f.eks. triflat eller nonaflat, ifølge Schopfer, H.; Schlapbach, U.; Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073. Når R<13>= hydrogen i formel XII, så beskyttes denne stilling før koblingsreaksjonen og avbeskyttes etter koblingsreaksjonen ifølge standard litteraturprosedyrer med standard beskyttelsesgrupper, f.eks. en 4-metyl-fenyl-sulfonylgruppe eller en fert-butoksy karbonylgruppe. Den passende substituerte (2-merkapto-benzyl)-metyl-karbaminsyreester kan fremstilles fra den passende substituerte (2-brom-benzyl)-metyl-karbaminsyreester eller passende substituert (2-jod-benzyl)-metyl-karbaminsyreester i en palladiumkatalysert koblingsreaksjon med et trialkylsilantiol med etterfølgende desilylering med en fluordonor slik som tetrabutylammoniumfluorid (Winn, M.; et al. J. Med Chem. 2001, 44, 4393-4403).
Avbeskyttelsen ifølge fremgangsmåte 10 kan utføres som beskrevet i fremgangsmåte 9. Det beskyttede amin kan fremstilles fra den passende substituerte (2-merkapto-benzyl)-metyl-karbaminsyreester og den passende substituerte 5-haloindol eller 5-pseudohaloindol, hvor "halo" er enten brom eller jod og "pseudohalo" er f.eks. triflat eller nonaflat, som beskrevet i fremgangsmåte 9. Når R<13>= hydrogen i formel XIII, så beskyttes denne stilling før koblingsreaksjonen og avbeskyttes etter koblingsreaksjonen ifølge standard litteraturprosedyrer med standard beskyttelsesgrupper, f.eks. en 4-metyl-fenyl-sulfonylgruppe eller en fert-butoksykarbonylgruppe.
Avbeskyttelsen ifølge fremgangsmåte 11 kan utføres som beskrevet i fremgangsmåte 9. Det beskyttede amin kan fremstilles fra den passende substituerte (2-merkapto-benzyl)-metyl-karbaminsyreester og den passende substituerte 6-haloindol eller 6-pseudohaloindol, hvor "halo" er enten brom eller jod og "pseudohalo" er f.eks. triflat eller nonaflat, som beskrevet i fremgangsmåte 9. Når R<13>= hydrogen i formel XIV, så beskyttes denne stilling før koblingsreaksjonen og avbeskyttes etter koblingsreaksjonen ifølge standard litteraturprosedyrer med standard beskyttelsesgrupper, f.eks. en 4-metyl-fenyl-sulfonylgruppe eller en fert-butoksykarbonylgruppe.
Avbeskyttelsen ifølge fremgangsmåte 12 kan utføres som beskrevet i fremgangsmåte 9. Det beskyttede amin kan fremstilles fra den passende substituerte (2-merkapto-benzyl)-metyl-karbaminsyreester og den passende substituerte 7-haloindol eller 7-pseudohaloindol, hvor "halo" er enten brom eller jod og "pseudohalo" er f.eks. triflat eller nonaflat, som beskrevet i fremgangsmåte 9. Når R<13>= hydrogen i formel XV, så beskyttes denne stilling før koblingsreaksjonen og avbeskyttes etter koblingsreaksjonen ifølge standard litteraturprosedyrer med standard beskyttelsesgrupper, f.eks. en 4-metyl-fenyl-sulfonylgruppe eller en fert-butoksykarbonylgruppe.
Oppfinnelsen vist heri er ytterligere illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler.
EKSEMPLER
Generelle fremgangsmåter
Analytiske LC-MS-data ble oppnådd på et PE Sciex API 150EX-instrument utstyrt med fotoionisasjon (APPI) ionekilde og Shimadzu LC-8A/SLC-10ALC-system. LC-betingelsene (Symmetry C18-kolonne 4,6 x 30 mm med en partikkel størrelse på 3,5 um) var lineær gradienteluering med eluenter A (vann inneholdende 0,05 % TF A) og B (acetonitril inneholdende 5 % vann og 0,035 % TF A). Gradient (tid[min]/%B): (0,00/10,0); (4,00/100,0); (4.10/10,0); (5,00/10,0) med 2 ml/min. Renhet ble bestemt ved integrasjon av UV-sporet (254 nm) og ELS (SEDERE SEDEX 55 med Heto CBN 8-30-kjølebad). Retensjonstidene, Rt, uttrykkes i minutter.
Massespektre ble oppnådd ved en alternerende scannemetode for å gi molekylvekt-informasjon. Molekylionet, MH+, ble oppnådd ved lav åpningsspenning (5V) og fragmentering ved høy åpningsspenning (lOOV).
Preparativ LC-MS-separasjon ble utført på det samme instrument. LC-betingelsene (Symmetry C18-kolonne 10 x 50 mm) var lineær gradienteluering med eluenter A (vann inneholdende 0,05 % TF A) og B (acetonitril inneholdende 5 % vann og 0,035 % TF A): (tid[min]/%B): (0,00/20,0); (7,00/100,0); (7,10/20,0); (8,00/20,0) med 5,7 ml/min Fraksjonssamling ble utført ved split-flow MS-deteksjon.
For kolonnekromatografi ble silikagel med formel Kieselgel 60, 230-400 mesh AS TM anvendt. For ionebyttekromatografi ble (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack kat. nr. 220776) anvendt. Før bruk ble SCX-kolonnene forbehandlet med 10 % løsning av eddiksyre i metanol (3 ml).
Fremstilling av intermediater
Eksempel 1 2-( lH- indol- 3- ylsulfanyl)- N, N- dimetyl- benzamid iV,^jV',jVM;etrametyl-2,2'-ditiodibenzamid (Elworthy, Todd R.; Ford, Anthony P. D. W.; Bantle, Gary W.; Morgans, David J.; Ozer, Rachel S.; et al. JMedChem. 40, 1997, 2674-2687) (12,80 g, 35,5 mmol) ble løst i 1,2-dikloretan (200 ml) under Ar, og sulfurylklorid (2,9 ml, 4,84 g, 35,9 mmol) ble forsiktig tilsatt med omrøring under Ar. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min ved romtemperatur og den resulterende løsning ble satt langsomt (dråpevis) til en iskald løsning (0 °C) av indol (8,4 g, 71,7 mmol) i tørr DMF (180 ml) under Ar. Blandingen ble omrørt ved 0 °C under Ar i 2,5 timer og deretter stanset ved tilsetning av vann (180 ml) og mettet vandig NaHC03(150 ml). Til den resulterende emulsjon ble etylacetat (250 ml) tilsatt. De organiske faser ble kombinert og vasket med saltløsning (100 ml). Vannfasen ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (2x100 ml) og de kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning og tørket over MgS04og inndampet in vacuo til en mørk orange olje som krystalliserte ved henstand. Produktet ble renset og isolert ved omkrystallisasjon (acetonitril) for å gi 5,53 g (26 %) krystallinsk produkt (smp. 195,6-197,6 °C). Fra moderluten ble ytterligere 4,45 g (21 %) produkt isolert (smp. 194,3-196,4 °C).
De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte: 2-(4-klor- l//-indol-3 -ylsulfanyl)-iV, iV-dimetyl-benzamid
2-(4-fluor- l//-indol-3 -ylsulfanyty-iV, iV-dimetyl-benzamid
2-(4-fluor- l//-indol-3 -ylsulfanyty-iV, iV-dimetyl-benzamid
2-(5-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-A'r,A'-dimetyl-benzamid
2-(5-Hor-l#-indol-3-ylsulfanyl)-Af,Af-dimetyl-benzamid
Af,Af-dimetyl-2-(7-metyl-l#-indol-3-ylsulfanyl)-benzamid
2-(5-metoksy-l#-indol-3-ylsulfanyl)-Af,Af-dimetyl-benzamid
2-(6-fluor- l//-indol-3 -ylsulfanyty-iV, iV-dimetyl-benzamid
2-(6-klor- l//-indol-3 -ylsulfanyl)-iV, iV-dimetyl-benzamid
A'',A'-fi&'metyl-2-(2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzamid
2-(6-hydroksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-A'<r>,A'-dimetyl-benzamid
2-(7-metoksy- l//-indol-3 -ylsulfanyl)-^, iV-dimetyl-benzamid
A'',A'-dimetyl-2-(4-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzamid
A'',A'-dimetyl-2-(7-nitro-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzamid
2-(4-hydroksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-A'<r>,A'-dimetyl-benzamid
2-(4-cyano- l//-indol-3 -ylsulfanyl)-^, A^-dimetyl-benzamid
2-(6-cyano- l//-indol-3 -ylsulfanyl)-^, A^-dimetyl-benzamid
2-(7-klor- l//-indol-3 -ylsulfanyl)-iV, iV-dimetyl-benzamid
2-(6-metoksy- l//-indol-3 -ylsulfanyty-iV, iV-dimetyl-benzamid
Af,Af-dimetyl-2-(l-metyl-l#-indol-3-ylsulfanyl)-benzamid
2-(4-metoksy- l//-indol-3 -ylsulfanyty-iV, iV-dimetyl-benzamid
Af,Af-dimetyl-2-(6-metyl-l#-indol-3-ylsulfanyl)-benzamid
Eksempel 2 2-(lH-indol-3-ylsulfanyl)-7V-metyl-benzamid
Karbonyldiimidazol (11 mmol) ble satt til en løsning av 2-(l//-indol-3-ylsulfanyl)benzosyre (Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocycl. Chem. 36, 1999, 643 - 652) (10 mmol) i tørr THF (200 ml) og refluksert i 60 minutter under argon. Metylamin (1 M i THF; 40 ml) ble satt langsomt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet in vacuo og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende etylacetat som en eluent.
De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte: 2-(5-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-A'-metyl-benzamid
2-(6-fluor- l//-indol-3 -ylsulfanyl)-iV-metyl-benzamid
2-(2-metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-iV-metyl-benzamid
2-(4-metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-iV-metyl-benzamid
2-(4-klor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-iV-metyl-benzamid
Eksempel 3 (2-merkapto-benzyl)-metyl-karbaminsyre-efrf-butylester (2-jod-benzyl)-metyl-karbaminsyre-fetr-butylester (5,0 g, 14,4mmol) i tørr toluen (30 ml) ble plassert i to Emrys Optimizer EXP 20 ml rør. Til hvert rør ble tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium (66 mg, 0,072 mmol), bis(2-difenylfosfinofenyl)eter (78 mg, 0,14 mmol), triisopropylsilantiol (1,44 g, 7,56 mmol) og natrium-tetr-butoksid (900 mg, 9,36 mmol) tilsatt sekvensielt. Rørene ble forseglet og underkastet mikrobølgeoppvarming ved 160 °C i 15 minutter. Etter avkjøling av blandingen ble produktet eluert gjennom en plugg av silika med etylacetat-heptan (1:10) for å gi 5,2 g (88 %) metyl-(2-triisopropylsilanylsulfanyl-benzyl)-karbaminsyre-fert-butylester. Dette produkt ble løst i THF (70 ml) og avkjølt til 0 °C. Tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat (4,21 g, 13,3 mmol) løst i THF (40 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 15 minutter. Den ubearbeidede blanding ble helt på en plugg av silikagel og produktet ble eluert med etylacetat-heptan (1:2) for å gi 3,2 g (100 %) (2-merkapto-benzyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester kontaminert med spor av triisopropylsilanfluorid.
Eksempel 4 Forbindelser av oppfinnelsen med formel I
Syntese av
1. [ 2-( lH- indol- 3- ylsulfanyl) benzylJ-( Untetylanun
2-(lH-indol-3-ylsulfanyl)-N,N-dimetyl-benzamid (1 mmol) ble løst i tørr tetrahydrofuran (30 ml). Til blandingen ble 3 ml 1 M boran i tetrahydrofuran tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Metanol (5 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 min og deretter inndampet in vacuo. Blandingen ble løst igjen i etylacetat (100 ml) og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat (20 ml), tørket over vannfri MgS04og inndampet in vacuo. Produktet ble krystallisert som et oksalatsalt ved oppløsning i aceton og tilsetning av én ekvivalent oksalsyre.
De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte og analytiske data er vist i tabell 1.:
2. [2-(5-cyano- l//-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin
3. [2-(4-fluor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin
4. [2-(4-klor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl] -dimetylamin
5. [2-(5-fluor-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin
6. [2-(5 -klor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl] -dimetylamin
7. Dimetyl-[2-(7-metyl- li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin
8. [2-(7-metoksy-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin
9. [2-(5-metoksy-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin
10. [2-(6-fluor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin
11. [2-(6-klor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin
12. Dimetyl-[2-(2-metyl- li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin
13. Dimetyl-[2-(6-metyl- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl] -amin
14. [2-(4-cyano- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin
15. Dimetyl-[2-( 1 -metyl- li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin
16. Dimetyl-[2-(4-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin
17. Dimetyl-[2-(4-hydroksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin
18. [2-(6-cyano-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin
19. [2-(7-klor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl] -dimetylamin
20. [2-(6-metoksy-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin
21. [2-(4-metoksy-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-dimetylamin
Eksempel 5 Forbindelser med formel I
Syntese av
22. [ 2-( lH- indol- 3- ylsulfanyl) benzyl] metylamin
2-metyl-2,3-dihydro-benzoisotiazol (VI) (Hoffmann, R. W.; Goldman, S. Chem. Ber. 111, 1978, 2716-2725) (75 mg, 0,50 mmol) ble løst i THF (1 ml) og satt til indol (V) (140 mg, 0,60 mmol) under Ar. Trikloreddiksyre (90 mg, 0,55 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. 2 ml 1 N NaOH (aq) ble tilsatt. Ekstraksjon med etylacetat (2x10 ml) og rensing ved flashkromatografi på silikagel (eluent: etylacetat deretter etylacetat/metanol/trietylamin) ga 88 mg [2-(lH-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin (67 % utbytte).
De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte og analytiske data er vist i tabell 1:
23. [2-(6-fluor- li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin
24. [2-(5-fluor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl]metylamin
25. Metyl-[2-(4-metyl-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin
26. [2-(4-Hor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin
27. Metyl-[2-(2-metyl-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin
28. [2-(5-fluor-2-metyl-lH-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin
29. Metyl-[2-(5-metyl- li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl] -amin
30. Metyl-[2-(7-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]-amin
31. [2-(4-fluor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin
32. [2-(7-etyl-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin
3 3. [2-(6-metoksy- li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin
34. [2-(5-klor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)benzyl]metylamin
35. [2-(6-klor-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin
36. [2-(5-metoksy-4-metyl-1 H-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]metylamin
37. [2-(5,6-dimetoksy-lH-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin
38. [2-(6-brom-lH-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin
3 9. Metyl-[2-(6-metyl-1 H-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl] -amin
40. [2-(4,7-dimetoksy-1 H-indol-3 -ylsulfanyl)-benzy 1]metylamin
41. [2-(5-metoksy-li/-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin
42. [2-(4-metoksy-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin
43. [2-(5-brom-lH-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin
44. [2-(7-metoksy-l#-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]metylamin
45. [5-Hor-2-(7#-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin
46. Metyl-[2-(6-trifluormetyl-7//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-amin
47. [5-hydroksy-2-(7#-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin
48. [2-(4-brom-7#-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin
49. [2-(7-klor-7//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin
50. [2-(5-jod-777-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin
51. [2-(6-cyano-777-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin
52. [2-(7#-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]metylamin
53. [2-(3-metyl-7#-indol-2-ylsulfanyl)-benzyl]metylamin
54. [2-(5,6-dimetoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin
55. [5-fluor-2-(3-metyl-l#-indol-2-ylsulfanyl)-benzyl] -metylamin
56. [5-fluor-2-(4-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
57. [2-(4-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin
58. [2-(7-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin
59. [5-fluor-2-(6-trifluormetyl- 177-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
60. [5-fluor-2-(7-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
61. [2-(4-brom-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin
62. 3-(4-fluor-2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)-2-metyl-l//-indol-4-ol
63. 3 -(4-fluor-2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)- 177-indol-6-ol
64. [5-fluor-2-(5-fluor-17/-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
65. [5-fluor-2-(4-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
66. [2-(6-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin
67. [2-(5-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin
68. [5-fluor-2-(6-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
69. [5-fluor-2-(5-metoksy-4-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
70. [2-(5-brom-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin
71. [5-fluor-2-(5-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
72. [2-(6-brorn-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-fluor-benzyl]-metylamin
73. [5-fluor-2-(6-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
74. [5-fluor-2-(6-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
75. [5-fluor-2-(2-rnetyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
76. [5-fluor-2-(5-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
77. [5-fluor-2-(4-rnetyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
78. [5-fluor-2-(7-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
79. [5-fluor-2-(l-rnetyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
80. [5-fluor-2-(5-fluor-2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
81. [5-klor-2-(5-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
82. [5-klor-2-(5-metoksy-li/-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
83. [5-klor-2-(7-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
84. [5-klor-2-(l-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
85. [5-klor-2-(4-metoksy-li/-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
86. [5-klor-2-(7-metoksy-li/-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
87. [5-klor-2-(6-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
88. [5-Uor-2-(5-fluor-2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 89. [2-(5-fluor-2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin
90. Metyl-[5-metyl-2-(4-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-amin
91. [2-(7-etyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin
92. [2-(6-metoksy- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin
93. Metyl-[5-metyl-2-(2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-amin
94. [2-(4-metoksy- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin
95. [2-(6-brom-li/-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin
96. [2-(6-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin
97. [2-(4-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin
98. 3-(4-metyl-2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)-l//-indol-6-ol
99. [5-klor-2-(5-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 100. [2-(6-klor- l#-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl] -metylamin 101. [2-(5-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin 105. [4-klor-2-(6-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 106. [4-klor-2-(2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 107. [4-klor-2-(5-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
108. [4-Uor-2-(7-met<y>l-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
109. [4-klor-2-(4-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
110. [4-klor-2-(5-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
111. [4-klor-2-(6-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
112. [4-klor-2-(4-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
113. [4-klor-2-(7-fluor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
114. [4-klor-2-(7-etyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
115. [4-klor-2-(5-metoksy-4-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 116. [4-klor-2-(5-metoksy- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 117. [4-klor-2-(6-metoksy- l//-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 118. [4-klor-2-(7-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 119. [4-klor-2-(4-metoksy- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 120. [4-klor-2-(5-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
121. [4-klor-2-(6-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
122. [4-klor-2-(4-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
123. [4-klor-2-(7-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
124. [4-klor-2-( l//-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl] -metylamin
125. [4-klor-2-( 1 -metyl- l//-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl] -metylamin
126. [4-klor-2-(3-metyl-l//-indol-2-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
127. [4-klor-2-(5-fluor-2-metyl-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 129. [2-(5-fluor-4-metoksy-l//-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin 13 0. [2-(4,5 -difluor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl] -metylamin
131. [2-(4,6-dilfuor-l#-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
132.3-(2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)-li/-indol-4-ol
134. [2-(5,6-difluor- li/-indol-3 -ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
135.6-fluor-3 -(2-metylaminometyl-fenylsulfanyl)- li/-indol-5-ol
136. [2-(4-klor-l//-indol-3-ylsulfanyl)-5-metyl-benzyl]-metylamin
Eksempel 6 Forbindelser med formel I
Syntese av
102. 5- fluor- 3-( 2- piperidin- l- ylmetyl- fenykulfanyl)- lH- indol
6 ml kons. H2SO4ble satt til2,<2->ditiodibenzosyre (20 g, 65,3 mmol) i 150 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble refluksert i tre dager, avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med mettet vandig NaHC03. Metanol ble fjernet in vacuo. Residuet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket med MgS04og konsentrert in vacuo for å gi 17,8 g dimetyl 2,2'-ditiodibenzosyreester (53,2 mmol, 82 %). 1,20 ml sulfurylklorid (15 mmol) ble satt til 5,00 g dimetyl 2,2'-ditiodibenzosyreester (15 mmol) i 40 ml tørr 1,2-dikloretan under Ar ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt 15 min ved romtemperatur og satt til 4,10 g fluor-li/-indol (30,3 mmol) i 50 ml tørr THF under Ar. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter stanset ved tilsetning av mettet vandig NaHCCte. Etylacetat ble tilsatt, de to faser ble separert og den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket med MgS04og konsentrert in vacuo. 8,30 g 2-(5-fluor-l#-indol-3-ylsulfanyl)-benzosyre-metylester (27,5 mmol, 92 %) ble isolert etter flashkromatografi på silikagel. 4,15 g2-(5-fluor-l#-indol-3-ylsulfanyl)-benzosyre-metylester (13,8 mmol) i 50 ml tørr THF ble satt dråpevis til 0,58 g LiAlH* (15,4 mmol) i 20 ml tørr dietyleter ved 0 °C. 150 ml tørr THF ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med 1 ml vann og 1 ml 2 N NaOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, deretter ble 2,5 ml vann tilsatt og omrøring ble fortsatt i ytterligere en time. Blandingen ble filtrert, tørket med MgS04og konsentrert in vacuo for å gi 3,00 g 2-(5-fluor-li/-indol-3-ylsulfanyl)-fenyl]-metanol (11,0 mmol, 80 %). 0,275 g/?-toluensulfonylklorid (1,44 mmol) ble satt til 0,375 g 2-(5-fluor-l#-indol-3-ylsulfanyl)-fenyl]-metanol (1,37 mmol) i 5 ml tørr THF ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt 2 timer ved 0 °C og deretter satt til 2,75 mmol piperidin i 10 ml tørr THF og omrørt 16 timer ved romtemperatur. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen. De to faser ble separert og den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket med MgS04og konsentrert in vacuo. 5-fluor-3-(2-piperidin-l-ylmetyl-fenylsulfanyl)-li/-indol ble isolert etter flashkromatografi.
De følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte og analytiske data er vist i tabell 1: 103.5-fluor-3-(2-morfolin-4-ylmetyl-fenylsulfanyl)-l//-indol
104.5-fluor-3-(2-pyrrolidin-1 -ylmetyl-fenylsulfanyl)- li/-indol
Eksempel 7 Forbindelser med formel I
Syntese av
128. 2-( 5- fluor- lH- indol- 3- ylsulfanyl)- benzylamin
4,50 g NaBH4(119 mmol) ble tilsatt i porsjoner til 7,50 g allylbromid (62,0 mmol) og 8,35 g 2,2'-ditiodibenzamid (27,4 mmol, fremstilt fra 2,2'-ditiodibenzosyre via 2,2'-ditiodibenzosyreklorid) i 80 ml metanol ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time ved romtemperatur. 50 ml 1 N HC1 ble tilsatt og omrøring ble fortsatt 1 time. Metanol ble fjernet in vacuo. Residuet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket med MgS04og konsentrert in vacuo for å gi 10,0 g 2-allylsulfanyl-benzamid (51,7 mmol, 94 %). 2,1 g LiAlH4 (55 mmol) ble satt til 6,0 g 2-allylsulfanyl-benzamid (31 mmol) i 50 ml tørr THF ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med 4 ml vann og 3 ml 2 N NaOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, deretter ble 9 ml vann tilsatt og omrøring ble fortsatt i ytterligere en time. Blandingen ble filtrert, tørket med MgS04og konsentrert in vacuo for å gi 5,05 g 2-allylsulfanyl-benzylamin (28,2 mmol, 91 %). 2,05 g di-fert-butyl-dikarbonat (9,37 mmol) ble satt til 1,40 g 2-allylsulfanyl-benzylamin (7,81 mmol) og en katalytisk mengde Af,Af-dimetyl-4-aminopyridin i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. 10 ml 20 % sitronsyre ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, de to faser ble separert og den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket med MgS04og konsentrert in vacuo for å gi (2-allylsulfanyl-benzyl)-karbaminsyre-fert-butylester i kvantitativt utbytte. 0,70 g NaI04(3,3 mmol) i 20 ml vann ble satt til 0,75 g (2-allylsulfanyl-benzyl)-karbaminsyre-tetr-butylester (2,7 mmol) i 20 ml metanol og omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og metanol ble fjernet in vacuo. Residuet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket med MgS04og konsentrert in vacuo. Residuet ble løst igjen i 5 ml THF og satt til 0,50 g fluor-li/-indol (3,7 mmol) og 0,65 g trikloreddiksyre (4,0 mmol) i 5 ml THF og omrørt i 16 timer ved 50 °C. Mettet vandig NaHC03og etylacetat ble tilsatt, de to faser ble separert og den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket med MgS04og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi og 0,157 g [2-(5-fluor-lH-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-karbaminsyre-fert-butylester (0,42 mmol, 16 %) ble isolert etter omkrystallisasjon fra etylacetat/heptan. 8 ml dietyleter mettet med HC1 ble satt til 0,157 g [2-(5-fluor-lH-indol-3-ylsulfanyl)-benzyl]-karbaminsyre-etrt-butylester (0,42 mmol) i 8 ml metanol og omrørt 16 timer. Reaksjonen ble nøytralisert med 2 N NaOH og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket med MgS04og konsentrert in vacuo for å gi 0,112 g 2-(5-fluor-l#-indol-3-ylsulfanyl)-benzylamin (98 %).
Den følgende forbindelse ble fremstilt på en lignende måte og analytiske data er vist i tabell 1:
133. 2-(6-fluor-l#-indol-3-ylsulfanyl)-benzylamin
Eksempel 8 Forbindelser med formel I
Syntese av
[ 2-( lH- indol- 5- ylsulfanyl)- benzyl]- metylamin
(2-merkapto-benzyl)-metyl-karbaminsyre-etrt-butylester (1,85 g, 7,30 mmol) i tørr toluen (15 ml) plasseres i et Emrys Optimizer EXP 20 ml rør. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (334 mg, 0,37 mmol), bis(2-difenylfosfinofenyl)eter (197 mg, 0,37 mmol), fert-butyl-5-bromindol-l-karboksylat (2,38 g, 8,03 mmol) og kalium-fetr-butoksid (860 mg, 7,67 mmol) tilsettes. Reaksjonskarret forsegles og underkastes mikrobølgeoppvarming ved 160 °C i 15 minutter. Ved avkjøling helles blandingen på en plugg av silika og produktet elueres med etylacetat-heptan (1:4). 0,67 g (20 %) 5-{2-[(tert-butoksykarbonyl-metylamino)-metyl]-fenylsulfanyl}-indol-l-karboksylsyre-tetr-butylester isoleres og anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing. 5-{2-[(tert-butoksykarbonyl-metylamino)-metyl]-fenylsulfanyl}-indol-l-karboksylsyre-fert-butylester (0,67 g, 1,43 mmol) i metanol (15 ml) og dietyleter mettet med saltsyre (15 ml) omrøres ved romtemperatur i 1 time og konsentreres in vacuo. Is/vann settes til resten og 28 % vandig NaOH tilsettes inntil pH 9. Den vandige fraksjon ekstraheres med etylacetat (3x15 ml). Kombinerte organiske fraksjoner tørkes med MgS04og konsentreres in vacuo. Produktet renses ved silikagelkromatografi ved å eluere med etylacetat-trietylamin (100:4) etterfulgt av etylacetat-etanol-trietylamin (100:5:5). Ved inndamping av de flyktige komponenter, isoleres 40 mg (10 %) [2-(l//-indol-5-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin.
De følgende forbindelser fremstilles på en lignende måte: [2-(li/-indol-4-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin [2-(li/-indol-6-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin [2-(li/-indol-7-ylsulfanyl)-benzyl]-metylamin
Eksempel 9 Transporterbindingsassay
Målinger av [<3>H]-5-HT-opptak i kortikale rottesynaptosomer
Hele hjerne fra hann Wistar-rotter (125-225 g), unntatt cerebellum, homogeniseres i 0,32 M sukrose supplert med 1 mM nialamid med en glass/teflon-homogenisator. Homogenatet sentrifugeres ved 600 x g i 10 min ved 4 °C. Pelleten kastes og supernatanten sentrifugeres ved 20.000 x g i 55 min. Sluttpelleten homogeniseres (20 sek) i denne assaybuffer (0,5 mg opprinnelig vev/brønn). Testforbindelser (eller buffer) og 10 nM [<3>H]-5-HT settes til 96-brønns plater og ristes kort. Sammensetning av assaybuffer: 123 mM NaCl, 4,82 mM KC1, 0,973 mM CaCb, 1,12 mM MgS04, 12,66 mM Na2HP04, 2,97 mM NaH2P04, 0,162 mM EDTA, 10 mM glukose og 1 mM askorbinsyre. Buffer oksygeneres med 95 % 02/5 % CO2i 10 min ved 37 °C og pH justeres 7,4. Inkubasjonen startes ved å tilsette vev til et endelig assayvolum på 0,2 ml. Etter 15 min inkubasjon med radioligand ved 37 °C filtreres prøver direkte på Unifilter GF/C-glassfiberfiltere (fuktet i 1 time i 0,1 % polyetylenimin) under vakuum og vaskes umiddelbart med 3 x 0,2 ml assaybuffer. Ikke-spesifikt opptak bestemmes ved å anvende citalopram (10 uM sluttkonsentrasjon). Citalopram er inkludert som referanse i alle eksperimenter som doseresponskurve.
Målinger av [<3>H]noradrenalin-opptak i kortikale rottesynaptosomer Fersk korteks fra hann Wistar-rotter (125-225 g) homogeniseres i 0,4 M sukrose med en glass/teflon-homogenisator. Homogenatet sentrifugeres ved 600 x g i 10 min ved 4 °C. Pelleten kastes og supernatanten sentrifugeres ved 20.000 x g i 55 min. Sluttpelleten homogeniseres (20 sek) i denne assaybuffer (6 mg opprinnelig vev/ml = 4 mg/brønn). Testforbindelser (eller buffer) og 10 nM [<3>H]-noradrenalin tilsettes til dype 96-brønns plater og ristes kort. Sammensetning av assaybuffer: 123 mM NaCl, 4,82 mM KC1, 0,973 mM CaCb, 1,12 mM MgS04, 12,66 mM Na2HP04, 2,97 mM NaH2P04, 0,162 mM EDTA, 10 mM glukose og 1 mM askorbinsyre. Buffer oksygeneres med 95 % 02/5 % C02i 10 min ved 37 °C og pH justeres 7,4. Inkubasjonen startes ved å tilsette vev til et endelig assayvolum på 1 ml. Etter 15 min inkubasjon med radioligand ved 37 °C filtreres prøver direkte på Unifilter GF/C-glassfiberfiltere (fuktet i 1 time i 0,1 % polyetylenimin) under vakuum og umiddelbart vasket med 3 x 1 ml assaybuffer. Ikke-spesifikt opptak bestemmes ved å anvende talsupram (10 uM sluttkonsentrasjon). Duloxetin er inkludert som referanse i alle eksperimenter som doseresponskurve.
Resultater fra eksperimentene viste at de testede forbindelser av oppfinnelsen hemmer serotonin- og norepinefrin-reopptaket med IC50under 200 nM.
Målinger av [<3>H]dopamin-opptak i rottesynaptosomer
Vevspreparering: hann wistar-rotter (125-250 g) avlives ved dekapitasjon og striatum dissekeres raskt ut og plasseres i 40 vol (vekt/vil) iskald 0,40 M sukrose. Vevet homogeniseres forsiktig (glass/teflon-homogenisator) og P2-fraksjonen oppnås ved sentrifugering (1000 g, 10 minutter og 40000 g, 20 minutter, 4 °C) og suspenderes i 560 volumer av en modifisert Krebs-Ringer-fosfatbuffer, pH 7,4.
Vev 0,25 mg/brønn (140 ul) (opprinnelig vev) blandes med testsuspensjon. Etter 5 minutter preinkubasjon tilsettes 12,5 nM 3H-dopamin og blandingen inkuberes i 5 minutter ved RT.
Inkubasjonen termineres ved filtrering av prøvene under vakuum gjennom Whatman GF/C-filtre med en vask av 1 ml buffer. Filterne tørkes og passende scintillasjonvæske (Optiphase Supermix) tilsettes. Etter lagring i 2 timer i mørket bestemmes innholdet av radioaktivitet ved væskescintillasjonstelling. Opptak oppnås ved å subtrahere den ikke-spesifikke binding og passiv transport målt i nærvær av 100 uM benztropin. For bestemmelse av hemmingen av opptak anvendes ti konsentrasjoner av legemiddel som dekker 6 dekader.
<3>H-DA = 3,4-(ring-2,5,6-<3>H)dopamin hydroklorid fra New England Nuclear, spesifikk aktivitet 30-50 Ci/mmol.
Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068;
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295;
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153.
Claims (20)
1. Forbindelse med den generelle formel I:
hvori svovelatomet er bundet til indolen via ethvert ringkarbon i indolen og hvori - R<1->R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl eller R<1>og R<2>danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; -R3-R1<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl, C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl, amino, Ci-6-alk(en/yn)ylamino, di-(Ci-6-alk(en/yn)yl)amino, Ci-6-alk(en/yn)ylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6-alk(en/yn)ylaminokarbonyl, di-(Ci-6-alk(en/yn)yl)aminokarbonyl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy, Ci-6-alk(en/yn)yltio, halo-Ci-6-alk(en/yn)yl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl, halo-Ci-6-alk(en/yn)ylsulfanyl og Ci-6-alk(en/yn)ylsulfonyl; og - R<13>er valgt fra hydrogen, Ci-6-alk(en/yn)yl, C3-8-cykloalk(en)yl og
C3-8-cykloalk(en)yl-Ci-6-alk(en/yn)yl;
som den frie base eller et salt derav;
med forbeholdende at: - når svovelatomet er bundet via atom nr. 2 i indolen, så eksisterer ikke R<7>; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 3 i indolen, så eksisterer ikke R<12>; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 4 i indolen, så eksisterer ikke R<8>; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 5 i indolen, så eksisterer ikke R<9>; - når svovelatomet er bundet via atom nr. 6 i indolen, så eksisterer ikke R<10>; og - når svovelatomet er bundet via atom nr. 7 i indolen, så eksisterer ikke R<11>.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori R<1>og R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen og Ci-6-alk(en/yn)yl; eller R<1>og R<2>danner sammen med nitrogenet en 4-7-leddet ring inneholdende ingen eller én dobbeltbinding, eventuelt omfatter ringen i tillegg til nitrogenet ett ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2 hvori R<3->R<12>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alk(en/yn)yl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy og halo-Ci-6-alk(en/yn)yl.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3 hvori R<3->R<6>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen og Ci-6-alk(en/yn)yl.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4 hvori R<7->R<12>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, cyano, Ci-6-alk(en/yn)yl, hydroksy, Ci-6-alk(en/yn)yloksy og halo-C i -6-alk(en/yn)yl.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 hvori R<13>er valgt fra hydrogen og Ci-6-alk(en/yn)yl.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvori forbindelsen er valgt fra den følgende liste av forbindelser:
8. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7 og minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
9. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8 for hemmingen av serotonintransporteren.
10. Anvendelse ifølge krav 9 for behandlingen av en sykdom eller lidelse hvori en serotonin-reopptaksinhibitor er fordelaktig.
11. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8 for hemmingen av serotonin- og noradrenalintransporterene.
12. Anvendelse ifølge krav 11 for behandlingen av en sykdom eller lidelse, hvori en kombinert serotonin- og norepinefrin-reopptaksinhibitor er fordelaktig.
13. Anvendelse av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8 for hemmingen av serotonin-, noradrenalin- og dopamintransporterene.
14. Anvendelse ifølge krav 13 for behandlingen av en sykdom eller lidelse, hvori en kombinert serotonin-, norepinefrin- og dopamin-reopptaksinhibitor er fordelaktig.
15. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 10, 12 og 14, hvori lidelsen eller sykdommen er en affektiv lidelse.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvori den affektive lidelse er en depressiv lidelse slik som alvorlig depressiv lidelse, postnatal depresjon, dystymi eller depresjon assosiert med bipolar lidelse, Alzheimers, psykose eller Parkinsons.
17. Anvendelse ifølge krav 15, hvori den affektive lidelse er en angstlidelse slik som generell angstlidelse, sosial angstlidelse, posttraumatisk stresslidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikklidelse, panikkanfall, spesifikke fobier, sosial fobi og agorafobi.
18. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 12 og 14, hvori lidelsen eller sykdommen er en smertelidelse slik som fibromyalgisyndrom, alminnelig smerte, ryggsmerte, skuldersmerte, hodepine samt smerte i våken tilstand og under daglige aktiviteter.
19. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 12 og 14, hvori lidelsen eller sykdommen er oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitets-syndromet.
20. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 4 og 6, hvori lidelsen eller sykdommen er stressurininkontinens.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200301923 | 2003-12-23 | ||
PCT/DK2004/000894 WO2005061455A1 (en) | 2003-12-23 | 2004-12-21 | 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20063405L NO20063405L (no) | 2006-07-24 |
NO336676B1 true NO336676B1 (no) | 2015-10-19 |
Family
ID=36603121
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20063405A NO336676B1 (no) | 2003-12-23 | 2006-07-24 | 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl-aminderivater som SSRI |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1860100B1 (no) |
KR (2) | KR20080092471A (no) |
CN (2) | CN101372474A (no) |
AR (1) | AR046978A1 (no) |
AT (1) | ATE500220T1 (no) |
CA (1) | CA2551168C (no) |
DE (1) | DE602004031680D1 (no) |
DK (1) | DK1860100T3 (no) |
EA (2) | EA010666B1 (no) |
ES (1) | ES2362237T3 (no) |
HK (1) | HK1103075A1 (no) |
IS (2) | IS2551B (no) |
ME (1) | ME01040B (no) |
MY (1) | MY143038A (no) |
NO (1) | NO336676B1 (no) |
NZ (1) | NZ547046A (no) |
PL (1) | PL1860100T4 (no) |
PT (1) | PT1860100E (no) |
RS (1) | RS51899B (no) |
SG (1) | SG141463A1 (no) |
SI (1) | SI1860100T1 (no) |
TW (1) | TWI347183B (no) |
UA (1) | UA82920C2 (no) |
ZA (1) | ZA200705870B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101224201B (zh) * | 2007-01-18 | 2011-10-05 | 和泓生物技术(上海)有限公司 | 多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白双重抑制剂的应用 |
US9000025B2 (en) * | 2010-08-20 | 2015-04-07 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3803143A (en) | 1969-09-08 | 1974-04-09 | Eisai Co Ltd | 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines |
US4018830A (en) | 1969-09-22 | 1977-04-19 | Merck & Co., Inc. | Phenylthioaralkylamines |
US4055665A (en) | 1974-11-25 | 1977-10-25 | Merck & Co., Inc. | Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines |
US4056632A (en) | 1975-07-21 | 1977-11-01 | Burroughs Wellcome Co. | 2-Hydroxymethyl-2'-aminomethyl-diphenylsulfides and method of use |
EP0396827A1 (en) | 1989-05-09 | 1990-11-14 | SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu | 2-Phenylthiobenzylamine dervivatives and acid addition salts thereof |
GB8912971D0 (en) | 1989-06-06 | 1989-07-26 | Wellcome Found | Halogen substituted diphenylsulfides |
GB9126311D0 (en) | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Wellcome Found | Substituted diphenylsulfides |
CZ293595A3 (cs) | 1995-11-09 | 1999-12-15 | Farmak A. S. | Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích |
US5912256A (en) * | 1996-06-20 | 1999-06-15 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
ES2188970T3 (es) * | 1996-08-27 | 2003-07-01 | Wyeth Corp | 4-aminoetoxiindoles, como agonistas d2 de dopamina y como ligandos de los receptores 5ht1a. |
DE69930381T2 (de) | 1999-04-30 | 2006-12-07 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Spect abbildungsreagenzien für serotonintransporter |
US6410736B1 (en) | 1999-11-29 | 2002-06-25 | Pfizer Inc. | Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors |
US6436938B1 (en) | 2001-01-22 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Combination treatment for depression |
-
2004
- 2004-12-16 TW TW093139107A patent/TWI347183B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 KR KR1020087021534A patent/KR20080092471A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-21 ME MEP-2008-66A patent/ME01040B/me unknown
- 2004-12-21 SG SG200802454-9A patent/SG141463A1/en unknown
- 2004-12-21 RS RS20110213A patent/RS51899B/en unknown
- 2004-12-21 UA UAA200607149A patent/UA82920C2/uk unknown
- 2004-12-21 EA EA200601226A patent/EA010666B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 AR ARP040104830A patent/AR046978A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-12-21 CN CNA2008101447939A patent/CN101372474A/zh active Pending
- 2004-12-21 AT AT07017638T patent/ATE500220T1/de active
- 2004-12-21 NZ NZ547046A patent/NZ547046A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 ZA ZA200705870A patent/ZA200705870B/xx unknown
- 2004-12-21 PT PT07017638T patent/PT1860100E/pt unknown
- 2004-12-21 DE DE602004031680T patent/DE602004031680D1/de active Active
- 2004-12-21 CN CN200480038470A patent/CN100591666C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-21 PL PL07017638T patent/PL1860100T4/pl unknown
- 2004-12-21 SI SI200431671T patent/SI1860100T1/sl unknown
- 2004-12-21 EA EA200702258A patent/EA012752B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 ES ES07017638T patent/ES2362237T3/es active Active
- 2004-12-21 DK DK07017638.3T patent/DK1860100T3/da active
- 2004-12-21 KR KR1020067011175A patent/KR100872022B1/ko active IP Right Grant
- 2004-12-21 CA CA2551168A patent/CA2551168C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-21 MY MYPI20045285A patent/MY143038A/en unknown
- 2004-12-21 EP EP07017638A patent/EP1860100B1/en active Active
-
2006
- 2006-05-15 IS IS8467A patent/IS2551B/is unknown
- 2006-07-24 NO NO20063405A patent/NO336676B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-13 HK HK07107553.7A patent/HK1103075A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-05 IS IS8827A patent/IS2815B/is unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7563908B2 (en) | 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI | |
DK2570410T3 (en) | 1 - [(4-HYDROXYPIPERIDIN-4-YL) METHYL] PYRIDIN-2 (1H) -ONDERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION AND APPLICATION THEREOF | |
TW401416B (en) | 3-indolylpiperidine | |
EP1771415B1 (en) | 2- (1h-indolylsulfanyl) -aryl amine derivatives for use in the treatment of affective disorders, pain, adhd and stress urinary incontinence | |
ES2197466T3 (es) | Oxazolidinonas como antagonistas de 5ht2a. | |
NO336676B1 (no) | 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl-aminderivater som SSRI | |
TW546299B (en) | 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl-methyl-[3-(1H-indol-3-yl)-alkyl]-amines | |
KR100872023B1 (ko) | Ssri로서 2-(1h-인돌릴술파닐)-벤질 아민 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104 |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |