KR20060118529A - Ｓｓｒｉ로서 2-(1ｈ-인돌릴술파닐)-벤질 아민 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I 의 아닐린 유도체, 및 우울증, 불안증, 정동 장애, 통증 장애, 주의 결함 다동 장애(ADHD) 및 복압요실금 치료에 있어서 세로토닌 재흡수 저해제 및 또한 바람직하게는 노르에피네프린 재흡수 저해제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 세로토닌 재흡수 저해제 및 바람직하게는 또한 노르에피네프린 재흡수 저해제인 화합물, 및 상기 화합물의 의학 용도, 예를 들면 우울증 및 불안증, 정동 장애, 통증 장애, 주의 결함 다동 장애(ADHD) 및 복압요실금 치료에서의 용도에 관한 것이다.
현재 이용가능한 대다수의 항울제는 하기 3 가지 부류로 분류될 수 있다:
1) 모노아민 옥시다아제 저해제 (MAOI),
2) 생물기원 아민 신경전달물질 [세로토닌 (5-HT), 노르에피네프린 (NE) 및 도파민 (DA)] 전달체 재흡수 차단제, 및
3) 조절자, 특히 하나 이상의 5-HT 및/또는 NE 수용체의 차단제.
우울증은 생물기원 아민의 상대적 결핍과 연관되어 있기 때문에, 5-HT 및/또는 NE-수용체 차단제의 사용(즉, 5-HT 및/또는 NE-길항제의 것)이 우울증 및 불안증의 치료에 매우 성공적이고, 바람직하고 현재 가장 효율적인 치료는 시냅스 틈새로부터 그것들의 재흡수를 다시 차단함으로써 5-HT 및/또는 NE-신경전달을 강화하는데 기초한다는 점은 입증되지 않았다 (Slattery, D.A. 등, "The evolution of antidepressant mechanisms", fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P. 등, "new insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60).
수년간 모노아민, 즉 특히 모노아민 세로토닌(5-HT), 노르에피네프린(NE) 및 도파민(DA) 재흡수 저해는 우울 치료용으로 연구되어 왔다.
선택성 세로토닌 재흡수 저해제(이후로, SSRI 로 지칭함)는 전통적인 트리사이클 항울제와 비교시, 일반적으로 효율적이고 매우 내성이 있으며 유리한 안전성의 프로파일을 가지므로, 우울증, 일정 형태의 불안증 및 사회공포증의 치료에 있어서 우선 선택되는 치료술이 되어왔다. SSRI 로 청구되는 약물의 예로는 플루옥세틴, 세르트랄린 및 파록세틴이 있다.
그러나, 우울증에 대한 임상 연구에 의하면, 공지된 SSRI 에 대한 비반응이 30% 이하로 상당하다. 종종 간과되는 항울제 치료의 또 다른 요소는 응낙, 즉 환자가 계속적으로 약물 요법에 동기부여되는 점에 있어서 상기가 다소 충분한 효과를 갖는다는 것이다. 무엇보다도, 일반적으로 SSRI 의 치료 효과의 지연이 있다. 때때로, 치료 첫 주 동안 증상은 심지어 악화된다. 둘째로, 성기능장애가 SSRI의 공통된 일반적인 부작용이다. 상기 문제를 다루지 않고, 우울증 및 불안 장애의 약물요법의 실제적인 진전은 일어나지 않을 것이다. 따라서, 우울증 및 기타 세로토닌 관련 질환 치료를 개선할 수 있는 화합물의 개발이 요구된다.
더욱 신규한 전략은 이중 재흡수 저해제의 개발이고, 예를 들면 우울증에 대 한 조합된 세로토닌 재흡수 저해 및 노르에피네프린(노르에피네프린은 또한 노르아드레날린, NA 로 지칭됨) 재흡수 저해의 효과를 듀록세틴(Duloxetine: Wong, "Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699)) 및 벤라팍신(Venlafaxine: Khan-A 등, 30 "Venlafaxine in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144)과 같은 화합물의 임상 연구에서 조사하는 것이다. 상기 이중 효과를 가진 화합물은 또한 SNRI "세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제", 또는 NSRI "노르아드레날린 및 세로토닌 재흡수 저해제"로 지칭된다.
선택성 NE 재흡수 저해제 레복세틴으로의 치료는 5-HT 뉴런을 자극하고 뇌 중 5-HT 방출을 조정하는 것으로 보이므로(Svensson, T. 등, J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127), 우울증 또는 불안증 치료에 SNRI 를 이용하여 상조적인 장점이 존재할 수 있다.
임상 연구에 의하면, SNRI의 사용은 통증(섬유근육통 증후군, 전반적인 통증, 요통, 어깨통증, 두통, 낮 활동 동안 및 깨어있는 동안의 통증) 및 특히 통증 연관 우울증에 대해 유익한 효과를 갖는 것으로 나타났다 (Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451; Fishbain, D.A., 등. "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review" Pain Medicine 2000 1:310-316).
SNRI 는 또한 주의 결함 다동 장애 (ADHD)에 대해 유익한 효과를 갖는 것으 로 임상 연구에서 나타났다(N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421).
더욱이, SNRI 는 복압요실금 치료에 대해서 효과적인 것으로 나타났다(Dmochowski R. R. 등. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence", Journal of Urology 2003, 170:4, 1259-1263).
더욱이, Axford L 등은 우울증 치료용으로 3중 5-HT, NE 및 DA 재흡수 저해제의 개발을 기재했다 (2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Bicyclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression"). 시험관 내 및 생체 내 DA 재흡수 활성을 가진 웰부트린 (부프로피온) 은 항우울제 효능을 보인다. 기타 조합 연구는 DA 흡수 부위에서 일정 친화력의 부가가 임상 상의 이득을 취할 수 있음을 나타냈다 (Nelson, J. C. J. Clin . Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. 등. Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A 등. J. Clin . Psychiatry 1997, 58, 137).
본 발명은 세로토닌 재흡수 저해제인, 화학식 I 의 2-(1H-인돌릴술파닐)-벤질 아민 유도체를 제공한다. 특히, 본 발명은 세로토닌 재흡수 저해 및 노르에피네프린 재흡수 저해의 조합된 효과를 갖는 화합물을 제공한다. 더욱이, 상기 화합물 중 일부는 또한 3중 5-HT, NE 및 DA 재흡수 저해제이다.
화학식 XVI 의 디페닐 술파이드 및 그의 이형이 세로토닌 재흡수 저해제로서 개시되어 왔고, 우울증 치료용으로 제안되어 왔다. 예를 들면, US 5095039, US 4056632, EP 396827 A1 및 WO 9312080 참고. EP 402097 에는 우울증 치료용으로 선택성 세로토닌 저해제로 청구한 할로겐 치환 디페닐술파이드가 개시되어 있다. 마찬가지로, WO 9717325 에는 선택성 세로토닌 전달 저해제로 청구된 N,N-디메틸-2-(아릴티오)벤질아민의 유도체가 개시되어 있고 항우울제로서 그것의 사용을 권고한다. 문헌 [J. Jilek 등, 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 54, 3294-3338]은 또한 항울제로서 디페닐 술파이드의 각종 유도체, "페닐-티오-벤질아민" 을 개시한다. 더욱이, 디페닐 술파이드는 또한 US 3803143 에 개시되고 항울제로서 유용한 것으로 청구되었다.
[화학식 XVI]
몇몇 간행물은 SPECT 또는 PET 촬영하여 SERT 를 촬영하는 "방사성 의약품"으로서 디페닐 술파이드의 유도체의 용도에 관한 것이다(예를 들면, "S. Oya 등, J. Med Chem. 2002, 45, 4716-4723" 및 "S. Oya 등. J. Med. Chem. 42, 3, 333-335"). P. Emond 등 (J. Med. Chem (2002) 45, 1253-1258) 및 "S. Oya 등. (J. Med. Chem. 42, 3, 333-335) 은 추가로 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린 전달체에서 시험관내 친화력 측정으로, 도파민 및 노르에피네프린 전달체(DAT, NET) 에 대한 선택성 세로토닌 전달체 리간드로서 치환된 "디페닐 술파이드"를 시험하고 논의했다.
WO 0066537 은 또한 NET 및 DAT 보다 SERT 에 대해 높은 선택성을 가진 것으로 청구된 디페닐 술파이드의 특정 유도체를 개시했다.
US 4,018,830 및 US 4,055,665 는 "Ar 1 -S- Ar 2 (여기서, Ar 1 은 페닐알킬 아민 치환기이고 Ar 2 은 치환 또는 비치환된 5 내지 6 개의 원자의 호모시클릭 또는 헤 테로시클릭 고리, 예컨대 방향족 고리, 헤테로방향족 고리임) 로서 구조적으로 나타낸 "페닐티오아랄킬아민" 및 "2-페닐티오벤질아민"을 개시한다. 상기 화합물은 "심장부정맥"을 막는데 유용한 것으로 청구되었다.
K. Sindelar 등, ["Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 449-58, K. Sindelar 등"] 은 고리 중 하나가 항울제로서 사용되기 위해 5-HT 재흡수 저해제 및 NA 재흡수 저해제 각각으로서의 선택성 시험을 이용하여 티오펜 고리로 치환된 화학식 XVI 의 화합물의 이형을 개시한다.
US 6,596,741 B2 및 US 6,436,938 B1 및 US 6,410,736 B1 은 모노아민, 예컨대 세로토닌, 도파민 및/또는 노르에피네프린의 재흡수를 저해하는 것으로 보고된 비아릴 에테르 유도체 (하기 화학식 XVII)를 개시한다.
[화학식 XVII]
상기 참고 문헌 중 어느 것도 본 발명의 인돌릴-술파닐 벤질 아민과 같은 인돌기를 포함하는 화합물을 개시하지 않는다.
발명의 개요
본 발명은 자유 염기 또는 그의 염으로서 하기 화학식 I 을 가진 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중, 황 원자는 인돌의 임의 탄소 고리를 통해 인돌에 부착되고, R1-R13 은 하기와 같다].
추가적인 국면에서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 그의 약제학적으로 허 용가능한 염 또는 자유 염기로서 상기에 따른 상기 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
또한 본 발명은 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 자유 염기로서 상기에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가로 본 발명은 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기에 따른 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 살아있는 동물 신체에서, 정동 장애, 예컨대 우울증, 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회공포증 또는 광장공포증을 포함하는 불안 장애의 치료 방법을 제공한다. 게다가 본 발명은 통증 장애, ADHD 및 복압요실금 치료 방법에서의 상기에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 정동 장애, 예컨대 우울증, 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 또는 광장 공포증을 포함하는 불안 장애 치료용의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염으로서 상기에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 게다가 본 발명은 통증 장애, ADHD 및 복압요실금 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 상기에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
정의
용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. "할로" 는 할로겐을 의미한다.
표현 "C1 -6-알크(엔/인)일"은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-일키닐기를 의미한다.
용어 "C1 -6 알킬" 은 이에 제한되지는 않지만, 하기를 포함하는 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭한다: 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필. 마찬가지로, 용어 "C1 -4 알킬"은 이에 제한되지는 않지만 하기를 포함하는 탄소수 1 내지 6 의 분지형 또는 비분지형 알킬기를 지칭한다: 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필.
용어 "C2 -6 알케닐"은 이에 제한되지는 않지만 하기를 포함하는, 1 개의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 상기 기들을 가리킨다: 에테닐, 프로페닐 및 부테닐.
용어 "C2 -6 일키닐"은 이에 제한되지는 않지만 하기를 포함하는, 1 개의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 상기 기들을 가리킨다: 에티닐, 프로피닐 및 부티닐.
표현 "C3 -8-시클로알크(엔)일"은 C3 -8-시클로알킬 또는 C3 -8-시클로알케닐기를 의미한다.
용어 "C3 -8-시클로알킬"은 이에 제한되지는 않지만 하기를 포함하는 탄소수 3 내지 8 의 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄소환을 가리킨다: 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실.
용어 "C3 -8-시클로알케닐" 은 이에 제한되지는 않지만 하기를 포함하는, 탄소수가 3 내지 8 이고 1 개의 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄소환을 가리킨다: 시클로프로페닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐.
표현 "C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일" 에서, 용어 "C3 -8-시클로알크(엔)일" 및 "C1 -6-알크(엔/인)일" 은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "C1 -6-알크(엔/인)일옥시" 는 화학식 C1 -6-알크(엔/인)일-O- 의 기를 지칭하며, 여기서 C1 -6-알크(엔/인)일은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "C1 -6-알크(엔/인)일-카르보닐", "C1 -6-알크(엔/인)일-아미노카르보닐" 및 "디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노카르보닐" 은 각각 화학식 C1-6-알크(엔/인)일-CO-, C1 -6-알크(엔/인)일-NH-CO- 및 (C1 -6-알크(엔/인)일)2-N-CO- 의 기를 지칭하고, 여기서 C1 -6-알크(엔/인)일은 상기에 정의된 바와 같다.
표현 "C1 -6-알크(엔/인)일-아미노", "디-(C1 -6-알킬)아미노", "C1 -6-알크(엔/인)일티오", "할로-C1 -6-알크(엔/인)일", "할로-C1 -6-알크(엔/인)일-술포닐", "할로-C1-6-알크(엔/인)일-술파닐", "C1 -6-알크(엔/인)일술포닐", 및 "C1 -6-알크(엔/인)일술파닐" 등에서, 용어 "C1 -6-알크(엔/인)일" 및 "할로" 는 상기에 정의된 바와 같다.
표현 "질소와 함께 R1 및 R2 는 0 또는 1 개의 이중 결합을 포함하는 4 내지 7 원 고리를 형성하고, 임의로는 상기 고리는 상기 질소에 추가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 개의 추가 헤테로원자를 포함한다" 은 총 4, 5, 6 또는 7 원의 헤테로시클릭 고리계, 예컨대, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린을 지칭한다. 상기 고리계는 비치환될 수 있거나, 또는 예를 들면, 하기를 이루는 군으로부터 선택된 1 개 이상의 치환기, 예컨대 최대 1 또는 2 개의 치환기를 포함할 수 있다: 할로겐, 히드록시, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬카르보닐.
인돌 원자는 유기 화학 명명법 지침서에 대한 IUPAC 위원회에 따라 넘버링된다 (Rigaudy, J.; Klesney, S. P. Nomenclature of Organic Chemistry Pergamon Press, (1979) ISBN 0080223699).
본원에서 질환 또는 장애와 연결되어 사용된 바와 같이 용어 "치료" 는 또한 경우에 따라서 예방도 포함한다.
본 발명의 화합물
본 발명은 자유 염기 또는 그의 염으로서의 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중,
황 원자는 인돌의 임의의 고리 탄소를 통해 인돌에 부착되고,
- R1-R2 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나, 또는 질소와 함께 R1 및 R2 는 0 또는 1 개의 이중 결합을 포함하는 4 내지 7 원 고리를 형성하고, 임의로는 상기 고리는 상기 질소에 추가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 개의 추가 헤테로원자를 포함하고;
- R3-R12 은 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노카르보닐, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일티오, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술파닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일술포닐로부터 선택되고;
- R13 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다;
단:
- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 2 를 통해 부착될 경우, R7 는 존재하지 않고;
- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 3 을 통해 부착될 경우, R12 는 존재하지 않고;
- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 4 에 부착될 경우, R8 은 존재하지 않고;
- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 5 에 부착될 경우, R9 는 존재하지 않고;
- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 6 에 부착될 경우, R10 은 존재하지 않고;
- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 7 에 부착될 경우, R11 은 존재하지 않는다].
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, R1-R2 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 있고, 특히 자유 염기 및 그의 염으로서의 본 발명의 화합물에 대한 것이다:
R1-R2 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R1-R2 는 독립적으로 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택됨;
R1-R2 는 독립적으로 수소 및 C1 -4-알킬로부터 선택됨;
R1 은 수소이고 R2 는 메틸임;
R1 및 R2 는 메틸임;
R1 및 R2 는 수소임.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해서, R1-R2 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내 속하고, 특히 자유 염기 및 그의 염으로서의 본 발명의 화합물에 대한 것이다:
R1-R2 는 독립적으로 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나; 또는 질소와 함께 R1 및 R2 는 0 또는 1 개의 이중 결합을 포함하는 4 내지 7 원 고리를 형성하고, 임의로는 상기 고리는 상기 질소에 추가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 포함함.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, R1-R2 의 하기 구현예는 또한 본 발명의 범위 내에 속하며, 특히 자유 염기 및 그의 염으로서의 본 발명의 화합물에 대한 것이다:
질소와 함께 R1 및 R2 은, 0 개 또는 1 개의 이중 결합을 포함하는, 4 내지 7 원 고리(즉, 5 또는 6 포함)를 형성하고, 임의로는 상기 고리는 상기 질소에 추가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 개의 추가 헤테로원자를 포함하며, 상기 고리계는 비치환됨;
질소와 함께 R1 및 R2 는 0 개 또는 1 개의 이중 결합을 포함하는, 5 또는 6 을 포함하는 4 내지 7 원 고리를 형성하고, 임의로는 상기 고리는 상기 질소에 추가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 개의 추가 헤테로원자를 포함하며, 상기 고리계는 예를 들면 히드록시, C1 -6-알킬 (예를 들면, 메틸), 할로겐 (예를 들면, 플루오로 또는 클로로), C1 -6-알콕시 (예를 들면, 메톡시), C1 -6-알킬티오, 알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1 -6-알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 이상의 치환기, 예컨대 최대 1 개 또는 2 개의 치환기를 포함함;
질소와 함께 R1 및 R2 는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하고, 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 예를 들면 히드록시, C1 -6-알킬 (예를 들면, 메틸), 할로겐 (예를 들면, 플루오로 또는 클로로), C1 -6-알콕시 (예를 들면, 메톡시), C1 -6-알킬티오, 알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1 -6-알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된, 1 개 이상의 치환기, 예컨대 최대 1 또는 2 개의 치환기를 포함할 수 있음.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, R3-R12 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 속하고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다:
R3-R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C1 -6-알킬옥시, C1 -6-알킬티오 및 트리플루오로메틸로부터 선택됨;
R3-R12 는 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 메톡시, 메틸티오 및 트리플루오로메틸로부터 선택됨;
R3-R12 는 수소임;
R3-R12 는 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택됨;
R3-R12 는 독립적으로, 수소, 클로로 및 플루오로부터 선택됨;
R3-R12 는 독립적으로 수소 및 클로로로부터 선택됨;
R3-R12 는 독립적으로 수소 및 플루오로부터 선택됨;
R3-R12 중 하나 이상은 플루오로 또는 클로로임;
R3-R12 는 독립적으로 수소 및 시아노로부터 선택됨;
R3-R12 는 독립적으로 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R3-R12 는 독립적으로 수소 및 C1 -6-알킬, 예컨대 메틸로부터 선택됨;
R3-R12 는 독립적으로 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 바람직하게 C1 -6-알콕시,예컨대 메톡시로부터 선택됨;
R3-R12 는 독립적으로 수소 및 C1 -6-알킬티오, 예컨대 메틸티오로부터 선택됨;
R3-R12 는 독립적으로 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택됨.
하기인 구현예가 본 발명 내 속한다:
R3-R12 중 제한된 수가 수소와 상이하며, 예를 들면, 3 개 이상, 또는 5 개 이상 또는 6 개 이상의 R3-R12 는 수소임;
R3-R12 전부가 수소임;
오직 1, 2, 3 또는 4 개의 R3-R12 가 수소와 상이함.
본 발명의 한 구현예에서, R3-R12 중 오직 1, 2 또는 3 개 만이 수소와 상이하며, 바람직하게는 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 메톡시, 메틸티오 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, R3-R12 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 속하며, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다:
R3-R12 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 할로-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R3-R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시, C1-6-알크(엔/인)일옥시 및 할로-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R3-R12 중 하나는 할로겐, 예컨대 클로로 또는 브로모 또는 요오도 또는 플루오로임;
R3-R12 중 하나가 시아노임;
R3-R12 중 하나가 C1 -6-알크(엔/인)일, 예컨대 C1 -6-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸임;
R3-R12 중 하나가 히드록시임;
R3-R12 중 하나가 C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 예컨대 C1 -6-알킬옥시, 예를 들면, 메톡시임;
R3-R12 중 하나는 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 예컨대 할로-C1 -6-알킬, 예를 들면, 트리플루오로-메틸임.
하기인 구현예가 본 발명의 범위 내 있다:
R3-R12 중 하나는 수소와 상이함;
R3-R12 중 두 개는 수소와 상이함;
R3-R12 중 3 개는 수소와 상이함;
R3-R12 중 4 개는 수소와 상이함.
제한하지 않고, 본 발명을 추가로 설명하기 위해, R3-R6 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 속하고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다:
R3-R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노, C1-6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카르보닐, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일티오, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술파닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일술포닐로부터 선택됨;
R3-R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1 -6-알킬, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)아미노, C1 -6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-6-알킬아미노)카르보닐, 히드록시, C1-6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 할로-C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬술포닐, 할로-C1-6-알킬술파닐 및 C1 -6-알킬술포닐로부터 선택됨;
R3-R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6-알킬옥시 및 C1 -6-알킬로부터 선택됨;
R3-R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, 메톡시 및 메틸로부터 선택됨;
R3-R6 은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시 및 메틸로부터 선택됨.
제한된 수의 R3-R6 이 수소와 상이한 구현예가 본 발명 내에 있고, 예를 들면 하기와 같다:
R3-R6 중 오직 한 개 또는 2 개가 수소와 상이함;
R3-R6 중 3 개가 수소이고 R3-R6 중 한 개는 할로겐임;
R3-R6 중 3 개가 수소이고 R3-R6 중 한 개는 메틸임;
R4 는 수소와 상이함;
R5 는 수소와 상이함;
R4 는 수소와 상이하고, 예를 들면, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고, R3-R6 중 나머지는 수소임;
R5 는 수소와 상이하고, 예를 들면, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고, R3-R6 중 나머지는 수소임;
R3-R6 중 오직 한 개가 수소와 상이하고 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R3-R6 는 수소임.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, R3-R6 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 속하고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다:
R3-R6 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R3-R6 은 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R3 은 수소임;
R4 은 수소, 할로겐 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R4 은 수소임;
R4 은 할로겐, 예컨대 클로로 또는 플루오로임;
R4 은 C1 -6-알크(엔/인)일, 예컨대 C1 -6-알킬 예를 들면, 메틸임;
R5 는 수소 및 할로겐으로부터 선택됨;
R5 은 수소임;
R5 은 할로겐, 예컨대 클로로임;
R6 은 수소임.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, R7-R12 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 속하며, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다:
R7-R12 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노, C1-6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카르보닐, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일티오, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술파닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일술포닐로부터 선택됨.
제한된 수의 R7-R12 가 수소와 상이한 구현예가 본 발명의 범위 내에 있고, 예를 들면 하기와 같다:
R7-R12 중 오직 한 개 또는 두 개가 수소와 상이함;
R7-R12 중 오직 한 개가 수소와 상이하고 치환기는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로 또는 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R7-R12 중 오직 두 개가 수소와 상이하고, 치환기는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 클로로 또는 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택됨.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, R7-R12 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 있고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 상기 화합물에 대한 것이다:
R7-R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 할로-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R7-R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시, C1-6-알크(엔/인)일옥시 및 할로-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R7 은 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R7 은 C1 -6-알크(엔/인)일, 예컨대 C1 -6-알킬임;
R8 은 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시로부터 선택됨;
R8 은 수소임;
R8 은 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모임;
R8 는 시아노임;
R8 는 C1 -6-알크(엔/인)일, 예컨대 C1 -6-알킬 예를 들면, 메틸임;
R8 는 히드록시임;
R8 는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 예컨대 C1 -6-알킬옥시 예를 들면, 메톡시임;
R9 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시로부터 선택됨;
R9 는 수소임;
R9 는 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로, 요오도 또는 브로모임;
R9 는 시아노임;
R9 는 C1 -6-알크(엔/인)일, 예컨대 C1 -6-알킬, 예를 들면, 메틸임;
R9 는 히드록시임;
R9 는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 예컨대 C1 -6-알킬옥시 예를 들면, 메톡시임;
R10 는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시, C1-6-알크(엔/인)일옥시 및 할로-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R10 은 수소임;
R10 은 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모임;
R10 은 시아노임;
R10 은 C1 -6-알크(엔/인)일, 예컨대 C1 -6-알킬 예를 들면, 메틸임;
R10 은 히드록시임;
R10 은 C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 예컨대 C1 -6-알킬옥시 예를 들면, 메톡시임;
R10 은 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 예컨대 할로-C1 -6-알킬 예를 들면, 트리플루오로-메틸임;
R11 은 수소, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시로부터 선택됨;
R11 은 수소임;
R11 은 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로임;
R11 은 C1 -6-알크(엔/인)일, 예컨대 C1 -6-알킬 예를 들면, 메틸 또는 에틸임;
R11 은 C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 예컨대 C1 -6-알킬옥시 예를 들면, 메톡시임;
R12 은 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R12 은 수소임;
R12 은 C1 -6-알크(엔/인)일, 예컨대 C1 -6-알킬 예를 들면, 메틸임.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해서, R7 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 속하고, 특히 그의 염기 또는 염으로서의 화합물에 대한 것이다:
R7 는 수소임;
R7 는 메틸임.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해서, R13 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 속하며, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다:
R13 은 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택됨;
R13 은 수소임;
R13 은 C1 -6-알크(엔/인)일, 예컨대 C1 -6-알킬 예를 들면, 메틸임.
상기 구현예들은 화학식 I 의 본 발멸의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 IA 내지 IF 에 나타낸 바와 같이 황 원자가 인돌에 부착되고, R1-R13 이 본원에서 정의된 바와 같으며, 특히 하기인 자유 염기 또는 그의 염으로서 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
- R1-R2 이 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, 메틸), C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬로부터 선택되거나, 또는 질소와 함께 R1 및 R2 이 0 또는 1 개의 이중 결합을 포함하는 4 내지 7 원 고리를 형성하고, 임의로는 상기 고리는 상기 질소에 추가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 개의 추가 헤테로원자를 포함함;
- R3-R12 은 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들면, 플루오로 또는 클로로), 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, C1 -6-알킬, 예컨대 메틸), C3-8-시클로알크(엔)일 (예를 들면, C3 -8-시클로알킬), C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬), 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노 (예를 들면, C1-6-알킬아미노), 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노 (예를 들면, 디-(C1 -6-알킬)아미노), C1-6-알크(엔/인)일카르보닐 (예를 들면, C1 -6-알킬카르보닐), 아미노카르보닐, C1-6-알크(엔/인)일아미노카르보닐 (예를 들면, C1 -6-알킬아미노카르보닐), 디-(C1-6-알크(엔)일)아미노카르보닐 (예를 들면, 디-(C1 -6-알킬)아미노카르보닐)), 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 (예를 들면, C1 -6-알콕시; 예컨대 메톡시), C1 -6-알크(엔/인)일티오 (예를 들면, C1 -6-알킬티오, 예컨대 메틸티오), 할로-C1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, 할로-C1 -6-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸), 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술포닐 (예를 들면, 트리플루오로메틸술포닐), 할로-C1-6-알크(엔/인)일술파닐 (예를 들면, 트리플루오로메틸술파닐), 및 C1 -6-알크(엔/인)일술포닐 (예를 들면, C1 -6-알킬술포닐)로부터 선택됨;
- R13 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일 (예를 들면, C1 -6-알킬, 예컨대 메틸), C3-8-시클로알크(엔)일 (예를 들면, C3 -8-시클로알킬), 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일 (예를 들면, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬)로부터 선택됨.
바람직한 구현예는 화학식 IA 인 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 임의의 상기 구현예는 또한 R12 이 화학식 IA 의 화합물에 존재하지 않는 조건의 화학식 IA 의 구현예이다. 또 다른 구현예는 화학식 IA 가 아닌 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예는 화학식 IB 인 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 임의의 상기 구현예는 또한 R7 가 화학식 IB 의 화합물에 존재하지 않는 조건으로 화학식 IB 의 구현예이다. 또 다른 구현예는 화학식 IB 가 아닌 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예는 화학식 IC 인 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 임의의 상기 구현예는 또한 R8 이 화학식 IC 화합물에 존재하지 않는 조건의 화학식 IC 의 구현예이다. 또 다른 구현예는 화학식 IC 가 아닌 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예는 화학식 ID 인 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 임의의 상기 구현예는 R9 이 화학식 ID 의 화합물이 존재하지 않는 조건의 화학식 ID 의 구현예이다. 또 다른 구현예는 화학식 ID 의 화합물이 아닌 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예는 화학식 IE 인 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 임의의 상기 구현예는 또한 R10 이 화학식 IE 의 화합물에 존재하지 않는 조건의 화학식 IE 의 구현예이다. 또 다른 구현예는 화학식 IE 의 화합물의 것이 아닌 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
추가 구현예는 화학식 IF 인 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 임의의 상기 구현예는 또한 R11 이 화학식 IF 의 화합물에 존재하지 않는 조건의 화학식 IE 의 구현예이다. 또 다른 구현예는 화학식 IF 의 것이 아닌 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, 화학식 IA 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 속하고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서 화합물에 대한 것이다: R8-R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1 -6-알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노, C1 -6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬아미노)카르보닐, 히드록시, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 할로-C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬술포닐, 할로-C1 -6-알킬술파닐, 및 C1 -6-알킬술포닐로부터 선택됨;
R8-R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 히드록시, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택됨;
R8-R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸 및 메톡시으로부터 선택됨;
R8-R11 은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택됨.
제한된 수의 R8-R11 이 수소와 상이한 구현예는 본 발명 내에 있고, 예를 들면 하기와 같다:
R8-R11 중 오직 하나가 수소와 상이하고, 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 나머지 R8-R11 는 수소임;
R8 -11 중 2 개는 수소와 상이하고, 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8 -11 중 2 개는 수소임.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, 화학식 IA 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 속하고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다:
R8 은 할로겐 (바람직하게는, 플루오로 또는 클로로), 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7 및 R9 -11 은 수소임;
R9 는 할로겐 (바람직하게는 플루오로 또는 클로로), 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고 R7, R8 및 R10 -11 은 수소임.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, 화학식 IA 의 하기 구현예는 본 발명의 범위에 속하고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다: R8 -11 중 오직 하나만이 수소와 상이하고, 할로겐 (예를 들면, 플루오로 또는 클로로), 메틸, 메톡시, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택됨.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, 화학식 IA 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 속하고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다:
R8 은 히드록시임; R8 은 메톡시임; R8 은 메틸임; R8 은 시아노임; R8 은 클로로임; R8 은 플루오로임; 바람직한 구현예에서, R8 내지 R11 의 나머지는 수소임.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, 화학식 IA 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 속하고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다:
R9 는 플루오로임; R9 는 클로로임; R9 는 브로모임; R9 는 요오도임; R9 는 메톡시임; R9 는 메틸임; R9 는 히드록시임; 바람직한 구현예에서, R8 내지 R11 의 나머지는 수소임.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, 화학식 IA 의 하기 구현예는 본 발명의 범위에 속하고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다:
R10 은 플루오로임; R10 은 클로로임; R10 은 브로모임; R10 은 메틸임; R10 은 시아노임; R10 는 CF3임; R10 는 메톡시임; 바람직한 구현예에서, R8 내지 R11 의 나머지는수소임.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, 화학식 IA 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 있고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다:
R11 은 메틸임; R11 은 에틸임; R11 은 메톡시임; R11 은 클로로임; R11 은 플루오로임; 바람직한 구현예에서, R8 내지 R11 의 나머지는 수소임.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, 화학식 IA 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 있고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다: R10 및 R11 은 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로 및 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택됨.
제한하지 않고, 본 발명을 추가로 설명하기 위해, R13 의 하기 구현예는 본 발명의 범위 내에 있고, 특히 자유 염기 또는 그의 염에 대한 것이다:
R13 은 수소임;
R13 은 C1 -6-알킬임;
R13 은 C1 -4-알킬임;
R13 은 메틸임.
한 구현예는 R13 이 수소 또는 C1 -6-알킬, 예를 들면, C1 -4-알킬, 예컨대 메틸이고 R1-R11 은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 IA 의 화합물에 관한 것이다.
제한하지 않고, 본 발명을 더 설명하기 위해, 하기 구현예는 본 발명 내에 있고, 특히 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물에 대한 것이다: 상기 화합물은 R1 이 수소이고, R2 은 수소 또는 C1 -6-알킬, 바람직하게는 C1 -4-알킬, 예컨대 메틸이고, R3-R6 은 독립적으로 수소, 메틸 및 할로겐, 예를 들면, 클로로 또는 플루오로로부터 선택되고, R7 은 수소 또는 메틸이고, R8 -11 은 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시 및 할로겐, 예를 들면, 클로로 또는 플루오로로부터 선택되고, R13 은 수소이고, R8-R11 중 한 개 또는 두 개 이하가 수소와 상이하고, R3-R6 중 하나 또는 두 개 이하가 수소와 상이한 화학식 IA 를 갖는다.
추가 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염으로서 하기 목록으로부터 선택된다:
| 화합물 번호 | 화합물 명칭 |
| 1 | [2-(1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 2 | [2-(5-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 3 | [2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 4 | [2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 5 | [2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 6 | [2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 7 | 디메틸-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]-아민 |
| 8 | [2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 9 | [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 10 | [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 11 | [2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 12 | 디메틸-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]-아민 |
| 13 | 디메틸-[2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]-아민 |
| 14 | [2-(4-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 15 | 디메틸-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민 |
| 16 | 디메틸-[2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민 |
| 17 | [2-(4-히드록시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 18 | [2-(6-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 19 | [2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 20 | [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 21 | [2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 |
| 22 | [2-(1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 |
| 23 | [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 |
| 24 | [2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 |
| 25 | 메틸-[2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민 |
| 26 | [2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 |
| 27 | 메틸-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민 |
| 28 | [2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 29 | 메틸-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민 |
| 30 | 메틸-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민 |
| 31 | [2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 |
| 32 | [2-(7-에틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 |
| 33 | [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 |
| 34 | [2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 |
| 35 | [2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 |
| 36 | [2-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 37 | [2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 38 | [2-(6-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 39 | 메틸-[2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질] 아민 |
| 40 | [2-(4,7-디메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 41 | [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 |
| 42 | [2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 |
| 43 | [2-(5-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 44 | [2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 |
| 45 | [5-클로로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 46 | 메틸-[2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질] 아민 |
| 47 | [2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 48 | [2-(4-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 49 | [2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 50 | [2-(5-요오도-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 51 | [2-(6-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 |
| 52 | [2-(1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]메틸 아민 |
| 53 | 메틸-[2-(3-메틸-1H-인돌-2-일술파닐)-벤질] 아민 |
| 54 | [2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 |
| 55 | [5-플루오로-2-(3-메틸-1H-인돌-2-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 56 | [5-플루오로-2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 57 | [2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 |
| 58 | [2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 |
| 59 | [5-플루오로-2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 60 | [5-플루오로-2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 61 | [2-(4-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 |
| 62 | 3-(4-플루오로-2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-4-올 |
| 63 | 3-(4-플루오로-2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-6-올 |
| 64 | [5-플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 65 | [5-플루오로-2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 66 | [2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 |
| 67 | [2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 |
| 68 | [5-플루오로-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 69 | [5-플루오로-2-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 70 | [2-(5-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 |
| 71 | [5-플루오로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 72 | [2-(6-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 |
| 73 | [5-플루오로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 74 | [5-플루오로-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 75 | [5-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 76 | [5-플루오로-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 77 | [5-플루오로-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 78 | [5-플루오로-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 79 | [5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 80 | [5-플루오로-2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 81 | [5-클로로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 82 | [5-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 83 | [5-클로로-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 84 | [5-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 85 | [5-클로로-2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 86 | [5-클로로-2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 87 | [5-클로로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 88 | [5-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 89 | [2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 |
| 90 | 메틸-[5-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-아민 |
| 91 | [2-(7-에틸-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 |
| 92 | [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 |
| 93 | 메틸-[5-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-아민 |
| 94 | [2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 |
| 95 | [2-(6-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 |
| 96 | [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 |
| 97 | [2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 |
| 98 | 3-(4-메틸-2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-6-올 |
| 99 | [5-클로로-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 100 | [2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 |
| 101 | [2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 |
| 102 | 5-플루오로-3-(2-피페리딘-1-일메틸-페닐술파닐)-1H-인돌 |
| 103 | 5-플루오로-3-(2-모르폴린-4-일메틸-페닐술파닐)-1H-인돌 |
| 104 | 5-플루오로-3-(2-피롤리딘-1-일메틸-페닐술파닐)-1H-인돌 |
| 105 | [4-클로로-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 106 | [4-클로로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 107 | [4-클로로-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 108 | [4-클로로-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 109 | [4-클로로-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 110 | [4-클로로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 111 | [4-클로로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 112 | [4-클로로-2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 113 | [4-클로로-2-(7-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 114 | [4-클로로-2-(7-에틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 115 | [4-클로로-2-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 116 | [4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 117 | [4-클로로-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 118 | [4-클로로-2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 119 | [4-클로로-2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 120 | [4-클로로-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 121 | [4-클로로-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 122 | [4-클로로-2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 123 | [4-클로로-2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 124 | [4-클로로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 125 | [4-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 126 | [4-클로로-2-(3-메틸-1H-인돌-2-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 127 | [4-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 128 | 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질아민 |
| 129 | [2-(5-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 130 | [2-(4,5-디플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 131 | [2-(4,6-디플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 132 | 3-(2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-4-올 |
| 133 | 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질아민 |
| 134 | [2-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 135 | 6-플루오로-3-(2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-5-올 |
| 136 | [2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 |
| 137 | [2-(1H-인돌-5-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 138 | [2-(1H-인돌-4-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 139 | [2-(1H-인돌-6-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
| 140 | [2-(1H-인돌-7-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 |
본 발명의 비제한적인 국면은 하기 구현예 1 내지 87 에 따른 상기 화합물에 대한 것이다:
1. 화학식 IA 내지 IF 로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
[식 중,
- R1-R2 는 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나; 또는 질소와 함께 R1 및 R2 는 0 또는 1 개의 이중 결합을 포함하는 4 내지 7 원 고리를 형성하고, 임의로는 상기 고리는 상기 질소에 추가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 포함하고;
- R3-R12 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카르보닐, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일티오, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 및 C1 -6-알크(엔/인)일술포닐로부터 선택되고;
- R13 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다].
2. R1-R2 이 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되는 구현예 1 의 화합물; 또는 그의 염.
3. R1-R2 이 독립적으로 수소 및 C1 -6-알킬로부터 선택되는 구현예 1 의 화합물; 또는 그의 염.
4. R1 이 수소이고 R2 이 메틸인 구현예 1 의 화합물; 또는 그의 염.
5. R1 및 R2 이 메틸인 구현예 1 의 화합물; 또는 그의 염.
6. R1 및 R2 이 수소인 구현예 1 의 화합물; 또는 그의 염.
7. 질소와 함께 R1 및 R2 이 0 또는 1 개의 이중 결합을 포함하는 4 내지 7 원 고리를 형성하고, 임의로는 상기 고리가 상기 질소에 추가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 개의 추가 헤테로원자를 포함하는 구현예 1 의 화합물; 또는 그의 염.
8. 질소와 함께 R1 및 R2 가 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진 또는 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 구현예 1 의 화합물; 또는 그의 염.
9. R3-R12 이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노, C1 -6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-6-알킬아미노)카르보닐, 히드록시, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 할로-C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬술포닐, 할로-C1-6-알킬술파닐, 및 C1 -6-알킬술포닐로부터 선택되는 임의의 구현예 1 내지 8 의 화합물; 또는 그의 염.
10. R3-R6 이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1-6-알크(엔)일)아미노카르보닐, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일티오, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술파닐, 및 C1 -6-알크(엔/인)일술포닐로부터 선택된 임의의 구현예 1 내지 8 의 화합물; 또는 그의 염.
11. R3-R6 이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C3 -8-시클로알킬, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)아미노, C1 -6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬아미노)카르보닐, 히드록시, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 할로-C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬술포닐, 할로-C1-6-알킬술파닐, 및 C1 -6-알킬술포닐로부터 선택된 임의의 구현예 1 내지 8 의 화합물; 또는 그의 염.
12. R3-R6 이 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -6-알킬옥시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 임의의 구현예 1 내지 8 의 화합물; 또는 그의 염.
13. R3-R6 이 독립적으로 수소, 할로겐, 메톡시 및 메틸로부터 선택된 임의의 구현예 1 내지 8 의 화합물; 또는 그의 염.
14. R3-R6 중 오직 1 또는 2 개가 수소와 상이한 임의의 구현예 1 내지 13 의 화합물.
15. R3-R6 중 오직 하나만이 수소와 상이한 임의의 구현예 1 내지 13 의 화합물; 또는 그의 염.
16. R3-R6 중 3 개가 수소이고 R3-R6 중 하나가 할로겐인 임의의 구현예 1 내지 9 의 화합물; 또는 그의 염.
17. R3-R6 중 3 개는 수소이고 R3-R6 중 하나는 메틸인 임의의 구현예 1 내지 9 의 화합물; 또는 그의 염.
18. R4 이 수소와 상이한 임의의 구현예 15 내지 17 의 화합물; 또는 그의 염.
19. R5 이 수소와 상이한 임의의 구현예 15 내지 17 의 화합물; 또는 그의 염.
20. R3-R6 이 수소인 임의의 구현예 1 내지 9의 화합물; 또는 그의 염.
21. R13 이 수소인 임의의 구현예 1 내지 20 의 화합물; 또는 그의 염.
22. R13 이 C1 -6-알킬인 임의의 구현예 1 내지 20 의 화합물; 또는 그의 염.
23. R13 이 메틸인 임의의 구현예 1 내지 20 의 화합물; 또는 그의 염.
24. 화학식 IA 를 갖는 임의의 구현예 1 내지 23 의 화합물; 또는 그의 염.
25. 화학식 IB 를 갖는 임의의 구현예 1 내지 23 의 화합물; 또는 그의 염.
26. 화학식 IC 를 갖는 임의의 구현예 1 내지 23 의 화합물; 또는 그의 염.
27. 화학식 ID 를 갖는 임의의 구현예 1 내지 23 의 화합물; 또는 그의 염.
28. 화학식 IE 를 갖는 임의의 구현예 1 내지 23 의 화합물; 또는 그의 염.
29. 화학식 IF 를 갖는 임의의 구현예 1 내지 23 의 화합물; 또는 그의 염.
30. 화학식 IA를 갖고 R7 이 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1-6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카르보닐, 히드록시, C1-6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일티오, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술파닐, 및 C1-6-알크(엔/인)일술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 구현예 1 내지 23 의 화합물; 또는 그의 염.
31. 화학식 IA 를 갖고, R7 이 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노, C1 -6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알킬아미노)카르보닐, 히드록시, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 할로-C1 -6-알킬, 할로-C1-6-알킬술포닐, 할로-C1 -6-알킬술파닐, 및 C1 -6-알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 구현예 1 내지 23의 화합물; 또는 그의 염.
32. 화학식 IA 를 갖고, R7 은 수소인 임의의 구현예 1 내지 23 의 화합물; 또는 그의 염.
33. 화학식 IA 를 갖고, R7 은 메틸인 임의의 구현예 1 내지 23 의 화합물; 또는 그의 염.
34. 화학식 IA 를 갖고, R8-R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일, 아미노, C1-6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1-6-알크(엔)일)아미노카르보닐, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일티오, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술파닐, 및 C1 -6-알크(엔/인)일술포닐로부터 선택된 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
35. 화학식 IA를 갖고, R8-R11 이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6-알킬, C3 -8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)아미노, C1-6-알킬카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-6-알킬아미노)카르보닐, 히드록시, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬티오, 할로-C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬술포닐, 할로-C1 -6-알킬술파닐, 및 C1 -6-알킬술포닐로부터 선택된 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
36. 화학식 IA를 갖고, R8-R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 히드록시, 메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
37. 화학식 IA 를 갖고 R8-R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
38. R8-R11 중 오직 하나만이 수소와 상이한 반면에 나머지 R8-R11 은 수소인 임의의 구현예 34 내지 36 의 화합물; 또는 그의 염.
39. 화학식 IA 를 갖고, R8 -11 중 2 개가 수소와 상이하고, R8 -11 중 2 개가 수소인 임의의 구현예 34 내지 36 의 화합물; 또는 그의 염.
40. 화학식 IA 를 갖고, R8 은 할로겐, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 한 구현예 1 내지 23 또는 30 내지 37 의 화합물; 또는 그의 염.
41. R9 -11 이 수소인 구현예 40 의 화합물; 또는 그의 염.
42. R7 이 수소인 구현예 41 의 화합물; 또는 그의 염.
43. 화학식 IA 를 갖고 R9 이 할로겐, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 구현예 1 내지 23 또는 30 내지 37 의 화합물; 또는 그의 염.
44. R8 및 R10 -11 이 수소인 구현예 43 의 화합물; 또는 그의 염.
45. R7 이 수소인 구현예 44 의 화합물; 또는 그의 염.
46. 화학식 IA 를 갖고 R8 -11 는 수소인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
47. 수소와 상이한 R8 - 11 의 치환기(들)이 할로겐, 메틸, 메톡시, 히드록시, 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 구현예 38 또는 39 의 화합물; 또는 그의 염.
48. 화학식 IA 를 갖고, 하기인 구현예 1 의 화합물:
- R1 은 수소이고, R2 은 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
- R3-R6 은 독립적으로 수소, 할로겐 및 메틸로부터 선택되고, 여기서 R3-R6 중 2 개 이하가 수소와 상이하고;
- R7 은 수소 또는 메틸이고;
- R8 -11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고, 여기서 R8-R11 중 2 개 이하가 수소와 상이하고;
- R13 은 수소임;
또는 그의 염.
49. 화학식 IA 를 갖고, 하기인 화합물:
- R1 은 수소이고, R2 은 메틸이고;
- R3-R6 은 청구항 제 13 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
- R7 은 수소이고;
- R8-R11 은 청구항 제 36 항 내지 제 47 항에 정의된 바와 같고;
- R13 은 수소임;
또는 그의 염.
50. 화학식 IA 를 갖고, R8 는 히드록시인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
51. 화학식 IA 를 갖고, R8 은 메톡시인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
52. 화학식 IA 를 갖고, R8 은 메틸인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
53. 화학식 IA를 갖고, R8 은 시아노인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
54. 화학식 IA 를 갖고, R8 은 Cl인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
55. 화학식 IA 를 갖고, R8 은 F인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
56. 화학식 IA 를 갖고, R9 는 시아노인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
57. 화학식 IA 를 갖고, R9 는 F 인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
58. 화학식 IA 를 갖고, R9 는 Cl 인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
59. 화학식 IA 를 갖고, R9 는 Br 인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
60. 화학식 IA 를 갖고, R9 는 I 인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
61. 화학식 IA 를 갖고, R9 는 메톡시인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
62. 화학식 IA 를 갖고, R9 는 메틸인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
63. 화학식 IA 를 갖고, R9 는 히드록시인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
64. 화학식 IA 를 갖고, R10 는 F 인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
65. 화학식 IA 를 갖고, R10 는 Cl 인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
66. 화학식 IA 를 갖고, R10 은 Br 인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
67. 화학식 IA 를 갖고, R10 은 메틸인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
68. 화학식 IA 를 갖고, R10 은 시아노인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
69. 화학식 IA 를 갖고, R10 은 CF3 인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
70. 화학식 IA 를 갖고, R10 은 메톡시인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
71. 화학식 IA 를 갖고, R11 은 메틸인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
72. 화학식 IA 를 갖고, R11 은 에틸인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
73. 화학식 IA 를 R11 은 메톡시인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
74. 화학식 IA 를 갖고, R11 은 Cl 인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
75. 화학식 IA 를 갖고, R11 은 F 인 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
76. R8 내지 R11 중 나머지가 수소인 임의의 구현예 50 내지 75 의 화합물; 또는 그의 염.
77. 화학식 IA 를 갖고, R10 및 R11 은 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로 및 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 구현예 1 내지 23 또는 임의의 구현예 30 내지 33 의 화합물; 또는 그의 염.
78. R10 및 R11 중 하나 이상이 수소인 구현예 77 의 화합물; 또는 그의 염.
79. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 청구항 제 1 항의 화합물:
[2-(1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민;
[2-(5-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
[2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
[2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
디메틸-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
[2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
디메틸-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
디메틸-[2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
[2-(4-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
디메틸-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
디메틸-[2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
디메틸-[2-(4-히드록시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
[2-(6-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
[2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
[2-(1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
메틸-[2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
[2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
메틸-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
[2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
메틸-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
메틸-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
[2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
[2-(7-에틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
[2-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
[2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
[2-(6-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
메틸-[2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질] 아민
[2-(4,7-디메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
[2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
[5-클로로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
메틸-[2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질] 아민;
[5-히드록시-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민;
[2-(4-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민;
[2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민;
[2-(5-요오도-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민;
[2-(6-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민;
[2-(1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]메틸 아민;
[2-(3-메틸-1H-인돌-2-일술파닐)-벤질]메틸 아민;
[2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(3-메틸-1H-인돌-2-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민;
[2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[2-(4-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민;
3-(4-플루오로-2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-4-올;
3-(4-플루오로-2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-6-올;
[5-플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민;
[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[2-(6-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-플루오로-2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-클로로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-클로로-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-클로로-2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-클로로-2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-클로로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[5-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민;
메틸-[5-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-아민;
[2-(7-에틸-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민;
[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민;
메틸-[5-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-아민;
[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민;
[2-(6-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민;
[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민;
[2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민;
3-(4-메틸-2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-6-올;
[5-클로로-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민;
[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민;
5-플루오로-3-(2-피페리딘-1-일메틸-페닐술파닐)-1H-인돌;
5-플루오로-3-(2-모르폴린-4-일메틸-페닐술파닐)-1H-인돌;
5-플루오로-3-(2-피롤리딘-1-일메틸-페닐술파닐)-1H-인돌;
[4-클로로-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(7-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(7-에틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(3-메틸-1H-인돌-2-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[4-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질아민;
[2-(5-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[2-(4,5-디플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[2-(4,6-디플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
3-(2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-4-올;
2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질아민;
[2-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
6-플루오로-3-(2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-5-올;
[2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민;
[2-(1H-인돌-5-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[2-(1H-인돌-4-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
[2-(1H-인돌-6-일술파닐)-벤질]-메틸-아민; 및
[2-(1H-인돌-7-일술파닐)-벤질]-메틸-아민;
또는 그의 염.
80. 화학식 IB 를 갖고, R12 는 수소 또는 메틸인 임의의 구현예 1 내지 23 의 화합물; 또는 그의 염.
81. 약제에 사용하기 위한 구현예 1 내지 80 중 어느 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
82. 정동 장애 치료용의 약제 제조를 위한 구현예 1 내지 80 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
83. 우울증, 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 또는 광장 공포증을 포함하는 불안 장애 치료용의 약제 제조를 위한 구현예 1 내지 80 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
84. 우울증 치료 용의 약제 제조를 위한 구현예 1 내지 80 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
85. 구현예 1 내지 80 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 정동 장애 치료 방법.
86. 구현예 1 내지 80 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 또는 광장 공포증을 포함하는 불안 장애의 치료 방법.
87. 구현예 1 내지 80 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
본 발명은 본 발명의 화합물의 자유 염기를 포함한다. 더욱이 본 발명은 본 발명의 화합물의 염, 전형적으로는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 염에는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약제학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화 암모늄 염이 포함된다. 산 부가 염에는 무기산뿐 아니라 유기산의 염이 포함된다.
적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산,술팜산, 질산 등이 포함된다.
적합한 유기산의 예에는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄 술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산 뿐 아니라 8-할로테오필린, 예를 들면 8-브로모테오필린 등이 포함된다.
또한 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물이 의도된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 비용매화뿐 아니라 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 한 개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 분리된, 순수 또는 부분적으로 정화된 광학 이성질체와 같은 임의의 광학 이성질체 (즉, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체) 및 라세미체 혼합물을 포함하는 임의의 그의 혼합물, 즉 입체이성질체의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
라세미체 형태는 공지된 방법, 예를 들면, 광학 활성 산과의 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 염기로 처리하여 광학 활성 아민 화합물을 유리시키는 방법으로써 광학 이성질체로 분리할 수 있다. 광학 이성질체로 라세미체를 분해하는 또다른 방법에는 광학 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피에 바탕을 둔다. 본 발명의 라세미 화합물은 예를 들면, 분별 결정으로써 그의 광학 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체 이성질 유도체를 형성함으로써 분해될 수 있다. 당업자에게 공지된 광학 이성질체의 추가적인 분해 방법이 사용될 수 있다. 상기 방법은 J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)에서 논의한 것이 포함된다. 광학적으로 활성인 화합물은 또한 광학적 활성 출발 재료로부터 제조될 수 있다.
추가로, 이중 결합 또는 전체 또는 부분적으로 포화된 고리계가 분자에 존재할 때, 기하 이성질체가 형성될 수 있다. 분리된, 순수 또는 부분적으로 정제된 기하 이성질체와 같은 임의의 기하 이성질체 또는 그의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 회전이 제한된 결합을 가진 분자는 기하 이성질체를 형성할 수 있다. 이것은 또한 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상이한 호변체 형태로 존재할 수 있고, 화합물이 형성시킬 수 있는 임의의 호변체 형태가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 본 화합물의 약물전구체를 포함할 수 있으며, 이는 투여 상에서, 약리학적 활성 물질로 되기 전에 물질대사 과정으로써 화학적 전환을 한다. 일반적으로, 상기 약물 전구체는 화학식 I, IA, IB, IC, IE 또는 IF 의 화합물의 관능 유도체일 수 있으며, 이는 생체내에서 화학식 I, IA, IB, IC, IE 또는 IF 의 필수 화합물로 용이하게 전환될 수 있다. 적합한 약물전구 유도체의 선별 및 제조의 통상적인 절차는 예컨대, ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985] 에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 본 화합물의 활성 대사물질을 포함한다.
상기에서 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물인 2-(1H-인돌릴술파닐)-벤질 아민 유도체는 세로토닌 재흡수 저해제이다.
따라서, 본 발명의 한 구현예는 자유 염기 또는 그의 염으로서 화학식 I, IA, IB, IC, IE 또는 IF(예를 들면, 화학식 IA)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1-R13 은 본원에 기재된 바와 같고, 화합물은 세로토닌 재흡수 저해제, 즉 예를 들면, 바람직하게는 실시예 9 (전달체 결합 검정)에 기재된 방법으로 측정된 결합 친화력(IC50)이 5 μM 이하, 전형적으로는 1 μM 이하, 바람직하게는 500nM 미만 또는 100 nM 미만 또는 50 nM 미만인 세로토닌 재흡수 저해제이다.
본 발명의 한 구현예는 자유 염기 또는 그의 염으로서 화학식 I, IA, IB, IC, IE 또는 IF(예를 들면, 화학식 IA)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1-R13 은 본원에 기재된 바와 같고, 화합물은 노르에피네프린 재흡수 저해제, 즉 예를 들면, 바람직하게는 실시예 9 (전달체 결합 검정)에 기재된 방법으로 측정된 결합 친화력(IC50)이 5 μM 이하, 전형적으로는 1 μM 이하, 바람직하게는 500nM 미만, 100 nM 미만 또는 50 nM 미만인 노르에피네프린 재흡수 저해제이다.
본 발명의 추가 구현예는 자유 염기, 또는 그의 염으로서, 화학식 I, IA, IB, IC, IE 또는 IF(예를 들면, 화학식 IA)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1-R13 은 본원에 기재된 바와 같고, 화합물은 도파민 재흡수 저해제, 즉 예를 들면, 바람직하게는 실시예 9 (전달체 결합 검정)에 기재된 방법으로 측정된 결합 친화력(IC50)이 5 μM 이하, 전형적으로는 1 μM 이하, 바람직하게는 500nM 미만, 100 nM 미만 또는 50 nM 미만인 도파민 재흡수 저해제이다.
특히, 본 발명은 세로토닌 재흡수 저해 및 노르에피네프린 재흡수 저해의 조합된 효과를 가진 화합물을 제공한다. 따라서, 바람직한 구현예는 이중의 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 즉, 각각이 상기에 기재된 바와 같은 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 세로토닌 재흡수 저해제 둘 모두인 본 발명의 화합물인 본 발명의 화합물(즉, R1 - R13 이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, IE 또는 IF(예를 들면, 화학식 IA)의 화합물)에 관한 것이다.
한 구현예에서, 상기에 기재된 바와 같이 세로토닌 재흡수 저해 및 노르에피네프린 재흡수 저해의 조합된 효과를 가진 본 발명의 화합물이 바람직하며, 상기 화합물은 도파민 재흡수 저해제는 아니다. 따라서, 상기 구현예는, 바람직하게 실시예 9 (전달체 결합 검정)에 기재된 방법에 의해 측정된 바와 같이, 도파민 전달체에 대한 결합 친화력보다 5 이상, 바람직하게는 10 이상, 또는 보다 더욱 바람직하게 20 또는 30 배 이상 높은 세로토닌 전달체에 대한 결합 친화력을 가진 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 국면예서, 세로토닌 재흡수 저해, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해의 조합된 효과를 가진 화합물을 제공한다.
따라서, 바람직한 구현예는 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수의 3 중 저해제, 즉 각각이 상기에 기재된 바와 같은, 동시에 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 재흡수 저해제 및 도파민 재흡수 저해제인 본 발명의 화합물인, 본 발명의 화합물(즉, R1 - R13 이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, IC, IE 또는 IF (예컨대, 화학식 IA) 의 화합물)에 관한 것이다.
약제학적 용도
본 발명의 추가적인 국면에서, 약제로서 사용되기 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF 의 화합물을 제공한다.
상기에 언급된 바와 같이 본 발명의 화합물은 세로토닌 전달체의 저해제이다. 특히 세로토닌 및 노르아드레날린 전달체의 이중 저해제인 본 발명의 화합물이 제공된다. 본 발명의 화합물은 따라서 세로토닌 및/또는 노르아드레날린이 관련된 장애 또는 질환 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 추가적인 국면에서, 본 발명은 약제로서 사용되기 위한, 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물, 즉, 자유 염기 또는 그의 염으로서, 화학식 I, IA, IB, IC, IE 또는 IF, 예를 들면, 화학식 IA 로 나타낸 화합물에 관한 것이고, 여기서
- R1-R2 은 독립적으로 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나; 또는 질소와 함께 R1 및 R2 은 0 또는 1 개의 이중 결합을 포함하는 4 내지 7 원 고리를 형성하고, 상기 질소가 추가하여 임의로는 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 한 개의 추가 헤테로원자를 포함하며; 상기 고리 구조는 본원에서 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환되고;
- R3-R12 은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노, C1-6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1-6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1-6-알크(엔)일)아미노카르보닐, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일티오, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1-6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술파닐, 및 C1 -6-알크(엔/인)일술포닐로부터 선택되고;
- R13 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택된다;
단,
- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 2 를 통해 부착된 경우, R7 은 존재하지 않고;
- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 3 을 통해 부착된 경우, R12 는 존재하지 않고;
- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 4 를 통해 부착된 경우, R8 은 존재하지 않고;
- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 5 를 통해 부착된 경우, R9 은 존재하지 않고;
- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 6 을 통해 부착된 경우, R10 은 존재하지 않고;
- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 7 을 통해 부착된 경우, R11 은 존재하지 않는다.
표현으로써, 본 발명의 화합물이란 본원에 기재된 화학식 I, IA, IB, IC, IE 또는 IF, 특히 화학식 IA 중 어느 하나의 구현예를 의미한다.
본 발명은 또한 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물의 구현예에서, 본 발명의 화합물의 양은 1일 당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중량이다.
또한, 본 발명은 세로토닌 재흡수 저해제가 유익한 질환 또는 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 약제는 본원에 기재된 임의의 한 구현예의 화학식 I, IA, IB, IC, IE 또는 IF를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 세로토닌 재흡수 저해 및 노르에피네프린 재흡수 저해의 조합된 효과가 유익한 질환 또는 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 약제는 본원에 기재된 임의의 한 구현예의 화학식 I, IA, IB, IC, IE 또는 IF를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 세로토닌 재흡수 저해 및 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해의 조합된 효과가 유익한 질환 또는 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 약제는 본원에 기재된 임의의 한 구현예의 화학식 I, IA, IB, IC, IE 또는 IF를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 구현예는 정동 장애, 통증 장애, ADHD 및 복압요실금 치료용 약제학적 조성물 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히 본 발명은 또한 정동 장애 치료용 약제학적 조성물 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명하기 위해, 치료될 정동 장애는 우울 장애 및 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가적인 구현예는 우울 장애 치료용 제약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 전형적으로 치료될 우울 장애는 주요 우울 장애, 출산후 우울증, 기분저하증 및 양극성장애, 알츠하이머병, 정신병 또는 파킨슨증 연계 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명하기 위해, 본 발명의 구현예는 주요 우울 장애 치료와 관계가 있고; 또 다른 구현예는 출산후 우울증 치료에 관계가 있고; 또다른 구현예는 기분저하증 치료와 관계가 있으며; 또다른 구현예는 양극성 장애, 알즈하이머병, 정신병 또는 파킨슨증 연계 우울증 치료와 관계가 있다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명하기 위해, 본 발명의 구현예는 양극성 장애 연계 우울증 치료와 관계가 있고; 또다른 구현예는 알츠하이머병 연계 우울증 치료와 관계가 있고; 또다른 구현예는 정신병 연계 우울증 치료와 관계가 있으며; 또다른 구현예는 파킨슨증 연계 우울증 치료와 관계가 있다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 또한 우울증 치료용 약제학적 조성물 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 불안 장애 치료용 약제학적 조성물 제조를 위한 자유 염기 또는 염으로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 전형적으로, 치료될 불안 장애는 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 일반 불안 장애 치료용 약제학적 조성물 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 사회 불안 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 외상후 스트레스 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 강박 신경 장애 치료용 약제학적 조성물 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 공황 장애 치료용 약제학적 조성물 제조하기 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 공황 발작 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 특정 공포증 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 사회 공포증 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 광장 공포증 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 본 발명의 국면은, 자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물, 즉 특히 화학식 IA, IB, IC, IE 또는 IF, 예컨대 화학식 IA 로 나타낸 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 살아있는 동물 신체에서 정동 장애, 예컨대 우울증, 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 및 광장 공포증을 포함하는 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 공황 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명하기 위해, 치료될 통증 장애는 섬유근육통 증후군 (FMS), 전반적인 통증, 요통, 어깨통증, 두통뿐 아니라 낮 활동 동안 및 깨어있는 동안의 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명하기 위해, 본 발명의 구현예는 섬유근육통 증후군 치료에 관계 있고; 또 다른 구현예는 전반적인 통증 치료에 관계 있고; 또다른 구현예는 요통 치료에 관계 있고; 또 다른 구현예는 어깨 통증 치료에 관계 있고; 또 다른 구현예는 두통 치료에 관계 있고; 또 다른 구현예는 낮 활동 동안 및 깨어있는 동안의 통증 치료에 관계 있다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 주의 결함 다동 장애 치료용 약제학적 조성물 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 복압요실금 치료용 약제학적 조성물 제조를 위한 자유 염기 또는 그의 염으로서 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 용도에 관한 것이다.
약제학적 조성물
자유 염기 또는 그의 염으로서 본 발명의 화합물은 단일 또는 다중 복용량으로 단독 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]에 개시된 것과 같은 통상적인 기술에 따른 임의의 공지된 다른 보조제 및 부형제뿐 아니라 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 이용해 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(구강 및 설하 포함), 경피, 수조내, 복막내, 질관 및 비경구적(피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내 포함) 경로와 같은 임의 적합한 경로로써 투여함으로써 특이적으로 제형화될 수 있으며, 상기 경구 투여가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료될 대상체의 일반 상태 및 연령, 치료될 상태의 성질 및 선택된 활성 성분에 좌우되는 것으로 평가될 것이다.
경구 투여용 약제학적 조성물에는 고형 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 당제, 필, 마름모꼴 정제(lozenge), 분말 및 과립제가 포함된다. 적절한 경우, 그것들은 장용피복과 같은 피복제로 제조될 수 있거나, 활성 성분의 제어 방출, 예컨대 당업자에게 잘 공지된 방법에 따른 서방성 방출(sustained relase) 또는 장기적 방출(prolonged release)을 제공하기 위해 제형될 수 있다.
경구 투여용 액형 투여 형태에는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다.
비경구 투여용 약제학적 조성물에는 멸균수용액 및 비수성 주입가능한 용액, 분산제, 현탁액, 에멀젼 뿐 아니라 사용전 멸균 주입가능한 용액 또는 분산제로 재구성될 멸균 분말이 포함된다. 데포 주사 제형물(depot injectable formulation)이 또한 본 발명의 범위내에 존재되는 것으로서 심사숙고된다.
또다른 적합한 투여 형태에는 좌제, 분무, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 진피 패치(patch), 이식 등이 포함된다.
약제학적 조성물의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중량의 양으로 투여된다.
통상적으로, 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 100 mg 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다. 총 1일 투여량은 보통 약 0.05 내지 500 mg 범위이다.
전형적인 경구 투여량의 범위는 1 내지 3 회 투약과 같은 1 회 이상 투약으로 투여되는 1 일당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중량, 바람직하게는 1 일당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중량이다. 정확한 투약은 투여 형태 및 빈도, 치료될 대상체의 성별, 연령, 중량 및 일반 상태, 치료될 상태의 성질 및 심각성 및 치료될 임의의 부수 질환 및 당업자에게 증명되는 기타 요소에 좌우된다.
제형물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 단위 투여 형태로 편리하게 존재할 수 있다. 1 일당 1회 이상, 예컨대 1 일 당 1 내지 3 회의 전형적인 경구 투여용 단위 투여 형태는 0.01 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg 을 함유할 수 있다.
비경구 경로, 예컨대 정맥내, 경막내, 근육내 및 유사 투여에 대해서, 전형적인 투여량은 경구 투여에 활용되는 투여량의 약 절반대이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 자유 물질 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 같은 염으로서 일반적으로 활용된다. 자유 염기의 효용성을 가진 화합물의 산 부가 염이 한 예이다. 본 발명의 화합물이 자유 염기를 포함할 경우, 상기 염은 약제학적으로 허용가능한 산과 같은 산의 화학적 당량으로 본 발명의 자유 염기의 현탁액 또는 용액을 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조된다. 대표적인 예는 상기에 언급되었다.
비경구 투여에 있어서, 멸균 수용액 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참기름 또는 낙화생유 중 본 발명의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 상기 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야만 하고, 액형 희석제는 우선 충분한 염류 또는 글루코오스로 등장성이 되게 한다. 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하및 복막내 투여에 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용할 수 있는 전부이다.
적합한 약제학적 담체에는 불활성 고형 희석제 또는 충전재, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매가 포함된다. 고형 담체의 예는 락토오스, 백토(terra alba), 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아라비아 고무(acacia), 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르이다. 액형 담체의 예는 시럽, 낙화생유, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 마찬가지로, 담체 또는 희석제는 당분야에 공지된 임의의 서방성 방출 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독 또는 왁스와 혼합된 것으로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체의 결합으로써 형성된 약제학적 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 각종 투여 형태로 용이하게 투여된다. 제형물은 제약학에 공지된 방법으로써 단위 투여 형태에 편리하게 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 개별 단위로서, 예컨대 캡슐 또는 정제로서 제공될 수 있고, 각각은 미리 계산된 양의 활성 성분을 포함하고, 이는 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 게다가, 경구적으로 이용가능한 제형물은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다.
고형 담체가 경구 투여용으로 사용되는 경우, 제제는 정제, 예컨대 분말 또는 펠렛 형태의 경질 젤라틴 캡슐일 수 있거나, 예컨대 마름모꼴 정제 또는 트로키 형태일 수 있다. 고형 담체 양은 다양할 수 있으나 대개 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다.
액형 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 겔라틴 캡슐 또는 멸균 주사가능 액체, 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형물은 당 분야의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들면: 정제는 정상 보조제 및/또는 희석제와 활성 성분을 혼합하고 이어서 상기 혼합물을 통상 정제화 기계에 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예에는 하기가 포함된다: 옥수수 전분, 감자 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 겔라틴, 락토오스, 검 등. 상기 목적용, 예컨대 착색, 풍미제, 보존제 등으로 보통 사용되는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제는 그것들이 활성 성분과 혼화가능한 경우 사용될 수 있다.
주사를 위한 용액은 활성 성분 및 가능한 첨가제를 주사를 위한 용매 중 일부, 바람직하게는 멸균수에 용해시키고, 상기 용액을 바람직한 부피로 적용시키고, 상기 용액을 멸균하고 적합한 앰풀 또는 바이알에 넣음으로써 제조될 수 있다. 통상적으로 당분야에 사용되는 임의의 적합한 첨가제, 예컨대 삼투 조절제, 보존제, 항산화제 등이 첨가될 수 있다.
추가 국면에서, 본 발명은 하기에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 제조 방법
본 발명의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다:
방법 1 (화학식 IA 의 화합물 제조 방법) 하기 화학식 III 의 아민과 하기 화학식 II 의 알킬화 유도제의 알킬화,그 결과 화학식 IA 의 화합물이 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 분리된다:
[식 중, R1-R13 은 본원에서 정의된 바와 같고, L 은 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다].
방법 2 (화학식 IA 의 화합물 제조 방법) 하기 화학식 IV 의 아미드 유도체의 환원, 그 결과, 화학식 IA 의 화합물은 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 단리된다:
[식 중, R1-R13 은 본원에서 정의된 바와 같다].
방법 3 (화학식 IA, 또한 R12 ≠ 수소인 화학식 IB 의 화합물 제조 방법) 하기 화학식 V 의 인돌을 촉매 용도로써 하기 화학식 VI 의 시약과 반응시켜, 그 결과 화학식 IA 의 화합물 또는 R12 ≠ 수소인 화학식 IB 의 화합물이 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 단리된다:
[식 중, R1-R13 은 본원에서 정의된 바와 같다].
방법 4 (화학식 IC 의 화합물 제조 방법) 하기 화학식 VII 의 아미드 유도체 환원, 그 결과 화학식 IC 의 화합물은 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 단리된다:
[식 중, R1-R13 은 본원에서 정의된 바와 같다].
방법 5 (화학식 ID 의 화합물 제조 방법) 하기 화학식 VIII 의 아미드 유도체의 환원, 그 결과 화학식 ID 의 화합물은 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 단리된다:
[식 중, R1-R13 은 본원에서 정의된 바와 같다].
방법 6 (화학식 IE 의 화합물 제조 방법) 하기 화학식 IX 의 아미드 유도체의 환원, 그 결과, 화학식 IE 의 화합물은 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 단리된다:
[식 중, R1-R13 은 본원에 정의된 바와 같다].
방법 7 (화학식 IF의 화합물 제조 방법) 하기 화학식 X 의 아미드 유도체 환원, 그 결과, 화학식 IF의 화합물은 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 단리된다:
[식 중, R1-R13 은 본원에 정의된 바와 같다].
방법 8 (R12 = 수소인 화학식 IB 의 화합물 제조 방법) 하기 화학식 XI 의 아미드 유도체의 환원, 그 결과 화학식 IB의 화합물은 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 단리된다:
[식 중, R1-R13 은 본원에서 정의된 바와 같다].
방법 9 (R2 = 수소인 화학식 IC 의 화합물 제조 방법) 하기 화학식 XII 의 화합물의 탈보호, 그 결과 화학식 IC 의 화합물은 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 단리된다:
[식 중, R1, R3-R13 은 본원에서 정의된 바와 같고, R' 은 보호기, 예컨대 카르바메이트 (예컨대 메틸-, 에틸-, tert-부틸-, 알릴-, 또는 벤질-카르바메이트)이다].
방법 10 (R2 = 수소인 화학식 ID 의 화합물 제조 방법) 하기 화학식 XIII 의 화합물의 탈보호, 그 결과, 화학식 ID 의 화합물은 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 단리된다:
[식 중, R1, R3-R13 는 본원에 정의된 바와 같고, R' 는 보호기, 예컨대 카르바메이트 (예컨대, 메틸-, 에틸-, tert-부틸-, 알릴-, 또는 벤질-카르바메이트)이다];
방법 11 (R2 = 수소인 화학식 IE 의 화합물 제조 방법) 하기 화학식 XIV 의 화합물의 탈보호, 그 결과 화학식 IE 의 화합물은 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 단리된다:
[식 중, R1, R3-R13 은 본원에서 정의된 바와 같고, R' 은 보호기, 예컨대 카르바메이트 (예컨대, 메틸-, 에틸-, tert-부틸-, 알릴-, 또는 벤질-카르바메이트)이다].
방법 12 (R2 = 수소인 화학식 IF 의 화합물 제조 방법) 하기 화학식 XV 의 화합물의 탈보호, 그 결과 화학식 IF 의 화합물은 자유 염기 또는 그의 염, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 단리된다:
[식 중, R1, R3-R13 은 본원에서 정의된 바와 같고, R' 은 보호기, 예컨대 카르바메이트(예컨대, 메틸-, 에틸-, tert-부틸-, 알릴-, 또는 벤질-카르바메이트)이다].
방법 1 에 따른 알킬화는 통상적으로 유기 용매, 예컨대 적합한 비등 알콜 또는 케톤, 바람직하게는 환류 온도에서 유기 또는 무기 염기(칼륨 카르바메이트, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재하에서 실시된다. 대안적으로, 알킬화는 비등점과 상이한 고정 온도에서, 상기에 언급된 용매 중 하나, 또는 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 또는 N-메틸피롤리딘-2-온(NMP) 중, 바람직하게는 염기의 존재하에서 실시될 수 있다. 화학식 II 의 알킬화 유도체는, 표준 환원 방법, 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드의 사용으로써 상응하는 벤조산으로부터 차례로 합성되는 상응하는 벤질 알콜로부터 유도될 수 있다. 상응하는 벤조산은 문헌 [Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocycl. Chem; 36, 1999, 643 - 652]에 기재된 것과 유사한 방법으로써 합성될 수 있다. 화학식 III 의 아민은 시판되고 있다.
방법 2 에 따른 환원은 표준 문헌 방법, 예컨대 보란, 알란 또는 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 환원제의 사용으로써 실시된다. 화학식 V 의 아미드는 (문헌 [Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N. ; J. Heterocycl . Chem .; 36, 1999, 643-652 and Hamel, P.; Zajac, N.; Atkinson, J. G.; Girard, Y.; J. Org. Chem.; 59; 21; 1994; 6372-6377]에 기재된 것과 유사한 방법으로써 합성된) 상응하는 벤조산과 표준 방법, 예컨대 카르복실산 클로라이드, 활성화 에스테르를 통해 또는 예컨대 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링 시약과 조합된 카르복실산을 이용함으로써 화학식 III 의 아민과의 커플링으로써 제조될 수 있다.
방법 3 에서의 반응은 화학식 VI의 N-알킬-2,3-디히드로-벤조[d]이소티아졸 과 화학식 V 의 인돌을 예컨대, 루이스 산과 같은 활성제 또는 예컨대 N-클로로숙신이미드와 같은 산화제의 존재하에서 반응시킴으로써 실시될 수 있다. 화학식 VI 의 N-알킬-2,3-디히드로-벤조[d]이소티아졸은 예를 들면 문헌[Hoffmann, R. W.; Goldmann, S.; Chem . Ber . 111, 1978, 2716-2725 and Kanakarajan, K.; Meier, H.; Angew . Chem . 96, 1984, 220]에서 기재된 것과 유사한 방법으로써 제조될 수 있다. 화학식 V 의 인돌은 시판되고 있거나, 예를 들면 문헌[Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart and Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York]에 기재된 바와 같은 표준 방법으로써 제조될 수 있다.
방법 4 에 따른 환원은 표준 문헌 방법, 즉 보란, 알란 또는 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 환원제를 사용함으로써 실시된다. 화학식 VII의 아미드는 예를 들면, 문헌[Schopfer, U.; Schlapbach, A.Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073]에 기재된 것과 유사한 방법으로써, (예를 들면 문헌 [Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G.W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S. ; 등. J. Med . Chem . 40, 1997, 2674-2687] 에 기재된 것과 유사한 해당하는 2,2'-디티오벤즈아미드의 환원으로써 합성된) 해당하는 2-메르캅토-벤즈아미드와 4-할로 또는 4-슈도할로 인돌의 커플링으로써 제조될 수 있고, 여기서 "할로"는 브로모 또는 요오도이거나, 또는 "슈도할로"는 예를 들면 트리플레이트 또는 노나플레이트이다. 화학식 VII 에서 R13 = 수소인 경우, 상기 위치는 예컨대 4-메틸-페닐-술포닐기 또는 tert-부톡시-카르보닐기인 표준 보호기를 이용하는 표준 문헌 절차에 따라 커플링 반응 전에 보호되고 커플링 반응 후에 탈보호된다.
방법 5 에 따른 환원은 표준 문헌 방법, 즉 보란, 알란 또는 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 환원제를 사용함으로써 실시된다. 화학식 VIII 의 아미드는, (예컨대 문헌 [Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W. ; Morgans, D.J.; Ozer, R.S.; 등.. Med . Chem . 40, 1997, 2674-2687]에 기재된 것과 유사한 상응하는 2,2'-디티오벤즈아미드의 환원으로써 합성된) 상응하는 2-메르캅토-벤즈아미드를 문헌, 예컨대 [Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073]에 기재된 것과 유사한 방법으로써 5-할로- 또는 5-슈도할로 인돌과 커플링함으로써 제조될 수 있고, 여기서 "할로"는 브로모 또는 요오도이거나, "슈도할로"는 예컨대 트리플레이트 또는 노나플레이트이다. 화학식 VIII 에서 R13 = 수소인 경우, 상기 위치는 예컨대 4-메틸-페닐-술포닐기 또는 tert-부톡시-카르보닐기인 표준 보호기를 이용하는 표준 문헌 절차에 따라 커플링 반응 전에 보호되고 커플링 반응 후에 탈보호된다.
방법 6 에 따른 환원은 표준 문헌 방법, 즉 보란, 알란 또는 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 환원제를 사용함으로써 실시된다. 화학식 IX 의 아미드는, (예컨대 문헌 [Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, David. J.; Ozer, Rachel. S.; 등. J. Med . Chem . 40, 1997, 2674-2687]에 기재된 것과 유사한 상응하는 2,2'-디티오벤즈아미드의 환원으로써 합성된) 상응하는 2-메르캅토-벤즈아미드를 문헌, 예컨대 [Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073]에 기재된 것과 유사한 방법으로써 6-할로- 또는 6-슈도할로 인돌과 커플링함으로써 제조될 수 있고, 여기서 "할로"는 브로모 또는 요오도이거나 "슈도할로"는 예컨대 트리플레이트 또는 노나플레이트이다. 화학식 IX 에서 R13 = 수소인 경우, 상기 위치는 예컨대 4-메틸-페닐-술포닐기 또는 tert-부톡시-카르보닐기인 표준 보호기를 이용하는 표준 문헌 절차에 따라 커플링 반응 전에 보호되고 커플링 반응 후에 탈보호된다.
방법 7 에 따른 환원은 표준 문헌 방법, 즉 보란, 알란 또는 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 환원제를 사용함으로써 실시된다. 화학식 X 의 아미드는, (예컨대 문헌 [Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R.S.; 등. J. Med . Chem . 40, 1997, 2674-2687]에 기재된 것과 유사한 상응하는 2,2'-디티오벤즈아미드의 환원으로써 합성된) 상응하는 2-메르캅토-벤즈아미드를 문헌, 예컨대 [Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073]에 기재된 것과 유사한 방법으로써 7-할로- 또는 7-슈도할로 인돌과 커플링함으로써 제조될 수 있고, 여기서 "할로"는 브로모 또는 요오도이거나 "슈도할로"는 예컨대 트리플레이트 또는 노나플레이트이다. 화학식 X 에서 R13 = 수소인 경우, 상기 위치는 예컨대 4-메틸-페닐-술포닐기 또는 tert-부톡시-카르보닐기인 표준 보호기를 이용하는 표준 문헌 절차에 따라 커플링 반응 전에 보호되고 커플링 반응 후에 탈보호된다.
방법 8 에 따른 환원은 표준 문헌 방법, 즉 보란, 알란 또는 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 환원제를 사용함으로써 실시된다. 화학식 X 의 아미드는, 문헌 [Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocyclic Chem . 36, 1999, 643-652; Hamel, P.; Girard, Y.; Atkinson, J. G.; J. Org . Chem . 57, 1992; 2694-2699] 에 기재된 방법과 유사한 화학식 IV 의 아미드의 산성 재배열(예컨대, 트리플루오로아세트산의 용액 중 처리)로써 제조될 수 있다.
방법 9 에 따른 탈보호는 당업자에게 공지되고 교재 [Protective Groups in Organic Synthesis Greene, T.W.; Wuts, P. G. M. Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016]에 상세히 설명된 표준 기술로써 실시될 수 있다. 보호된 아민은 적절하게 치환된 (2-메트캅토-벤질)-메틸-카르밤산 에스테르와 적절하게 치환된 4-할로 인돌 또는 4-슈도 인돌의 반응으로써 문헌에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조될 수 있으며, 여기서 "할로"는 브로모 또는 요오도이고, "슈도할로"는 예컨대 트리플레이트 또는 노나플레이트이고, 문헌[Schopfer, H.; Schlapbach, U.; Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073]에 따른 것이다. 화학식 XII 에서 R13 = 수소인 경우, 상기 위치는 예컨대 4-메틸-페닐-술포닐기 또는 tert-부톡시-카르보닐기인 표준 보호기를 이용하는 표준 문헌 절차에 따라 커플링 반응 전에 보호되고 커플링 반응 후에 탈보호된다. 적절하게 치환된 (2-메르캅토-벤질)-메틸-카르밤산 에스테르는 트리알킬실란 티올과의 팔라듐 촉매 커플링 반응 후 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 공여체와의 디실릴화에서, 적절하게 치환된 (2-요오도-벤질)-메틸-카르밤산 에스테르 또는 적절하게 치환된 (2-브로모-벤질)-메틸-카르밤산 에스테르로부터 제조될 수 있다(Winn, M.; 등. J. Med . Chem . 2001, 44, 4393-4403).
방법 10 에 따른 탈보호는 방법 9 에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다. 보호된 아민은 적절하게 치환된 (2-메르캅토-벤질)-메틸-카르밤산 에스테르 및 적절하게 치환된 5-할로 인돌 또는 5-슈도할로 인돌로부터 제조될 수 있으며, 여기서 "할로" 는 방법 9 에 기재된 바와 같이 브로모 또는 요오도이고, '슈도할로"는 예컨대 트리플레이트 또는 노나플레이트이다. 화학식 XIII 에서 R13 = 수소인 경우, 상기 위치는 예컨대 4-메틸-페닐-술포닐기 또는 tert-부톡시-카르보닐기인 표준 보호기를 이용하는 표준 문헌 절차에 따라 커플링 반응 전에 보호되고 커플링 반응 후에 탈보호된다.
방법 11 에 따른 탈보호는 방법 9 에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다. 보호된 아민은 적절하게 치환된 (2-메르캅토-벤질)-메틸-카르밤산 에스테르 및 적절하게 치환된 6-할로 인돌 또는 6-슈도할로 인돌로부터 제조될 수 있으며, 여기서 "할로" 는 방법 9 에 기재된 바와 같이 브로모 또는 요오도이고, '슈도할로"는 예컨대 트리플레이트 또는 노나플레이트이다. 화학식 XIV 에서 R13 = 수소인 경우, 상기 위치는 예컨대 4-메틸-페닐-술포닐기 또는 tert-부톡시-카르보닐기인 표준 보호기를 이용하는 표준 문헌 절차에 따라 커플링 반응 전에 보호되고 커플링 반응 후에 탈보호된다.
방법 12 에 따른 탈보호는 방법 9 에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다. 보호된 아민은 적절하게 치환된 (2-메르캅토-벤질)-메틸-카르밤산 에스테르 및 적절하게 치환된 7-할로 인돌 또는 7-슈도할로 인돌로부터 제조될 수 있으며, 여기서 "할로" 는 방법 9 에 기재된 바와 같이 브로모 또는 요오도이고, '슈도할로"는 예컨대 트리플레이트 또는 노나플레이트이다. 화학식 XV 에서 R13 = 수소인 경우, 상기 위치는 예컨대 4-메틸-페닐-술포닐기 또는 tert-부톡시-카르보닐기인 표준 보호기를 이용하는 표준 문헌 절차에 따라 커플링 반응 전에 보호되고 커플링 반응 후에 탈보호된다.
본원에 개시된 본 발명은 하기 비제한적인 실시예로써 추가로 설명된다.
일반적인 방법
Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템 및 광이온화(APPI) 이온 소스가 장착된 PE Sciex API 150EX 장치 상에서 분석 LC-MS 자료를 수득했다. LC 조건 (대칭 C18 컬럼 4.6 × 30 mm, 입자 크기 3.5 ㎛) 은 용리액 A (0.05% TFA 함유 물) 및 B (5% 물 및 0.035% TFA 함유 아세토니트릴)으로한 선형 구배 용리였다. 구배 (시간[분]/%B): 2mL/분, (0.00/10.0);(4.00/100.0);(4.10/10.0);(5.00/10.0). 순도를 UV 트레이스 (254 nm) 및 ELS (Heto CBN 8-30 냉각조가 있는 SEDERE SEDEX 55)을 통합하여 측정했다. 체류 시간, Rt 은 분으로 표시했다.
질량 스펙트럼을 분자량 정보를 제공하기 위해 스캔 법으로 바꿈으로써 수득했다. 분자 이온, MH+ 를 저 오리피스 전압(5V)에서 수득하고, 단편화를 고 오리피스 전압(100V) 에서 수득했다.
분취용 LC-MS-분리를 동일한 장치에서 실시했다. LC 조건(대칭 C18 컬럼 10 ×50 mm) 은 용리액 A (0.05% TFA 함유 물) 및 B (5% 물 및 0.035% TFA 함유 아세토니트릴)으로 하는 선형 구배 용리였다: (시간[분]/%B): (0.00/20.0); (7.00/100.0); (7.10/20.0); (8.00/20.0), 5.7 mL/분. 분획 수집을 스플리트-플로우 MS 검출로써 실시했다.
식 Kieselgel 60의 컬럼 크로마토그래피 실리카겔에 대해, 230-400 메시 ASTM 을 사용했다. 이온교환 크로마토그래피 (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut® Chrompack cat. No. 220776)을 이용했다. SCX-컬럼을 이용하기 전에, 메탄올 중 10% 아세트산 용액(30 mL) 으로 미리 조건을 조절했다.
중간체 제조
실시예
1
2-(1H-인돌-3-
일술파닐
)-N,N-디메틸
벤즈아미드
N,N, N' , N' -테트라메틸-2,2'-디티오디벤즈아미드 (Elworthy, Todd R.; Ford, Anthony P. D. W.; Bantle, Gary W.; Morgans, David J.; Ozer, Rachel S.; 등. J. Med . Chem . 40, 1997, 2674-2687) (12.80 g, 35.5 mmol) 을 Ar 하에서, 1,2-디클로로에탄 (200 mL) 중에 용해하고, 술푸릴클로라이드 (2.9 mL, 4.84 g, 35.9 mmol)을 조심스럽게 Ar 하에서 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하고, 생성 용액을 Ar 하 건조 DMF (180 mL) 중 인돌(8.4 g, 71.7 mmol)의 냉용액(0℃)으로 서서히 (적가적으로)첨가했다. 혼합물을 Ar 하에서 2.5 시간 동안 0℃ 에서 교반하고, 이어서 물 (180 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)의 첨가하여 반응을 중단시켰다. 생성 에멀젼에 에틸 아세테이트 (250 mL)를 첨가했다. 유기상을 배합하고 염수 (100 mL)로 세척했다. 물 상을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 더 추출하고, 배합된 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공속에서 진한 오렌지색의 오일로 증발시켰으며, 이는 방치시 결정화되었다. 생성물을 정제하고 재결정(아세토니트릴)으로써 단리시켜 5.53 g (26%) 재결정 생성물 (m.p.195.6~197.6℃)을 수득했다. 모액으로부터 추가로 4.45 g (21%) 생성물을 단리했다(m.p.194.3~196.4℃).
하기 화합물을 유사 방법으로 제조했다:
2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
N,N-디메틸-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐) 벤즈아미드
2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
N,N-디메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐) 벤즈아미드
2-(6-히드록시-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
N,N-디메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐) 벤즈아미드
N,N-디메틸-2-(7-니트로-1H-인돌-3-일술파닐) 벤즈아미드
2-(4-히드록시-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
2-(4-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
2-(6-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
N,N-디메틸-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐) 벤즈아미드
2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드
N,N-디메틸-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐) 벤즈아미드
실시예
2
2-(1H-인돌-3-
일술파닐
)-
N
-
메틸
벤즈아미드
카르보닐디이미다졸 (11 mmol)을 건조 THF (200 mL) 중 2-(1H-인돌-3-일술파 닐)벤조산(10 mmol) 용액에 첨가하고(Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocycl. Chem . 36, 1999, 643 - 652), 60 분 동안 아르곤하에서 환류했다. 메틸 아민 (THF 중 1M; 40 ml) 을 서서히 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 속에서 증발시키고, 용리액으로서 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로써 생성물을 정제했다.
하기 화합물을 유사 방법으로 제조했다:
2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-N-메틸 벤즈아미드
2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-N-메틸 벤즈아미드
2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-N-메틸 벤즈아미드
2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-N-메틸 벤즈아미드
2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-N-메틸 벤즈아미드
실시예
3
(2-
메르캅토
-벤질)-
메틸
-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르
건조 톨루엔 (30 mL) 중 (2-요오도-벤질)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.0g, 14.4mmol)를 2 개의 Emrys Optimizer EXP 20mL 튜브에 놓았다. 각 튜브에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (66 mg, 0.072 mmol), 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (78 mg, 0.14 mmol), 트리이소프로필실란티올 (1.44 g, 7.56 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (900 mg, 9.36 mmol)를 순차적으로 첨가했다. 튜브를 밀봉하고 160℃ 에서 15 분동안 마이크로파 가열을 적용했다. 혼합물 을 냉각시킨 후, 생성물을 실리카 플로그를 통해 에틸 아세테이트-헵탄 (1:10) 을 이용하여 용리하고, 5.2 g (88%) 의 메틸-(2-트리이소프로필실라닐술파닐-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다. 상기 생성물을 THF (70mL) 중에 용해하고 0℃로 냉각했다. THF (40 mL) 중에 용해된 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리히드레이트 (4.21 g, 13.3 mmol)를 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 15 분 동안 교반했다. 조 혼합물을 실리카 겔 플러그 상에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트-헵탄 (1:2)으로 용리하여 트리이소프로필실란 플루오라이드 트레이스(trace)로 오염된 3.2 g (100%) 의 (2-메르캅토-벤질)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
실시예
4 화학식
I 의
본 발명의 화합물
하기의 합성:
1. [2-(1H-인돌-3-
일술파닐
)벤질] 디메틸 아민
2-(1H-인돌-3-일술파닐)-N,N-디메틸 벤즈아미드 (1 mmol)를 건조 테트라히드로푸란(30 mL) 중에 용해했다. 상기 혼합물에 3 ml 의 테트라히드로푸란 중 1 M 보란을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 진공 속에서 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 재용해하고, 포화 탄산수소나트륨 (20 mL) 으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고 진공 속에서 증발시켰다. 생성물을 아세톤 중에 용해시키고 옥살산 1당량을 첨가하여 옥살레이트 염으로서 결정화하였다.
하기 화합물을 유사 방법으로 제조하고 분석 자료를 표 1 에 나타냈다:
2. [2-(5-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
3. [2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
4. [2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
5. [2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
6. [2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
7. 디메틸-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
8. [2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
9. [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
10. [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
11. [2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
12. 디메틸-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
13. 디메틸-[2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
14. [2-(4-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
15. 디메틸-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
16. 디메틸-[2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
17. 디메틸-[2-(4-히드록시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
18. [2-(6-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
19. [2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
20. [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
21. [2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민
실시예
5 화학식
I 의
화학식
하기의 합성:
22. [2-(1H-인돌-3-
일술파닐
)벤질]
메틸
아민
2-메틸-2,3-디히드로-벤조이소티아졸 (VI) (Hoffmann, R. W.; Goldman, S. Chem . Ber . 111, 1978, 2716-2725) (75 mg, 0.50 mmol) 을 THF (1 mL) 중에 용해하고, Ar 하에 인돌 (V) (140 mg, 0.60 mmol)에 첨가했다. 트리클로로아세트산 (90 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 2 mL 1N NaOH (수성)을 첨가했다. 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 실리카겔(용리액: 에틸 아세테이트 후 에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민) 상에서 플래시 크로마토그래피로써 정제하여, 88 mg [2-(1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 (67% 수율)을 수득했다.
하기 화합물을 유사 방법으로 제조하고 분석 자료를 표 1 에 나타냈다:
23. [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
24. [2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
25. 메틸-[2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
26. [2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
27. 메틸-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
28. [2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
29. 메틸-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
30. 메틸-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민
31. [2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
32. [2-(7-에틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
33. [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
34. [2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
35. [2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
36. [2-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
37. [2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
38. [2-(6-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
39. 메틸-[2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질] 아민
40. [2-(4,7-디메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
41. [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
42. [2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
43. [2-(5-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
44. [2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민
45. [5-클로로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
46. 메틸-[2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질] 아민
47. [5-히드록시-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
48. [2-(4-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
49. [2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
50. [2-(5-요오도-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
51. [2-(6-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민
52. [2-(1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]메틸 아민
53. [2-(3-메틸-1H-인돌-2-일술파닐)-벤질]메틸 아민
54. [2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민
55. [5-플루오로-2-(3-메틸-1H-인돌-2-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
56. [5-플루오로-2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
57. [2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민
58. [2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민
59. [5-플루오로-2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
60. [5-플루오로-2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
61. [2-(4-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민
62. 3-(4-플루오로-2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-4-올
63. 3-(4-플루오로-2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-6-올
64. [5-플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
65. [5-플루오로-2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
66. [2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민
67. [2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민
68. [5-플루오로-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
69. [5-플루오로-2-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
70. [2-(5-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민
71. [5-플루오로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
72. [2-(6-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민
73. [5-플루오로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
74. [5-플루오로-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
75. [5-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
76. [5-플루오로-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
77. [5-플루오로-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
78. [5-플루오로-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
79. [5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
80. [5-플루오로-2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
81. [5-클로로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
82. [5-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
83. [5-클로로-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
84. [5-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
85. [5-클로로-2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
86. [5-클로로-2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
87. [5-클로로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
88. [5-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
89. [2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민
90. 메틸-[5-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-아민
91. [2-(7-에틸-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민
92. [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민
93. 메틸-[5-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-아민
94. [2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민
95. [2-(6-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민
96. [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민
97. [2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민
98. 3-(4-메틸-2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-6-올
99. [5-클로로-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
100. [2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민
101. [2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민
105. [4-클로로-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
106. [4-클로로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
107. [4-클로로-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
108. [4-클로로-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
109. [4-클로로-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
110. [4-클로로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
111. [4-클로로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
112. [4-클로로-2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
113. [4-클로로-2-(7-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
114. [4-클로로-2-(7-에틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
115. [4-클로로-2-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
116. [4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
117. [4-클로로-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
118. [4-클로로-2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
119. [4-클로로-2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
120. 4-클로로-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
121. [4-클로로-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
122. [4-클로로-2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
123. [4-클로로-2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
124. [4-클로로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
125. [4-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
126. [4-클로로-2-(3-메틸-1H-인돌-2-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
127. [4-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
129. [2-(5-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
130. [2-(4,5-디플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
131. [2-(4,6-디플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
132. 3-(2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-4-올
134. [2-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
135. 6-플루오로-3-(2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-5-올
136. [2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민
실시예
6 화학식
I 의
화합물
하기 합성:
102.
5-
플루오로
-3-(2-피페리딘-1-
일메틸
-
페닐술파닐
)-1H-인돌
6 mL 농축 H2SO4 을 150 mL 메탄올 중 2,2'-디티오디벤조산 (20 g, 65.3 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 3 일 동안 환류하고, 실온으로 냉각해 포화 수성 NaHCO3 으로 중화했다. 메탄올을 진공 속에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 진공 속에서 농축시켜 17.8 g 의 디메틸 2,2'-디티오디벤조산 에스테르 (53.2 mmol, 82%)를 수득했다. 1.20 mL 의 술푸릴클로라이드 (15 mmol) 를 Ar 하 0℃에서 40 mL 의 건조 1,2-디클로로에탄 중 5.00 g 의 디메틸 2,2'-디티오디벤조산 에스테르 (15 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 교반하고, Ar 하 50 mL 의 건조 THF 중 4.10 g 플루오로-1H-인돌 (30.3 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2 개의 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 으로 건조하고 진공속에서 농축시켰다. 8.30 g 의 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤조산 메틸 에스테르 (27.5 mmol, 92%)를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 후에 단리시켰다. 50 mL 의 건조 THF 중 4.15 g 의 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤조산 메틸 에스테르 (13.8 mmol)를 0℃에서 20 mL 건조 디에틸 에테르 중 0.58g 의 LiAlH4 (15.4 mmol)에 적가했다. 150 mL 의 건조 THF를 첨가하고 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 1 mL 물 및 1 mL 2N NaOH 로 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 2.5 mL 물을 첨가하고 1시간 더 교반했다. 혼합물을 여과하고, MgSO4 으로 건조시키고, 진공 속에서 농축해 3.00 g 의 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-메탄올 (11.0 mmol, 80%)을 수득했다. 0.275g 의 p-톨루엔술포닐클로라이드 (1.44 mmol)를 0℃에서 5 mL 의 건조 THF 중 0.375g 의 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-메탄올 (1.37 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하고 이어서 10 mL 의 건조 THF 중 2.75 mmol 의 피페리딘에 첨가하고 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가했다. 2 개의 상을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 진공 속에서 농축했다. 5-플루오로-3- (2-피페리딘-1-일메틸-페닐술파닐)-1H-인돌을 플래시 크로마토그래피 후 단리시켰다.
하기 화합물을 유사 방법으로 제조하고 분석 자료를 표 1 에 나타냈다:
103. 5-플루오로-3-(2-모르폴린-4-일메틸-페닐술파닐)-1H-인돌
104. 5-플루오로-3-(2-피롤리딘-1-일메틸-페닐술파닐)-1H-인돌
실시예
7 화학식 I 화합물
하기 합성:
128. 2-(5-
플루오로
-1H-인돌-3-
일술파닐
)-벤질아민
4.50 g 의 NaBH4 (119 mmol)을 분할해 0℃에서 80 mL 의 에탄올 중 8.35 g 2,2'-디티오디벤즈아미드 (27.4 mmol, 2,2'-디티오디벤조산 클로라이드를 통해 2,2'-디티오디벤조산로부터 제조됨) 및 7.50 g 의 알릴 브로마이드 (62.0 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 50 mL 의 1N HCl을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반했다. 메탄올을 진공속에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 진공 속에서 농축시켜, 10.0 g 의 2-알릴술파닐-벤즈아미드 (51.7 mmol, 94%)를 수득했다. 2.1 g 의 LiAlH4 (55 mmol) 를 0℃에서 50 mL 의 건조 THF 중 6.0 g 의 2-알릴술파닐-벤즈아미드 (31 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 4 mL 물 및 3 mL 2N NaOH으로 반응 을 중단시켰다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 9 mL 물을 첨가하고 1시간 더 계속 교반했다. 혼합물을 여과하고, MgSO4 으로 건조하고 진공속에서 농축시켜 5.05 g 2-알릴술파닐-벤질아민 (28.2 mmol, 91%)을 수득했다. 2.05 g 디-tert-부틸 디카르보네이트(9.37 mmol)를 1.40 g 2-알릴술파닐-벤질아민 (7.81 mmol) 및 20 mL 의 THF 중 촉매량의 N,N-디메틸-4-아미노 피리딘에 첨가했다. 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반했다. 10 mL 의 20% 시트르산을 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 2 개의 상을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 속에서 농축시켜 (2-알릴술파닐-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 정량 수율로 수득했다. 20 mL 의 물 중 0.70g NaIO4 (3.3 mmol)을 20 mL 의 메탄올 중 0.75 g (2-알릴술파닐-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.7 mmol)에 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 메탄올을 진공 속에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 진공 속에서 농축했다. 잔류물을 5 mL 의 THF 에서 재용해시키고, 5 mL 의 THF 중 0.65 g 의 트리클로로 아세트산 (4.0 mmol) 및 0.50 g 의 플루오로-1H-인돌 (3.7 mmol)에 첨가하고, 16 시간 동안 50℃에서 교반했다. 포화 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 2 개의 상을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 진공 속에서 농축시켰 다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 0.157g 의 [2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.42 mmol, 16%)을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화 후 단리시켰다. HCl 로 포화된 8 mL 디에틸 에테르를 8 mL 의 메탄올 중 0.157g 의 [2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.42 mmol)에 첨가하고, 16 시간 동안 교반했다. 반응을 2N NaOH로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 진공 속에서 농축시켜 0.112 g 의 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질아민 (98%)을 수득했다.
하기 화합물을 유사 방법으로 제조하고, 분석 자료를 표 1 에 나타냈다:
133. 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질아민
실시예
8 화학식 I의 화합물
하기 합성:
[2-(1H-인돌-5-
일술파닐
)-벤질]-메틸-아민
건조 툴루엔 (15 mL) 중 (2-메르캅토-벤질)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.85g, 7.30mmol)를 Emrys Optimizer EXP 20mL 튜브에 놓았다. 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (334 mg, 0.37 mmol), 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (197 mg, 0.37 mmol), tert-부틸-5-브로모인돌-1-카르복실레이트 (2.38 g, 8.03 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (860 mg, 7.67 mmol)를 첨가했다. 반응 용기를 밀봉하고, 160℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 가열에 적용시켰다. 냉각하자마자 혼합물을 실리카 플로그에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트-헵탄 (1:4)으로 용리했다. 0.67 g (20%) 의 5-{2-[(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐술파닐}-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 단리시키고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다. 메탄올 (15 mL) 중 5-{2-[(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐술파닐}-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.67g, 1.43mmol) 및 염산(15mL)으로 포화된 디에틸 에테르를 실온에서 1 시간 동안 교반하고 진공 속에서 농축시켰다. 얼음/물을 잔류물에 첨가하고, 28% 수성 NaOH 를 pH 9 가 될 때까지 첨가했다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (3 x 15mL)로 추출했다. 배합된 유기 분획을 MgSO4 으로 건조하고 진공 속에서 농축했다. 생성물을 에틸 아세테이트-트리에틸 아민 (100:4) 후 에틸 아세테이트-에탄올-트리에틸 아민 (100:5:5)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로써 정제했다. 휘발성 물질을 증발시키자 마자, 40 mg (10%) 의 [2-(1H-인돌-5-일술파닐)-벤질]-메틸-아민을 단리시켰다.
하기 화합물을 유사 방법으로 제조했다:
[2-(1H-인돌-4-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
[2-(1H-인돌-6-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
[2-(1H-인돌-7-일술파닐)-벤질]-메틸-아민
표 1. 측정된 분자 질량, 측정된 HPLC-체류 시간 (Rt, 분) 및 UV- 및 ELSD-순도(%).
| 화합물 | R t (분) | UV-순도 (%) | ELSD -순도 (%) | M+H + |
| 1 | 1.79 | 97.9 | 100 | 283.2 |
| 2 | 1.75 | 80.6 | 96.5 | 307.9 |
| 3 | 1.83 | 98.0 | 97.1 | 300.8 |
| 4 | 1.91 | 95.4 | 98.2 | 317.1 |
| 5 | 1.83 | 98.8 | 99.3 | 301.1 |
| 6 | 2.04 | 99.4 | 99.1 | 317.1 |
| 7 | 2.00 | 97.9 | 97.4 | 297.2 |
| 8 | 1.91 | 96.8 | 98.3 | 313.1 |
| 9 | 1.79 | 98.9 | 100 | 313.2 |
| 10 | 1.91 | 99.5 | 100 | 301.1 |
| 11 | 2.08 | 96.1 | 100 | 316.8 |
| 12 | 1.87 | 95.2 | 99.1 | 297 |
| 13 | 1.82 | 98.7 | 100.0 | 297.2 |
| 14 | 1.56 | 95.2 | 100.0 | 308 |
| 15 | 1.88 | 98.3 | 100.0 | 297.1 |
| 16 | 1.81 | 99.2 | 100.0 | 297.1 |
| 17 | 1.49 | 75.0 | 91.5 | 299 |
| 18 | 1.68 | 90.0 | 95.0 | 308 |
| 19 | 1.96 | 90.5 | 95.6 | 316.8 |
| 20 | 1.77 | 88.7 | 96.0 | 313.1 |
| 21 | 1.75 | 87.3 | 96.9 | 313 |
| 22 | 1.79 | 98.5 | 97.5 | 269 |
| 23 | 1.95 | 100 | 95.4 | 287 |
| 24 | 1.94 | 99.2 | 95.8 | 286.8 |
| 25 | 1.93 | 97.2 | 97.0 | 283.3 |
| 26 | 1.90 | 98.2 | 96.3 | 303 |
| 27 | 1.87 | 97.4 | 96.8 | 283.1 |
| 28 | 2.01 | 97.0 | 99.1 | 301.1 |
| 29 | 1.85 | 98.0 | 99.9 | 283 |
| 30 | 1.89 | 98.1 | 99.8 | 283 |
| 31 | 1.72 | 97.9 | 99.7 | 286.9 |
| 32 | 2.02 | 97.9 | 100 | 297.1 |
| 33 | 1.72 | 99.5 | 99.9 | 299.1 |
| 34 | 1.92 | 97.7 | 100 | 303.1 |
| 35 | 1.97 | 96.5 | 99.9 | 303.1 |
| 36 | 1.81 | 98.8 | 99.8 | 313.2 |
| 37 | 1.51 | 97.7 | 99.6 | 329.1 |
| 38 | 2.00 | 97.5 | 99.8 | 346.9 |
| 39 | 1.87 | 80.6 | 99.0 | 283.1 |
| 40 | 1.73 | 84.1 | 97.9 | 329.1 |
| 41 | 1.68 | 87.5 | 98.5 | 299.1 |
| 42 | 1.66 | 87.6 | 99.4 | 299 |
| 43 | 1.98 | 93.7 | 98.7 | 348.8 |
| 44 | 1.78 | 93.7 | 99.3 | 299.1 |
| 45 | 2.45 | 84.3 | 85.4 | 303.3 |
| 46 | 2.05 | 96.8 | 100 | 337.1 |
| 47 | 1.30 | 93.4 | 100 | 285.1 |
| 48 | 1.83 | 92.4 | 100 | 348.8 |
| 49 | 1.92 | 90.6 | 99.9 | 303 |
| 50 | 2.00 | 88.6 | 99.6 | 395.1 |
| 51 | 1.62 | 86.1 | 98.5 | 293.8 |
| 52 | 1.82 | 97.0 | 99.7 | 283.3 |
| 53 | 2.04 | 95.9 | 99.7 | 283.4 |
| 54 | 1.56 | 73.92 | 98.05 | 347.0 |
| 55 | 2.10 | 74.19 | 96.08 | 299.1 |
| 56 | 1.76 | 78.09 | 100.00 | 304.9 |
| 57 | 1.88 | 80.25 | 99.77 | 320.8 |
| 58 | 1.97 | 80.83 | 98.86 | 320.9 |
| 59 | 2.12 | 84.31 | 99.11 | 355.1 |
| 60 | 1.83 | 86.68 | 99.15 | 317.1 |
| 61 | 1.90 | 87.33 | 99.75 | 367.0 |
| 62 | 1.64 | 88.10 | 99.61 | 317.0 |
| 63 | 1.41 | 88.77 | 99.74 | 303.1 |
| 64 | 1.83 | 91.91 | 100.00 | 304.8 |
| 65 | 1.74 | 92.27 | 100.00 | 317.1 |
| 66 | 2.00 | 93.20 | 99.91 | 321.1 |
| 67 | 1.97 | 93.68 | 100.00 | 320.9 |
| 68 | 1.92 | 93.80 | 99.97 | 301.0 |
| 69 | 1.85 | 94.35 | 100.00 | 329.1 |
| 70 | 2.00 | 94.52 | 99.86 | 367.0 |
| 71 | 1.73 | 95.29 | 99.88 | 317.1 |
| 72 | 2.04 | 95.56 | 99.80 | 367.0 |
| 73 | 1.85 | 95.67 | 100.00 | 305.0 |
| 74 | 1.76 | 96.68 | 99.95 | 317.1 |
| 75 | 1.82 | 97.23 | 100.00 | 301.1 |
| 76 | 1.91 | 97.71 | 100.00 | 301.1 |
| 77 | 1.89 | 97.73 | 99.96 | 301.1 |
| 78 | 1.93 | 97.79 | 99.95 | 301.1 |
| 79 | 1.96 | 98.85 | 99.95 | 301.0 |
| 80 | 1.88 | 99.01 | 99.86 | 319.0 |
| 81 | 1.94 | 86.65 | 99.91 | 320.9 |
| 82 | 1.85 | 72.56 | 100.00 | 332.8 |
| 83 | 2.03 | 94.94 | 99.91 | 317.1 |
| 84 | 2.05 | 92.54 | 99.90 | 317.1 |
| 85 | 1.85 | 86.79 | 99.70 | 332.9 |
| 86 | 1.95 | 82.70 | 99.69 | 333.0 |
| 87 | 1.97 | 85.03 | 99.85 | 320.9 |
| 88 | 1.99 | 88.12 | 100.00 | 335.0 |
| 89 | 1.95 | 99.44 | 100.00 | 315.1 |
| 90 | 1.97 | 98.16 | 100.00 | 297.2 |
| 91 | 2.12 | 95.13 | 99.74 | 311.3 |
| 92 | 1.83 | 93.40 | 100.00 | 313.1 |
| 93 | 1.78 | 92.78 | 98.90 | 297.0 |
| 94 | 1.79 | 92.77 | 100.00 | 313.1 |
| 95 | 2.11 | 90.80 | 100.00 | 363.0 |
| 96 | 1.94 | 89.78 | 99.94 | 301.1 |
| 97 | 1.84 | 87.54 | 100.00 | 301.0 |
| 98 | 1.49 | 87.12 | 99.49 | 299.1 |
| 99 | 1.51 | 86.97 | 100.00 | 318.9 |
| 100 | 2.07 | 85.51 | 98.57 | 317.1 |
| 101 | 2.04 | 81.67 | 94.01 | 317.0 |
| 102 | 2.00 | 82.20 | 80.30 | 341.1 |
| 103 | 1.86 | 90.90 | 82.40 | 342.9 |
| 104 | 1.95 | 90.40 | 78.70 | 327.1 |
| 105 | 2.06 | 92.49 | 99.44 | 317.1 |
| 106 | 1.96 | 87.25 | 98.90 | 317.0 |
| 107 | 2.03 | 90.96 | 99.55 | 316.8 |
| 108 | 2.04 | 91.97 | 99.87 | 316.8 |
| 109 | 2.02 | 83.80 | 98.60 | 317.1 |
| 110 | 1.96 | 90.04 | 99.61 | 320.9 |
| 111 | 1.99 | 97.66 | 99.69 | 321.0 |
| 112 | 1.89 | 88.36 | 99.15 | 320.9 |
| 113 | 1.98 | 90.52 | 99.39 | 320.9 |
| 114 | 2.18 | 87.86 | 99.70 | 331.0 |
| 115 | 1.97 | 87.81 | 99.17 | 347.0 |
| 116 | 1.88 | 89.22 | 99.38 | 333.0 |
| 117 | 1.89 | 95.36 | 99.65 | 332.9 |
| 118 | 1.96 | 82.34 | 98.84 | 332.7 |
| 119 | 1.87 | 90.44 | 99.82 | 333.0 |
| 120 | 2.08 | 89.98 | 99.57 | 337.2 |
| 121 | 2.13 | 87.91 | 99.27 | 337.1 |
| 122 | 2.00 | 84.01 | 98.48 | 337.2 |
| 123 | 2.11 | 80.98 | 99.08 | 337.1 |
| 124 | 1.91 | 91.92 | 99.81 | 303.1 |
| 125 | 2.08 | 84.95 | 98.14 | 316.7 |
| 126 | 2.25 | 70.89 | 87.20 | 317.1 |
| 127 | 2.01 | 83.89 | 98.73 | 335.1 |
| 128 | 1.74 | 88.20 | 98.40 | 273.0 |
| 129 | 1.77 | 93.93 | 99.83 | 317.1 |
| 130 | 1.78 | 95.85 | 99.64 | 305.0 |
| 131 | 1.80 | 97.04 | 99.88 | 305.0 |
| 132 | 1.42 | 80.84 | 97.76 | 285.1 |
| 133 | 1.78 | 97.33 | 99.29 | 273.0 |
| 134 | 1.84 | 97.99 | 99.48 | 305.0 |
| 135 | 1.38 | 92.53 | 98.73 | 303.1 |
| 136 | 1.86 | 93.25 | 97.20 | 317.0 |
실시예
9 전달체 결합 검정
래트
대뇌피질
시납토솜으로의
[
3
H]-5-HT 흡수 측정
글라스/테플론 균질화기로 1mM 니알라미드로 보충된 0.32 M 수크로오스에서 Wistar 래트(125 ~ 225 g)의 소뇌를 제외한 전체 뇌를 균질화했다. 균질물을 10 분 동안 4 oC 에서 600 × g 에서 원심분리했다. 펠릿(pellet)을 버리고, 상층액을 55 분 동안 20.000 x g 에서 원심분리했다. 최종 펠릿을 상기 검정 완충액 (0.5 mg 원 조직/웰) 중에 균질화했다(20초). 시험 화합물(또는 완충액) 및 10 nM [3H]-5-HT 를 96 웰 플레이트에 첨가하고 간단히 흔들었다. 검정 완충액의 조성물: 123 mM NaCl, 4.82 mM KCl, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgSO4, 12.66 mM Na2HPO4, 2.97 mM NaH2PO4, 0.162 mM EDTA, 10 mM 글루코오스 및 1 mM 아스코르브산. 완충액을 10 분 동안 37 ℃에서 95% 02/5% C02 로 산소화하고 pH 를 7.4 로 조절했다. 조직을 최종 검정 부피 0.2 mL 로 첨가함으로써 항온배양을 시작했다. 37 ℃에서 방사리간드로 15분간 항온배양한 후, 시료를 진공 하, Unifilter GF/C 글라스 섬유 필터(1 시간 동안 0.1 % 폴리에틸렌이민 중에 적셨음) 상에서 직접 여과하고 즉시 3 × 0.2 ml 검정 완충액으로 세척했다. 비특이적 흡수를 시탈로프람(10 μM 최종 농도)를 이용해 측정했다. 시탈로프람은 투여-반응 곡선으로서 모든 실험에 참고로서 포함된다.
래트
대뇌피질
시납토솜으로의
[
3
H]노르아드레날린 재흡수 측정
수컷 Wistar 래트 (125 ~ 225 g)유래의 신선한 대뇌 피질을 글라스/테플론 균질화기를 이용해 0.4 M 수크로오스 중에서 균질화했다. 균질화물을 10 분 동안 4 oC에서 600 × g 에서 원심분리했다. 펠릿을 버리고 상층액을 55 분 동안 20,000 × g 에서 원심분리했다. 최종 펠릿을 상기 검정 완충액(6mg 원 조직/mL = 4 mg/웰) 중에서 균질화했다(20 초). 시험 화합물 (또는 완충액) 및 10 nM [3H]-노르아드레날린을 깊은 96 웰 플레이트에 첨가하고 간단히 흔들었다. 검정 완충액 조성물: 123 mM NaCl, 4.82 mM KCl, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgSO4, 12.66 mM Na2HPO4, 2.97 mM NaH2PO4, 0.162 mM EDTA, 10 mM 글루코오스 및 1 mM 아스코르브산. 완충액을 95% 02/5% C02 으로 10 분 동안 37 ℃ 에서 산소화시키고, pH 를 7.4 로 조절했다. 조직을 최종 검정 부피 1 ml 로 첨가함으로써 항온 배양을 시작했다. 37 ℃ 에서 방사리간드로 15 분간 항온배양 후, 시료를 진공하 Unifilter GF/C 글라스 섬유 필터 상(1 시간 동안 0.1 % 폴리에틸렌이민 중에 적심)에 직접 여과하고, 3 x 1 mL 검정 완충액으로 즉시 세척했다. 비특이적 흡수를 탈수프람 (10 μM 최종 농도)를 이용해 측정했다. 둘록세틴을 투여-반응 곡선으로 나타낸 모든 실험에 참고로 포함했다. 상기 실험의 결과는 본 발명의 시험 화합물이 200 nM 미만의 IC50 으로 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수를 저해함을 나타냈다.
래트
시납토솜으로의
[
3
H]도파민 재흡수 측정
조직 제조: 수컷 wistar 래트 (125∼250 g)를 목을 베어 희생시키고, 줄무늬체(striatum)를 신속히 절개하고 40 부피(w/v)의 냉 0.40 M 수크로오스에 놓았다. 상기 조직을 서서히 균질화하고(글래스 테플론 균질화기), P2 분획을 원심분리(1000 g, 10 분 및 40000 g, 20 분, 4℃)로써 수득하고 560 부피의 개질 Krebs-Ringer-포스페이트 완충액, pH 7.4 에서 현탁시켰다. 조직 0.25 mg/웰(140㎕) (원 조직)을 시험 현탁액과 혼합했다. 5 분간 예비 항온배양후, 12.5 nM 3H-도파민을 첨가하고 상기 혼합물을 5 분 동안 RT 에서 항온배양했다.
Whatman GF/C 필터를 통해 진공하에서 시료를 여과하고 1 ml 완충액으로 세척해 항온배양을 종결시켰다. 상기 여액을 건조시키고 적절한 섬광 유체(Optiphase Supermix) 를 첨가했다. 2 시간 동안 어두운 곳에서 저장한 후, 방사활성 함량을 액체 섬광 카운팅으로 측정했다. 흡수는 100 μM 벤즈트로핀 존재하에서 측정된 능동 전달 및 비특이적 결합을 감함으로써 수득했다. 재흡수 저해 측정을 위해, 10 개 단위 6 개에 적용되는 10 가지 농도의 약물을 사용했다.
3H-DA = 3,4-(고리-2,5,6-3H)도파민 히드로클로라이드, New England Nuclear, 특이 활성 30-50 Ci/mmol.
Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068;
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295;
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153.
Claims (20)
- 자유 염기 또는 그의 염으로서의 하기 화학식 I 의 화합물:[화학식 I]
[식 중, 황원자는 인돌의 임의 고리 탄소를 통해 인돌에 부착되고,- R1 및 R2 는 독립적으로, 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나, 또는 질소와 함께 R1 및 R2 는 0 또는 1 개의 이중 결합을 포함하는 4 내지 7 원 고리를 형성하고, 임의로는 상기 고리는 상기 질소에 추가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 개의 추가 헤테로원자를 포함하고;- R3 내지 R12 는 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노, C1 -6-알크 (엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6-알크(엔/인)일아미노카르보닐, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노카르보닐, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일티오, 할로-C1-6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일술파닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일술포닐로부터 선택되고;- R13 은 수소, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3-8-시클로알크(엔)일-C1-6-알크(엔/인)일로부터 선택되고;.단,- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 2 를 통해 부착될 경우, R7 은 존재하지 않고;- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 3 을 통해 부착될 경우, R12 은 존재하지 않고;- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 4 를 통해 부착될 경우, R8 은 존재하지 않고;- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 5 를 통해 부착될 경우, R9 는 존재하지 않고;- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 6 을 통해 부착될 경우, R10 은 존재하지 않고;- 황 원자가 인돌의 원자 nr. 7 을 통해 부착될 경우, R11 은 존재하지 않는다]. - 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 독립적으로 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택되거나; 또는 질소와 함께 R1 및 R2 가 0 또는 1 개의 이중 결합을 포함하는 4 내지 7 원 고리를 형성하고, 임의로는 상기 고리는 상기 질소에 추가하여 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 개의 추가 헤테로원자를 포함하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 내지 R12 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 할로-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 내지 R6 이 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 내지 R12 이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, 히드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 할로-C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R13 이 수소 및 C1 -6-알크(엔/인)일로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물 목록으로부터 선택되는 자유 염기 또는 그의 염으로서의 화합물:
화합물 번호 화합물 명칭 1 [2-(1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 2 [2-(5-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 3 [2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 4 [2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 5 [2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 6 [2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 7 디메틸-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]-아민 8 [2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 9 [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 10 [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 11 [2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 12 디메틸-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]-아민 13 디메틸-[2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]-아민 14 [2-(4-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 15 디메틸-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민 16 디메틸-[2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민 17 [2-(4-히드록시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 18 [2-(6-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 19 [2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 20 [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 21 [2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 디메틸 아민 22 [2-(1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 23 [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 24 [2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 25 메틸-[2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민 26 [2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 27 메틸-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민 28 [2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 29 메틸-[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민 30 메틸-[2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질] 아민 31 [2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 32 [2-(7-에틸-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 33 [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 34 [2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 35 [2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 36 [2-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 37 [2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 38 [2-(6-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 39 메틸-[2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질] 아민 40 [2-(4,7-디메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 41 [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 42 [2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 43 [2-(5-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 44 [2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 45 [5-클로로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 46 메틸-[2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질] 아민 47 [2-(5-히드록시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 48 [2-(4-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 49 [2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 50 [2-(5-요오도-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 51 [2-(6-시아노-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]메틸 아민 52 [2-(1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]메틸 아민 53 메틸-[2-(3-메틸-1H-인돌-2-일술파닐)-벤질] 아민 54 [2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 55 [5-플루오로-2-(3-메틸-1H-인돌-2-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 56 [5-플루오로-2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 57 [2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 58 [2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 59 [5-플루오로-2-(6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 60 [5-플루오로-2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 61 [2-(4-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 62 3-(4-플루오로-2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-2-메틸-1H-인돌-4-올 63 3-(4-플루오로-2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-6-올 64 [5-플루오로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 65 [5-플루오로-2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 66 [2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 67 [2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 68 [5-플루오로-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 69 [5-플루오로-2-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 70 [2-(5-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 71 [5-플루오로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 72 [2-(6-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-플루오로-벤질]-메틸-아민 73 [5-플루오로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 74 [5-플루오로-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 75 [5-플루오로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 76 [5-플루오로-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 77 [5-플루오로-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 78 [5-플루오로-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 79 [5-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 80 [5-플루오로-2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 81 [5-클로로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 82 [5-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 83 [5-클로로-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 84 [5-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 85 [5-클로로-2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 86 [5-클로로-2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 87 [5-클로로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 88 [5-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 89 [2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 90 메틸-[5-메틸-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-아민 91 [2-(7-에틸-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 92 [2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 93 메틸-[5-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-아민 94 [2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 95 [2-(6-브로모-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 96 [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 97 [2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 98 3-(4-메틸-2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-6-올 99 [5-클로로-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 100 [2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 101 [2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 102 5-플루오로-3-(2-피페리딘-1-일메틸-페닐술파닐)-1H-인돌 103 5-플루오로-3-(2-모르폴린-4-일메틸-페닐술파닐)-1H-인돌 104 5-플루오로-3-(2-피롤리딘-1-일메틸-페닐술파닐)-1H-인돌 105 [4-클로로-2-(6-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 106 [4-클로로-2-(2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 107 [4-클로로-2-(5-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 108 [4-클로로-2-(7-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 109 [4-클로로-2-(4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 110 [4-클로로-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 111 [4-클로로-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 112 [4-클로로-2-(4-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 113 [4-클로로-2-(7-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 114 [4-클로로-2-(7-에틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 115 [4-클로로-2-(5-메톡시-4-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 116 [4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 117 [4-클로로-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 118 [4-클로로-2-(7-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 119 [4-클로로-2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 120 [4-클로로-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 121 [4-클로로-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 122 [4-클로로-2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 123 [4-클로로-2-(7-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 124 [4-클로로-2-(1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 125 [4-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 126 [4-클로로-2-(3-메틸-1H-인돌-2-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 127 [4-클로로-2-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 128 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질아민 129 [2-(5-플루오로-4-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 130 [2-(4,5-디플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 131 [2-(4,6-디플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 132 3-(2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-4-올 133 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질아민 134 [2-(5,6-디플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 135 6-플루오로-3-(2-메틸아미노메틸-페닐술파닐)-1H-인돌-5-올 136 [2-(4-클로로-1H-인돌-3-일술파닐)-5-메틸-벤질]-메틸-아민 137 [2-(1H-인돌-5-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 138 [2-(1H-인돌-4-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 139 [2-(1H-인돌-6-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 140 [2-(1H-인돌-7-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 세로토닌 전달체 저해를 위한 제 8 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
- 제 9 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 저해제가 유익한 질환 또는 장애 치료를 위한 용도.
- 세로토닌 및 노르아드레날린 전달체 저해를 위한 제 8 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
- 제 11 항에 있어서, 조합된 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제가 유익한 질환 또는 장애 치료를 위한 용도.
- 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민 전달체 저해를 위한 제 8 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
- 제 13 항에 있어서, 조합된 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해제가 유익한 질환 또는 장애 치료를 위한 용도.
- 제 10 항, 제 12 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 정동 장애인 용도.
- 제 15 항에 있어서, 정동 장애가 주요 우울 장애, 출산후 우울증, 기분저하증 또는 양극성 장애, 알츠하이머병, 정신병 또는 파킨슨증 연계 우울증과 같은 우울 장애인 용도.
- 제 15 항에 있어서, 정동 장애가 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 또는 광장 공포증과 같은 불안 장애인 용도.
- 제 12 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 섬유근육통 증후군, 전반적인 통증, 요통, 어깨 통증, 두통 뿐 아니라 주간 활동 동안 및 깨어 있는 동안의 통증과 같은 통증 장애인 용도.
- 제 12 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 주의 결함 다동 장애인 용도.
- 제 4 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이 복압요실금인 용도.
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