UA82920C2 - 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as selective serotonine reuptake ingibitors (ssri) - Google Patents

2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as selective serotonine reuptake ingibitors (ssri) Download PDF

Info

Publication number
UA82920C2
UA82920C2 UAA200607149A UAA200607149A UA82920C2 UA 82920 C2 UA82920 C2 UA 82920C2 UA A200607149 A UAA200607149 A UA A200607149A UA A200607149 A UAA200607149 A UA A200607149A UA 82920 C2 UA82920 C2 UA 82920C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ylsulfanyl
indol
benzyl
methylamine
methyl
Prior art date
Application number
UAA200607149A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Kehler
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Priority claimed from PCT/DK2004/000894 external-priority patent/WO2005061455A1/en
Publication of UA82920C2 publication Critical patent/UA82920C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

117 ІД-хлор-2-(6-метоксі-1 Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 118 ІД-хлор-2-(7-метоксі-1 Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 119 ІД-хлор-2-(4-метоксі-1 Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 120 Ід-хлор-2-(5-хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 121 Ід-хлор-2-(6-хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 122 Ід-хлор-2-(4-хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 123 ІД-хлор-2-(7-хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 124 Ід-хлор-2-(1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 125 ІД-хлор-2-(1-метил-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 126 Ід-хлор-2-(3-метил-1Н-індол-2-ілсульфаніл)бензил|метиламін 127 Ід-хлор-2-(5-фтор-2-метил-1 Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 128 2-(5-фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензиламін 129 (2-(5-фтор-4-метоксі-1 Ніндол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 130 (2-(4,5-дифтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 131 (2-(4,6-дифтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 132 3-(2-метиламінометилфенілсульфаніл)-1 Н-індол-4-ол 133 2-(6-фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензиламін 13А (2-(5,6-дифтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламін 135 б-фтор-3-(2-метиламінометилфенілсульфаніл)-1 Н-індол-5-ол 136 (2-(4-хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5-метилбензил|метиламін 137 (2-(1Н-індол-5-ілсульфаніл)бензил|метиламін 138 (2-(1Н-індол-4-ілсульфаніл)бензил|метиламін 139 (2-(1Н-індол-б-ілсульфаніл)бензил|метиламін 140 (2-(1Н-індол-7-ілсульфаніл)бензил|метиламін у вигляді її вільної основи або Її солі. 16. Застосування за п. 15, де афективний розлад є 8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку депресивним розладом, таким як депресивний за будь-яким оз пп. 1-7 і принаймні один епізод важкого ступеня, післяродова депресія, фармацевтично прийнятний носій або дистимія або депресія, пов'язана з біполярним 9. Застосування фармацевтичної композиції за п. 8 розладом, хворобою Альцгеймера, психозом або для інгібування транспортера серотоніну. хворобою Паркінсона. 10. Застосування за п. 9 для лікування 17. Застосування за п. 15, де афективний розлад є захворювання або розладу, де інгібітор зворотного тривожним розладом, таким як генералізований захоплення серотоніну є корисним. тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, 11. Застосування фармацевтичної композиції за п. посттравматичний стресовий розлад, обсесивно- 8 для інгібування транспортерів серотоніну і компульсивний розлад, панічний розлад, панічні норадреналіну. атаки, специфічні фобії, соціальна фобія і 12. Застосування за п. 11 для лікування агорафобія. захворювання або розладу, де інгібітор сумісного 18. Застосування за будь-яким з пп. 12 і 14, де зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну вказаний розлад або захворювання є больовим є корисним. розладом, таким як синдром фіброміалгії, 13. Застосування фармацевтичної композиції за п. загальний біль, біль в спині, плечовий біль, 8 для інгібування транспортерів серотоніну, головний біль, а також біль при пробудженні і норадреналіну і дофаміну. протягом добової активності. 14. Застосування за п. 13 для лікування 19. Застосування за будь-яким з пп. 12 і 14, де захворювання або розладу, де інгібітор сумісного вказаний розлад або захворювання є розладом зворотного захоплення серотоніну, норадреналіну дефіциту уваги з гіперактивністю. і дофаміну є корисним. 20. Застосування за будь-яким з пп. 4 і б, де 15. Застосування за будь-яким з пп. 10, 12 і 14, де вказаний розлад або захворювання є вказаний розлад або захворювання є афективним нетриманням сечі при напруженні. розладом.
Цей винахід відноситься до сполук, які є Більшість сучасних доступних антидепресантів інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і можуть бути систематизовані за З класами: переважно також інгібіторами зворотного 1) інгібітори моноаміноксидази (МАО, МАОЇ) захоплення норадреналіну, і до медичного 2) блокатори транспортерного зворотного використання таких сполук, наприклад, при захоплення біогенних амінних нейромедіаторів лікуванні депресії і тривожних розладів, Ісеротоніну (5-НТ), норадреналіну (МЕ) і дофаміну афективних розладів, больових розладів, розладу (ОСА) дефіциту уваги з гіперактивністю (АОНО) і 3) модулятори, зокрема, блокатори одного або нетримання сечі при напруженні. декількох 5-НТ і/або МЕ-рецепторів. Оскільки депресія пов'язана з відносною недостатністю Оскільки лікування селективним інгібітором біогенних амінів, то застосування блокаторів 5-НТ зворотного захоплення МЕ, ребокситином, було мМабо МЕ-рецепторів (тобто, 5-НТ і/або МЕ- показано для стимуляції 5-НТ нейронів і антагоністів) не виявилося дуже успішним в опосередкування вивільнення 5-НІ в мозку лікуванні депресії і тривожного розладу, (4 ІЗмепезоп Т. еї аї, У. МешгаІЇ. Тгапетівззіоп, 2004, переважні і найбільш ефективні на сьогодні 111, 127), то можливий синергічний ефект при прийоми лікувань засновані на посиленні застосуванні ЗМК! в лікуванні депресії або нейротрансмісії 5-НТ і/або МЕ шляхом блокування тривожного розладу. їх зворотного захоплення з синаптичної щілини Застосуванням ЗМР в клінічних дослідженнях
ІЗіацегу, О.А. еї аі., "Те емоїІшіоп ої апідергеззапі було продемонстровано отримання корисного теспапівзтв", Еппдатенпіаї апа Сіїпіса! ефекту при болю (наприклад, синдромі
РПпаптасоІоду, 2004,18, 1-21; ЗсПпіов5, Р. еї аї., фіброміалгії, загального болю, болю в спині, "Мем іпвіднів іп (пе теспапізт ої апідергеззапі плечовому болю, головному болю, болю при
Шегару", Рпаптасо|оду апа ТПнегареціїсв, 2004, 102, пробудженні та протягом добової активності) і 47-60). особливо при болю, пов'язаному з депресією
Протягом багатьох років інгібування ІВегтк, М. Ехреп Кеу. МепигоШегарецшісв 2003, 3, 47- зворотного захоплення моноамінів досліджували з 451; Різ праїп, О. А., еї аї, "Емідепсе-базей даїйа їот метою лікування депресії, тобто, особливо це апіта! апа питап ехрегітепіа! зішаіез оп раїп геїйеї відносилося до моноамінів серотоніну (5-НТ), мий о апіідергеззапівє: А зігисішгей сгеміем/" Раїп норадреналіну (МЕ) і дофаміну (ОА). Медісіпе 2000 1: 310-316).
Селективні інгібітори зворотного захоплення В клінічних дослідженнях ЗМК! також серотоніну (позначені далі як "ЗЗРАЇ") стали продемонстрували отримання корисного ефекту альтернативними терапевтичними засобами при розладі дефіциту уваги з гіперактивністю першого ряду в лікуванні депресії, деяких форм (АОНО) ІМ. М. Микадаев; Мепіагахіп іп ацйепіоп тривоги і соціальних фобій, оскільки вони дейісії Нурегасіїміу аізогаег, Ешигореап переважно є ефективними, високо толерантними Мепйгорзуспорпагтасоіоду, Моїште 12, З,Уурріетепі засобами і мають сприятливий профіль безпеки 3, Осюбрег 2002, Раде 4211. порівняно Кк! класичними трициклічними Крім того показано, що ЗМК! є ефективними антидепресантами. Лікарськими засобами, що для лікування нетримання сечі при напруженні називаються ЗОЗКІ, є, наприклад, флуоксетин, Ітоспомуекі К. К. еї аї. "Оціохейіпе мегзив ріасеро сертнвоїте| парок«кне дослідження відносно депресії Тог Ше ігеайтепі ої Мой Атегісап мотеп УП демонструють, що нечутливість до відомих ЗОНІ є зігезз5 Шшіпагу іпсопііпепсе", дошгпаї! ої Огоїоду 2003, істотною, аж до 3095. ІНШИМ ЧИННИКОМ, ЯКИЙ часто 170: 4, 1259-1263). не враховується при лікуванні антидепресантами, Крім того, Ахога І. та ін. описали розробку є тривалість лікування, яка сильно впливає на потрійних інгібіторів зворотного захоплення 5-НТ, мотивацію пацієнта продовжувати МЕ і ОА для лікування депресії (2003, Віоогдапіс б фармакотерапію. По-перше, переважно існує Мейдісаї, Спетівну Іейегз, 13, 3277-3280: затримка в терапевтичному ефекті ЗОН. Іноді "Вісусіо|2.2.1.періапез аз поме! ППіріе тге-иріакКке симптоми навіть погіршуються протягом перших іппірйоге бог Ше і(еайтепі ої дергезвіоп"). тижнів лікування. По-друге, сексуальна дисфункція Веллбутрин (бупропіон) який має активність переважно є побічним ефектом звичайних ЗОНІ. зворотного захоплення ОА іп мйго та іп мімо,
Без вирішення даних проблем нереально показує антидепресантну ефективність. Інші досягнути прогресу у фармакотерапії депресії і комплексні дослідження показали, що деяка тривожних розладів. Отже, існує необхідність в додаткова спорідненість до сайтів захоплення ОА пошуку сполук, здатних поліпшити лікування може привести до деякого клінічного ефекту депресії та інших захворювань, пов'язаних з ІМеівоп, У. С. У. СНап. Рзуспіацу 1998, 59, 65; серфіднішом.нова стратегія була досягнута Мазапа Р. 5. еї а). Оергезвіоп Апхівїу 1998, 7, 89; розробкою подвійних інгібіторів зворотного Воакіп, У. А. еї аі. У. СНп. Рзуспіаїгу 1997, 58, 1371. захоплення, наприклад, комбінований вплив Даний винахід відноситься до похідних 2-(1Н- інгібування зворотного захоплення серотоніну та індолілсульфаніл)бензиламіну формули І, які є інгібування зворотного захоплення норепінефрину інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. (норепінефрин також називають норадреналіном, Зокрема, винахід відноситься до сполук, що мають
МА) на депресію вивчався в клінічних комбінований ефект відносно інгібування дослідженнях сполук, таких як дулоксетин (УМопа, зворотного захоплення серотоніну та інгібування "Ошохейп (І У-248686): ап іппіріюг ої зегоюпіп апа зворотного захоплення норадреналіну. Крім того, погадгепайп пріаке апа ап апіідергеззапі ага деякі із сполук є також потрійними інгібіторами сападідайе", Ехрегі Оріпіоп оп Іпмевзіїдайопа! ЮОгидв, зворотного захоплення 5-НТ, МЕ і СА. 1998, 7,10, 1691-1699 і венлафаксин (Кнап-А еї аї, Дифенілсульфіди формули (ХМІ) і їх 30, "Мепіатахіп іп о дергеєзей / ошрацйепів", модифікації були розкриті як інгібітори зворотного
Рзуспорпагтасоїоду Виейп, 1991, 27, 141-144) захоплення серотоніну і запропоновані для
Сполуки, що мають подібний подвійний ефект, застосування в лікуванні депресії, (наприклад, О5 також називають "ЗМК", "Інгібітори зворотного 5095039, 5 4056632, ЕР 396827 А ії УМО 93120801. захоплення серотоніну і норадреналіну", або У |патенті ЕР 402097) описуються галогензаміщені "МН", "Інгібітори зворотного захоплення дифенілсульфіди як селективні інгібітори норадреналіну і серотоніну". серотоніну для лікування депресії. (МО 9717325)
також розкриває похідні М,М-диметил-2- Даний винахід відноситься до сполук загальної (арилтіо)бензиламіну як селективні інгібітори формули транспорту серотоніну і пропонує їх застосування во до в як антидепресантів. (У. Упек еї аї., 1989, СоПесі. т що М
Стеск. Спет. Соттип., 54, 3294-3338) також в! Ман о "вд розкриває різні похідні дифенілсульфідів, ую Зв "фенілтіобензиламіни", як антидепресантів. Крім 2 Г.В А р того, дифенілсульфіди також розкриті в (05 Кк чи 3803143| і запропоновані для застосування як І ві антидепресантів. Ф «МВ де атом сірки приєднаний до індолу через сто в будь-який циклічний вуглець індолу та де ВВ є ! Г С такими, як визначено нижче; ще пе у вигляді їх вільних основ або їх солей. ба У наступному аспекті винахід відноситься до
Декілька публікацій відноситься до сполуки вищезгаданої формули ! у вигляді її застосування похідних дифенілсульфідів як вільної основи або її фармацевтично прийнятної "радіорармацевтичних засобів" для 5ЗЕРТ- солі для застосування як лікарсь Іме)ке) засобу. зображення за допомогою ЗРЕСТ або РЕТ Винахід також відноситься до фармацевтичної методів отримання зображення, Інаприклад, "5. композиції, яка містить вищезгадану сполуку у
Оуа еї а. У. Мед. Спет. 2002, 45, 4716-4723" і "8. вигляді її вільної основи або її фармацевтично
Оуа ег а. 9. Мед. Спет. 42, 3, 333-335". Р. Етопі прийнятної солі і принаймні один фармацевтично та інші (У. Мед. Спет. (2002) 45,1253-1258) і 8. прийнятний носій або розріджувач.
Оуа та інші (). Мед. Спет. 42, 3, 333-335)| крім Винахід також відноситься до способу того дослідили і обговорили заміщені лікування афективного розладу, такого як "дифенілсульфіди" як селективних лігандів депресія, тривожні розлади, що включають транспорту серотоніну порівняно з генералізований тривожний розлад, соціальний транспортерами дофаміну і норадреналіну (ОАТ, тривожний розлад, посттравматичний стресовий
МЕТ) з вимірюванням спорідненості іп міо до розлад, обсесивно-компульсивний розлад, транспортерів дофаміну, серотоніну і панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, норафдібнващу. (МО 0066537) також розкриває соціальну фобію або агорафобію в організмі деякі похідні дифенілсульфідів, запропоновані як тварини, включаючи людину, який передбачає засоби, що мають більшу селективність щодо введення терапевтично ефективної кількості
ЗЕВТ в порівнянні з МЕТ САТ. вищезгаданої сполуки у вигляді її вільної основи (ОЗ 4018830 і 05 4055665) розкривають або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід "фенілтіоаралкіламіни" і "2-фенілтіобензил-аміни", крім того відноситься до / застосування структурно зображені як "Агі-5-Аго», де Агі являє вищезгаданої сполуки в способі лікування собою фенілалкіламінний замісник і Аг» являє больових розладів, АОНО і нетримання сечі при собою заміщене або незаміщене гомоциклічне або напружнеєйщ також відноситься до застосування гетероциклічне кільце з 5-6 атомами, таке як вищезгаданої сполуки у вигляді її вільної основи ароматичне кільце, гетероароматичне кільце". або її фармацевтично прийнятної солі для
Сполуки запропоновані для використання в приготування фармацевтичної композиції для профілактиці "кардіальної аритмії". лікування афективного розладу, такого як
ЇК. Зіпаейаг еї аї., "СоПесйоп ої Сгеспозвіомак депресія, тривожні розлади, що включають
Спетіса! Соттипісайоп, (1991), 56(2), 449-58, ру генералізований тривожний розлад, соціальний
К. зіпаеїаг еї а" розкривають модифікації сполук тривожний розлад, посттравматичний стресовий формули (ХМІ), де одне з кілець заміщене розлад, обсесивно-компульсивний розлад, тіофеновим циклом, з оцінкою селективності як панічний розлад, панічні атаки, специфічні фобії, інгібітора зворотного захоплення 5-НТ та інгібітора соціальну фобію або агорафобію. Більш того, зворотного захоплення МА, відповідно, для винахід відноситься до застосування вищезгаданої застосування яі антидепресантів. сполуки для приготування фармацевтичної (8 6596741 В2, З 6436938 ВІ і 05 6410736 композиції для лікування больових розладів,
ВІ) розкривають біарилефірні похідні (ХМІЇ), АРНО і нетримання сечі при напруженні. запропоновані для інгібування зворотного Визначення захоплення моноамінів, наприклад, серотоніну, Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або дофаміну та/або норадреналіну. йод. "Гало" означає галоген.
МВт, Вираз "С.-в-алюк(ен/ін)іл" означає Сі-в-алкільну,
Сг-в-алкенільну або Со-в-алкінільну групу.
Ох Як Б Термін "Сі-в-алкіл" відноситься до
С й я розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи,
Тел що має від одного до шести атомів вуглецю
Жодне оз вищенаведених посилань не уми, могил, тил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2. розкриває сполуки, які містять індольну групу, б ще 2-Метил-?-п опл й емесип-ї п опіл подібну індолілсульфанілбензиламінам даного утиль, 2- Пр, ни Р й винаходу. Аналогічно, термін "С.і4-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, Мотепсіайчге ої Ощдапіс Спетізгу Рещдатоп Ргезв, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю (1979) ІЗВМ 0080223699). включно, включаючи, але не обмежуючись тільки Термін "лікування", використовуваний в ними, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2- даному описі у зв'язку із захворюваннями або бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. розладами, включає також профілактику як
Термін "Сов-алкеніл" означає групи, що можливий випадок. містять від двох до шести атомів вуглецю і один Сполуки винаходу подвійний зв'язок, включаючи, але не Даний винахід відноситься до сполук загальної обмежуючись тільки ними, етеніл, пропеніл і формули бутеНермін "Сг-в-алкініл" означає групи, що містять ві до в! від двох до шести атомів вуглецю і один потрійний | | в М зв'язок, включаючи, але не обмежуючись тільки : пайки Госв ними, етиніл, пропініл і бутиніл. В ів Й 5.
Вираз "Сзв-циклоалюк(ен)л" означає /Сзв- а ій в ВІ Я. циклоалкільну або Сза-циклоалкенільну групу. Кк Кк шу
Термін "Сзв-циклоалкіл" означає ді моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що Ф містить від трьох до восьми С-атомів, включаючи, де атом сірки приєднаний до індолу через але не обмежуючись тільки ними, циклопропіл, будь-який циклічний вуглець індолу та де циклопентил і циклогексил. - ВВ? незалежно вибрані з водню, Сі-6-
Термін "Сзв-циклоалкеніл" означає алюк(ен/ін)ілу, Сз-в-циклоалюк(ен)ілу і Сзв- моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що циклоалк(ен)іл-С4-в-алюк(ен/ін)ілу або в'їв: разом містить від трьох до восьми С-атомів і один з азотом утворюють 4-7-ч-ленний цикл, що не подвійний зв'язок, включаючи, але не містить або містить один подвійний зв'язок, обмежуючись тільки ними, циклопропеніл, причому необов'язково вказаний цикл на додаток цикле пвиравіл Тзипрптетюсветнцен)іл-С 1 в-алюкені/н)уіл" до вказаного азоту містить ще один гетероатом, терміни "Сз8-циклоалю(ен)іл" і "С4ів-алюк(ен/Ін)іл" є вибраний з азоту, кисню і сірки; такими, як визначено вище. - В.В"? незалежно вибрані з водню, галогену,
Термін "Сів-алк(ен/ін)ілокси" відноситься до ціано, нітро, Сів-алк(ен/Ін)ілу, Сз.я-циклоалк(ен)ілу, груп формули Сів-алюен/ін)іл-О-, де /Сі8- Сз-в-циклоалк(ен)іл-Сі-в-алюк(ен/ін)ілу, аміно, Сі-6- алк(ен/ін)іли є такими, як визначено вище. алюк(ен/Ін)іламіно, ді(Сі--алюен/н)іл)даміно, Сі1-6-
Терміни /"Сів-алюк(ен/ін)ілкарбоніл", //"Сі- алюк(ен/ін)ілкарбонілу, амінокарбонілу, Сів- алюк(ен/ін)іламінокарбоніл" і "ді(С1-в- алюк(ен/ін)іламінокарбонілу, ді(С1-в- алк(ен/ін)іл)дамінокарбоніл" відносяться до груп алюк(ен/ін)іл)амінокарбонілу, гідрокси, Сів- формул Сів-алк(ен/ін)іл-СО-, "Сі в-алк(ен/ін)іл-МН- алк(ен/ін)ілокси, Сі-в-алюк(ен/ін)ілтіо, галоген-С1-6-
СО- ї (Сі.в-алк(ен/ін)іл)»-М-СО-, відповідно, де С16- алюк(ен/ін)ілу, галоген-С1--алк(ен/ін)ілсульфонілу, алк(ен/ін)іл є такими, як визначено вище. галоген-С1-в-алк(ен/Ін.)ілсульфанілу і Сів-
У виразах "Сів-аалю(ен/ін)іламіно", "ді(С4-в- алк(ен/Ін)ілсульфонілу; і алкіл)аміно", "Сів-алю(ен/ін)ілтіо", "галоген-С4.6- - В? вибраний з водню, С:--алк(ені/н)ілу, Сз-в- алюен/ін)іл", "галоген-Сі-в-алюк(ен/ін)іілсульфоніл", циклоалк(ен)ілу і Сз-в-циклоалюк(ен)іл-Сч4.-6- "галоген-С4-в-алк(ен/Ін)ілсульфаніл", "Сі-в- алюк(ен/ін)ілу; алюк(ен/ін)ілсульфоніл" і "Сів- у вигляді їх вільних основ або їх солей; за алюк(ен/ін)ілсульфаніл" тощо терміни /-"Сі- наступних умов: алю(ен/ін)іл" і "галоген" є такими, як визначено - якщо атом сірки приєднаний через атом вище. номер 2 індолу, то К відсутній;
Вираз "В'ї в? разом з азотом утворюють 4-7- - якщо атом сірки приєднаний через атом членний цикл, що не містить або містить один номер З індолу, то В? відсутній; подвійний зв'язок, причому необов'язково - якщо атом сірки приєднаний через атом вказаний цикл на додаток до вказаного азоту номер 4 індолу, то К відсутній; містить ще один гетероатом, вибраний з азоту, - якщо атом сірки приєднаний через атом кисню і сірки" відноситься до гетероциклічної номер 5 індолу, то К" відсутній; кільцевої системи із загальною кількістю в 4, 5,6 - якщо атом сірки приєднаний через атом або 7 членів, такої як, наприклад, азетидин, номер 6 індолу, то К о відсутній; і піролідин, піперидин, піперазин, гомопіперазин або - якщо атом сірки приєднаний через атом морфолін. Дана кільцева система може бути номер 7 індолу, то К ! відсутній. незаміщеною або може включати один або Для подальшого пояснення винаходу, але без декілька замісників, як, наприклад, максимум один його обмеження, наступні варіанти значень в'в: або два замісники, наприклад, вибрані з групи, яка знаходяться в обсязі даного винаходу, зокрема, містить галоген, гідрокси, Сі-в-алкіл, Сі-6-алкокси, для сполук винаходу у вигляді їх вільних основ або
Сів-алкілтіо, алкілсульфоніл, трифторметил, їх солей: трифторметилсульфоніл і Сі.в-алкілкарбоніл. ВВ? незалежно вибрані з водню, Сі-
Атоми індолу пронумеровані за ІРАС алюк(ен/н)ілу, Сз-в-циклоалюк(ен)ілу і Сзв- відповідно до керівництва Комісії по номенклатурі циклоалю(ен)іл-С1-в-алк(ен/ін)ілу; органічної хімії (Кідасау, 9.; Кіезпеу, З.Р. В/-В- незалежно вибрані з водню і Сч.в-алкілу;
В'"-В незалежно вибрані з водню і С..4-алкілу;
В' являє собою водень і Б? являє собою вв": незалежно вибрані з водню і галогену; метил; 2-В"" незалежно вибрані з водню, хлору і
В'ї в? являють собою метил; фтору;
Ві в? являють собою водень. В-В" незалежно вибрані з водню і хлору;
Для подальшого пояснення винаходу, але без вв" незалежно вибрані з водню і фтору; його обмеження, наступні варіанти значень в'в: принаймні один з К -В'7 являє собою фтор знаходяться в обсязі даного винаходу, зокрема, або хлор; для сполук винаходу у вигляді їх вільних основ або КЗ-В"? незалежно вибрані з водню і ціано; їх солей: В-В' незалежно вибрані з водню і С16-
ВВ? незалежно вибрані з водню і Сів- алюен/нлу; алк(ен/ін)ілу; або В і В? разом з азотом утворюють в-В' незалежно вибрані з водню і Слв-алкілу, 4-7--ленний цикл, що не містить або містить один такого як метил; подвійний зв'язок, причому необов'язково даний В-В' незалежно вибрані з водню і С16- цикл на додаток до азоту містить ще один алюк(ен/ін)ілокси, переважно С-в-алкокси, такого як гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки. метокси;
Для подальшого пояснення винаходу, але без ВВ" незалежно вибрані з водню і С16- його обмеження, наступні варіанти значень в'-в? алкілтіо, такого як метилтіо; знаходяться в межах даного винаходу, зокрема, ВВ? незалежно вибрані з водню |і для сполук винаходу у вигляді їх вільних основ або трифторметилу. їх солей: В межах даного винаходу є також варіанти в'ї в? разом з азотом утворюють 4-7, тобто, здійснення, де обмежене число замісників з вів? зокрема 5- або б-ч-ленний цикл, що не містить або відрізняється від водню, наприклад принаймні 3, містить один подвійний зв'язок, причому або принаймні 5, або принаймні 6 з вв"? являють необов'язково вказаний цикл на додаток до собою водень; вказаного азоту містить ще один гетероатом, усі з В-В"7 являють собою водень; вибраний з азоту, кисню і сірки, і ця циклічна тільки 1, 2, З або 4 з вв відмінні від водню. система є незаміщеною; У одному з варіантів здійснення винаходу в'їв? разом з азотом утворюють 4-7, зокрема тільки 1, 2 або З з ВВ" відмінні від водню і 5- або б-ч-ленний цикл, що не містить або містить переважно вибрані незалежно з групи, що один подвійний зв'язок, причому необов'язково складається з водню, хлору, фтору, ціано, метилу, вказаний цикл на додаток до вказаного азоту метокси, метилтіо і трифторметилу. містить ще один гетероатом, вибраний з азоту, Для подальшого пояснення винаходу, але без кисню і сірки, і ця циклічна система містить один його обмеження, наступні варіанти значень вв" або декілька замісників, так як, наприклад, знаходяться в межах даного винаходу, зокрема, максимум один або два замісники, наприклад, для сполуку вигляді їх вільних основ або їх солей: вибрані з групи, що складається з гідрокси, С1-6- ВВ" незалежно вибрані з водню, галогену, алкілу (наприклад, метилу), галогену (наприклад, ціано, Сі-в-алк(ен/ін)ілу, Сзв-циклоалк(ен)ілу, Сз-в- фтору або хлору) Сів-алкюокси (наприклад, циклоалк(ен)іл-С1-в-алюк(ен/ін)ілу, гідрокси, Сі-6- метокси), Сів-алкілтіо, алкілсульфонілу, алюен/інзлокси і галоген-Сі-в-алю(ен/ін)ілу; трифторметилу, трифторметилсульфонілу і Сі-6- ВВ"? незалежно вибрані з водню, галогену, алкійкарібовілуразом з азотом утворюють цикл, ціано, Сі-в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, Сів- вибраний з групи, що складається з азетидину, алюк(ен/ін)ілокси і галоген-С1-в-алю(ен/ін)ілу; піролідину, піперидину, піперазину, один з ВВ? являє собою галоген, такий як гомопіперазину або морфоліну, і цей цикл може хлор, або бром, або йод, або фтор; бути заміщеним або може містити один або один з ВЗ-В" являє собою ціано; декілька замісників, так як, наприклад, максимум один з ВВ? являє собою Сі-в-алюк(ен/ін)іл, один або два замісники, наприклад, вибрані з такий як С.-в-алкіл, наприклад, метил або етил; групи, що складається з гідрокси, Сі-в-алкілу один з ВВ"? являє собою гідрокси; (наприклад, метилу), галогену (наприклад, фтору один з В'В' являє особою Сів або хлору), Сів-алкюкокси (наприклад, метокси), С- алюк(ен/ін)ілокси, такий як Сі-в-алкілокси, в-алкілтіо, алкілсульфонілу, трифторметилу, наприклад, метокси; трифторметилсульфонілу і Сі.в-алкілкарбонілу. один з вів являє собою галоген-С16-
Для подальшого пояснення винаходу, але без алюк(ен/ін)іл, такий як галоген-С..в-алкіл, наприклад, його обмеження, наступні варіанти значень вв" трифторметил. знаходяться в межах обсягу даного винаходу, В межах даного винаходу є варіанти зокрема, для сполук у вигляді їх вільних основ або здійснення, де: їх солей: один з вв" відрізняється від водню;
ВВ": незалежно вибрані з водню, галогену, дваз вв відрізняються від водню; ціано, Сі.в-алкілу, Сзв-циклоалкілу, Сзв- три з в'в"? відрізняються від водню; циклоалкіл-С.-в-алкілу, Сі-в-алкілокси, С--в-алкілтіо чотири з вв відрізняються від водню. і трифторметилу; Для подальшого пояснення винаходу, але без 2" незалежно вибрані з водню, хлору, його обмеження, наступні варіанти значень в-во фтору, ціано, метилу, метокси, метилтіо і знаходяться в межах даного винаходу, зокрема, трифторметилу; для сполук у вигляді їх вільних основ або їх солей:
ВВ": являють собою водень;
2 незалежно вибрані з водню, галогену, Е? являє собою водень; ціано, нітро, Сі-в-алк(ен/Ін)ілу, Сзвциклоалкен)ілу, ВЕ? являє собою галоген, такий як хлор;
Сзвциклоалюк(ен)іл-С1-в-алю(ен/ін)ілу, аміно, Сі6- Р? являє собою водень. алк(ен/ін)іламіно, ді(С1-в-алю(ен/ін)іл)даміно, Сі6- Для подальшого пояснення винаходу, але без алк(ен/ін)ілкарбонілу, амінокарбонілу, Сів- його обмеження, наступні варіанти значень В/-В? алк(ен/ін)іламінокарбонілу, ді(Слі-в- знаходяться в межах даного винаходу, зокрема, алк(ен)іл)амінокарбонілу, гідрокси, Сів- для сполук у вигляді їх вільних основ або їх солей: алк(ен/ін)ілокси, Сі-в-алю(ен/ін)ілтіо, галоген-С16- В/-В'7 незалежно вибрані з водню, галогену, алк(ен/ін)ілу, галоген-С1в-алк(ен/ін)ілсульфонілу, ціано, нітро, Сі-в-алі(ен/Ін)ілу, Сзв-циклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)іілсульфанілу і Сів- Сз-в-циклоалюк(ен)іл-Св-алюк(ен/ін)ілу, аміно, Стів- алю(ен/інлсульфонілу; алк(ен/ін)іламіно, ді(С-4-в-алю(ен/ін)іл)аміно, Сі-6- в? незалежно вибрані з водню, галогену, алк(ен/ін)ілкарбонілу, амінокарбонілу, Сів- ціано, С.-в-алкілу, Сзвциклоалкілу, Сзвциклоалкіл- алюк(ен/ін)іл-амінокарбонілу, ді(С1-в-
Сі.в-алкілу, аміно, Сів-алкіламіно, / ді(С1-6- алк(ен)іл)амінокарбонілу, гідрокси, Сів- алкіл)аміно, С.-в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, алк(ен/ін)ілокси, Сів-алю(ен/н)ілтіо, галоген-С4-6-
Сі.в-алкіламінокарбонілу, ді(С1-- алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-в-алк(ен/ін)ілсульфонілу, алкіламіно)карбонілу, гідрокси, Сів-алкокси, С1-6- галоген-С1в-алк(ен/ін)іілсульфанілу і Сів- алкілтіо, галоген-Сі.в-алкілу, галоген-С1-6- алк(ен/ін)ілсульфонілу. алкілсульфонілу, галоген-Сів-алкілсульфанілу |і В межах даного винаходу є варіанти
Сів-алкілсульфонілу; здійснення, де обмежене число замісників з Б/-В-
Кв? незалежно вибрані з водню, галогену, відрізняється від водню, наприклад:
Сів-алкокси і С.в-алкілу; тільки один або два з вів відрізняється від 2? незалежно вибрані з водню, галогену, водню; метокси і метилу; тільки один з вів відрізняється від водню і в-во незалежно вибрані з водню, фтору, цей замісник вибраний з групи, що складається з хлору, метокси і метилу. водню, метилу, фтору, хлору або метокси;
В межах даного винаходу є варіанти тільки два з в'в: відрізняються від водню, і здійснення, де обмежене число замісників з вв? ці замісники незалежно вибрані з групи, що відрізняється від водню, наприклад: складається з водню, метилу, фтору, хлору або тільки один або два з к.е? відрізняється від метокси. водню; Для подальшого пояснення винаходу, але без три з ВУ? являють собою водень, а один з його обмеження, наступні варіанти значень в'в"
В-в? являє собою галоген; знаходяться в межах даного винаходу, зокрема, три з ВУ? являють собою водень, а один з для сполук у вигляді їх вільних основ або їх солей: 2-2: являє собою метил; В/-В'7 незалежно вибрані з водню, галогену,
В" відрізняється від водню; ціано, Сів-алюк(ен/ін)ілу, Сз--циклоалк(ен)ілу, Сз-8-
РЕ? відрізняється від водню; циклоалк(ен)іл-С1-в-алюк(ен/ін)ілу, гідрокси, Сі-6-
ВЕ" відрізняється від водню, наприклад, хлор, алк(ен/ін)ілокси і галоген-С1-в-алю(ен/ін)ілу; фтор, метил або метокси, та інші з ВВ? являють В/-В'? незалежно вибрані з водню, галогену, собою водень; ціано, Сі-в-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, Сів- 2? відрізняється від водню, наприклад, хлор, алюк(ен/ін)ілокси і галоген-С1-в-алю(ен/н) і лу; фтор, метил або метокси, та інші з Б-Р? являють В вибраний з водню і С-.в-алк(ен/ін)ілу; собою водень; В являє собою Сі-в-алюк(ен/ін)іл, такий як С1.6- тільки один з вв? відрізняється від водню і алкіл; вибраний з групи, що складається з фтору, хлору, в? вибраний з водню, галогену, ціано, С1-6- метилу і метокси; алюен/н)ілу, гідрокси і Сі-в-алі(ен/ін)ілокси; -К являють собою водень. К являє собою водень;
Для подальшого пояснення винаходу, але без ЕР? являє собою галоген, такий як фтор, хлор його обмеження, наступні варіанти значень вв? або бром; знаходяться в межах даного винаходу, зокрема, К являє собою ціано; для сполук у вигляді їх вільних основ або їх солей: Р? являє собою Сів-алк(ен/ін)іл, такий як Сч.в-
Р-К" незалежно вибрані з водню, галогену, алкіл, наприклад, метил; ціано, Сі-алюк(ен/ін)ілу, Сз-в-циклоалк(ен)ілу і Сз-в- Р? являє собою гідрокси; циклоалюк(ен)іл-С4-в-алюк(ен/н)ілу; Е? являє собою Сів-алю(ен/ін)ілокси, такий як 2? незалежно вибрані з водню, галогену і Сі-в-алкілокси, наприклад, метокси;
Сі-в-алк(ен/ін)ілу; В? вибраний з водню, галогену, ціано, Сів-
ЕР? являє собою водень; алюк(ен/Ін)ілу, гідрокси і Сі-в-алі(ен/ін)ілокси; в" вибраний з водню, галогену і Сі8- ВЕ? являє собою водень; алюк(ен/н)ілу; Р? являє собою галоген, такий як фтор, хлор,
В" являє собою водень; йод або бром;
В являє собою галоген, такий як хлор або ВЕ? являє собою ціано; фтор; Р? являє собою Сів-алк(ен/ін)іл, такий як Сч.в-
В" являє собою Сі-в-алюк(ен/ін)іл, такий як С1.6- алкіл, наприклад, метил; алкіл, наприклад, метил; В? являє собою гідрокси; в? вибраний з водню і галогену;
Р? являє собою Сів-алюк(ен/ін)ілокси, такий як В"? вибраний з водню і Сі. в-алк(ен/ін)ілу;
Сів-алкілокси, наприклад, метокси; В"? являє собою водень; во вибраний з водню, галогену, ціано, С46- В" являє собою Сі-в-алюк(ен/ін)іл, такий як С4.6- алк(ен/ін)ілу, гідрокси, Сів-алюк(ен/ін)ілокси і алкіл. наприклад, метил. галоген-С1-в-алкК(ен/ін. ілу; Для подальшого пояснення винаходу, але без
ВО являє собою водень; його обмеження, наступні варіанти значень в'
В являє собою галоген, такий як фтор, хлор знаходяться в межах даного винаходу, зокрема, або бром; для сполук у вигляді їх вільних основ або їх солей:
ВО являє собою ціано; В являє собою водень;
В" являє собою Св-алк(ен/ін)іл, такий як С1в- В являє собою метил. алкіл, наприклад, метил; Для подальшого пояснення винаходу, але без
ВО являє собою гідрокси; його обмеження, наступні варіанти значень в
В являє собою С.в-алю(ен/ін)ілокси, такий як знаходяться в межах даного винаходу, зокрема,
Сі-в-алкілокси, наприклад, метокси; для сполук у вигляді їх вільних основ або їх солей:
В" являє собою галоген-Сів-алк(ен/ін)іл, В" вибраний з водню і Сі. в-алк(ен/ін)ілу; такий як галоген-С4-в-алкіл, наприклад, В" являє собою водень; трифторметил; В" являє собою Сі в-алк(ен/ін)іл, такий як Сі.в-
В" вибраний з водню, галогену, Сі-- алкіл, наприклад, метил. алюк(ен/ін)ілу і Сів-алюк(ен/ін)ілокси; Вищенаведені варіанти здійснення даного
В" являє собою водень; винаходу відносяться до сполук формули ІЇ.
В" являє собою галоген, такий як фтор або Зокрема, даний винахід відноситься до сполук хлор; загальної формули І, де атом сірки приєднаний до
В" являє собою С.в-алюк(ен/ін)іл, такий як Сів- індолу, як показано на представлених нижче алкіл, наприклад, метил або етил; формулах від ІА до ІК:
В" являє собою С.в-алк(ен/ін)ілокси, такий як
Сі-в-алкілокси, наприклад, метокси; - в й : во | Ку чі іс : 5 г р
Кк СЯ Ши дих В Джі . до в Ж -- ле; сі Є
Бе Ї я в, ї й - й Кк. ї
Х- ще їе к-т то дек Мед вва і їх ді в я І де ойевм - щей в - і к (в) , в а ї
В ї ек вдо - че яе ій й у и
Ба Ваш Кн т ние ан їх й у. ек, є. ши я ІВ нерж с: МАН ЕОМ С в де я? і к и 05) що в ун с їй н : яз р-н я" Ге тод ня ху і де В'-Е" є такими, як визначено в даному вВ-В"" незалежно вибрані з водню, галогену описі, зокрема, де (наприклад, фтору або хлору), ціано, нітро, С1--
В'-В? незалежно вибрані з водню, Сі6- алюк(ен/ін)ілу (наприклад, Сів-алкілу, такого як алк(ен/ін)ілу (наприклад, метилу), Сзв- метил), Сз8-циклоалюен)лу (наприклад, Сзв- циклоалю(ен)ілу і Сз-в-циклоалкіл-Сів-алкілу, або циклоалкілу), Сз-8-циклоалюк(ен)іл-С4-в-алюк(ен/ін)ілу
В'ї В? разом з азотом утворюють 4-7-членний (наприклад, Сз-я-циклоалкіл-С.4-в-алкілу), аміно, С4- цикл, що не містить або містить один подвійний валюк(ен/ін)іламіно (наприклад, Сі-алкіламіно), зв'язок, причому необов'язково даний цикл на ді(Сі-в-алк(ен/Ін)іл)аміно (наприклад, ді(С1-в- додаток до азоту містить ще один гетероатом, алкіл)аміно), Сів-алюк(ен/ін)ілкарбонілу (наприклад, вибраний з азоту, кисню і сірки, Сі.в-алкілкарбонілу), амінокарбонілу, Сів- алк(ен/ін)іламінокарбонілу (наприклад, Сів-
алкіламінокарбонілу), ді(Слі-в- винаходу, зокрема, для сполук у вигляді їх вільних алк(ен)іл)дамінокарбонілу (наприклад, ді(С1-6- основ або їх солей: алкіл)амінокарбонілу), гідрокси, Сів- в2?-В" незалежно вибрані з водню, галогену, алк(ен/ін)ілокси (наприклад, Сі.в-алкокси, такого як ціано, Сі.в-алкілу, Сзв-циклоалкілу, Сзв- метокси), Сі-в-алю(ен/ін)ілтіо (наприклад, Сі1в- циклоалкіл-Сі-в-алкілу, аміно, Сів-алкіламіно, алкілтіо, такого як метилтіо), галоген-С16- ді(Сі-в-алкіл)аміно, Сі.в-алкілкарбонілу, алюк(ен/ін)ілу (наприклад, галоген-Сі.в-алкілу, амінокарбонілу, Сів-алкіламінокарбонілу, ді(С1-- такого як трифторметил), галоген-С46- алкіламіно)карбонілу, гідрокси, Сі-алкокси, С1-6- алк(ен/ін)ілсульфонілу (наприклад, алкілтіо, галоген-Сі.в-алкілу, галоген-С4.6- трифторметилсульфонілу), галоген-С46- алкілсульфонілу, галоген-Сів-алкілсульфанілу |і алк(ен/ін)ілсульфанілу (наприклад, Сів-алкілсульфонілу; трифторметилсульфанілу) і Сів- ЗВ" незалежно вибрані з водню, галогену, алк(ен/ін)ілсульфонілу (наприклад, Сів- ціано, метилу, гідрокси, метокси і трифторметилу; алкілсульфонілу); ЗВ" незалежно вибрані з водню, галогену, ів вибраний з водню, Сів-алюкен/ін)ілу метилу і метокси; (наприклад, Сів-алкілу, такого як метил), Сз8- ВВ незалежно вибрані з водню, фтору, циклоалк(ен)ілу (наприклад, Сзв-циклоалкілу) і Сз- хлору, метилу і метокси. в-циклоалю(ен)іл-С 16-алюк(ен/ін)ілу (наприклад, Сз-8- В межах даного винаходу є варіанти циклоалкіл-С4-в-алкілу); здійснення, де обмежене число замісників з вв" у вигляді їх вільних основ або їх солей. відрізняється від водню, наприклад:
Переважний варіант здійснення відноситься тільки один з вв" відрізняється від водню і до сполук винаходу формули ІА. Будь-які з переважно вибраний з групи, що складається з вищенаведених варіантів здійснення також є водню, фтору, хлору, метилу і метокси, тоді як інші варіантами здійснення сполук формули ІА за з К-К являють собою водень; умови, що в відсутній в сполуках загальної два з вв" відрізняються від водню і формули! Аваріант здійснення відноситься до переважно вибрані з групи, що складається з сполук винаходу, які не відповідають формулі ІА. водню, фтору, хлору, метилу і метокси, тоді як інші
Наступний варіант здійснення відноситься до з ВУ" являють собою водень. сполук винаходу формули ІВ. Будь-які з Для подальшого пояснення винаходу, але без вищенаведених варіантів здійснення також є його обмеження, наступні варіанти здійснення варіантами здійснення сполук формули ІВ за сполук формули ІА знаходяться в межах даного умови, що в' відсутній в сполуках загальної винаходу, зокрема, для сполук у вигляді їх вільних форімулий Вваріант здійснення відноситься до основ або їх солей: сполук винаходу, які не відповідають формулі ІВ. во вибраний з групи, що складається з
Наступний варіант здійснення відноситься до галогену (переважно фтору або хлору), метилу і сполук винаходу формули ІС. Будь-які з метокси, і В ї ВУ" являють собою водень; вищенаведених варіантів здійснення також є в? вибраний з групи, що складається з варіантами здійснення сполук формули ІС за галогену (переважно фтору або хлору), метилу і умови, що в відсутній в сполуках загальної метокси, і в, ВЗ в'ЄТ являють собою водень. форіжутий Сваріант здійснення відноситься до Для подальшого пояснення винаходу, але без сполук винаходу, які не відповідають формулі ІС. його обмеження, наступні варіанти здійснення
Наступний варіант здійснення відноситься до сполук формули ІА знаходяться в межах даного сполук винаходу формули 10. Будь-які з винаходу, зокрема, для сполук у вигляді їх вільних вищенаведених варіантів здійснення також є основ або їх солей: тільки один з вв" варіантами здійснення сполук формули ІО за відрізняється від водню і вибраний з групи, що умови, що в? відсутній в сполуках загальної складається з галогену (наприклад, фтору або форімути Оваріант здійснення відноситься до хлору), метилу, метокси, гідрокси і ціано. сполук винаходу, які не відповідають формулі 10. Для подальшого пояснення винаходу, але без
Наступний варіант здійснення відноситься до його обмеження, наступні варіанти здійснення сполук винаходу формули ІЕЕ. Будь-які з сполук формули ІА знаходяться в межах даного вищенаведених варіантів здійснення також є винаходу, зокрема, для сполук у вигляді їх вільних варіантами здійснення сполук формули ІЕ за основ або їх солей: умови, що во відсутній в сполуках загальної ВО являє собою гідрокси; ВО являє собою форімути Еваріант здійснення відноситься до метокси; ВО являє собою метил; ВО являє собою сполук винаходу, які не відповідають формулі ІЕ. ціано; В являє собою хлор; ЕР? являє собою фтор;
Наступний варіант здійснення відноситься до у переважному варіанті здійснення решта сполук винаходу формули ІБР. Будь-які з замісників від РЕ" до В! являють собою водень. вищенаведених варіантів здійснення також є Для подальшого пояснення винаходу, але без варіантами здійснення сполук формули ІБ за його обмеження, наступні варіанти здійснення умови, що в" відсутній в сполуках загальної сполук формули ІА знаходяться в межах даного форіямтийі Р варіант здійснення відноситься до винаходу, зокрема, для сполук у вигляді їх вільних сполук винаходу, які не відповідають формулі ІБ. основ або їх солей:
Для подальшого пояснення винаходу, але без Р" являє собою фтор; Р" являє собою хлор; в? його обмеження, наступні варіанти здійснення являє собою бром; Р? являє собою йод; В? являє сполук формули ІА знаходяться в межах даного собою метокси; В" являє собою метил; В" являє собою гідрокси; у переважному варіанті здійснення Для подальшого пояснення винаходу, але без решта замісників від ВО до В являють собою його обмеження, наступні варіанти значень в водень. знаходяться в межах даного винаходу, зокрема,
Для подальшого пояснення винаходу, але без для сполук у вигляді їх вільних основ або їх солей: його обмеження, наступні варіанти здійснення В" являє собою водень; сполук формули ІА знаходяться в межах даного В" являє собою С.в-алкіл; винаходу, зокрема, для сполук у вигляді їх вільних В" являє собою Сі.л-алкіл; основ або їх солей: В" являє собою метил.
ВО являє собою фтор; 2? являє собою хлор; Один з варіантів здійснення відноситься до
В" являє собою бром; Кк о являє собою метил; ВО сполук формули ІА, де В" являє собою водень являє собою ціано; в являє собою СЕз; ВО являє або Сів-алкіл, наприклад, Сів-алкіл, такий як собою метокси; у переважному варіанті здійснення метил, і де В'-В" є такими, як визначено в цьому решта замісників від в? до В" являють собою описі. водень. Для подальшого пояснення винаходу, але без
Для подальшого пояснення винаходу, але без його обмеження, наступні варіанти здійснення його обмеження, наступні варіанти здійснення знаходяться в межах даного винаходу, зокрема, сполук формули ІА знаходяться в межах даного для сполук у вигляді їх вільних основ або їх солей: винаходу, зокрема, для сполук у вигляді їх вільних сполука відповідає формулі ІА, де В являє собою основ і їх солей: водень, Во являє собою водень або Сів-алкіл
В" являє собою метил; В" являє собою етил; переважно Сі4-алкіл, такий як метил, вв?
В" являє собою метокси; Б'' являє собою хлор; незалежно вибрані з водню, метилу і галогену,
В" являє собою фтор; у переважному варіанті наприклад, хлору або фтору, В/ являє собою здійснення решта замісників від в? до К 1 являють водень або метил, В незалежно вибрані з собою водень. водню, метилу, метокси і галогену, наприклад,
Для подальшого пояснення винаходу, але без хлору або фтору, і В" являє собою водень, і де його обмеження, наступні варіанти здійснення максимум один або два замісники з вв" сполук формули ІА знаходяться в межах даного відрізняються від водню і максимум один або два винаходу, зокрема, для сполук у вигляді їх вільних замісники з В-Е? відрізняються від водню. основ або їх солей: У подальшому варіанті здійснення сполука за
В Ов" незалежно вибрані з групи, що даним винаходом вибрана з наступної групи: складається з водню, метилу, фтору і хлориду.
ДУ І пава спОтТуУКИ пкй певна оПОЛУКЮИ ї тра ндовеЗ-псулефанвінібсизаліднметиламів -
З | а вавок Нчидолозлеуньфани бевзнвідиметиламіні 3 Ге Чкторя Пс індолоділеульваніп)бензнлідиметилаків
Інея трах лор дув інцоя- З іловульфанілюзнаннлізиметвламМмів !
Бі (зе Фтор 1 -спаідове З-ілсулівані і осазна іпаметихамін їх ТАК лор 1 'Явдоляденсульфаній Юензипідиметиламіт : 7 димесеца- метил! НерндолзілеульфеніюенамиіМів осо онскооснвидинщи | І2-07-Метекси-ї Нанаол-З-ілеульфані у овнзнлідиметиламіх Що 5 ПЕАМетокои І НА влолеЗ-ізеульфавіх Бензиліднметнисмін ід (оче Ффтор- нн ндолелеутьфа лен ідиметиламін г -(6-Хлор- 1 Не(нлов-З-пюмльфаніябснзиілиметиламіх
І: Диметилі 2-Сметил- ПН індол- З іпеульфаніл івевзк и ан
ІЗ Димети2-г6-мети- | НУівдол- я псульфкиплібензи піамів їй 13-44 Цівно НЯ вол З ілоульфанія ібензвлідиметиламня ' 15 Диметищ 24 метил На ндол з іпеульфаві бензил вів і в Двметил| оч метвл- 1 Нлнден з ілеульфанцювензитщами ї7 Я Гефрокси Но вдо з-інсульфаніюбензия|метиламун 118 2е-Ціано- ЕН-івдолез-ілеульнани Овни ілиметиламін 000 Та Хлор і Неіндо з леульфані он |пиметвламін
ГО Метоксио Но індол-з-іпоульфенілоснзипіднметилами Ї
Ка | ЯЯ-Мехтохеи-1НКіндол-З з лсулвфаніз юна лиметинамів, 220 ЗАЙ НЯ дол з ілеульфінія бензнліметняамнх ' 23 | Га-се-Фтореї Неїндол- З ясупьфанс ов іметнламів 40 11о45-Фтор- І На ндолз-ілсудьфавобензнліметиламів ї (Зх | Метнл 2-4(4-метих НУ дол з леульфаніюєнанл ріж 00 ОЧАХ пор НУ ндолоз-псульфанібензнліметиламнй !
Ба Метиліо-(2-метия Не ндолезллясульфаніи бензини |амів І 28 | ГЕ тор о мекня-і Нендол-З-іісульфанілбенанніметиламів ! 29. Мета 2-(5-метил ТА идо З оюєуньфанноубензиламів ! | Метня|2чУметня і Піндоя-З іясульфанілуєнзинамік
Зі іа кртор- Пе ндон з алеульфаній Юснавліметицикв 32 АС Етнл- Н-тндоя-З Злеу звані вена |метиламій 33 | Г2-(6-Метокеи ІН Івдеолезнеульфанія Юензнліметинамій 3 Гах лов! Неїнделяз-іясульовнів бензиліметиламін і
Т246-Хлоря Не нлол-З-ілсульфанілбензиліметиламін 36 Т245-Метохсичеметил- Неї вдопе З ілоульфаніл бензилметннамін
Я 12405,6-Диметокси: ПН-тндол- з неулювацілвензиліметнламів
ЗЕ Т3416-Бром-Ї Нею зпосульфаніп єна ютіметняак 39 Метвл|ід-(б-метна-! Н-індон-Зявульфанія бензнаіамін 4000074,» Диметокено ІНАндолеЗзідсульфан бензиліметилямін:
Я (245-Метокси: 1 НА нлолуЗлоеульфавілбензип|метиламівй г Т24А-Метокся- 1 НАДО З іпеульфаніюрензиліметиламій 83 Г2-55-Бром- ЕН індолеЗ ілехльфані у овизиліметиламів 44 (2-7 Метоксн Н-індоел- З пеульфаніцбензиліметиламіи
БАХлор АН На нлол- з нсульфав овен мекннамін 46 Мети 6 Грифтормевин Н-івдол- з івульфаніпензиліамін 47 1243-Гідрокси- ПН ндел-з ВісхлЬьфаз Овен метнламін і 48 рнавром- Нандел зілсульфанілбснзиціметиламих 49 ї2-7-Хноре НерндойеЗ-івсульфаво бевзипіметизамій 30 1245 Йод НН-індол З нісупьфаноюбенонл металами
Зі ІЗ Піано- Н-тндозе З Нвулюифанікбензнаіметиламін 32 ТО НА Тндод-З-інеульфанія)-з-метизбензнліметинамін 53 Мети З-метиж 1 Нендол-л щеульфани т юбейзищамні па Т12-45,6-Димезюокси ПНхіндон з члоульфанія5-форбензин Іметиламін 35 Т5-фтор-2-3 мети: ІН-індолезхілеульфанія бен метиламін 5е (5«Фтор-а фтор Ну ндол- ілеульфінилдензиніметиламів 5? (о Хлор- ПНАТндолеЗвсульфаніл) з-фіорбензня |метиламін
ЗЕ уз: Хлорї Ну ндол- з злсульфанін Я фкорбензил метеламін 159.8 Фторсо(б-трифторметия- 1 Ноівдолез ілоульфанілювнанліметиламін
І І5-Фтор-2-(7«метокен- | П-індолеЗ-ілсуввані оснзнліметиламій п ві 1244-БромУ НУ ндолеЗ леульфанія 5-фторбензно |метилемів і 2 З44сфтор-єметиламінометвіифенілсульфаніт а метил 1 Н-індол-а ол щ За фтор-2-метинамінометнафеніясульфащія 1 Н-нлайее-ої 64 | Г5-Фтор-еанфтори Не нлол- сульфавиобензцметнламін 500 ПІЗбтор-а (Я метокси» ПК івдопеЗнілоульфаніпюензитметвламін ; 65. 12-6-Клоре Навдолез-ілеульфанії) о фторбензниметиламів 67006 Хлор- 1 Навдолез ілсульфані зе фуороєнзаліметнламі І
І5Х | ГА Ффтор-евметиди З Па ндол-сулЬьфаніюєнзиіметипемін 59 Г5-Фтор-ач5-метокси Я: метил І Не ден-З кпеульфавітібеззилічетвлакмн
Ще | 2-5 Броме Н-індолоЗ-ілеульфанілі- 3: Фотероевзнліметитамів й (х-Фторга 5 Мекоксни НА вдолеЗзілсупьфанів беязни мети намім і т ГАС Вром- ІН -зидежідсувьфанін зн торсензи іметиламів 73 Те Фтор-а-(вфтее Наяіндол З леуньфа в бензиліметнлами . ге! Ібефтор-2(б-метокси- ТИ -індез-З-іеульфані бензил|мехи нам 75 улеФтор-а- 2 метил: ГБ Індоз за лсулефанікієснзилімеєннамін 76 Фора метило ії Ненложа члеутиран зовн мех 77 Т5-Фтер-е-ч(а-метил- І Нандол-з-ісульнані бензнліметнялазняе 1 тк Ге фторе метил ЕН. зідол- а іоульнанілбензиліметиламі 79 Г5-фтер-ач І сметин- ПНЯ дол З ісульфвнІ я бензиіметиламів
І 80 ! Гор о 5 фторяєметви НО індолезнеульваник бензиніметнламін ;
ЗІ ГУ-Хлор-а5-фтови Н-ндел- з ісульфавіл ен метняами 8 (5-Хлор-я5-метокси- НА яд З Пісудьфану бензині метнламив 83.15 Хлор-е т метил І Неіндон-зілсульфані вена |метиламін і 84 Т5Алор: А еметиня І індол З ісульшив и Оензиліметиламня ! 53 І5-Хвор-2- (4 метокси НА вделЗ-іпоульфанія бейзилімеунламих ї 86 ГеХлор-е-(7-метокои ПТ нлоп-залеульфанціяюензиліметиламін І 57 СЕ жлор-а-ч б фтор ії Навдез з дпсульвавн шчевзиліметнламів.
ЯВ ОО 15-Хаюр-2-(5-фтор-дметин НУ ндол- з ілеузьфанітоензит|метазамні 18900515 фтор--метив 1 НУ вдон- З еульфав но з-метвловнзих|метиламих ! 90 Мети метил о (4 метнл- 1Н-індол-З злеульфанікюєнзищамів 91 | (27 бтял- 1 Ну ндолезілеульфаніт з-метидбензиліметиламій 93 (О-6-Метакси НА нлод З інеульфанія з-мевипоензня |мМетітамін 1 95 00 Метицо-метнл но мети Не ндож а ідеульфані єни т ам
СУ ГАЯ-Метокено НАіндож з злоульфанююз-метилоензнл|метитамівн і 95 | Г-(6-Броме ПН-їндолезілеульфаніл) о Метипоенани метиламн ! 96 | (б фтор Неіндолеззілеульфані -метиловнзвліметикаміх 97 І Та фтов На ндолез-іельфаніїро-метилбензиліметинамін 98 | 348-Метип-2-метиламівометнифеніпеульфанія) ендо бчол
З | І Хлоранв мети Неон з інеульфаніл бен и метиламін !
НВ) | Ге б-Хлар-ї Н-івлол- з ілоульфаній і метипбензииіметинамін і 1 2-5 Хор На ндолез- ілеульфаніл)- з метилоензнл|метнламін !
НО | в«фтор-Зчохпіперидин- і зимегтнлеснвілеувтьфаня Не ВІдоя !
ЮК Я -Фтор-3-іаеморфовін-Я імезилфенілеютьсаві ТЕС дол 05 5-Фторз аа провдии Гаметияфенісульфавілі- ПТН До ! 1105 ГА-Хлор-з-(в-метиль і Н-тидол с оульфав п освзиз|метиламін 106 | ТЯ-Хлор2-(- мети: ПИ -індоп-Злеульфанілібензиліметиламів ! 107. 14 Хлорко5-метияе і Неуіндойззілеульфаніт бензидімеситамні І я ОО Клор-з 4 7еметня- і Н-Аївдоля З ВсуУлЬфаві п бензко|метиламій що | Ге Хлор-2-(4-метиз ІН індол-зллеулюфани бензини іметиламін !
ТНК 1 4-Хлор-(о: фтор І НАндов зл астульфан лена метитамін
МО -Хлор-24б-рхор-ї Н-їндел-3- іпсульфаніл бензнл мехиламін 500025
ОО 4-Хлоранафторї П-індол- -ілсульфанілюєнзиліметилами ЩЕ 113 0 АХлор-а-(7 фтор-ї М-іхдодезкідеульвано бензині метиламін 114 і Теж лор-яч і екнля 1 НА ндел з леульфіамин осві метиламів; І 115 | га Хлор-а а метокен-Я метил ТНорхдопеЗ-твсуптьфаніпібензив|метинамін ' бо а. Клору земетокев Н-нло у лесулЬфанія Юбензиліметиламін
БО ре Хлор-о-(б-метокою Ні вдоя З інеульфаніл)бензни рметиламіи І
НЕО А Хпор-а- Ст метокси- ПЕ ЗндолеЗ ілеузефануйосизвліметиламін
Ме ОДА Хпор-з(а метоков ЗП-індолеЗнінсульфанітювизииіметиламіх ! 12000 4-Хвор-а-(5клор Н-Їндол-З-ілеульфані бввзих іметжнаміх
ТО ЧА Хлор було НАЇнДдолеЗ Я псульфаніт Юснзиліметихамів 124 | Гежнор-е-(Я-хнор- 1 Нандоя- З вульфавновевзин метилхамів 9515 Жоюред хлор Бндо злеульфаніл юензнліметинамів
Я ОТ Хлор-д Пчіндолезні леульфанія )бензиліметиламя : 0 14-Хлора 1 метил НН ндол- З -ілоульфені вевзи и іметилами 126 Те Хлор-аа мети Н-індодо інсуазьфанія бензини |метинамік 127 14-Хлор-2-(5 фтор метил З Ноіндов з ілсульфанілюєнзих іметиламік
ОО рефор 1 Неїндоле З іясульфанія юєнзняамін 1290 | 85-фФтор-іеметокон 1 Не идолез- леульфві вена ня | метитам
Із о 5Дифтор- НУ ндолеЗ я леульфаніввензнліметиламін ї
І Го б-Дифтор- НН лидон-З-іеудьфавІ бенЗитц устиламін 133 342-Метиламінометийфенілсульфані 1 Н-індоляяоя : 133. | и(бартою Не ндод- з іпсульфанілібензиламін
Т3Я 01 12-6,6-Дифтор- НА ндолеЗхілеульфанія бенени месиламій 135 | о-Фібр-3ч2-метиламінометняфеніхесучьфатя КІЗ ндалеюон 136 | че Хлореї Неї ндолоЗ-ілеульфаніл)- з-метипоенанліметиламік 37 реа Нандове-ілеульфанілюєизииіметиламін ! 118 | ГАС НН тндолея члеютьванів бензин мети лами і 190 КО» індолеб-ілоульфанів бензиліметиламів їо | ЗАС Н-їнлоя: т-ідсульфави бен рметіамн п ше у вигляді її вільної основи або її солі, такої як ВВ? незалежно вибрані з водню, Сі- фармацевтично прийнятна сіль. Даний винахід алк(ен/ін)ілу, Сз-в-циклоалюк(ен)ілу і Сзв- відноситься до сполук згідно з нижченаведеними циклоалк(ен)іл-С:-в-алк(ен/ін)ілу; або В і В? разом варіантами здійснення 1-87, проте не обмежується з азотом утворюють 4-7-ч-ленний цикл, що не тільки ними: містить або містить один подвійний зв'язок, 1. Сполуки, представлені загальними причому необов'язково вказаний цикл на додаток формулами від ІА до ІЕ: до вказаного азоту містить ще один гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки; с В 23"? незалежно вибрані з водню, галогену, ки І ціано, нітро, Сі-в-алі(ен/ін)ілу, Сзя-циклоалк(ен)ілу, дих зо Сза-циклоалю(ен)іл-С--в-алюі(ен/н)ілу, аміно, Сіе- нед Ї ик алюк(ен/ін)іламіно, ді(С1-в-алю(ен/ін)іл)даміно, /Сч1-6- в кеш алк(ен/ін)ілкарбонілу, амінокарбонілу, Сів- ! ою в | алк(ен/ін)іламінокарбонілу, ді(С1-в- ооо К нов Е алк(ен)іл)амінокарбонілу, гідрокси, Сів-
Кк ет їй шк І о ге алкюк(ен/ін)ілокси, Сіе-алю(ен/ін)ілтіо, галоген-С-1-в- й АД ви - у тити алюк(ен/ін)ілу, галоген-С..в-алк(ен/ін)ілсульфонілу, я Їх да Най яв. щі де-дв кю галоген-С1в-алюк(ен/ін)лсульфанілу і Сі-в- й Бай Ко алюк(ен/Ін)ілсульфонілу; і в | Є , В" незалежно вибраний з водню, Сів- як вх ї не Ж алюк(ен/н)ілу, Сзв-циклоалюкен)ілу і | Сзв- я с ; г ке Її сиві й їй циклоалюк(ен)іл-С4-в-алк(ен/н)ілу; або їх солі.
Ку г. з шк - ї мя 2. Сполука за варіантом здійснення 1, де В-82
В ве «Ж з а й а незалежно вибрані з водню, Сі-в-алюк(ен/ін)ілу, Сз-в8- я ще В ов є циклоалюк(ен)ілу і Сз-в-циклоалюк(ен)іл-Сч4.-6-
Фі вв алюк(ені/ін лу; або Її сіль. . 3. Сполука за варіантом здійснення 1, де в'в: є у. я , незалежно вибрані з водню і Сі-в-алкілу; або її ря и сіль. ' ві гне 4. Сполука за варіантом здійснення 1, де ЖК ее ши и являє собою водень і В? являє собою метил; або її ее сіль. й 5. Сполука за варіантом здійснення 1, де Ві
НЇ В? являють собою метил; або її сіль.
6. Сполука за варіантом здійснення 1, де Ві 18. Сполука за будь-яким з варіантів
В: являють собою водень; або її сіль. здійснення 15-17, де в" відрізняється від водню; 7. Сполука за варіантом здійснення 1, де Ві або її сіль. в? разом з азотом утворюють 4-7--ленний цикл, 19. Сполука за будь-яким з варіантів що не містить або містить один подвійний зв'язок, здійснення 15-17, де в? відрізняється від водню; причому необов'язково вказаний цикл на додаток або ЯбсільСполука за будь-яким з варіантів до вказаного азоту містить ще один гетероатом, здійснення 1-9, де Кв? являють собою водень; вибраний з азоту, кисню і сірки; або її сіль. або ЯіїсільСполука за будь-яким з варіантів 8. Сполука за варіантом здійснення 1, де Ві здійснення 1-20, де 2" являє собою водень; або її в? разом з азотом утворюють цикл, вибраний з сіль22. Сполука за будь-яким з варіантів групи, що складається з азетидину, піролідину, здійснення 1-20, де 2? являє собою Сів-алкіл; або піперидину, піперазину, гомопіперазину або її сіль3. Сполука за будь-яким з варіантів морфоліну; або її сіль. здійснення 1-20, де В" являє собою метил; або її 9. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення сіль24. Сполука за будь-яким з варіантів 1-8, де БВ-В"" незалежно вибрані з водню, здійснення 1-23, де сполука має формулу ІА; або її галогену, ціано, Сів-алкілу, Сзв-циклоалкілу, Сз-8- сіль25. Сполука за будь-яким з варіантів циклоалкіл-Сів-алкілу, аміно, Сів-алкіламіно, здійснення 1-23, де сполука має формулу ІВ; або її ді(Сі-в-алкіл)аміно, Сів-алкілкарбонілу, сіль2б6. Сполука за будь-яким з варіантів амінокарбонілу, Сів-алкіламінокарбонілу, ді(С1-6- здійснення 1-23, де сполука має формулу ІС; або її алкіламіно)карбонілу, гідрокси, Сів-алкокси, С1-6- сіль27. Сполука за будь-яким з варіантів алкілтіо, галоген-С4.в-алкілу, галоген-С4.6- здійснення 1-23, де сполука має формулу І; або її алкілсульфонілу, галоген-Сів-алкілсульфанілу |і сіль28. Сполука за будь-яким з варіантів
Сів-алкілсульфонілу; або її сіль. здійснення 1-23, де сполука має формулу ІЕ; або її 10. Сполука за будь-яким з варіантів сіль29. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-8, де Б?-ВУ незалежно вибрані з здійснення 1-23, де сполука має формулу ІЕ; або Її водню, галогену, ціано, нітро, С1в-алю(ен/ін)ілу, Сз- сіль30. Сполука за будь-яким з варіантів в-циклоалк(ен)ілу, Сз-в-циклоалю(ен)іл-С41-6- здійснення 1-23, де сполука має формулу ІА і В/ алк(ен/ін)ілу, аміно, Сів-алк(ен/Іін)іламіно, ді(С1-6- вибраний з групи, що складається з водню, алк(ен/ін)іл)аміно, Сі-в-алк(ен/Ін)ілкарбонілу, галогену, ціано, нітро, Сів-алюк(ен/н)ілу, Сзв- амінокарбонілу, Сів-алк(ен/ін)іламінокарбонілу, циклоалю(ен)ілу, Сзв-циклоалк(ен)іл-С 1-6- ді(Сів-алюк(ен)іл)амінокарбонілу, гідрокси, /С1-8- алк(ен/ін)ілу, аміно, С.і-в-алк(ен/ін)іламіно, ді(С-4-6- алк(ен/ін)ілокси, Сі-в-алк(ен/ін)ілтіо, галоген-С4-6- алк(ен/ін)іл)аміно, Сів-алк(ен/ін)ілкарбонілу, алк(ен/ін)ілу, галоген-С:1-в-алк(ен/ін)ілсульфонілу, амінокарбонілу, Сів-алк(ен/ін)іламінокарбонілу, галоген-С41в-алк(ен/ін)іілсульфанілу і Сі-в- ді(Сі-в-алк(ен)іл)дамінокарбонілу, гідрокси, Сів- алк(ен/ін)ілсульфонілу; або її сіль. алк(ен/ін)ілокси, Сів-алю(ен/ін)ілтіо, галоген-С1-6- 11. Сполука за будь-яким з варіантів алк(ен/ін)ілу, галоген-С1в-алк(ен/ін)ілсульфонілу, здійснення 1-8, де БВ?-БУ незалежно вибрані з галоген-Сів-алк(ен/ін)іілсульфанілу і Сів- водню, галогену, ціано, Стів-алкілу, Сзв- алк(ен/ін)ілсульфонілу; або її сіль. циклоалкілу, Сз-я-циклоалкіл-С.-в-алкілу, аміно, С4- 31. Сполука за будь-яким з варіантів в-алкіламіно, ді(Сі-в-алкіл)аміно, Сів- здійснення 1-23, де сполука має формулу ІА і В/ алкілкарбонілу, амінокарбонілу, Сів- вибраний з групи, що складається з водню, алкіламінокарбонілу, ді(Сі-в-алкіламіно)карбонілу, галогену, ціано, Сі-в-алкілу, Сз8-циклоалкілу, Сз-8- гідрокси, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкілтіо, галоген-С1.-6- циклоалкіл-Сів-алкілу, аміно, Сів-алкіламіно, алкілу, галоген-С.4.в-алкілсульфонілу, галоген-С1.6- ді(Сі-в-алкіл)аміно, Сів-алкілкарбонілу, алкілсульфанілу і Сі-в-алкілсульфонілу; або її сіль. амінокарбонілу, Сів-алкіламінокарбонілу, ді(С1-6- 12. Сполука за будь-яким з варіантів алкіламіно)карбонілу, гідрокси, Сів-алкокси, С1-6- здійснення 1-8, де 23? незалежно вибрані з алкілтіо, галоген-С4.в-алкілу, галоген-Сі4-6- водню, галогену, С.-в-алкілокси і Сі-в-алкілу; або її алкілсульфонілу, галоген-С-і-в-алкілсульфанілу |і сіль13. Сполука за будь-яким з варіантів Сів-2йкілеупвоуваілузабобудіиняким з варіантів здійснення 1-8, де Б-В? незалежно вибрані з здійснення 1-23, де сполука має формулу ІА і в' водню, галогену, метокси і метилу; або її сіль. являє собою водень; або її сіль. 14. Сполука за будь-яким з варіантів 33. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-13, де тільки один або два замісники здійснення 1-23, де сполука має формулу ІА і в' з В.В? відрізняються від водню. являє собою метил; або її сіль. 15. Сполука за будь-яким з варіантів 34. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-13, де тільки один замісник з вв? здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів відрізняється від водню; або її сіль. здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в. 16. Сполука за будь-яким з варіантів В" незалежно вибрані з водню, галогену, ціано, здійснення 1-9, де три замісники з Б-Р? являють нітро, Сів-алюен/ін)ілу, Сзв-циклоалюкен)ілу, Сз-в- собою водень, а один з Б?-БО являє собою циклоалк(ен)іл-С4-в-алюк(ен/н)ілу, аміно, Сів- галоген; або її сіль. алк(ен/ін)іламіно, ді(Сі-в-алюк(ен/ін)іл)даміно, Сі.6- 17. Сполука за будь-яким з варіантів алк(ен/ін)ілкарбонілу, амінокарбонілу, Сів- здійснення 1-9, де три замісники з Б-Р? являють алк(ен/ін)іламінокарбонілу, ді(С1-в- собою водень, а один з Б-Р? являє собою метил; алк(ен)іл)амінокарбонілу, гідрокси, Сів- або її сіль. алк(ен/ін)ілокси, Сі-в-алюк(ен/ін)ілтіо, галоген-С4-6-
алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-алк(ен/ін)ілсульфонілу, - ВУ" незалежно вибрані з водню, галогену, галоген-С1-6-алк(ен/ін)іілсульфанілу і Сів- метилу і метокси, при цьому максимум один або алк(ен/ін)ілсульфонілу; або Її сіль. два замісники з ВВ" відрізняються від водню; 35. Сполука за будь-яким з варіантів - В" являє собою водень; здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів або її сіль. здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в. 49. Сполука за варіантом здійснення 1, де
В" незалежно вибрані з водню, галогену, ціано, сполука має формулу ІА
Сі-в-алкілу, Сза-циклоалкілу, Сзв-циклоалкіл-С 1-6- - В' являє собою водень і В? являє собою алкілу, аміно, Сі--алкіламіно, ді(Сі-в-алкіл)аміно, метил;
Сі.в-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, Сів- - В.В? є такими, як визначено за будь-яким з алкіламінокарбонілу, ді(Сі--алкіламіно)карбонілу, пп.13-20; гідрокси, Сів-алкокси, С.і-в-алкілтіо, галоген-С46- - В являє собою водень; алкілу, галоген-С1в-алкілсульфонілу, галоген-С 16- -ВА в такими, як визначено за пп. 36-47; алкілсульфанілу і Сів-алкілсульфоиілу; або її сіль. - В" являє собою водень; або Її сіль.
Зб. Сполука за будь-яким з варіантів 50. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в. здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во
В" незалежно вибрані з водню, галогену, ціано, являє собою гідрокси; або її сіль. метилу, гідрокси, метокси і трифторметилу; або Її 51. Сполука за будь-яким з варіантів сіль37. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в. являє собою метокси; або Її сіль.
В" незалежно вибрані з водню, галогену, метилу і 52. Сполука за будь-яким з варіантів метокси; або Її сіль. здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів 38. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во здійснення 34-36, де тільки один із замісників в. являє собою метил; або її сіль. в" відрізняється від водню, тоді як інші з вв" 53. Сполука за будь-яким з варіантів являють собою водень; або її сіль. здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів 39. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во здійснення 34-36, де сполука має формулу ІА і два являє собою ціано; або її сіль. замісники з ВУ" відрізняються від водню, а два з 54. Сполука за будь-яким з варіантів
В являють собою водень; або її сіль. здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів 40. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во здійснення 1-23 або 30-37, де сполука має являє собою Сі; або її сіль. формулу ІА і во вибраний з групи, що складається 55. Сполука за будь-яким з варіантів з галогену, метилу і метокси; або її сіль. здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів 41. Сполука за варіантом здійснення 40, де в здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во "7 являє собою водень; або її сіль. являє собою ЕК; або її сіль. 42. Сполука за варіантом здійснення 41, де в' 5б. Сполука за будь-яким з варіантів являє собою водень; або її сіль. здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів 43. Сполука за будь-яким одним з варіантів здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в? здійснення 1-23 або 30-37, де сполука має являє собою ціано; або її сіль. формулу ІА і К вибраний з групи, що складається з 57. Сполука за будь-яким з варіантів галогену, метилу і метокси; або Її сіль. здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів 44. Сполука за варіантом здійснення 43, де во здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в? ів'Є" являють собою водень; або Її сіль. являє собою ЕК; або її сіль. 45. Сполука за варіантом здійснення 44, де в' 58. Сполука за будь-яким з варіантів являє собою водень; або її сіль. здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів 46. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в? здійснення 1-23 або 30-33, де сполука має являє собою Сі; або її сіль. формулу ІА і де ВУ" являють собою водень; або її 59. Сполука за будь-яким з варіантів сіль47. Сполука за варіантом здійснення 38 або здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів 39, де замісники) з Р", відмінний(ї) від водню, здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і В? вибраний(і) з групи, що складається з галогену, являє собою ВГ; або її сіль. метилу, метокси, гідрокси, ціано; або її сіль. 60. Сполука за будь-яким з варіантів 48. Сполука за варіантом здійснення 1, де здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів сполука має формулу ІА і здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в? - В' являє собою водень і В? являє собою являє собою І; або її сіль. водень або С..в-алкіл; 61. Сполука за будь-яким з варіантів - В.В? незалежно вибрані з водню, галогену і здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів метилу, при цьому максимум один або два здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в? замісники з В-8Е? відрізняються від водню; являє собою метокси; або Її сіль. - В являє собою водень або метил; 62. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в? 79. Сполука за п.1, вибрана з групи, що являє собою метил; або її сіль. складається з: 63. Сполука за будь-яким з варіантів (2-(1нН-Індол-3- здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензил|диметиламіну здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в? (2-(5-Ціано-1Н-індол-3- являє собою гідрокси; або її сіль. ілсульфаніл)бензил|диметиламіну 64. Сполука за будь-яким з варіантів (2-(4-Фтор-1Н-індол-3- здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензил|диметиламіну здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во (2-(4-Хлор-1Н-індол-3- являє собою Е; або Її сіль. ілсульфаніл)бензил|диметиламіну 65. Сполука за будь-яким з варіантів (2-(5-Фтор-1Н-індол-3- здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензил|диметиламіну здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во (2-(5-Хлор-1Н-індол-3- являє собою Сі; або її сіль. ілсульфаніл)бензил|диметиламіну 6б.
Сполука за будь-яким з варіантів Диметил (2-(7-метил-1Н-індол-3- здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензиліаміну здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во (2-(7-Метокси-1Н-індол-3- являє собою ВГ; або її сіль. ілсульфаніл)бензил|диметиламіну 67. Сполука за будь-яким з варіантів (2-(5-Метокси-1Н-індол-3- здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензил|диметиламіну здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во (2-(6-Фтор-1Н-індол-3- являє собою метил; або її сіль. ілсульфаніл)бензил|диметиламіну 68. Сполука за будь-яким з варіантів (2-(6-Хлор-1Н-індол-3- здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензил|диметиламіну здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в Диметил (2-(2-метил-1Н-індол-3- являє собою ціано; або її сіль. ілсульфаніл)бензил| аміну 69. Сполука за будь-яким з варіантів Диметилі2-(б-метил-1Н-індол-3- здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензиліаміну здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во (2-(4-Ціано-1Н-індол-3- являє собою СЕЗ; або її сіль. ілсульфаніл)бензил|диметиламіну 70. Сполука за будь-яким з варіантів Диметил (2-(1-метил-1Н-індол-3- здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензиліаміну здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во Дим етил (2-(4-метил-1Н-індол-3- являє собою метокси; або Її сіль. ілсульфаніл)бензиліаміну 71. Сполука за будь-яким з варіантів Диметил (2-(4-гідрокси-1Н-індол-3- здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензиліаміну здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в" (2-(6-Ціано-1Н-індол-3- являє собою метил; або її сіль. ілсульфаніл)бензил|диметиламіну 72. Сполука за будь-яким з варіантів (2-(7-Хлор-1Н-індол-3- здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензил|диметиламіну здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в" (2-(6-Метокси-1Н-індол-3- являє собою етил; або Її сіль. ілсульфаніл)бензил|диметиламіну 73. Сполука за будь-яким з варіантів (2-(4-Метокси-1Н-індол-3- здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензил|диметиламіну здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в" (2-(1нН-Індол-3З-ілсульфаніл)бензил|метиламіну являє собою метокси; або Її сіль. (2-(6-Фтор-1Н-індол-3- 74. Сполука за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензил|метиламіну здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів (2-(5-Фтор-1Н-індол-3- здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в" ілсульфаніл)бензил|метиламіну являє собою Сі; або її сіль.
Метил (2-(4-метил-1Н-індол-3- 75. Сполука за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензиліаміну здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів (2-(4-Хлор-1Н-індол-3- здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і в" ілсульфаніл)бензил|метиламіну являє собою Е; або її сіль.
Метил(2-(2-метил-1 Н-індол-3- 76. Сполука за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензиліаміну здійснення 50-75, де решта замісників від К до в" (2-(5-Фтор-2-метил-1Н-індол-3- являють собою водень; або Її сіль. ілсульфаніл)бензил|метиламіну 77. Сполука за будь-яким з варіантів Метил (2-(5-метил-1Н-індол-3- здійснення 1-23 або за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензил| аміну здійснення 30-33, де сполука має формулу ІА і во Метилі(2-(7-метил-1 Н-індол-3- і В" незалежно вибрані з групи, що складається з ілсульфаніл)бензиліаміну водню, метилу, фтору і хлориду; або її сіль. (2-(4-Фтор-1Н-індол-3- 78. Сполука за варіантом здійснення 77, де ілсульфаніл)бензил|метиламіну принаймні один з В" та В" являє собою водень; (2-(7-Етил-1Н-індо л-3- або її сіль. ілсульфаніл)бензил|метиламіну
(2-(6-Метокси-1Н-індол-3- І5-Фтор-2-(4-метокси-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(5-Хлор-1Н-індол-3- (2-(6-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- ілсульфаніл)бензил|метиламіну фторбензил|метиламіну (2-(6-Хлор-1Н-індол-3- (2-(5-Хлор-1Н-індол-3З-ілсульфаніл )-5- ілсульфаніл)бензил|метиламіну фторбензил|метиламіну (2-(5-Метокси-4-метил-1 Н-індол-3- І5-Фтор-2-(6б-метил-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну іпсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(5,6-Диметокси-1Н-індол-3- І5-Фтор-2-(5-метокси-4-метил-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(6-Бром-1Н-індол-3- (2-(5-Бром-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- ілсульфаніл)бензил|метиламіну фторбензил|метиламіну
Метил (2-(б-метил-1Н-індол-3- І5-Фтор-2-(5-метокси-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил| аміну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(4,7-Диметокси-1Н-індол-3- (2-(6-Бром-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- ілсульфаніл)бензил|метиламіну фторбензил|метиламіну (2-(5-Метокси-1Н-індол-3- І5-Фтор-2-(6-фтор-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(4-Метокси-1Н-індол-3- І5-Фтор-2-(6-метокси-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(5-Бром-1Н-індол-3- І5-Фтор-2-(2-метил-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(7-Метокси-1Н-індол-3- І5-Фтор-2-(5-метил-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (Б-Хлор-2-(1Н-індол-3- І5-Фтор-2-(4-метил-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну
Метилі2-(6-Трифторметил-1 Н-індол-3- І5-Фтор-2-(7-метил-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензиліаміну ілсульфаніл)бензил|метиламіну
І5-Гідрокси-2-(1Н-індол-3- І5-Фтор-2-(1-метил-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(4-Бром-1Н-індол-3- І5-Фтор-2-(5-фтор-2-метил-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метил аміну (2-(7-Хлор-1Н-індол-3- Іб-Хлор-2-(5-фтор-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(5-Йод-1 Н-індол-3- (Б-Хлор-2-(5-метокси-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(6-Ціано-1Н-індол-3- (б-Хлор-2-(7-метил-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(1нН-Індол-3-ілсульфаніл)-5- (б-Хлор-2-(1-метил-1Н-індол-3- метилбензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(З-метил-1 Н-індол-2- (б-Хлор-2-(4-метокси-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(5,6-Диметокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- (Б-Хлор-2-(7-метокси-1Н-індол-3- фторбензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну
І5-Фтор-2-(3-метил-1Н-індол-2- Іб-Хлор-2-(6-фтор-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метил аміну
І5-Фтор-2-(4-фтор-1Н-індол-3- Іб-Хлор-2-(5-фтор-2-метил-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(4-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- (2-(5-Фтор-2-метил-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- фторбензил|метиламіну метилбензил|метиламіну (2-(7-Хлор-1Н-індол-3З-ілсульфаніл)-5- Метилі5-метил-2-(4-метил-1 Н-індол-3- фторбензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|іаміну
І5-Фтор-2-(б-трифторметил-1 Н-індол-3- (2-(7-Етил-1Н-індол-3-ілсульфаніл )-5- ілсульфаніл)бензил|метиламіну метилбензил|метиламіну
І5-Фтор-2-(7-метокси-1 Н-індол-3- (2-(6-Метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- ілсульфаніл)бензил|метиламіну метилбензил|метиламіну (2-(4-Бром-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- Метилі5-метил-2-(2-метил-1 Н-індол-3- фторбензил|метиламіну ілсульфаніл)бензиліаміну 3-(4-Фтор-2- (2-(4-Метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- метиламінометилфенілсульфаніл)-2-метил-1 Н- метилбензил|метиламіну індол-4-олу (2-(6-Бром-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- 3-(4-Фтор-2- метилбензил|метиламіну метиламінометилфенілсульфаніл)-1 Н-індол-б-олу (2-(6-Фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5-
І5-Фтор-2-(5-фтор-1Н-індол-3- метилбензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну
(2-(4-Фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- (2-(4,5-Дифтор-1Н-індол-3- метилбензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламіну 3-(4-Метил-2- (2-(4,6-Дифтор-1Н-індол-3- метиламінометилфенілсульфаніл)-1 Н-індол-б-олу ілсульфаніл)бензил|метиламіну (б-Хлор-2-(5-метил-1 Н-індол-3- 3-(2-Метиламінометилфенілсульфаніл )-1 Н- ілсульфаніл)бензил|метиламіну індол-4-олу (2-(6-Хлор-1Н-індол-3З-ілсульфаніл )-5- 2-(6-Фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензиламіну метилбензил|метиламіну (2-(5,6-Дифтор-1Н-індол-3- (2-(5-Хлор-1Н-індол-3З-ілсульфаніл )-5- ілсульфаніл)бензил|метиламіну метилбензил|метиламіну б-Фтор-3-(2- 5-Фтор-3-(2-піперидин-1- метиламінометилфенілсульфаніл)-1 Н-індол-5-олу ілметилфенілсульфаніл)-1Н-індолу (2-(4-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл )-5- 5-Фтор-3-(2-морфолін-4- метилбензил|метиламіну ілметилфенілсульфаніл)-1Н-індолу (2-(1нН-Індол-5-ілсульфаніл)бензил|метиламіну 5-Фтор-3-(2-піролідин-1- (2-(1нН-УІндол-4-ілсульфаніл)беїїзил|мстиламіну ілметилфенілсульфаніл)-1Н-індолу (2-(1нН-Індол-б-ілсульфаніл)бензил
І4-Хлор-2-(6-метил-1 Н-індол-3- метиламіну та ілсульфаніл)бензил|метиламіну (2-(1нН-Індол-7-
І4-Хлор-2-(2-метил-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламіну; ілсульфаніл)бензил|метиламіну або їх солей.
І4-Хлор-2-(5-метил-1 Н-індол-3- 80. Сполука за будь-яким з варіантів ілсульфаніл)бензил|метиламіну здійснення 1-23, де сполука має формулу ІВ і в'
І4-Хлор-2-(7-метил-1Н-індол-3- являє собою водень або метил; або її сіль. ілсульфаніл)бензил|метиламіну 81. Сполука за будь-яким з варіантів
І4-Хлор-2-(4-метил-1Н-індол-3- здійснення 1-80 або її фармацевтично прийнятна ілсульфаніл)бензил|метиламіну сіль для застосування як лікарського засобу.
І4-Хлор-2-(5-фтор-1Н-індол-3- 82. Застосування сполуки за будь-яким з ілсульфаніл)бензил|метиламіну варіантів здійснення 1-80 або її фармацевтично
І4-Хлор-2-(6-фтор-1Н-індол-3- прийнятної солі для приготування лікарського ілсульфаніл)бензил|метиламіну засобу для лікування афективних розладів.
І4-Хлор-2-(4-фтор-1Н-індол-3- 83. Застосування сполуки за будь-яким з ілсульфаніл)бензил|метиламіну варіантів здійснення 1-80 або її фармацевтично
І4-Хлор-2-(7-фтор-1Н-індол-3- прийнятної солі для приготування лікарського ілсульфаніл)бензил|метиламіну засобу для лікування депресії, тривожних
І4-Хлор-2-(7-етил-1Н-індол-3- розладів, що включають генералізований ілсульфаніл)бензил|метиламіну тривожний розлад, соціальний тривожний розлад,
І4-Хлор-2-(5-метокси-4-метил-1Н-індол-3- посттравматичний стресовий розлад, обсесивно- ілсульфаніл)бензил|метиламіну компульсивний розлад, панічний розлад, панічні
І4-Хлор-2-(5-метокси-1 Н-індол-3- атаки, специфічні фобії, соціальну фобію або ілсульфаніл)бензил|метиламіну агоремробіявстосування сполуки за будь-яким з
І4-Хлор-2-(6-метокси-1 Н-індол-3- варіантів здійснення 1-80 або її фармацевтично ілсульфаніл)бензил|метиламіну прийнятної солі для приготування лікарського
І4-Хлор-2-(7-метокси-1 Н-індол-3- засобу для лікування депресії. ілсульфаніл)бензил|метиламіну 85. Спосіб лікування афективного розладу,
І4-Хлор-2-(4-метокси-1Н-індол-3- який включає введення терапевтично ефективної ілсульфаніл)бензил|метиламіну кількості сполуки за будь-яким з варіантів
І4-Хлор-2-(5-хлор-1Н-індол-3- здійснення 1-80 або її фармацевтично прийнятної ілсульфаніл)бензил|метиламіну солівб. Спосіб лікування депресії, тривожних
І4-Хлор-2-(б-хлор-1 Н-індол-3- розладів, що включають генералізований ілсульфаніл)бензил|метиламіну тривожний розлад, соціальний тривожний розлад,
І4-Хлор-2-(4-хлор-1Н-індол-3- посттравматичний стресовий розлад, обсесивно- ілсульфаніл)бензил|метиламіну компульсивний розлад, панічний розлад, панічні
І4-Хлор-2-(7-хлор-1Н-індол-3- атаки, специфічні фобії, соціальну фобію або ілсульфаніл)бензил|метиламіну агорафобію, який передбачає ведення
Щ-Хлор-2-(1Н-індол-3- терапевтично ефективної кількості сполуки за ілсульфаніл)бензил|метиламіну будь-яким з варіантів здійснення 1-80 або її
ІЩ-Хлор-2-(1-метил-1Н-індол-3- фармацевтично прийнятної солі. ілсульфаніл)бензил|метиламіну 87. Фармацевтична композиція, яка містить
І4-Хлор-2-(3-метил-1 Н-індол-2- сполуку за будь-яким з варіантів здійснення 1-80 ілсульфаніл)бензилі| метиламіну або її фрармацевтично прийнятну сіль.
І4-Хлор-2-(5-фтор-2-метил-1 Н-індол-3- Даний винахід охоплює вільні основи сполук ілсульфаніл)бензил|метиламіну винаходу. Даний винахід охоплює солі сполук 2-(5-Фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензиламіну винаходу, звичайно фармацевтично прийнятні (2-(5-Фтор-4-метокси-1 Н-індол-3- солі. Такі солі включають фармацевтично ілсульфаніл)бензил|метиламіну прийнятні кислотно-адитивні солі, рармацевтично прийнятні солі металів, амонію і алкіловані солі обсяг даного винаходу. Аналогічно, молекули, що амонію. Кислотно-адитивні солі включають солі містять зв'язок з обмеженим обертанням, можуть неорганічних кислот, а також органічних кислот. утворити геометричні ізомери. Передбачається,
Приклади відповідних неорганічних кислот що вони також включені в даний винахід. включають хлористоводневу, бромистоводневу, Більш того, деякі сполуки даного винаходу йодистоводневу, фосфорну, сірчану, можуть існувати в різних таутомерних формах і сульфамінову, азотну кислоти і тому подібні. передбачається, що будь-які таутомерні форми,
Приклади відповідних органічних кислот які сполуки здатні утворити, включені в обсяг включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, даного винаходу. трифтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, Винахід також охоплює проліки даних сполук, лимонну, фумарову, гліколеву, ітаконову, молочну, які при введенні зазнають хімічне перетворення метансульфонову, малеїнову, яблучну, малонову, під дією метаболічних процесів перед тим, як мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, стати фармакологічно активними речовинами. саліцилову, бурштинову, метансульфонову, Взагалі, такі проліки будуть функціональними етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, похідними сполук формули І, ІА, ІВ, ІС, ІЕ або ІНЕ, бісметиленсаліцилову, етандисульфонову, які іп мімо легко перетворюються на необхідну глюконову, цитраконову, аспаргінову, стеаринову, сполуку формули І, ІА, ІВ, ІС, ІЕ або ІЕ. Звичайні пальмітинову, ЕОТА (етилендіамінтетраоцтову), процедури відбору і приготування відповідних гліколеву, п-амінобензойну, глутамінову, похідних проліків описані, наприклад, у роботі бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, ГОезідп ої Ргодгидв", ей. Н. Випадаага, ЕІземівг, теофіліноцтові кислоти, а також галогентеофіліни, 198:Щинахід також охоплює активні метаболіти наприклад, 8-бромтеофілін тощо. даних сполук.
Також запропоновані фармацевтично Як описано вище, сполуки винаходу, похідні 2- прийнятні кислотно-адитивні солі є гідратами, які (1Н-індолілсульфаніл)бензиламіну, є інгібіторами здатні утворювати сполуку даного винаходу. зворотного захоплення серотоніну.
Крім того, сполуки даного винаходу можуть Відповідно, один з варіантів здійснення існувати в несольватованих, а також в винаходу відноситься до сполук формули І, ІА, ІВ, сольватованих формах з / фармацевтично ІС, Ем або ІЕ (наприклад, формули ІА) у вигляді їх прийнятними розчинниками, такими як вода, вільних основ або їх солей, де В'-В є такими, як етанол і тому подібні. В цілому, вважають, що описано в цьому описі, і ці сполуки є інгібіторами сольватовані форми еквівалентні зворотного захоплення серотоніну, тобто, несольватованим формам для цілей даного наприклад, характеризуються спорідненістю до винаходууки даного винаходу можуть мати один зв'язування (ІСео) при 5мкМ або менше, звичайно або декілька асиметричних центрів, і 1мкМ або менше, переважно менше ніж 500нМ передбачається, що будь-які оптичні ізомери або менше ніж 100нМ або менше ніж 5оОнМм, (тобто, енантіомери або діастереомери), розділені, виміряній переважно за способом, описаним в чисті або частково очищені оптичні ізомери і будь- прикладі 9 - "Тест на зв'язування з які їх суміші, включаючи рацемічні суміші, тобто транддуиртерюм'"варіантів здійснення винаходу суміші стереоізомерів, включені в обсяг даного відноситься до сполук формули І, ІА, ІВ, ІС, ІЕ або винахадаемічні форми можуть бути розділені на ІЕ (наприклад, формули ІА) у вигляді їх вільних оптичні антиподи за відомими способами, основ або їх солей, де вв є такими, як описано наприклад, розділенням їх діаастереомерних солей в цьому описі, і ці сполуки є інгібіторами оптично активною кислотою і виділенням оптично зворотного захоплення норадреналіну, тобто, активного амінного похідного обробкою основою. наприклад, характеризуються спорідненістю до
Інший спосіб розділення рацематів на оптичні зв'язування (ІСхо) при 5мкМ або менше, звичайно антиподи заснований на хроматографії на оптично 1мкМ або менше, переважно менше ніж 5О0ОнНМ, активній матриці. Рацемічні сполуки даного менше ніж 100нНМ або менше ніж 5ОнНМ, виміряній винаходу можуть бути також розділені на їх переважно за способом, описаним в прикладі 9 - оптичні антиподи, наприклад, фракційною "Тест на зв'язування з транспортером". кристалізацією. Сполуки даного винаходу можуть Наступний варіант здійснення винаходу бути також розділені утворенням діастереомерних відноситься до сполук формули І, ІА, ІВ, ІС, ІЕ або похідних. Для розділення оптичних ізомерів ІЕ (наприклад, формули ІА) у вигляді їх вільних можуть бути використані додаткові способи, відомі основ або їх солей, де 2 є такими, як описано фахівцям в даній галузі. Такі способи включають в цьому описі, і ці сполуки є інгібіторами способи, описані в публікації (У. дадиевз, А. Соїеї зворотного захоплення дофаміну, тобто, апа 5. ММіеп "Епапіотег5, Касетайфез апа наприклад, характеризуються спорідненістю до
Кезо!шіопе", дойп УУйеу апа Зоп5, Мем/ Могк зв'язування (ІСхо) при 5мкМ або менше, звичайно (1981)). Оптично активні сполуки можуть бути 1мкМ або менше, переважно менше ніж 5О0ОнМ, також приготовані з оптично активних початкових менше ніж 100нНМ або менше ніж 5ОнНМ, виміряній матерівлів-стого, якщо в молекулі присутній переважно за способом, описаним в прикладі 9 - подвійний зв'язок або частково або повністю "Тест на зв'язування з транспортером". насичена циклічна система, то можуть утворитися Особливо винахід відноситься до сполук, які геометричні ізомери. Передбачається, що будь-які мають комбінований ефект щодо інгібування геометричні ізомери, розділені, чисті або частково зворотного захоплення серотоніну та інгібування очищені геометричні ізомери і їх суміші включені в зворотного захоплення норадреналіну. Відповідно,
переважний варіант здійснення відноситься до вибраний з азоту, кисню і сірки; і ця циклічна сполук винаходу (тобто до сполук формули І, ІА, структура є заміщеною або незаміщеною, як
ІВ, ІС, Е або ІЕ (наприклад, формули ІА), де ВАВ описано в цьому описі;
Є такими, як описано в цьому описі), які є - ВУ.В'Є незалежно вибрані з водню, галогену, подвійними інгібіторами зворотного захоплення ціано, нітро, Сі-в-алк(ен/ін)ілу, Сзя-циклоалк(ен)ілу, серотоніну і норадреналіну, тобто, до сполук цього Сз-в-циклоалю(ен)іл-С-в-алюк(ен/ін)ілу, аміно, Сі1-6- винаходу, які є як інгібіторами зворотного алк(ен/ін)іламіно, ді(С1-в-алю(ен/ін)іл)даміно, /-Сч1-6- захоплення норадреналіну, так і інгібіторами алк(ен/ін)ілкарбонілу, амінокарбонілу, Сів- зворотного захоплення серотоніну, кожний з яких алк(ен/ін)іламіно-карбонілу, ді(С1-6- визначений вище. алк(ен)іл)амінокарбонілу, гідрокси, Сів-
У одному з варіантів здійснення вважають за алк(ен/Ін)ілокси, Сі-в-алюк(ен/ін)ілтіо, галоген-С1-6- краще для сполук винаходу, які мають алк(ен/ін)ілу, галоген-С1в-алкК(ен/ін)іілсульфонілу, комбінований ефект щодо інгібування зворотного галоген-С1-6-алк(ен/ін)іілсульфанілу і Сі-в- захоплення серотоніну та інгібування зворотного алюк(ен/Ін)ілсульфонілу; і захоплення норадреналіну, як описано вище, що - В? вибраний з водню, Сів-алюк(ен/ін)ілу, Сзв- такі сполуки не є також інгібіторами зворотного циклоалюк(ен)ілу і Сзв-циклоалюк(ен)іл-С41-6- захоплення дофаміну. Таким чином, даний варіант алюк(ен/ін)ілу; здійснення відноситься до сполук винаходу, що у вигляді її вільної основи або її солі; за мають спорідненість до зв'язування транспортера наступних умов: серотоніну, що перевищує принаймні в 5, - якщо атом сірки приєднаний через атом переважно принаймні в 10 або навіть більш номер 2 індолу, то К відсутній; переважно принаймні в 20 або 30 разів - якщо атом сірки приєднаний через атом спорідненість до зв'язування транспортера номер З індолу, то К 2 відсутній; дофаміну, виміряну переважно за способом, - якщо атом сірки приєднаний через атом описаним в прикладі 9 - "Тест на зв'язування з номер 4 індолу, то К відсутній; транесєпедстеулнаМму аспекті винахід відноситься до - якщо атом сірки приєднаний через атом сполук, які мають комбінований ефект щодо номер 5 індолу, то К" відсутній; інгібування зворотного захоплення серотоніну, - якщо атом сірки приєднаний через атом норадреналіну та інгібування зворотного номер 6 індолу, то К о відсутній; і захоплення дофаміну. Відповідно, переважний - якщо атом сірки приєднаний через атом варіант здійснення відноситься до /- сполук номер 7 індолу, то К ! відсутній. винаходу (тобто до сполук формули І, ІА, ІВ, ІС, ТЕ Під сполукою згідно з винаходом слід розуміти або ІБ (наприклад, формули ІА), де ВАВ" є будь-який з варіантів сполук формули І, ІА, ІВ, ІС, такими, як описано в цьому описі) що є ІЕ або ІБ, зокрема, формули ІА, описаний в потрійними інгібіторами зворотного захоплення даному описі. серотоніну, норадреналіну і дофаміну, тобто до Даний винахід також відноситься /- до сполук цього винаходу, які є одночасно фармацевтичної композиції, яка містить сполуку інгібіторами зворотного захоплення винаходу у вигляді її вільної основи або Її солі та норадреналіну, інгібіторами зворотного фармацевтично прийнятний носій або захоплення серотоніну та інгібіторами зворотного розріджувавіанті здійснення фармацевтичної заховар мецевтфавівдстовунання яких визначений композиції сполука винаходу присутня в кількості вищу. наступному аспекті винахід відноситься до від приблизно 0,001 до приблизно 10Омг/кг маси сполуки формули І, ІА, ІВ, ІС, ІО, ІЕ або ІГР для тіла на добу. застосування як лікарського засобу. Даний винахід також відноситься /-до
Як вказано вище, сполуки даного винаходу є застосування сполуки винаходу у вигляді її вільної інгібіторами транспортера серотоніну. Особливо основи або її солі для приготування пропонуються сполуки винаходу, які є подвійними фармацевтичної композиції для лікування інгібіторами транспортерів серотоніну і захворювання або розладу, де інгібітор зворотного норадреналіну. Сполуки винаходу таким чином захоплення серотоніну є корисним. Лікарський можуть бути придатними для лікування розладів засіб може включати будь-який один з варіантів або захворювань, до яких причетні серотонін і/або здійснення формули І, ІА, ІВ, ІС, ІЕ або ІК, норадреналін. описддфанихив цьжитмавідисі. також відноситься /-до
Відповідно, в наступному аспекті винахід застосування сполуки винаходу у вигляді її вільної відноситься до сполуки винаходу у вигляді її основи або її солі для приготування вільної основи або її солі для застосування як фармацевтичної композиції для лікування лікарського засобу, тобто, особливо, до сполуки, захворювання або розладу, де комбінований представленої загальною формулою І, ІА, ІВ, ІС, ТЕ ефект інгібування зворотного захоплення або ІГР, наприклад, формулою ІА, де серотоніну та інгібування зворотного захоплення - ВВ? незалежно вибрані з водню, Сі-6- норадреналіну є корисним. Лікарський засіб може алюк(ен/ін)ілу, Сзв-циклоалк(ен)ілу і Сзв- включати будь-який з варіантів здійснення циклоалк(ен)іл-С 1в-алк(ен/ін)ілу; або В і В? разом формули І, ІА, ІВ, ІС, ІЕ або ІЕ, описаних в цьому з азотом утворюють 4-7-ч-ленний цикл, що не опифФфаний винахід також відноситься /-до містить або містить один подвійний зв'язок, застосування сполуки винаходу у вигляді її вільної причому необов'язюво вказаний цикл на додаток основи або її солі для приготування до вказаного азоту містить ще один гетероатом, фармацевтичної композиції для лікування захворювання або розладу, де комбінований варіанті здійснення винахід також відноситься до ефект інгібування зворотного захоплення застосування сполуки винаходу у вигляді її вільної серотоніну і норадреналіну та інгібування основи або її солі для приготування зворотного захоплення дофаміну є корисним. фармацевтичної композиції для лікування
Лікарський засіб може включати будь-який з генералізованого тривожного розладу. У варіантів здійснення формули І, ІА, ІВ, ІС, ІЕ або наступному варіанті здійснення винахід також
ІР, описаних в цьому описі. відноситься до застосування сполуки винаходу у
Наступний варіант здійснення винаходу вигляді її вільної основи або її солі для відноситься до застосування сполуки формули Ї, приготування фармацевтичної композиції для
ІА, ІВ, ІС, ІО, ІЕ або ІБ для приготування лікування соціального тривожного розладу. У фармацевтичної композиції для лікування наступному варіанті здійснення винахід також афективних розладів, больових розладів, АОНО і відноситься до застосування сполуки винаходу у нетримання сечі при напруженні. вигляді її вільної основи або її солі для
Зокрема, винахід також відноситься |до приготування фармацевтичної композиції для застосування сполуки винаходу у вигляді її вільної лікування посттравматичного стресового розладу. основи або її солі для приготування У наступному варіанті здійснення винахід також фармацевтичної композиції для лікування відноситься до застосування сполуки винаходу у афективних розладів. Для подальшої ілюстрації, вигляді її вільної основи або її солі для що вне обмежує винахід, афективний розлад, приготування фармацевтичної композиції для призначений для лікування, вибраний з групи, що лікування обсесивно-компульсивного розладу. У складається з депресивних розладів і тривожних наступному варіанті здійснення винахід також розладівупний варіант здійснення відноситься до відноситься до застосування сполуки винаходу у застосування сполуки формули І, ІА, ІВ, ІС, ІО, 1Е вигляді її вільної основи або її солі для або ІБ для приготування фармацевтичної приготування фармацевтичної композиції для композиції для лікування депресивних розладів. лікування панічного розладу. У наступному
Звичайно, депресивний розлад, призначений для варіанті здійснення винахід також відноситься до лікування, вибраний з групи, що складається з застосування сполуки винаходу у вигляді її вільної депресивного епізоду важкого ступеня, основи або її солі для приготування післяродової депресії, дистимії і депресії, фармацевтичної композиції для лікування панічних пов'язаної з біполярним розладом, психозом і атак. У наступному варіанті здійснення винахід хворобами Альцгеймера або Паркінсона. Для також відноситься до застосування сполуки подальшої ілюстрації що не обмежує винахід, винаходу у вигляді її вільної основи або Її солі для варіант здійснення винаходу відноситься до приготування фармацевтичної композиції для лікування депресивного епізоду важкого ступеня; лікування специфічних фобій. У наступному інший варіант здійснення відноситься до лікування варіанті здійснення винахід також відноситься до післяродової депресії; інший варіант здійснення застосування сполуки винаходу у вигляді її вільної відноситься до лікування дистимії; інший варіант основи або її солі для приготування здійснення відноситься до лікування депресії, фармацевтичної композиції для лікування пов'язаної з біполярним розладом, психозом і соціальної фобії. У наступному варіанті здійснення хворобами Альцгеймера або Паркінсона. Для винахід також відноситься до застосування подальшої ілюстрації що не обмежує винахід, сполуки винаходу у вигляді її вільної основи або її варіант здійснення винаходу відноситься до солі для приготування фармацевтичної композиції лікування депресії, пов'язаної з біполярним для лікування агорафобії. розладом; інший варіант здійснення відноситься Наступний аспект винаходу відноситься до до лікування депресії, пов'язаної з хворобою способу лікування захворювання або розладу,
Альцгеймера; інший варіант здійснення вибраного з групи, що складається з афективного відноситься до лікування депресії, пов'язаної з розладу, такого як депресія, тривожних розладів, психозом; інший варіант здійснення відноситься до що включають генералізований тривожний розлад, лікуван настудворувсії варізни'язадійсненняхввреаюдо соціальний тривожний розлад, посттравматичний
Гівджінсовідноситься до застосування сполуки стресовий розлад, обсесивно-компульсивний винаходу у вигляді її вільної основи або її солі для розлад, панічний розлад, панічні атаки, специфічні приготування фармацевтичної композиції для фобії, соціальну фобію або агорафобію в живому лікування депресії. організмі тварини, включаючи людину, який
У наступному варіанті здійснення винахід передбачає введення суб'єкту, що потребує цього, також відноситься до застосування сполуки терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу у вигляді її вільної основи або її солі для винаходу у вигляді її вільної основи або її солі, приготування фармацевтичної композиції для тобто, зокрема, сполуки, представленої загальною лікування тривожних розладів. Звичайно, тривожні формулою І, ІА, ІВ, ІС, ІЕ або ІЕ, наприклад, розлади, призначені для лікування, вибрані з формулою ІА. групи, що складається з генералізованого У наступному варіанті здійснення даний тривожного розладу, соціального тривожного винахід відноситься до застосування сполуки розладу, посттравматичного стресового розладу, формули І, ІА, ІВ, ІС, ІО або ІЕ у вигляді її вільної обсесивно-компульсивного розладу, панічного основи або її солі для приготування розладу, панічних атак, специфічних фобій, фармацевтичної композиції для лікування соціальної фобії або агорафобії. У наступному больових розладів. Для подальшої ілюстрації, що не обмежує винахід, больовий розлад, Рідкі дозовані форми для перорального призначений для лікування, вибраний з групи, що введення включають розчини, емульсії, суспензії, складається з синдрому фіброміалгії (ЕМ5), сиропи та еліксири. загального болю, болю в спині, плечового болю, Фармацевтичні композиції для головного болю, а також болю при пробудженні та парентерального введення включають стерильні протягом добової активності. Для подальшої водні та неводні розчини, дисперсії, суспензії або ілюстрації що не обмежує винахід, варіант емульсії для ін'єкцій, а також стерильні порошки, здійснення винаходу відноситься до лікування призначені для перетворення в стерильні розчини синдрому фіброміалгії; інший варіант здійснення або дисперсії для ін'єкцій перед застосуванням. відноситься до лікування загального болю; інший Депо-форми для ін'єкцій також передбачені і варіант здійснення відноситься до лікування болю знаходяться в обсязі даного винаходу. в спині; інший варіант здійснення відноситься до Інші відповідні форми для введення лікування плечового болю; інший варіант включають супозиторії, спреї, мазі, креми, гелі, здійснення відноситься до лікування головного лікарські форми для інгаляції, дермальні пластирі, болю; інший варіант здійснення відноситься до імплантати тощо. лікування болю при пробудженні та протягом У варіанті здійснення фармацевтичної добової активності. композиції сполуку винаходу вводили в кількості
У наступному варіанті здійснення даний від приблизно 0,001 до приблизно 10Омг/кг маси винахід відноситься до застосування сполуки тіла на добу. формули І, 1А, ІВ, ІС, ІО або ІЕ у вигляді її вільної Для зручності сполуку винаходу вводять в основи або її солі для приготування стандартній лікарській формі, що містить вказані фармацевтичної композиції для лікування розладу сполуки в кількості від приблизно 0,01 до 10Омг. дефіциту уваги з гіперактивністю. Загальна добова доза звичайно знаходиться в
У наступному варіанті здійснення даний інтервалі приблизно 0,05-500мг. винахід відноситься до застосування сполуки Типове пероральне дозування знаходиться в формули І, 1А, ІВ, ІС, ІО або ІЕ у вигляді її вільної інтервалі від приблизно 0,001 до приблизно основи або її солі для приготування 10Омг/кг маси тіла на добу, переважно від фармацевтичної композиції для лікування приблизно 0,01 до приблизно 5Омг/кг маси тіла на нетриврманенечи-праковтрювювінні. добу, що вводиться однією або декількома
Сполуки винаходу у вигляді вільної основи або дозами, наприклад, від 1 до З доз Точне дозування її солі можуть бути введені індивідуально або в залежатиме від частоти і способу введення, статі, комбінації з фармацевтично прийнятними носіями віку, маси і загального стану пацієнта, якого або ексципієнтами, в разових або багатократних піддають лікуванню, природи і тяжкості стану, що дозах. Фармацевтичні композиції за винаходом лікують, і будь-яких супутніх захворювань, можуть бути приготовані з фармацевтично призначених для лікування, та інших чинників, прийнятними носіями або розріджувачами, а також очевидних для фахівців в даній галузі. з будь-якими іншими відомими ад'ювантами та Препарати можуть бути представлені для ексципієнтами за звичайними методиками, такими зручності в стандартній лікарській формі за як описані у керівництві: (Кетіпдіоп, Те Зсіепсе способами, відомими фахівцям в даній галузі. апа Ргасіїсе ої Ріпагтасу, 19 Едійоп, Сеппаг, Еа., Типова стандартна лікарська форма для
Маск Рибіїзпіпу Со., Еазіоп, РА, 19951. перорального введення один або декілька разів на
Фармацевтичні композиції о можуть бути добу, наприклад, від 1 до З разів на добу, містить спеціально приготовані для введення будь-яким від 0,01 до приблизно 100Омг, переважно від відповідним способом, таким як пероральний, приблизно 0,05 до приблизно 50Омг, і більш ректальний, назальний, легеневий, місцевий переважно від приблизно 0,5 до приблизно 200мг. (включаючи трансбукальний і сублінгвальний), Для парентерального введення, такого як трансдермальний, інтрацистернальний, внутрішньовенне, інтратекальне, інтраперитонеальний, вагінальний і внутрішньом'язове і подібне, звичайно дози мають парентеральний (включаючи підшкірний, порядок, рівний приблизно половині дози, внутрішньом'язовий, внутрішньооболонковий, застосовуваної для перорального введення. внутрішньовенний і внутрішньошкірний), при Сполуки даного винаходу в основному цьому пероральне введення є переважним. Слід застосовуються у вигляді вільної речовини або у зазначити, що переважний спосіб введення вигляді її солі, такої як рармацевтично прийнятна залежатиме від загального стану і віку пацієнта, сіль. Одним з прикладів є кислотно-адитивна сіль якого слід лікувати, природи стану, призначеного сполуки, яку застосовують у вигляді вільної для Фіарвващев тів орзумепозиящій галяграєроввтьного основи. Коли сполука винаходу є вільною введення включають тверді дозовані форми, такі основою, такі солі готують за звичайним способом як капсули, пігулки, драже, облатки, коржики, шляхом обробки розчину або суспензії вільної порошки і гранули. Якщо доцільно, вони можуть основи даного винаходу хімічним еквівалентом бути приготовані з покриттями, такими як кислоти, такої як фармацевтично прийнятна ентеросолюбільні покриття, або вони можуть бути кислота. Типові приклади вказані вище. приготовані так, щоб забезпечити контрольоване Для парентерального введення можуть бути вивільнення активного інгредієнта, таке як застосовані розчини сполуки винаходу в уповільнене або пролонговане вивільнення, за стерильному водному розчині, водному способами, добре відомими в даній галузі. пропіленгліколі, водному вітаміні Е або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні розчини повинні добавки, що застосовуються для таких цілей, такі бути відповідним чином забуферені, якщо як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, необхідно, і рідкий розріджувач спочатку роблять можуть бути застосовані за умови, що вони сумісні ізотонічним за допомогою достатньої кількості з активними інгредієнтами. фізіологічного розчину або глюкози. Водні розчини Розчини для ін'єкцій можуть бути приготовані особливо підходять для внутрішньовенного, розчиненням активного інгредієнта і можливих внутрішньом'язового, підшкірного і добавок в частині розчинника для Ін'єкції, інтраперитонеального введення. Вживані переважно в стерильній воді, доведенням розчину стерильні водні середовища усі легко доступні за до необхідного об'єму, стерилізацією розчину і стандартними методиками, відомими фахівцям в наповненням ним відповідних ампул або флаконів. даній галузі. Можуть бути використані будь-які відповідні
Відповідні фармацевтичні носії включають добавки, звичайно вживані в даній галузі, такі як інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти стерильні водні розчини і різні органічні тощУ. наступному аспекті даний винахід розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, відноситься до способів одержання сполук каолін, сахароза, цикл о декстрин, тальк, желатин, винаходу, описаних далі. агар, пектин, аравійська камедь, стеарат магнію, Способи одержання сполук винаходу стеаринова кислота і нижчі алкілові ефіри Сполуки винаходу можуть бути одержані целюлози. Прикладами рідких носіїв є сироп, таким чином. арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні Спосіб 1 (для сполук формули ІА). кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і Алкілування аміну формули ІШ алкілувальним вода. Аналогічно, носій або розріджувач може похідним формули ІІ: включати будь-яку речовину пролонгованого с вивільнення, відому в даній галузі, таку як Є і ша гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, один й ие с й мжЕ або в суміші з воском. Фармацевтичні композиції, арк 5 і одержані комбінуванням сполуки винаходу і Кк й зр фармацевтично прийнятних носіїв, потім легко вату меч вводяться у вигляді різноманітних лікарських Її Кк форм, відповідних до описаних шляхів введення. В
Препарати для зручності можуть бути представлені в стандартній лікарській формі за (5 сподфбатеюданідо щамаго гавунаосярмацівидатні для в перорального введення, можуть бути представлені НВ у вигляді окремих одиниць, таких як капсули або те пігулки, кожна з яких містить заздалегідь (по визначену кількість активного інгредієнта і може де ВВ є такими, як визначено в цьому містити відповідний ексципієнт. Більш того, описі, а І являє собою групу, що видаляється, таку препарати, придатні для перорального введення, якгалоген, мезилат або тозилат; можуть мати форму порошку або гранул, розчину при цьому сполуку формули ІА виділяють як або суспензії у водний або неводній рідині або вільну основу або сіль у вигляді фармацевтично рідкої емульсії типу "олія-в-воді або "вода-в-олії". прийнятної кислотно-адитивної солі.
Якщо твердий носій використовують для Спосіб 2 (для сполук формули А). перорального введення, то препарат може бути Відновлення амідного похідного формули ІМ: пігулкою, наприклад, поміщеним в тверду де желатинову капсулу порошком або гранулами, щ і в ж або, наприклад, у формі пігулки або коржика. Кк а шо
Кількість твердого носія може змінюватися, але я кров че звичайно повинна складати від приблизно 25мг до К ще т" прибіввно ТІвикористовують рідкий носій, то вай де яті препарат може бути у формі сиропу, емульсії, | й ви В м'якої желатинової капсули або стерильної рідини в для ін'єкцій, наприклад, водною або неводною ща рідкою суспензією або розчином. де ВВ" є такими, як визначено в цьому
Фармацевтичні препарати винаходу можуть описі; бути приготовані за звичайними способами, при цьому сполуку формули ІА виділяють як відомими в даній галузі. | вільну основу або сіль у вигляді фармацевтично "Наприклад: пігулки можуть бути приготовані прийнятної кислотно-адитивної солі. змішуванням активного інгредієнта із звичайними Спосіб З (для сполук формули ІА, також для ад'ювантами та/або розріджувачами та наступним сполук формули ІВ, коли ВК" » водень). Взаємодія пресуванням суміші в стандартній таблетувальній індолу формули М з реагентом формули МІ з машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів використанням каталізатора: включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камедь тощо. Будь-які інші ад'юванти або в в су : і вв С. к вч і, Ше ! Зонея зн, Ку ера а че
Кк | В св В 7 я ва вд се вир Не Я» я ще е о, В СО 13 де ВВ є такими, як визначено в цьому де К-К' є такими, як визначено в цьому описі; описі; при цьому сполуку формули ІА або сполуку при цьому сполуку формули ІЄ виділяють як формули ІВ, коли К 2 ж водень, виділяють як вільну основу або сіль у вигляді фармацевтично вільну основу або сіль у вигляді фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. прийнятної кислотно-адитивної солі. о Спосіб 8 (для сполук формули ІВ з
Спосіб 4 (для сполук формули ІС). Е "-водень). Відновлення амідного похідного
Відновлення амідного похідного формули МІ!: ве е 1 в 8) тов Й А М
Б ек ув А в й ва сне жк НИШЕ МИ
Кк - ГО | їх г ї ви осв дечсяя но дже В шо ве й
Ї, о ші т К їх) (І де ВВ" є такими, як визначено в цьому де ВВ" є такими, як визначено в цьому описі; описі; при цьому сполуку формули ІВ виділяють як при цьому сполуку формули ІС виділяють як вільну основу або сіль у вигляді фармацевтично вільну основу або сіль у вигляді фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. прийнятної кислотно-адитивної солі. о Єпосіб 9 (для сполук формули ІС з
Спосіб 5 (для сполук формули 10). К"-водень). Зняття захисту сполуки формули ХІЇ . . . Я
Відновлення амідного похідного формули МІ: й вд й ! В -- М.
В до о й в рн г В, ; х Я Й їх - ж- не ще т вно В се за Я є є и з ЗВ В в й Кк Ї Кк й с; їх де в", Ве є такими, як визначено в цьому
СІВ описі, а БК" являє собою захисну групу, таку як де ВВ" є такими, як визначено в цьому карбаматна група (таку як метил, етил-, трет-бутт- описі; ; аліл- або бензилкарбамат); при цьому сполуку формули ІО виділяють як о при цьому сполуку формули ІС виділяють як вільну основу або сіль у вигляді фармацевтично вільну основу або сіль у вигляді фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. прийнятної кислотно-адитивної солі.
Спосіб б (для сполук формули ІЕ). 2 Спосіб 10 (для сполук формули ІО з
Відновлення амідного похідного формули ІХ: Е"-водень). Зняття захисту сполуки формули ХІПІ: ї к
Кк м 10 8 ОМ й у А ярі в те с щі ця | Х К Ї ше іх т
Ме «Вила и хр я- Її У мет у си ах й іо Кк вс
В'Я де й В й я й СХ) 1 різ в! в3в3 де БК-В' є такими, як визначено в цьому де, хх є такими, як визначено в цьому описі; описі, а К" являє собою захисну групу, таку як при цьому сполуку формули ІЕ виділяють як карбаматна група (таку як метил-, етил-, трет- вільну основу або сіль у вигляді фармацевтично бутип-, аліл- або бензилкарбамат); прийнятної кислотно-адитивної солі. о при цьому сполуку формули ІО виділяють як
Спосіб 7 (для сполук формули ІК) вільну основу або сіль у вигляді фармацевтично
Відновлення амідного похідного формули хХ: приинятної кислотно-адитивної солі.
Спосіб 11 (для сполук формули ІЕ з способами, аналогічними способам, описаним, в -водень). Зняття захисту сполуки формули ХІМ: наприклад, в публікаціях: (Нате!, Р.; Сігага, М.; я Тзои, М. М.; У. Нейегосусі. Спет.; 36,1999, 643-652, зн с-м і Натеї|, Р.; 7а|ас, М.; АкїКіпзоп, У). 0.; Сігага, М.; у. 3 Яй киш ШУ Огд. Спет; 59; 21; 1994; 6372-6377)) з аміном
Моя формули ІШ за стандартними способами, вну Н Ї ! | й наприклад, через хлорангідрид карбонової фвикай учи кислоти або активовані есте б ов ї ри або через ви І е застосування карбонових кислот зі зв'язувальним агентом, таким як, наприклад,
АБ дициклогексилкарбодіїмід. де В", ВВ" є такими, як визначено в цьому Реакція за способом З може бути проведена описі, а КЕ" являє собою захисну групу, таку як взаємодією М-алкіл-2,3-дигідробензо|4|-ізотіазолу карбаматна група (таку як метил-, етил-, трет- формули МІ з індолом формули М у присутності бутпг-, аліл- або бензилкарбамат); активуючого агента, подібного, наприклад, кислоті при цьому сполуку формули ІЕ виділяють як Льюїса, або, наприклад, окиснювального агента, вільну основу або сіль у вигляді фармацевтично подібного, наприклад, М-хлорсукциніміду. М-Алкіл- прийнятної кислотно-адитивної солі. 2,3-дигідробензо|д4|ізотіазоли формули МІ можуть
Спосіб 12 (для сполук формули ІБ з бути одержані за способами, аналогічними во -водень). Зняття захисту сполуки формули ХУ: способам, описаним в літературі, наприклад, в ІНоїйтапп, К. МУ.; СоІдтапп, 5.; Спет. Вег. 111, - Ж 8 Кк 1978, 2716-2725, і Капакагарап, К.; Меїіег, Н.; й -- ЩА М Апдем/у. Спет. 96, 1984, 220). Індоли формули М уж ! іх комерційно доступні або можуть бути одержані за я ув че з стандартними способами, описаними в де в у рх стандартному керівництві, подібному, наприклад, до до т Ноиреп-УУеуї, Меїйодеп дег огдапізснеп Спетіє
Во (Ме(Шодз ої Огдапіс Спетівіу) Сеогд-ТПіете- св Мепад, зішшдап апа Огдапіс Кеасійопв, допп Уміїеу де В", 38 є такими, як визначено в цьому 5 Заідніуклецея ок. способом А проводять за описі, а В" являє собою захисну групу, таку як стандартними, описаними в літературі способами, карбаматна група (таку як метил-, етил-, трет- тобто із застосуванням відновника, "подібного бутил-, аліл- або бензилкарбамат); борану, алану або алюмогідриду літію. Аміди при цьому сполуку формули ІЕ виділяють як формули МІїЇ можуть бути одержані взаємодією вільну основу або сіль у вигляді фармацевтично ВІДПОВІДНИХ 2-меркапто-бензамідів (синтезованих прийнятної кислотно-адитивної солі. відновленням відповідних 2,2'-дитіобензамідів
Алклування за способом 10 звичайно аналогічно описаному, наприклад, в публікації проводять в органічному розчиннику, такому як (Емогпту, Т. В. Гога, А. р. О. Уу.; Вапіе, б. Му; спирт або кетон з відповідною температурою Могдапв, 0. 9.; Огег, К. 5.; еї а. У. Мед. Спет. 40, кипіння, переважно у присутності органічної або 1997, 26742687/1) з «-таплоген- або -4- неорганічної основи (карбонат калію, поевдогалогеніндолом за способами, аналогічно діїзопропілетиламін або триєтиламін) при тим спосозам, що описані в літературі, наприклад, температурі кипіння із зворотним холодильником. (Зспоріег, .; Зспіаррас, А. Темапедгоп; 57, 2001,
У альтернативному випадку алкілування може 3069-3073), де талоген являє собою бром або бути проведено при фіксованій температурі, яка йод, а псевдогалоген являє собою, наприклад, відрізняється від температури кипіння, в одному з трифлат або нонафлат. При В "водень у формулі вищезазначених розчинників або в МІ дане положення захищають перед реакцією диметилформаміді (ДМФА), диметилсульфоксиді поєднання і після реакції поєднання знімають (ДМСО) або /М-метилпіролідин-2-оні /(ММР), захист стандартними захисними групами, переважно у присутності основи. Алкілувальні наприклад, такими як 4-метилфенілсульфонільна похідні формули 1! можуть бути одержані з група або трет-бутоксикарбонільна група, згідно зі відповідних бензилових спиртів, які, у свою чергу, стандартними описаними в літературі методиками. синтезують з відповідних бензойних кислот за Відновлення за способом 5 проводять за стандартними способами відновлення, наприклад, стандартними описаними в літературі способами, із застосуванням алюмогідриду літію. Відповідні тобто із застосуванням віДдНОВНИКа,. "подібного бензойні кислоти можуть бути синтезовані за борану, алану або алюмогідриду лю. Аміди способами, аналогічними способам, описаним, формули МІ! можуть бути одержані взаємодією
Інаприклад, в публікації: Нате!, Р. Сігага, М.; відповідних 2-меркапто-бензамідів (синтезованих
Твоц, М. М.; У. Негегосусі. Спет.; 36, 1999, 643- відновленням відповідних 2,2 и тубпікеції 652ІВдмізвлезвнямуз Петокоберційно похнудяямиза аналогічно описаному, наприклад, в пу лікації стандартними, описаними в літературі способами, Емоппу, Т. в. Гога, А. Р. О. Му.; Вапе, б. Му; тобто із застосуванням відновника, подібного Могдапг, 0. 9; Охег, В. З.; еї а. У. Мед. Стет. 40, борану, алану або алюмогідриду літію. Аміди 1997, 26742687) з 5талогено або 5 формули М можуть бути одержані взаємодією псевдогалогеніндолом за способами, відповідних бензойних кислот (синтезованих за аналогічними способам, описаним в літературі,
наприклад, |ЗсПпоріе Ш.; ЗсПіаррасі, А. трифтороцтової кислоти), аналогічно способам,
Темгапейгоп; 57, 2001, 3069-3073), де "галоген" описаним в літературі (Натеї!, Р.; Сігага, М.; Твои, являє собою бром або йод, а "псевдогалоген" М. М.; У. Неїегосусіс Спет.; 36,1999, 643-652; являє собою, наприклад, трифлат або нонафлат. Натеї|, Р.; Сігага, У.; АкКіпзоп, у). 0.; У. Огуд. Спет;
При вВ'З-водень у формулі МІЙ дане положення 57; 1992; 2694-2699). захищають перед реакцією поєднання і після Видалення захисту за способом 9 може бути реакції поєднання знімають захист стандартними проведено за стандартними методиками, які відомі захисними групами, наприклад, такими як 4- фахівцям в даній галузі і які детально описані у метилфенілсульфонільна група або -трет- керівництві (Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевзів бутоксикарбонільна група, згідно зі стандартними Огеепе, Т. МУ.; МуУці5, Р. б. М. УМіеу Іпіеізсіепсе, описаними в літературі методиками. (1991) ІЗВМ 0471623016). Амін із захистом може
Відновлення за способом б проводять за бути одержаний за аналогічним способом, стандартними описаними в літературі способами, описаним в літературі, взаємодією відповідно тобто із застосуванням відновника, подібного заміщеного естеру (2-меркапто- борану, алану або алюмогідриду літію. Аміди бензил)метилкарбамінової кислоти з відповідно формули ІХ можуть бути одержані взаємодією заміщеним 4-галогеніндолом або 4- відповідних 2-меркапто-бензамідів (синтезованих псевдогалогеніндолом, де "галоген" являє собою відновленням відповідних /2,2'-дитіобензамідів бром або йод, а "псевдогалоген" являє собою, аналогічно описаному, наприклад, |в публікації наприклад, трифлат або нонафлат згідно з
ЕМмоппну, Тода К.; Бога, Апіпопу Р. 0. МУ.; Вапіе, ІЗсПпортег, Н.; Зспіарбасі, ). Теїггапедгоп; 2001, 57,
Сагу МУ.; Могдапз, ЮОамій 9.; Огег, Каспеї! 5.; еї а. 3. 3069-3073). При в'З-водень у формулі ХІЇ дане
Мед. Спет. 40,1997, 2674-2687) з б-галоген- або положення захищають перед реакцією поєднання і б-псевдогалогеніндолом за способами, після реакції поєднання знімають захист аналогічними способам, описаним в літературі, стандартними захисними групами, наприклад, наприклад, |ЗсПпоріег, М; ЗсПіаррасі, А. такими як 4-метилфенілсульфонільна група або
Темгапейгоп; 57, 2001, 3069-3073), де "галоген" трет-бутоксикарбонільна група, згідно зі являє собою бром або йод, а "псевдогалоген" стандартними описаними в літературі методиками. являє собою, наприклад, трифлат або нонафлат. Відповідно заміщений складний ефір (2-
При в'З-водень у формулі ІХ дане положення меркаптобензил)метилкарбамінової кислоти може захищають перед реакцією поєднання і після бути одержаний з відповідно заміщеного естеру (2- реакції поєднання знімають захист стандартними бромбензил)метилкарбамінової кислоти або захисними групами, наприклад, такими як 4- відповідно заміщеного естеру (2- метилфенілсульфонільна група або трет- йодбензил)метилкарбамінової кислоти при бутоксикарбонільна група, згідно зі стандартними взаємодії з триалкілсилантіолом у присутності описаними в літературі методиками. паладієвого каталізатора з наступним
Відновлення за способом 7 проводять за десилілуванням за допомогою / фторидного стандартними описаними в літературі способами, донора, такого як тетрабутиламонійфторид (|М/іпп, тобто із застосуванням відновника, подібного М.; Віщалемея! закесту 24 5пад8о8589334400жЖе бути борану, алану або алюмогідриду літію. Аміди проведено як описано в способі 9. Амін із захистом формули Х можуть бути одержані взаємодією може бути одержаний з відповідно заміщеного відповідних 2-меркапто-бензамідів (синтезованих естеру (2-меркапто-бензил)метилкарбамінової відновленням відповідних /2,2'-дитіобензамідів кислоти і відповідно заміщеного 5-галогеніндолу аналогічно описаному, наприклад, |в публікації або 5-псевдогалогеніндолу, де "галоген" являє
ЕМмопнту, Т. К.; Рога, А. Р. О. МУ.; ВапЦе, 0. МУ.; собою бром або йод, а "псевдогалоген" являє
Могдапе, О. 9У.; Огег, К. 5.; еї а). 9. Мед, Спет. собою, наприклад, трифлат або нонафлат, як 40,1997, 2674-2687!) з 7-галоген- або 7- описано в способі 9. При В '-водень у формулі псевдогалогеніндолом за способами, ХІЇ дане положення захищають перед реакцією аналогічними способам, описаним в літературі, поєднання і після реакції поєднання знімають наприклад, |Зспоріег, М. ЗсПіаррасі, А. захист стандартними захисними групами,
Темгапейгоп; 57, 2001, 3069-3073), де "галоген" наприклад, такими як 4-метилфенілсульфонільна являє собою бром або йод, а "псевдогалоген" група або трет-бутоксикарбонільна група, згідно зі являє собою, наприклад, трифрлат або нонафлат. стандартними описаними в літературі методиками.
При в З-водень у формулі Х дане положення Видалення захисту за способом 11 може бути захищають перед реакцією поєднання і після проведено як описано в способі 9. Амін із захистом реакції поєднання знімають захист стандартними може бути одержаний з відповідно заміщеного захисними групами, наприклад, такими як 4- естеру (2-меркапто-бензил)метилкарбамінової метилфенілсульфонільна група або трет- кислоти і відповідно заміщеного б-галогеніндолу бутоксикарбонільна група, згідно зі стандартними або б-псевдогалогеніндолу, де "галоген" являє опидвіщнк ялеянж рагурстоєстодримами. проводять за собою бром або йод, а "псевдогалоген" являє стандартними описаними в літературі способами, собою, наприклад, трифлат або нонафлат, як тобто із застосуванням відновника, подібного описано в способі 9. При в З водень у формулі борану, алану або алюмогідриду літію. Аміди ХІМ дане положення захищають перед реакцією формули ХІ можуть бути одержані поєднання і після реакції поєднання знімають перегрупуванням амідів формули ІМ у присутності захист стандартними захисними групами, кислоти (наприклад, обробкою в розчині наприклад, такими як 4-метилфенілсульфонільна група або трет-бутоксикарбонільна група, згідно зі до розчину обережно додавали з перемішуванням стандартними описаними в літературі методиками сульфурилхлорид (2,9мл, 4,84г, 35,9ммоль) в
Видалення захисту за способом 12 може бути атмосфері Аг. Реакційну суміш перемішували проведено як описано в способі 9. Амін із захистом протягом 15 хвилин при кімнатній температурі і може бути одержаний з відповідно заміщеного одержаний розчин поволі (по краплях) додавали естеру (2-меркапто-бензил)метилкарбамінової до охолодженого льодом розчину (07С) індолу кислоти і відповідно заміщеного 7-галогеніндолу (8,4, 71,7ммоль) в сухому ДМФА (180мл) в або 7-псевдогалогеніндолу, де "галоген" являє атмосфері Аг. Суміш перемішували при 0"С в собою бром або йод, а "псевдогалоген" являє атмосфері Аг протягом 2,5 годин і потім гасили собою, наприклад, трифлат або нонафлат, як додаванням води (18Омл) і насиченого водного описано в способі 9. При Б-водень у формулі ХМ Мансо»з (150мл). До одержаної емульсії додавали дане положення захищають перед реакцією етилацетат (250мл). Органічні фази об'єднували і поєднання і після реакції поєднання знімають промивали насиченим сольовим / розчином захист стандартними захисними групами, (10Омл). Потім водну фазу екстрагували наприклад, такими як 4-метилфенілсульфонільна етилацетатом (2х10Омл) і об'єднані органічні фази група або трет-бутоксикарбонільна група, згідно зі промивали насиченим сольовим розчином і стандартними описаними в літературі методиками. сушили над М950454 і випарювали у вакуумі до
Запропонований винахід проілюстрований темно-оранжевої оливи, яка кристалізувалася при далі наступними прикладами, які не обмежують стоянні. Продукт очищали і виділяли винахід. перекристалізацією (ацетонітрил), одержуючи
Приклади 5,53г (2690) кристалічного продукту (т. пл. 195,6-
Загальні методи 197,67С). З маточного розчину виділяли додатково
Аналітичні дані РХ-МС одержували на приладі 4, А5г (21905) продукту (т. пл. 194,3-196 42).
РЕ Зсіех АРІ 150ЕХ, забезпеченому іонним Наступні сполуки одержали аналогічним джерелом фотоіонізації (АРРІ) ії РХ-системою чином:
Зпітадли І С-8А/5І С-10А. Умовами РХ (колонка 2-(4-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-М, М-
Зуттейу С18 4,бх30мм з розміром частинок диметилбензамід
З,5МКМ) були: елюювання з лінійним градієнтом 2-(4-Фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл )-М, М- елюентами А (вода, що містить 0,05956 ТЕА) і В диметилбензамід (ацетонітрил, що містить 595 води і 0,03595 ТЕА). 2-(4-Фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-М,М-
Градієнт (часіхвил.ДоВ): (0,00/10,0); (4,00/100,0); диметилбензамід (410100); (5,0010,) при витраті 2мл/хвил. 2-(5-Фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл )-М,М-
Чистоту визначали об'єднанням даних УФ (254нМ) диметилбензамід і БІ5 (ЗЕОЕКЕ 5ЕОЕХ 55 з Нею СВМ 8-30 2-(5-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-М, М- охолоджувальною банею). Час утримання, Кі, диметилбензамід виражали в хвилинах. М,М-Диметил-2-(7-метил-1 Н-індо л-3-
Мас-спектри одержували альтернативним ілсульфаніл)бензамід способом сканування, що дає інформацію про 2-(5-Метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-М, М- молекулярну масу. Молекулярний іон, МН», циметилбензамід одержували при низькій вихідній напрузі (58), а 2-(6-Фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл )-М,М- фрагментацію - при високій вихідній напрузі диметилбензамід (10йВрепаративне розділення за РХ-МС (І 5-М5) 2-(6-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-М, М- проводили на тих же приладах. Умовами РХ циметилбензамід (колонка БЗуттейу С18 1Ох50мм) були: М,М-Диметил-2-(2-метил-1 Н-індо л-3- елюювання з лінійним градієнтом елюентами А ілсульфаніл)бензамід (вода, що містить 0,0595 ТРА) і В (ацетонітрил, що 2-(6-Гідрокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-М, М- містить 595 води і 0,03595 ТЕА): (часіхвил.)/9оВ): диметилбензамід (0,00/20,0); (7,00/100,0); (7,10/20,0)3; (8,00/20,0) при 2-(7-Метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-М, М- витраті 5,7мл/хвил. Фракційний збір проводили МС диметилбензамід детектуванням розділеного потоку. Для колоночної М,М-Диметил-2-(4-метил-1 Н-індо л-3- хроматографії використовували силікагель ілсульфаніл)бензамід формули Кіезеїде! 60,230-400 меш за А5ТМ. Для М,М-Диметил-2-(7-нітро-1 Н-індол-3- іонообмінної Хроматографії використовували ілсульфаніл)бензамід (ЗСХ, 1г, Мапап Меда Вопа Еш СпотраскК саї. 2-(4-Гідрокси-1Н-індол-3-Ілсульфаніл)-М, М-
Мо.220776). Перед використанням ЗСХ-колонкКи диметилбензамід попередньо кондиціювали 1096 розчином оцтової 2-(4-Ціано-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-М, М- кислоти в метанолі (Змл). диметилбензамід
Одержання проміжних продуктів 2-(6-Ціано-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-М, М-
Приклад 1. 2-(1Н-Індол-З-ілсульфаніл)-М,М- диметилбензамід диметилбензамід 2-(7-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-М, М-
М,М,М',М'-Тетраметил-2,2'"-дитіодибензамід диметилбензамід
ІЕмоппну, Тода; Рога, Апійопу Р. 0. Му.; Вапе, Сагу 2-(6-Метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)- М, М-
М. Мощдапв, ЮОамід 9.; Огег, Каспеї! 5.; еї аі. У. Мед. диметилбензамід
Спет. 40,1997,2674-2687| (12,80г, 35,5ммоль) М,М-Диметил-2-(1-метил-1 Н-індо л-3- розчиняли в дихлоретані (200мл) в атмосфері Аг і ілсульфаніл)бензамід

Claims (1)

  1. 2-(4-Метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-М, М- 2-(1Н-Тндол-З3-ілсульфаніл)-М, М- диметилбензамід диметилбензамід (лммоль) розчиняли в сухому М,М-Диметил-2-(6-метил-1 Н-індо л-3- тетрагідрофурані (ЗОмл). До даної суміші ілсульфаніл)бензамід додавали Змл 1М борану в тетрагідрофурані та Приклад 2.2-(1Н-Індол-3З-ілсульфаніл)-М- суміш перемішували при кімнатній температурі метилбензамід протягом 24 годин. Додавали метанол (5мл) і Карбонілдіїімідазол (11ммоль) додавали до суміш перемішували при кімнатній температурі розчину 2-(1Н-індол-3-ілсульфаніл)-бензойної протягом 30 хвилин і потім випарювали у вакуумі. кислоти (|Нате!, Р. бСігага, М.; Твои, М. М.; У Суміш перерозчиняли в етилацетаті (10Омл) і Неїегосусі. Спет; 36, 1999, 643-6521 (1Оммоль) в промивали насиченим розчином гідрокарбонату сухому ТГФ (200мл) і кип'ятили із зворотним натрію (2О0мл), сушили над безводним Мазоз і холодильником протягом 60 хвилин в атмосфері випарювали у вакуумі. Продукт кристалізували у аргону. До реакційної суміші поволі додавали вигляді оксалатної солі розчиненням в ацетоні та метиламін (1М в ТГФ; 40мл) і реакційну суміш додаванням одного еквівалента щавлевої кислоти. перемішували при кімнатній температурі протягом Наступні сполуки одержали аналогічним 16 годин. Суміш випарювали у вакуумі та продукт чином, а їх аналітичні дані надані в таблиці 1: очищали колоночною /хроматографією на 2. (2-(5-Ціано-1Н-індол-3- силікагелі, застосовуючи етилацетат як елюент. ілсульфаніл)бензил|диметиламін Наступні сполуки одержали аналогічним 3. (2-(4-Фтор-1Н-індол-3- чином: ілсульфаніл)бензил|диметиламін 2-(5-Фтор-1Н-індол-3-ідсульфаніл )-М- 4. (2-(4-Хлор-1Н-індол-3- метилбензамід ілсульфаніл)бензил|диметиламін 2-(6-Фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл )-М- 5. (2-(5-Фтор-1Н-індол-3- метилбензамід ілсульфаніл)бензил|диметиламін 2-(2-Метил-1Н-індол-З-ілсульфаніл)-М- б. (2-(5-Хлор-1Н-індол-3- метилбензамід ілсульфаніл)бензил|диметиламін 2-(4-Метил-1Н-індол-З-ілсульфаніл)-М- 7. Диметилі2-(7-метил-1 Н-індол-3- метилбензамід ілсульфаніл)бензилі|амін 2-(4-Хлор-1Н-індол-З-ілсульфаніл)-М- 8. (2-(7-Метокси-1Н-індол-3- метилбензамід ілсульфаніл)бензил|диметиламін Приклад 3. Трет-бутиловий естер (2- 9. (2-(5-Метокси-1Н-індол-3- меркаптобензил)метилкарбамінової кислоти ілсульфаніл)бензил|диметиламін Трет-бутиловий естер (2- 10. І2-(6-Фтор-1Н-індол-3- йодбензил)метилкарбамінової кислоти (5,0г, ілсульфаніл)бензил|диметиламін 14 4ммоль) в сухому толуолі (ЗОмл) поміщали в 11. (2-(6-Хлор-1Н-індол-3- дві 20мл пробірки Етгуз Оріїтігег ЕХР. У кожну ілсульфаніл)бензил|диметиламін пробірку послідовно додавали 12. Диметилі2-(2-метил-1 Н-індол-3- трис(дибензиліденацетон)дипаладій (ббмг, ілсульфаніл)бензилі|амін 0,072ммоль), біс(2- 13. Диметилі2-(б-метил-1 Н-індол-3- дифеншфосфінофеніловий)етер (7вмг, ілсульфаніл)бензилі|амін О,14ммоль), триїзопропілсилантіол (1,44, 14. (2-(4-Ціано-1Н-індол-3- 7,5бммоль) і трет-бутоксид натрію (90Омг, ілсульфаніл)бензил|диметиламін 9,Збммоль). Пробірки запаювали і піддавали 15. Диметилі(2-(1-метил-1 Н-ін до л-3- мікрохвильовому нагріванню при 160С протягом ілсульфаніл)бензиліамін хвилин. Після охолоджування суміші продукт 16. Диметилі2-(4-метил-1 Н-індол-3- елюювали через шар оксиду кремнію ілсульфаніл)бензиліамін етилацетатом-гептаном (1:10), одержуючи 5,2г 17. Диметилі(2-(4-Гідрокси-1Н-індол-3- (88905) трет-бутилового естеру (2- ілсульфаніл)бензилі|амін триїзопропілсиланілсульфанілбензил)- 18. (2-(6-Ціано-1Н-індол-3- метилкарбамінової кислоти. Даний продукт ілсульфаніл)бензил|диметиламін розчиняли в ТГФ (7Омл) і охолоджували до 0С. 19. (2-(7-Хлор-1Н-індол-3- Тригідраттетрабутиламонійфториду (4,21г, ілсульфаніл)бензил|диметиламін 13,3ммоль), розчинений в ТГФ (40мл), додавали 20. (2-(6-Метокси-1Н-індол-3- по краплях при 07С і суміш перемішували при ілсульфаніл)бензил|диметиламін даній температурі протягом 15 хвилин. Неочищену 21. (2-(4-Метокси-1Н-індол-3- суміш виливали на шар силікагелю і продукт ілсульфаніл)бензил|диметиламін елюювали етилацетатом-гептаном (1:2), Приклад 5. Сполуки формули І одержуючи 3,2г (100905) трет-бутилового естеру (2- Синтез меркаптобензил)метилкарбамінової кислоти, 22. (2-(1нН-Індол-3- забрудненого слідовими кількостями ілсульфаніл)бензил|метиламін триїізопропілсиланфториду. 2-Метил-2,3-дигідробензоізотіазол (МІ) Приклад 4. Сполуки винаходу формули | ІНоїйтапп, К. УУ.; Соідтап, 5. Спет. Вег. 111, Синтез 1978, 2716-2725) (75мг, О0,5О0ммоль) розчиняли в
    1. (2-(1нН-Індол-3- ТГФ (мл) і додавали до індолу (М) (14Омг, ілсульфаніл)бензил|диметиламін о, бОммоль) в атмосфері Аг. Додавали трихлороцтову кислоту (9О0мг, 0,55ммоль) і 50. (2-(5-Йод-1Н-індол-3- реакційну суміш перемішували при кімнатній ілсульфаніл)бензил|метиламін температурі протягом 16 годин. Додавали 2мл 1М 51. (2-(6-Ціано-1Н-індол-3- Маон (водн.). Екстракція етилацетатом (2х1Омл) і ілсульфаніл)бензил|метиламін очищення флеш-хроматографією на силікагелі 52. (2-(1нН-Індол-3-ілсульфаніл)-5- (елюент: етилацетат, потім метилбензил|метиламін етилацетат/метанол/триетил-амін) давали 88 мг 53. (2-(З-метил-1Н-індол-2- (2-(1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензил|метиламіну ілсульфаніл)бензил|метиламін (вихід 6790). 54. |2-(5,6-Диметокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)- Наступні сполуки одержали аналогічним Б-фторбензил|метиламін чином, а їх аналітичні дані наведені в таблиці 1: 55. (Б-Фтор-2-(3-метил-1 Н-індол-2-
    23. І2-(6-Фтор-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін 56. І5-Фтор-2-(4-фтор-1Н-індол-3-
    24. І2-(5-Фтор-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін 57. (2-(4-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5-
    25. Метил(|2-(4-метил-1 Н-індол-3- фторбензил|метиламін ілсульфаніл)бензиліамін 58. (2-(7-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5-
    26. (2-(4-Хлор-1Н-індол-3- фторбензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін 59. І5-Фтор-2-(б-трифторметил-1 Н-індол-3-
    27. Метил(2-(2-метил-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензиліамін 60. І5-Фтор-2-(7-метокси-1 Н-індол-3-
    28. (2-(5-Фтор-2-метил-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін 61. (2-(4-Бром-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5-
    29. Метилі(2-(5-метил-1 Н-індол-3- фторбензил|метиламін ілсульфаніл)бензиліамін 62. 3-(4-Фтор-2-
    30. Метил|(2-(7-метил-1 Н-індол-3- метиламінометилфенілсульфаніл)-2-метил-1 Н- ілсульфаніл)бензиліамін індол-4-ол
    31. І2-(4-Фтор-1Н-індол-3- 63. 3-(4-Фтор-2- ілсульфаніл)бензил|метиламін метиламінометилфенілсульфаніл)-1 Н-індол-б-ол
    32. (2-(7-Етил-1Н-індол-3- 64. І5-Фтор-2-(5-фтор-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    33. (2-(6-Метокси-1 Н-індол-3- 65. І5-Фтор-2-(4-метокси-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    34. (2-(5-Хлор-1Н-індол-3- бб. (2-(6-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- ілсульфаніл)бензил|метиламін фторбензил|метиламін
    35. (2-(6-Хлор-1Н-індол-3- 67. (2-(5-Хлор-1Н-індол-З-ілсульфаніл)-5- ілсульфаніл)бензил|метиламін фторбензил|метиламін
    36. (2-(5-Метокси-4-метил-1 Н-індол-3- 68. І5-Фтор-2-(6-метил-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    37. (2-(5,6-Диметокси-1Н-індол-3- 69. |5-Фтор-2-(5-метокси-4-метил-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    38. (2-(6-Бром-1Н-індол-3- 790. (2-(5-Бром-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- ілсульфаніл)бензил|метиламін фторбензил|метиламін
    39. Метил (2-(б-метил-1Н-індол-3- 71. І5-Фтор-2-(5-метокси-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензиліамін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    40. (2-(4,7-Диметокси-1 Н-індол-3- 72. (2-(6-Бром-1Н-індол-3-ілсульфаніл )-5- ілсульфаніл)бензил|метиламін фторбензил|метиламін
    41. (2-(5-Метокси-1Н-індол-3- 73. І5-Фтор-2-(6б-фтор-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    42. (2-(4-Метокси-1Н-індол-3- 74. І5-Фтор-2-(б-метокси-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    43. (2-(5-Бром-1Н-індол-3- 75. І5-Фтор-2-(2-метил-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    44. (2-(7-Метокси-1 Н-індол-3- 76. І5-Фтор-2-(5-метил-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    45. ІБ-Хлор-2-(1Н-індол-3- 77. І5-Фтор-2-(4-метил-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    46. МетиліІ2-(6-Трифторметил-1 Н-індол-3- 78. І5-Фтор-2-(7-метил-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензиліамін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    47. І5-Гідрокси-2-(1 Н-індол-3- 79. І5-Фтор-2-(1-метил-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    48. (2-(4-Бром-1Н-індол-3- 80. ІБ-Фтор-2-(5-фтор-2-метил-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    49. (2-(7-Хлор-1Н-індол-3- 81. ІБ-Хлор-2-(5-фтор-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    82. (Б-Хлор-2-(5-метокси-1 Н-індол-3- 117. І4-Хлор-2-(6-метокси-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    83. (Б-Хлор-2-(7-метил-1 Н-індол-3- 118. І4-Хлор-2-(7-метокси-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    84. (Б-Хлор-2-(1-метил-1 Н-індол-3- 119. І4-Хлор-2-(4-метокси-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    85. (Б-Хлор-2-(4-метокси-1 Н-індол-3- 120. І4-Хлор-2-(5-хлор-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    86. (Б-Хлор-2-(7-метокси-1 Н-індол-3- 121. І4-Хлор-2-(6б-хлор-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    87. ІБ-Хлор-2-(6-фтор-1Н-індол-3- 122. І4-Хлор-2-(4-хлор-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    88. І5-Хлор-2-(5-фтор-2-метил-1 Н-індол-3- 123. І4-Хлор-2-(7-хлор-1Н-індол-3- ілсульфаніл)бензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    89. (2-(5-Фтор-2-метил-1 Н-індол-3- 124. І4-Хлор-2-(1Н-індол-3- ілсульфаніл)-5-метилбензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    90. МетиліІ5-метил-2-(4-метил-1 Н-індол-3- 125. І4-Хлор-2-(1-метил-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензиліамін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    91. (2-(7-Етил-1Н-індол-3-ілсульфаніл )-5- 126. І4-Хлор-2-(3-метил-1 Н-індол-2- метилбензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    92. |2-(6-Метокси-1Н-індол-3З-ілсульфаніл)-5- 127. І4-Хлор-2-(5-фтор-2-метил-1 Н-індол-3- метилбензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    93.Метил|5-метил-2-(2-метил-1 Н-індол-3- 129. (2-(5-Фтор-4-метокси-1 Н-індол-3- ілсульфаніл)бензиліамін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    94. |2-(4-Метокси-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- 130. (2-(4,5-Дифтор-1Н-індол-3- метилбензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    95. (2-(6-Бром-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- 131. (2-(4,6-Дифтор-1Н-індол-3- метилбензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    96. І2-(6-Фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- 132. 3-(-2-Метиламінометилфенілсульфаніл)- метилбензил|метиламін 1Н-індол-4-ол
    97. І2-(4-Фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- 138А. (2-(5,6-Дифтор-1Н-індол-3- метилбензил|метиламін ілсульфаніл)бензил|метиламін
    98. 3-(4-Метил-2- 135. б-Фтор-3-(2- метиламінометилфенілсульфаніл)-1 Н-індо л-б-ол метиламінометилфенілсульфаніл)-1 Н-індол-5-ол
    99. (Б-Хлор-2-(5-метил-1 Н-індол-3- 136. (2-(4-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл )-5- щсульфаніл)бензил|метиламін метилбензил|метиламін
    100. (2-(6-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- Приклад 6. Сполуки формули І метилбензил|метиламін Синтез
    101. (2-(5-Хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)-5- 102. 5-Фтор-3-(2-піперидин-1- метилбензил|метиламін ілметилфенілсульфаніл)-1Н-індол
    105. І4-Хлор-2-(6-метил-1 Н-індол-3- бмл конц. Н»ЗО. додавали до 2,2- ілсульфаніл)бензил|метиламін дитіодибензойної кислоти (20г, 65,Зммоль) в
    106. І4-Хлор-2-(2-метил-1Н-індол-3- 150мл метанолу. Реакційну суміш кип'ятили із ілсульфаніл)бензил|метиламін зворотним холодильником протягом трьох днів,
    107. І4-Хлор-2-(5-метил-1 Н-індол-3- охолоджували до кімнатної температури і ілсульфаніл)бензил|метиламін нейтралізували насиченим водним Мансоз.
    108. І4-Хлор-2-(7-метил-1 Н-індол-3- Метанол видаляли у вакуумі. Залишок ілсульфаніл)бензил|метиламін екстрагували етилацетатом. Органічну фазу
    109. І4-Хлор-2-(4-метил-1 Н-індол-3- промивали насиченим сольовим розчином, ілсульфаніл)бензил|метиламін сушили над М9504 і концентрували у вакуумі,
    110. І4-Хлор-2-(5-фтор-1Н-індол-3- одержуючи 17,80г диметилового естеру 2,2- ілсульфаніл)бензил|метиламін дитіодибензойної кислоти (53,2ммоль, 82905).
    111. І4-Хлор-2-(6-фтор-1Н-індол-3- Сульфурилхлорид (1,20мл, 15ммоль) додавали до ілсульфаніл)бензил|метиламін 5,00г диметилового естеру 2,2'-дитіодибензойної
    112. І4-Хлор-2-(4-фтор-1Н-індол-3- кислоти (15ммоль) в 40мл сухого 1,2-дихлоретану ілсульфаніл)бензил|метиламін в атмосфері Аг при 0"С. Реакційну суміш
    113. І4-Хлор-2-(7-фтор-1Н-індол-3- перемішували 15 хвилин при кімнатній ілсульфаніл)бензил|метиламін температурі та додавали до 4,10г фтор-1Н-індолу
    114. І4-Хлор-2-(7-етил-1Н-індол-3- (30,Зммоль) у 5Омл сухого ТГФ в атмосфері Аг. ілсульфаніл)бензил|метиламін Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин
    115... (4-Хлор-2-(5-метокси-4-метил-1 Н-індол-3- при кімнатній температурі і гасили додаванням ілсульфаніл)бензил|метиламін насиченого водного мансся, Додавали
    116. І4-Хлор-2-(5-метокси-1Н-індол-3- етилацетат, розділяли на дві фази і органічну ілсульфаніл)бензил|метиламін фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над М9504 і концентрували у вакуумі.
    Після очищення флеш-хроматографією - на 2,05г ди-трет-бутилдикарбонату /(9,37ммоль) силікагелі виділяли 8,30г метилового естеру 2-(5- додавали до 1,40г 2-алілсульфанілбензиламіну фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензойної кислоти (7,81ммоль) і каталітичної кількості М,М-диметил-4- (27,5ммоль, 92906). 4,15г метилового естеру 2-(5- амінопіридину у 20Омл ТГФ. Реакційну суміш фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)бензойної кислоти перемішували 15 хвилин при кімнатній (13,Яммоль) в Б5Омл сухого ТГФ додавали по температурі Додавали Омл 2095 лимонної краплях до 0,58г ГіАІНау (15,4ммоль) у 20мл сухого кислоти та реакційну суміш перемішували діетилового етеру при 0"С. Додавали 150мл протягом 30 хвилин. Реакційну суміш екстрагували сухого ТГФ і реакційну суміш перемішували етилацетатом, розділяли на дві фази та органічну протягом 16 годин при кімнатній температурі. фазу промивали насиченим сольовим розчином, Реакцію гасили імл води і їмл 2М мМаон. сушили над М9504 і концентрували у вакуумі, Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, одержуючи трет-бутиловий естер (2- потім до неї додавали 2,5мл води і продовжували алілсульфанілбензил)-карбамінової кислоти з перемішування протягом ще однієї години. Суміш кількісним виходом. 0,70г МаІО4 (3, Зммоль) у 20мл профільтрували, сушили над М495О4 і води додавали до 0,75г трет-бутилового естеру (2- концентрували у вакуумі, одержуючи З00г 2-(5- алілсульфанілбензил)карбамінової кислоти фтор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)феніл|метанолу (2,7ммоль) в 20Омл метанолу і перемішували (11,0ммоль, 8090). 0,275г п- протягом 2 годин при кімнатній температурі. толуолсульфонілхлориду (1,44ммоль) додавали Реакційну суміш профільтрували і метанол до 0,375г 2-(5-фтор-1 Н-індол-3- видаляли у вакуумі Залишок екстрагували ілсульфаніл)феніл|Іметанолу (1,37ммоль) у Бмл етилацетатом. Органічну фазу промивали сухого ТГФ при 0"Сб. Реакційну суміш насиченим сольовим розчином, сушили над перемішували 2 години при 07С і потім додавали М9504 і концентрували у вакуумі. Залишок до 2,75ммоль піперидину в 1Омл сухого ТФ і перерозчиняли в бмл ТГФ і додавали до 0,50г перемішували 16 годин при кімнатній температурі. фтор-1Н-індолу (3,7ммоль) і 0,65г трихлороцтової До реакційної суміші додавали воду і етилацетат. кислоти (4, 0ммоль) в бБмл ТГФ і перемішували Розділяли на дві фази і органічну фазу промивали протягом 16 годин при 507С. Додавали насичений насиченим сольовим розчином, сушили над водний МанНсСО»з і етилацетат, розділяли на дві М9зо» і концентрували у вакуумі. Після очищення фази і органічну фазу промивали насиченим флеш-хроматографією виділяли /5-фтор-3-(2- сольовим розчином, сушили над Мо9зоО4 і піперидин-1-ілметилфенілсульфаніл)-1 Н-індол. концентрували у вакуумі. Залишок очищали фле ш- Наступні сполуки одержали аналогічним хроматографією і виділяли 0,157г трет-бутилового чином, а їх аналітичні дані наведені в таблиці 1: естеру (2-(5-фтор-1Н-індол-3-
    103. 5-Фтор-3-(2-морфолін-4- ілсульфаніл)бензиліІ|карбамінової кислоти ілметилфенілсульфаніл)-1 Н-індол (0,42ммоль, 1695) після перекристалізації з суміші
    104. 5-Фтор-3-(2-піролідин-1- етилацетат/гептан. 8мл діетилового етеру, ілметилфенілсульфаніл)-1 Н-індол насиченого НСІ, додавали до 0,157г трет- Приклад 7. Сполуки формули | бутилового естеру (2-(5-фтор-1Н-індол-3- Синтез ілсульфаніл)бензиліІ|карбамінової кислоти
    128. 2-(5-Фтор-1Н-індол-3- (0,42ммоль) в вмл метанолу і перемішували 16 ілсульфаніл)бензиламін годин. Реакційну суміш нейтралізували 2М Маон і 4,50г Мавн» (119ммоль) додавали порціями до екстрагували етилацетатом. Органічну фазу 7,50г алілброміду (62, О0ммоль) і 8,35г 2,2- промивали насиченим сольовим розчином, дитіодибензаміду (27,4ммоль, одержаний з 2,2- сушили над М9504 і концентрували у вакуумі, дитіодибензойної кислоти через хлорангідрид 2,2"- одержуючи 0,112г 2-(5-фтор-1Н-індол-3- дитіодибензойної кислоти) в 8Омл метанолу при ілсульфаніл)бензиламіну (9895).
    0"С. Реакційну суміш перемішували 1 годину при Наступну сполуку одержали аналогічним кімнатній температурі. 5бОмл 1М НС додавали і чином, а її аналітичні дані наведені в таблиці 1: продовжували перемішування протягом 1 години. 133. 2-(6-Фтор-1Н-індол-3- Метанол видаляли у вакуумі. Залишок ілсульфаніл)бензиламін екстрагували етилацетатом. Органічну фазу Приклад 8. Сполуки формули І промивали насиченим сольовим розчином, Синтез (2-(1Н-індол-5- сушили над Му9504 і концентрували у вакуумі, ілсульфаніл)бензил|метиламіну одержуючи 1000г 2-алілсульфаніл-бензаміду Трет-бутиловий естер (2- (51,7ммоль, 9495). 21г ГІАІНи (55ммоль) додавали меркаптобензил)метилкарбамінової кислоти до 6,0г 2.-алілоульфаніл-бензаміду (ЗІммоль) в (1,85г, 7,ЗОммоль) в сухому толуолі (15мл) бБОмл сухого ТГФ при 0"С. Реакційну суміш поміщали в 20мл пробірку Етгуз Оріїтігег ЕХР. У перемішували протягом 16 годин при кімнатній пробірку додавали температурі. Реакцію гасили 4мл води і Змл 2М трис(дибензиліденацетон)дипаладій (334 мг, Маон. Реакційну суміш перемішували протягом 1 0О,37ммоль), біс(2-дифенілфосфінофеніловий)етер години, потім до неї додавали Омл води і (197мг, 0,37ммоль), трет-бутил-5-броміндол-1- продовжували перемішування протягом ще однієї карбоксилат (2,38г, 8,0Зммоль) і трет-бутоксид години. Суміш профільтрували, сушили над натрію (8бОмг, 7,б7ммоль). Реакційну пробірку М9зЗо» і концентрували у вакуумі, одержуючи 5,05г запаювали і піддавали мікрохвильовому 2-алілеоульфанілбензиламіну (28,2ммоль, 91905). нагріванню при 1607С протягом 15 хвилин. Після і ПС пи розвк охолоджування суміш виливали на шар оксиду ИН: ПИ НИКІВ НН АННИ НК ВИ ВА Та Ай кремнію і продукт елюювали етилацетатом- ПИ НИ ГАСНЕ «НН до ст . : о 23 Ї Нд) : у 10855119 гепаном (14). Виділяли 0,6/г (2095) трет. о ИНА ПН С АННИ МОН ТАН НАНННК ЗХ ЗМК Моє: СНИ бутилового естеру 5-2-(трет- п ША 00000112 б боні Я Я Я р 20035161 утоксикар онілметиламіно метил|фенілсульфані ПИ ЗИ ПИМИАК Є ВИ ПЛИНИ ЗАЛИ пт л)ііндол-1-карбонової кислоти І використовували ши ни нн ни НЕ Е м й - ' 28 Н 2 Н 97 Ні Зо Я З Н ого на наступній стаді! без додаткового паю 3бВ т уа щу й пла Шев те очищення. Третбутиловий естер 52 (трет ВИ ІН МНН КЗ НИВИ х Ж М УНН СН бутоксикарбонілметиламіно )метил|фенілсульфані Пл м 01 ЮРИ : е ! 3 і а і СА Н 95 РОЛ лііндол-1-карбонової кислоти (0,677, 14Зммоль)у в 00 тр метанолі (1бмл) і діетиловий етер, насичений пакт тт рт Н 36 ' КЕ ' ОВ, Н зо : 132 Н хпористоводневою кислотою (15мл), пяти перемішували при кімнатній температурі протягом ши ши нин ши ши 1 години і концентрували у вакуумі. До залишку СТАВ я додавали лід/воду і 2890 водний МаОнН до нин нн нн о КО а ВО досягнення рНОУ. Водну фракцію екстрагували плям 11385
    ' . . . Н а І 1.78 | 3 ! Зо Й 2394 Н етилацетатом (Зхібмл). Об'єднані органічні тат тт яв ТЯ т : ДИ ТМ ПІНУ: ИН ВИН З ВИННА ВИННА ННЯ ПОН КАН фракції сушили над Мдзох і концентрували. у клин НО я НИ ОН ЗННОННЮ ПОАОВН С ЗОНОНЕННОЮ ЕЯТН, вакуумі. Продукт очищали хроматографією на ВВ В 388 : Я Я Я Я 45 122 Ї 0 Н о НЕ силікагелі при елююванні сумішшю етилацетат шик линии: шини кеш он а триетиламін (100:4), потім сумішшю етилацетат- ММ В не жах плн ни: винен НО . . ' Б В Й от ! 29,7 , 783 ' етанол-триетиламін (100:5:5). Після випарювання пт Р ЗНИНИ НИЕ ІНН ИН СЛИНИ НЕ ЗИ летких компонентів виділяли 40мг (10905) (|2-(1Н- днина вив ЗИДА НН МИ ВД с ВИДИ АСВ індол-5-ілсульфаніл)бензил)метиламіну. шк ни яини ши не : : Ї 5 НУ Н япох ї 597 1 .3Ю8 Наступні сполуки одержали аналогічним ООН: ЗМНИ ПИЛ КС ЛНВ ПАНА З АНННВ ПОН ЗНОВУ БНО, чином: ОМОНИЕ -ЗВООООН ПОФОООЦО. З Є ЗІИНОВИ ПООННВЕ ХЕ ЗВО ЗДОННИ Я УААН НААН Є Е ЛАН (2-(1Н-індол-4-ілсульфаніл)бензил|метиламін СПБ 00010000055И5 102 (2-(1Н-індол-б-ілсульфаніл)бензил|метиламін шк миши ши в З а а ШИ (2-(Ниндол-7-ілсульфаніл)бензил|метиламін стелу тм пт Па; й : 6 25 і 3.2 | 95, аа Таблкихм 1. Вямірхях молекулярна моса, виміряний ВРХ зас уурнмування (В ними: трек вою і хоко.) то УФ. 1 КІВІ) чистота О8), плаття 1001 (бен | овЕфеняї бле р ЕЄВ ис МНК СПО оо 3 нишнн нннн н с И ПТУ З ПОПОЯаа 00303613 ! і Но Н о і б ПО З рел л/уиКиннраткаави я ри Доном зно Поки НОВ ДОН ТХ ЗО НОС ПОИ П ЗНА нн ни ЕВ З ДО ПАС АД АД КИ п пи пово х ХОМ ПО ся ПИ ОН КН ПОМ НН а ГО 0670001. 001305 ОМВО ЗООНВНВИ ВООВОНОН У оо МОНО СЕ ВОНО ООН ЗЕ ПОЛНОНОЕ ПОВНЕ т НН; ШИ Пов Шк 0-893 03 БОС. .1.....3123....300460.1.3954 фонетики І 5 Тл ПЗ 01000061 виш поши я М а п о в в ЕЕ ІНОФННН; ЛНВНННННЯ ПОН С ОНА АННА Сл ЗМАННННІ НИКАНННК АННИ МИНА УААН, ДОМУ ЗНОВ НО; ЗНДОООНИ ОАОНОНВЮС ВИНО ФОНООНОНО с НОНВОЦЯ МОНО СХ НИ; -- 2-1 « «« 5 « Р 5 Ю Ю« « « «« « « «й СТЕ Ва ПИ СПИ ВОК В НВ НИЙ ПИКА СХ ЗАВ ПАНЕ ЛИН ГОМ ЗОНИ ФОНОВІ НОВО с ООН НИ пНОННН НОАОНО НН, ПОВ 010000561 06636 ПОКОНО ХИНННя ООН: ЗНОВ ООН ЗАНОВО НОВ ОВНА, в За я Мел МЕС ЛИ ие жен шини шини жи Ся пн ВИНИ МИЛЕ: ІН З МИ МИС КМ НЕК АННИ ПН НН МОНО Я ЗООНОННОЮ ПОН ХО НООООИХ ЗНОО ИНВ ЕНН. 35 нини с лини ник т пе Ех М С ПА ДОНООССУВВАОН ПИШНА МС АННА НОМООНЕ СА У ЗВИВНИ ООНВАНЧ ХУ ЗНОННЯ ПАДАВ ЕХ АНІ ПИ СЛИНИ ПОСЛИ ПАНЕ НН ПОН НАЕК ОН ТВА ШИНКИ ДОКИ НН АННИ ПОН ЗНА НААН с ПОЛК ТИННННЯ МИНЕ Б УНН МАН КЕ ЛАНА НАВИ ННОВАННЯ ПОЛНХ ННЯ СП 17756717 вюв 1 ВИС Ти МИ Ток МИ МИТ КН ПК Он ОДИН НОНОНИ ТЕ НАНННИ ПНО ТЕ: ДНОМ ПАННО т ДАВНО ООН КК НН С ДИНЯ ПИКА ДИНА ПАННА УЗ ПДВ ПАННА ПИКА АН 30041006 01030 М ов ПОВ Т ЗАНОВО ДОНОНОВОЄ ЗНОВ ПОС ЗИ НИКОМ ХСН ВИНИ РЕА, НАОННННИ Є: ЛИН ВОЛИНІ ЗАКЛА ПОД з НАНННВ НИКА З ЗНОВ НИ Є: ЛІЯ ша ГАС ТВЛИННИ ПИ ТАЗ АНННИ НИКИ СК: ЗНАНІ МИАНЕ ХУ КУН: Оля 00103633 0195039 НО КАНА ПАДАВ КУ ДАННІ ПИКА КЗ ДАНА ВАН СЯ У ДАЛА ПАДАВ СК СВОВВ ПТ 06011003 ПАК вн В пп ши ши пн 0-10 12,66мММ Маг2НРО», 2,97мММ МанН»РО», 0,162ММ прю ЕОТА, 10мМ глюкози і 1мМ аскорбінової кислоти. НОШОНВННИ ЄВИ МНК ЗИМ ВИН Я КТ ----55 | Буфер насичують 9595 О»2/595 СО» протягом 10 пише: шив пиши ши сан ИН БА НН хвилин при 372С і рН доводять до 7,4. Інкубацію Я Я мя ро» НИВИ з ше тн нн с и ВЗ и ВЗ ЗНО, починають додаванням тканини до кінцевого С ше шише шш шнкк об'єму для аналізу 1 мл. Після 15 хвилин інкубації рн Я пиши ши пиши ла з радіолігандом при 37"С зразки фільтрують ПАН ПОШЕЕЛИННИ МНК я «НИ НН ХНН НАНЕСЕННЯ, безпосередньо через скляно-тканинні фільтри нн нн нн зн ви и В Опійнег СР/С (просочені протягом 1 години 0,195 ма еииниик ик нини ин ЖК поліетиленіміном) у вакуумі і негайно промивають ша Зхімл буфера для аналізу. Неспецифічне НВНЕ КУН НАННЯ ПД МИНА ННІ ЗНАЄ ВИН НЕ ХХ захоплення визначають, використовуючи талсупрам ТОмкМ кінцева концентрація). Приклад 9. Тест на зв'язування з Дулоксетин включають як еталон у всі транспортером експерименти для кривої доза-відповідь. Вимірювання захоплення г ні-Б-Нт у Результати експериментів показали, що кортикальні синаптосоми щура випробувані сполуки винаходу інгібують зворотне Головні мозки від самців щурів УМізіаг (125- захоплення серотоніну та норадреналіну при ІСво 225г) повністю, за винятком мозочка, нижче 200ОнМ. гомогенізують в 0,32М сахарозі з добавкою 1ММ Вимірювання захоплення ГНІ-дофаміну в ніаламіду в гомогенізаторі зі скла/тефлону. синаптосоми щура Гомогенат центрифугують при б00хд протягом 10 Приготування тканини: самців щурів УМівіаг хвилин при 4"С. Осад відкидають і супернатант (125-250г) убивають обезголовлюванням, швидко центрифугують при 20000хд протягом 55 хвилин. вилучають смугасте тіло і поміщають його в 40об. Кінцевий осад гомогенізують (20 секунд) в буфері (мас/об.) охолоджуваної льодом 0,40М сахарози. для даного аналізу (0,5мг оригінальної Тканину інтенсивно огомогенізують //(скляно- тканини/лунку). Випробовувані сполуки (або тефлоновий гомогенізатор), одержують фракцію буфер) і 1онмМ (НІ5-НТ додають в 9б-лункові Р2 центрифугуванням (10009, 10 хвилин, і 400009, планшети і короткочасно струшують. Композиція 20 хвилин, 4"С) і суспензують в 560 об'ємах буфера для аналізу: 123мМ Масі, 4,82мМ КСІ, модифікованого Кребс-Рингер-фосфатного 0,973мММ Сасі», 1,12мМ Ма95о», 12,66мМ Ма»НРО», буфера, рН?7 4. 2,97мММ МаньРо», 0,162мМ ЕОТА, 10мМ глюкози і Тканину 0,25мг/лунку (14Омкл) (оригінальну 1мМ аскорбінової кислоти. Буфер насичують 95905 тканину) змішують з випробовуваною суспензією. О2/596 СО» протягом 10 хвилин при 37"С і рн Через 5 хвилин попередньої інкубації додають доводять до 7,4. Інкубацію починають додаванням 12,58М ЗнН-дофаміну і суміш інкубують протягом 5 тканини до кінцевого об'єму для аналізу 0,2мл. хвилин при кімнатній температурі. Після 15 хвилин інкубації з радіолігандом при 377С Інкубацію переривають фільтруванням зразків зразки фільтрують безпосередньо через скляно- у вакуумі через фільтри УУпайтап ОБ/С з тканинні фільтри МОпійнег ОБ/С (просочені промиванням буфером, імл. Фільтри сушать і протягом 1 години 0,195 поліетиленіміном) у додають відповідну сцинтиляційну рідину вакуумі і негайно промивають З3х0,2мл буфера для (Орірпазе Зирегтіх). Після витримування в аналізу. Неспецифічне захоплення визначають, темряві протягом 2 годин визначають ступінь використовуючи циталопрам (10мкМ кінцева радіоактивності за допомогою підрахування концентрація). Циталопрам включають як еталон у рідкого сцинтилятору. Захоплення одержують всі експерименти для кривої доза-відповідь. відніманням неспецифічного зв'язування |і Вимірювання захоплення ("НІ-норадреналіну в пасивний транспорт вимірюють у присутності кортикальні синаптосоми щура Щойно одержану 100мкМ бензтропіну. Для визначення інгібування кору головного мозку від самців щурів М/ізіаг (125- захоплення використовують десять концентрацій 220г) гомогенізують в 0О4М сахарозі в лікарських засобів, що розрізняються на 6 гомогенізаторі зі скла/тефлону. Гомогенат порядківА -3,4-(цикл-2,5,6- Н) дофаміну центрифугують при 600хд протягом 10 хвилин при гідрохлорид від Мем Епдіапа Мисіваг, специфічна
    Ас. Осад відкидають і супернатант активність 30-50Кі/ммоль. центрифугують при 20000х9 протягом 55 хвилин. Нуке), Віоспет. Раптасої. 197827, 1063- Кінцевий осад гомогенізують (20 секунд) в буфері 1068; для даного аналізу (бмг оригінальної тканини/мл Нуйеі, Ргод. Мешйго-Рзуспорпаптасої. 8 рії. -4мг/лунку). Випробовувані сполуки (або буфер) і Рзуспіаї. 1982, 6, 277-295. лункові планшети і короткочасно струшують. зиррі. 1,146-153. Композиція буфера для аналізу: 123мМ масі, 4,82мММ КС, 0,973мММ СасСь, 1,12мМ Мазо,,
    Комп ютерна верстка Т.
    Чепелева Підписне Тираж 26 прим.
    Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул.
    Урицького, 45, м.
    Київ, МСП, 03680, Україна ДП Український інститут промислової власності", вул.
    Глазунова, 1, м.
    Київ - 42, 01601
UAA200607149A 2003-12-23 2004-12-21 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as selective serotonine reuptake ingibitors (ssri) UA82920C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301923 2003-12-23
PCT/DK2004/000894 WO2005061455A1 (en) 2003-12-23 2004-12-21 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA82920C2 true UA82920C2 (en) 2008-05-26

Family

ID=36603121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200607149A UA82920C2 (en) 2003-12-23 2004-12-21 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as selective serotonine reuptake ingibitors (ssri)

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1860100B1 (uk)
KR (2) KR100872022B1 (uk)
CN (2) CN101372474A (uk)
AR (1) AR046978A1 (uk)
AT (1) ATE500220T1 (uk)
CA (1) CA2551168C (uk)
DE (1) DE602004031680D1 (uk)
DK (1) DK1860100T3 (uk)
EA (2) EA012752B1 (uk)
ES (1) ES2362237T3 (uk)
HK (1) HK1103075A1 (uk)
IS (2) IS2551B (uk)
ME (1) ME01040B (uk)
MY (1) MY143038A (uk)
NO (1) NO336676B1 (uk)
NZ (1) NZ547046A (uk)
PL (1) PL1860100T4 (uk)
PT (1) PT1860100E (uk)
RS (1) RS51899B (uk)
SG (1) SG141463A1 (uk)
SI (1) SI1860100T1 (uk)
TW (1) TWI347183B (uk)
UA (1) UA82920C2 (uk)
ZA (1) ZA200705870B (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101224201B (zh) * 2007-01-18 2011-10-05 和泓生物技术（上海）有限公司 多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白双重抑制剂的应用
ES2646834T3 (es) * 2010-08-20 2017-12-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de autotaxina y usos de los mismos

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803143A (en) 1969-09-08 1974-04-09 Eisai Co Ltd 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines
US4018830A (en) 1969-09-22 1977-04-19 Merck & Co., Inc. Phenylthioaralkylamines
US4055665A (en) 1974-11-25 1977-10-25 Merck & Co., Inc. Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines
US4056632A (en) 1975-07-21 1977-11-01 Burroughs Wellcome Co. 2-Hydroxymethyl-2'-aminomethyl-diphenylsulfides and method of use
EP0396827A1 (en) 1989-05-09 1990-11-14 SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu 2-Phenylthiobenzylamine dervivatives and acid addition salts thereof
GB8912971D0 (en) 1989-06-06 1989-07-26 Wellcome Found Halogen substituted diphenylsulfides
GB9126311D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Wellcome Found Substituted diphenylsulfides
CZ293595A3 (cs) 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
US5912256A (en) * 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
PT923548E (pt) * 1996-08-27 2003-06-30 Wyeth Corp 4-aminoetoxi-indolos como agonistas d2 da dopaminae como ligandos da 5ht1a
DE69930381T2 (de) 1999-04-30 2006-12-07 Trustees Of The University Of Pennsylvania Spect abbildungsreagenzien für serotonintransporter
US6410736B1 (en) 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
US6436938B1 (en) 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression

Also Published As

Publication number Publication date
RS51899B (en) 2012-02-29
IS8467A (is) 2006-05-15
PT1860100E (pt) 2011-05-25
NZ547046A (en) 2010-04-30
EA010666B1 (ru) 2008-10-30
ATE500220T1 (de) 2011-03-15
SI1860100T1 (sl) 2011-06-30
AR046978A1 (es) 2006-01-04
TW200607499A (en) 2006-03-01
EP1860100A2 (en) 2007-11-28
EA200601226A1 (ru) 2006-10-27
DK1860100T3 (da) 2011-06-14
CN100591666C (zh) 2010-02-24
IS8827A (is) 2009-06-05
EA012752B1 (ru) 2009-12-30
PL1860100T4 (pl) 2011-09-30
CA2551168A1 (en) 2005-07-07
EP1860100A3 (en) 2007-12-05
ZA200705870B (en) 2009-09-30
IS2551B (is) 2009-10-15
CN101372474A (zh) 2009-02-25
KR100872022B1 (ko) 2008-12-05
NO20063405L (no) 2006-07-24
HK1103075A1 (en) 2007-12-14
KR20060118529A (ko) 2006-11-23
EP1860100B1 (en) 2011-03-02
KR20080092471A (ko) 2008-10-15
DE602004031680D1 (de) 2011-04-14
SG141463A1 (en) 2008-04-28
CN1898204A (zh) 2007-01-17
CA2551168C (en) 2011-09-13
IS2815B (is) 2012-11-15
NO336676B1 (no) 2015-10-19
ES2362237T3 (es) 2011-06-30
EA200702258A1 (ru) 2008-02-28
TWI347183B (en) 2011-08-21
ME01040B (me) 2010-05-07
MY143038A (en) 2011-02-28
PL1860100T3 (pl) 2011-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2776394B1 (en) (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
EP2768805B1 (en) (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
CA2857344C (en) Hepatitis b antiviral agents
JP4091648B2 (ja) ２−（１ｈ−インドリルスルファニル）−ベンジルアミン誘導体
TW201742863A (zh) 靶向蛋白質之嵌合化合物、組合物、方法及其用途
EP2352724B1 (en) Aryl guanidine f1f0-atpase inhibitors and their medical use
NZ303415A (en) Di-n-substituted piperazine or 1,4 di-substituted piperadine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA3008611A1 (en) Hydroxyalkylamine- and hydroxycycloalkylamine-substituted diamine-arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
TW201014832A (en) 2,4-diaminopyrimidine compound
AU2017202849C1 (en) Potent and Selective Inhibitors of Monoamine Transporters; Method of Making; and Use Thereof
CZ295346B6 (cs) Pyrimidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutická kompozice a jejich použití pro léčbu poruch souvisejících s ligandy dopaminu D3
EP3194403A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
UA82610C2 (uk) Похідні 2-(1h-індолілсульфаніл)ариламіну для застосування в лікуванні афективних розладів, болю, adhd та стресового нетримання сечі
CA3033253A1 (en) Aza-indazole compounds for use in tendon and/or ligament injuries
FR2922209A1 (fr) 5,6-DIARYLES PYRIDINES SUBSTITUES EN POSITION 2 et 3, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
CZ151895A3 (en) Aminomethylindanes, -benzofurans and -benzothiophenes, their use and a pharmaceutical preparation
UA82920C2 (en) 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as selective serotonine reuptake ingibitors (ssri)
BRPI0620526A2 (pt) sal de acetato e método para alcançar um efeito em um paciente
JP2018509378A (ja) 生体アミン輸送モジュレータとしての新規なキナゾリン類
BR112018007289B1 (pt) Compostos de derivado de oxadiazol amina como inibidor de histona desacetilase 6 e a composição farmacêutica que compreende os mesmos
BR112017004868B1 (pt) Derivados de pirrolopirimidina como antagonistas do receptor nmda nr2b e composição farmacêutica que os compreende
NZ622656B2 (en) (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors