NO334509B1 - Optisk sensor for in situ måling av analytter - Google Patents
Optisk sensor for in situ måling av analytter Download PDFInfo
- Publication number
- NO334509B1 NO334509B1 NO20031685A NO20031685A NO334509B1 NO 334509 B1 NO334509 B1 NO 334509B1 NO 20031685 A NO20031685 A NO 20031685A NO 20031685 A NO20031685 A NO 20031685A NO 334509 B1 NO334509 B1 NO 334509B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sample
- sensor
- analyte
- components
- signal
- Prior art date
Links
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 238000012625 in-situ measurement Methods 0.000 title description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 22
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 17
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 12
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 11
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 9
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 claims description 4
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 claims description 4
- 239000002523 lectin Substances 0.000 claims description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 claims description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 claims description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 2
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 claims description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000344 molecularly imprinted polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000008470 skin growth Effects 0.000 claims description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 abstract description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 39
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 39
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 37
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 6
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N dextrose-2-13c Chemical class OC[C@H]1OC(O)[13C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 238000001020 plasma etching Methods 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 1-[(4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OBYNJKLOYWCXEP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)-6-dimethylazaniumylidenexanthen-9-yl]-4-isothiocyanatobenzoate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC(N=C=S)=CC=C1C([O-])=O OBYNJKLOYWCXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003487 electrochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000206 photolithography Methods 0.000 description 1
- -1 poly(DL-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
- A61B5/1459—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters invasive, e.g. introduced into the body by a catheter
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
- A61B5/6846—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive
- A61B5/6847—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive mounted on an invasive device
- A61B5/685—Microneedles
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
- G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
En implanterbar sensor for bruk ved detektering eller kvantitativ måling av en analytt i subkutane fluider, hvilken sensor er biodegraderbar eller hydrolyserbar in vivo. Sensoren inkorporerer en prøve for analytten, hvis signal er et detekterbart eller målbart optisk signal som kan undersøkes transkutant ved hjelp av eksterne optiske midler når sensoren befinner seg på et subkutant sted.
Description
Optisk sensor for in situ måling av analytter. Foreliggende oppfinnelse vedrører en sensor for bruk ved måling eller overvåking av analytter i kutane fluider ved bruk av optiske metoder, og et analytt-overvåkingssystem hvor en slik sensor benyttes. Sensoren egner seg særlig for bruk i situasjoner hvor analyttnivåene må overvåkes nøye, for eksempel ved bruk av medisiner som må holdes innenfor et smalt terapeutisk vindu eller der hvor analytt-målinger må tas gjentatte ganger, så som ved diabetesbehandling.
Ved behandling av diabetes er regulære målinger av glukose i blodet vesentlig for å sikre riktig insulindosering. Videre har det vist seg at ved langtidsbehandling av diabet-pasienter vil bedre styring av blodglukosenivåene kunne forsinke, om ikke hindre, oppståelsen av retinopati, sirkulatoriske problemer og andre degenerative sykdommer som ofte følger med diabetes. Det foreligger derfor et behov for en pålitelig og nøyaktig selv-overvåking av blodglukosenivåene hos diabet-pasienter.
For tiden overvåkes blodglukosen hos diabet-pasienter ved hjelp av kommersielt tilgjengelige kolorimetriske teststrimler eller elektrokjemiske biosensorer (eksempelvis enzym-elektroder), og begge disse metoder krever regelmessig bruk av et lansett-type instrument for uttrekking av en egnet blodmengde hver gang en måling skal gjennom-føres. I snitt vil de fleste diabet-pasienter benytte slike instrumenter for måling av blodglukosen to ganger daglig. US National Institutes of Health har imidlertid nylig anbefalt at blodglukuse-testing bør skje minst fire ganger pr dag, en anbefaling som støttes av American Diabetes Association. Denne økingen in frekvensen til blodglukosetestingen legger en betydelig byrde på diabet-pasienten både med hensyn til utgifter og med hensyn til smerte og ubehag, særlig for langtidsdiabetikere som må bruke en lansett for jevnlig uttrekking av blod fra fingertuppene. Det finnes derfor et klart behov for et bedre langtids glukose-overvåkingssystem som ikke innbefatter uttrekking av blod fra pasienten.
Det er kjent et antall forslag for glukosemåling uten behov for uttrekking av blod fra pasienten. Det har vært gjort flere forsøk på bygging av innretninger hvor en enzym-elektrode-biosensor er plassert i enden av en nål eller et kateter som føres inn i et blodkar (Wilkins, E. and Atanasov, P, Med. Eng. Phys (1996) 18: 273-288). Mens føle-innretningen er anordnet i et blodkar forblir nålen eller kateteret forbundet med det ytre miljø. I praksis egner slike innretninger seg ikke for bruk i humane pasienter, fordi innføringen av en nål eller et kateter i et blodkar medfører en infeksjonsfare, og fordi metoden også er ukomfortabel for pasienten og derfor ikke egner seg for kontinuerlig bruk. Hertil kommer at slike innretninger ikke har vært funnet tilfredsstillende for bruk hos pasienter, fordi det har vært antydet at innretningen, det vil si nål- eller kateterenden, kan være ansvarlig for spredning av trombose inn i pasientens kretsløp. Dette medfører åpenbart en alvorlig fare for pasientens helse.
Mansouri and Schultz (Biotechnology 1984), Meadows and Schultz (Anal. Chim. Acta.
(1993) 280: pp21-30) og US patent nr 4 344 438 beskriver innretninger for en in situ overvåking av lavmolekular vekt-blandinger i blodet ved hjelp av optiske midler. Disse innretninger er beregnet til innføring i et blodkar eller plassering subkutant, men de krever en fiberoptisk forbindelse med en ekstern lyskilde og en ekstern detektor. Også her gjelder at plasseringen av disse innretninger i et blodkar fører med seg en fare for fremming av trombose og i tillegg, i en utførelse, et behov for en fiberoptisk forbindelse med det eksterne miljø som er upraktisk for langtidsbruk og medfører en infeksjonsfare.
Ved letingen for en mindre inngripende glukose-overvåkingsmetode har man også fokusert på bruken av infrarød spektroskopi for direkte måling av blodglukose-konsentrasjonen i blodkar i vev så som øreflipper eller fingertupper, som er relativt "lystransparente" og har blodkar nær huden. (Jaremko, J. og Rorstad, O. Diabetes Care 1998 21: 444-450 og Fogt, E. J. Clin. Chem. (1990) 36:, 1573-80). En slik metode er åpenbart minimalt inngripende, men har vist seg å være av liten praktisk verdi som følge av det faktum at det infrarøde spekteret til glukose i blod er så lik spekteret til det omgivende vev at det i praksis vil være så godt som umulig å skille mellom de to spektrene.
Det har vært observert at analytt-konsentrasjonen i subkutane fluider korrelerer med konsentrasjonen av de nevnte analytter i blodet. Det har derfor vært rapportert bruk av flere glukose-overvåkingsinnretninger som er anordnet på et subkutant sted. Særlig beskriver Atanasov et al. (Med. Eng. Phys.) (1996) 18: pp632-640) bruk av en implanterbar glukose-føleinnretning (dimensjonene 5,0 x 7,0 x 1,5 cm) for overvåking av glukose i det subkutane fluid i en hund. Innretningen innbefatter en amperometrisk glukosesensor, en miniatyr-potensiostat, en FM-signalsender og en energikilde, og innretningen kan undersøkes fjernstyrt, via antenne og mottaker som er forbundet med et computer-basert dataaktiviseringssystem, uten behov for en forbindelse til det eksterne miljø. De store dimensjonene til denne innretningen gjør den imidlertid upraktisk for bruk på en human pasient.
Ryan J. Russell et al, Analytical Chemistry, Vol. 71 nr 15, 3126-3132 beskriver en implanterbar hydrogel basert på polyetylenglykol inneholdende fluorescein isotiocyanatdekstran (FITC-dekstran) og tetrametylrhodaminisotiocyanatkonkavalin A kjemisk bundet til hydrogel-nettet for dermal implantering. De implanterte hydrogel-sfærer blir undersøkt transdermalt.
R. Ballerstadt et al, Analytica Chemica Acta, 345 (1997), 203-212 beskriver et prøvesystem hvor to polymer-(dekstran)molekyler blir merket med første og andre fluoroforer og sammenbindes ved hjelp av multivalente lektinmolekyler. Glukose vil mette bindestedene til lektinet og medfører en disassosiasjon av de to polymerer, hvilket medfører en øking i fluorescensen.
Ballerstadt, R. et al. Analytical chemistry, 2000.09.01, Vol 72, Nr. 17, side 4185-4192, ISSN 0003-2700, omhandler implantering av sensor for in-vivo måling av glukose i huden.
Joseph R. Lakowicz et al, Analytica Chimica Acta, 271, (1993), 155-164 beskriver bruken av fasemodulasjon-fluorimetri. Dette erstatter de foran beskrevne fluorescens-intensitet-baserte målinger med en fluorescenslevetid-basert måling.
Fluorescens-levtiden kan måles ved hjelp av en fasemodulasjon-metodikk hvor fluorescens tilveie-bringes ved hjelp av lys som er intensitetsmodulert ved 1 til 200 MHz og måling av emisjonens faseendring relativt det inngående lys og modulasjonen av emisjonen.
I W091/09312 beskrives det en subkutan fremgangsmåte og innretning hvor det benyttes en affinitetsprøve for glukose som fjernundersøkes ved hjelp av optiske midler. I W097/9188 gis det et ytterligere eksempel på et implanterbart prøvesystem for glukose, hvor det produseres et optisk signal som kan fjernavleses. De i WO91/09312 og W097/19188 beskrevne innretninger vil forbli i legemet over lengre tid etter at prøvekjemien har sluttet å virke skikkelig, og dette representerer en alvorlig ulempe i forbindelse med kroniske applikasjoner. Fjerning av innretningene krever kirurgi.
WO00/02048 tar tak i dette problemet og foreslår benyttelse av et biodegraderbart materiale for holding av prøvereagentene. Dette betinger imidlertid en meget omsorgsfull utforming av det biodegraderbare holdesystemet, for oppnåelse av optimale resultater.
Det foreligger derfor et behov for følsomme og nøyaktige blodglukose-overvåkings-metoder som ikke krever regulær uttrekking av blod fra pasienten, som ikke medfører en fare for infeksjon eller ubehag, og som ikke er beheftet med de praktiske ulempene som de foran beskrevne implanterbare innretninger har.
Ifølge et første inventivt aspekt foreslås det derfor en prøveimplanteringsanordning som innbefatter en sensor for in vivo måling av en analytt, og midler for implantering av denne sensor i et øvre hudlag, hvorfra sensoren utstøtes på en naturlig måte over tid som følge av veksten i huden og progressiv bytting av det ytre hudlag.
I følge oppfinnelsen injiseres sensoren slik at den ligger innenfor hudtykkelsen, tilstrekkelig nær overflaten til at over tid sensoren vil nærme seg overflaten og til slutt gå tapt. Huden har flere distinkte lag. Stratum corneum er et lag bestående av døde celler og med en tykkelse på mellom 10 til 25 um. Under stratum corneum ligger epidermis. Cellene på toppen av epidermis vil etter hvert dø og danne grunnlaget for stratum corneum. Nye celler tilkommes ved bunnen av epidermis. De øvre cellene i stratum corneum blir kontinuerlig slitt bort. En partikkel som implanteres i epidermis (på samme måte som hosliggende epidermalceller) vil etter hvert bevege seg gjennom epidermis helt til den kommer inn i stratum corneum og til slutt blir fjernet. Partikler som injiseres gjennom epidermis og inn i dermis vil på den annen side forbli permanent, på samme måte som ved en konvensjonell tatovering. En implantering av sensoren ifølge foreliggende oppfinnelse fullstendig i epidermis vil hindre at forbrukt sensor-materiale forbli i legemet. Tykkelsen til epidermis varierer over legemet. Tykkelsen kan være så liten som 50 um på øyelokkene og så meget som 800 um i håndflaten eller fotsålene.
Implanteringsmiddelet kan utformes for implantering av sensoren i en dybde på mindre enn 200 um, mer fordelaktig ikke mer enn 100 um, og mest fordelaktig ikke mer enn 50 um.
Partikler kan injiseres i epidermis ved bruk av en kort hypodermisk nål, det vil si en nål med en nållengde som egner seg for en implantering i de nettopp nevnte dybder.
For dette formål kan man fortrinnsvis benytte et mikronål-sett som beskrevet i WO-A-99/64580. Slike sett kan mikromaskineres fra silikon ved hjelp av en etsingsprosess så som reaktiv ioneetsing, for tilveiebringelse av for eksempel et 10 mm firkantsett med 400 1 um diameter nåler. Disse kan utvendig forsynes med de ønskede sensorpartikler eller materialer eller kan være forsynt med individuelle boringer for innvendig føring av en suspensjon av sensorpartikler eller sensormaterialer. I stedet for konvensjonelle gjennomgående boringer kan mikronålene være porøse for derved å muliggjøre injisering av sensormaterialer.
Kombinert med sensorpartikler kan hvilket som helst av disse kjente kutane injiserings-systemer benyttes i forbindelse med foreliggende oppfinnelse.
I henhold til en utførelsesform tilveiebringes en prøve-implanteringsanordning, innbefattende en sensor for in vivo måling av en analytt og midler for implantering av sensoren i et øvre lag av huden, hvorfra den utstøtes naturlig over tid som følge av hudvekst og progressiv erstatting av det ytre hudlag hvor implanteringsanordningen innbefatter i det minste en injiseringsnål med en hudpenetreringslengde på ikke mer enn200 um i henhold til kravene 1-12. Videre tilveiebringes et analytisk system for detektering eller kvantitativ måling av en analytt i kutane fluider i henhold til krav 13.
Sensoren ifølge oppfinnelsen inkorporerer et prøvemiddel for detektering av en analytt eller for måling av en analyttmengde, og prøven avgir et optisk signal. Fordi sensoren er plassert inne i huden kan et optisk signal som genereres i sensoren detekteres transkutant (det vil si gjennom det eller de høye hudlag), hvorved behovet for direkte forbindelse mellom sensoren og det ytre miljø elimineres. Så snart sensoren er på plass på et kutant sted kan analyttmålinger tas så ofte som nødvendig uten negative bivirkninger. Dette er en særlig fordel med hensyn til langtids behandling av diabet-pasienter fordi dersom glukosemålingene kan tas oftere, kan man få bedre styring med glukosenivået i blodet, og faren for utvikling av tilstander som relaterer seg til dårlig regulert blodglukose, så som retinopati, artritt og dårlig sirkulasjon, vil reduseres.
Fordi sensoren ifølge oppfinnelsen i seg selv ikke inneholder noen av de optiske komponenter som er nødvendig for undersøkelse av prøvesignalet (disse komponenter er anordnet separat og utenfor legemet) kan sensoren lett gis en form som muliggjør injisering med minimal plage for pasienten. I en foretrukket utførelsesform er prøve-komponentene inkorporert i et matrisemateriale som er permeabelt for kutant fluid. Det muliggjør at analytter så som glukose kan diffundere inn i sensoren og samvirke med komponentene i prøven. Matrisematerialet kan være en injiserbar formel som danner en gel på injiseringsstedet i pasientens hud. Alternativt kan sensoren være utformet av et fastpolymer-matrisemateriale som inkorporerer prøvekomponentene og injiseres kutanøst. Det polymere materialet har typisk en størrelse som egner seg for injisering gjennom en trang nål, for derved å redusere ulempene for pasienten. Anordnet epidermalt vil fastpolymer-materialet absorbere vann og ekspandere for dannelse av en gel, hvorved prøvekomponentene hydrateres.
Innretningen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være biodegraderbar eller hydrolyserbar in vivo, men dette er ingen betingelse, da naturlig vekst og utbytting i huden vil føre til at den epidermis hvor sensoren er implantert vil gå ut og bli borte, slik at også sensoren til slutt kommer ut. Så snart sensoren har sluttet å virke effektivt med hensyn til overvåkingen av analytten, kan en ny sensor injiseres eller implanteres og det foreligger intet behov for kirurgisk inngrep for fjerning av den tidligere sensor.
Materialer som egner seg for en slik sensor innbefatter biodegraderbare blokkpolymerer så som beskrevet av Jeong et al., Nature 988: pp 860-862. Vandige løsninger av disse materialer er termofølsomme, og muliggjør temperaturavhengige reverserbare gel-sol-overganger. Det polymere materialet kan tilføres prøvekomponentene under en øket temperatur hvor materialet danner en sol. Materialet vil være injiserbart i denne form og vil etter kutan injisering og etterfølgende hurtig kjøling til legemstemperatur danne en gel-matrise. Prøvekomponentene er suspendert i denne gel-matrise, som således utgjør en sensor som egner seg for detektering eller måling av analytter i kutanøse fluider. Lavmolekularvekt-analytter, så som glukose, kan fritt diffundere inn i gel-matrisen fra det omgivende kutanøse fluid. Kutanøs injisering av sol-fase-materialet er verken forbundet med signifikant smerte eller vevsskader.
Som et alternativ til den gelbaserte sensor som er beskrevet foran kan sensoren utformes av et fast eller gellignende biodegraderbart polymert matrisemateriale hvor prøvekomponentene er distribuert. Kutanøst injisert eller implantert vil en slik fast polymer-sensor hydratere, oppsvelles og analytt vil penetrere strukturen og møte prøvekomponentene.
Så vel fastpolymer-sensorene som hulkammer-sensorene kan innføres på et kutanøst sted ved injeksjon som beskrevet nedenfor.
Biodegraderbart materiale som egner seg for bruk ved oppbyggingen av hulkammer- og fastpolymer-sensorene innbefatter kryssbundne proteiner så som human albumin, fibrin-geler, polysakkarider så som stivelse eller agarose, poly (DL-laktid) og poly (DL-glykolid), polyanhydrider, fettsyre/kolesterolblandinger som danner halvfaste derivater, hyaluronater og flytende krystaller av monoolein og vann. Ikke-biodegraderbare materialer kan også benyttes.
Ifølge nok en utførelsesform kan sensoren tilformes som en suspensjon av mikropartikler med en diameter som fortrinnsvis er mindre enn 100 um, mer fortrinnsvis 10 til 100 um, eksempelvis 10 til 50 um. Partiklene kan imidlertid være mindre enn 10 um. Hver partikkel kan inneholde prøvekomponentene, enten innkapslet i en hul mikorpartikkel, eller dispergert i materialet til en fast mikropartikkel. En slik suspensjon av mikropartikler kan lett injiseres kutant. Eventuelt kan mikropartiklene tilformes av et materiale som er biodegraderbart eller hydrolyserbart in vivo. Alternativt kan det benyttes liposomer som inneholder prøvekomponentene. Liposomer med en diameter på 0,3 til 2,0 um har vist seg å forbli på injiseringsstedet (Jackson A. J., Drug Metab. Dispos 1981 9, 535-540) slik at de vil egne seg for bruk i sensoren. En ytterligere utførelsesform innbefatter sensoren et antall tomme erytrokyter som er forsynt med prøvekomponenter og deretter injisert epidermalt. Tomme erotrokyter, også kjent som erotrokytt-spøkelser, kan prepareres ved å eksponere intakte erytrokytter mot en hypotomisk løsning slik at de sveller opp og brister slik at deres cytoplasmiske innhold frigjøres. De tomme erytrokytter kan så tilføres prøvekomponentene før plasmamembranene forsegles igjen.
I de foretrukne utførelser av sensoren (det vil si gel, fastpolymer, hule eller faste mikropartikler) vil det være fordelaktig at prøvekomponentene har en begrenset diffusjon, for derved å minimalisere tapet av slike komponenter fra sensoren. Dette kan oppnås ved å sikre at gelen eller holdematerialet har en porestørrelse som tillater en diffusjon av lav-molekylar vekt-analytter, men ikke av selve prøvekomponentene. Disse vil derfor bare tapes etter hvert som materialet eller gelen degraderes over tid. Prøvekomponentene har fortrinnsvis høy molekylarvekt, så som proteiner eller polymerer, for derved å begrense tapet av disse fra sensoren.
Prøver som egner seg for bruk i sensoren innbefatter reaksjoner så som hydrolyse og oksidasjon som vil gi detekterbare optiske endringer, det vil si fluorescensøking eller svekking som kan observeres transkutant. En foretrukket prøve for bruk i sensoren ifølge oppfinnelsen er en bindeprøve, hvis signal kan detekteres eller måles optisk og kan undersøkes transkutant ved hjelp av optiske midler. Bindeprøven som genererer det optiske signal bør fortrinnsvis være reverserbar slik at en kontinuerlig overvåking av fluktuerende analytt-nivåer kan oppnås. En slik reverserbarhet er en særlig fordel ved bruk av et bindeprøve-format hvor prøvekomponentene ikke konsumeres. Bindeprøver foretrekkes også for bruk i sensoren ifølge oppfinnelsen av sikkerhetsgrunner da de ikke kan generere noen uønskede produkter som kan genereres i en enzymatisk eller elektro-kjemisk reaksjon.
Foretrakkede bindeprøve-konfigurasjoner for bruk i sensoren ifølge oppfinnelsen innbefatter en reversibel kompetitiv, reagentbegrenset bindeprøve, hvis komponenter innbefatter en analytt-analog og et analytt-bindemiddel som er i stand til reverserbar binding av så vel den interessante analytt som analytt-analogen. Den interessante analytt og analytt-analogen konkurrerer med hensyn til binding til samme bindingssted på analytt-bindemiddelet. Slike kompetitive bindeprøve-konfigurasjoner er velkjent innenfor klinisk diagnostikk og er eksempelvis beskrevet i The Immunoassay Handbook, ed. David Wild, Macmillan Press 1994. Egnede analytt-bindemidler for brak i prøven innbefatter antilegemer eller antilegeme-fragmenter som holder et analytt-bindested (eksempelvis F ab-fragmenter), lektiner (eksempelvis konkanavalin A), hormonreseptorer, drogereseptorer, aptamer og molekularpregede polymerer. Fordelaktig bør analytt-analogen være en substans med en høyere molekylarvekt enn analytten, slik at den ikke fritt kan diffundere ut av sensoren. Eksempelvis kan en prøve for glukose innbefatte en høymolekularvekt-glukosepolymer så som dekstran som analytt-analog.
Egnede optiske signaler som kan benyttes for avlesing av prøven i samsvar med oppfinnelsen innbefatter et hvert optisk signal som kan genereres av en nærhetsprøve, så som de som genereres ved fluorescens-resonansenergioverføring, fluorescens-polarisering, fluorescens-svekking, fosforescens-metoder, luminescensforsterkning, luminescenssvekking, difraksjon eller plasmonresonans. Alle disse muligheter er kjent i og for seg.
Den mest foretrukne utførelse av sensoren ifølge oppfinnelsen inkorporerer en
kompetitiv, reagentbegrenset bindeprøve som genererer et optisk signal ved fluorescens-resonansenergioverføring. I dette prøveformat er analytt-analogen merket med en første kromofor og analytt-bindemiddelet er merket med en andre kromofor. Den ene av disse kromoforer virker som en donor-kromofor og den andre virker som en akseptor-kromofor. Det er et vesentlig trekk ved prøven at fluorescensemisjons-spekteret til donor-kromoforen overlapper absorpsjonsspekteret til akseptor-kromoforen, slik at når donor- og akseptor-kromoforene bringes til tett nærhet med bindemiddelet vil en del av den energi som normalt vil gå med for produsering av fluorescens emittert av donor-kromoforen (etter utstråling med inngangsstråling på en bølge-lengde absorbert av
donor-kromoforen) bli ikke-radiativt overført til den hosliggende akseptor-kromofor, en prosess som er kjent som fluorescens-resonansenergioverføring, med det resultat at en del av det fluorescente signal som emitteres av donor-kromoforen svekkes og at, i noen tilfeller, akseptor-kromoforen emitterer fluorescens. Fluorescens-resonansenergioverføring vil bare finne sted når donor- og akseptor-kromoforene er bragt til tett nærhet ved binding av analytt-analogen til analytt-bindemiddelet. I nærværet av analytt, som konkurrerer med analytt-analogen for binding til analytt-bindemiddelet, vil svekkingen reduseres (hvilket resulterer i en målbar øking av intensiteten til det fluorescente signal som emitteres av donor-kromoforen, eller i et fall i intensiteten av det signal som emitteres av akseptor-kromoforen), da merket analytt-analog forskyves fra binding til analytt-bindemiddelet. Intensiteten eller levetiden til det fluorescente signal som emitteres fra donor-kromoforen vil således korrelere med konsentrasjonen av analytt i det subkutane fluid hvor sensoren befinner seg.
Et ekstra fordelaktig trekk ved fluorescensresonans-energioverføringsprøveformatet skyldes det faktum at ethvert fluorescent signal som emitteres fra akseptor-kromoforen etter en eksitering med en inngående stråle med en bølgelengde i akseptor-kromoforens absorpsjonsspekter, vil være upåvirket av fluorescensresonans-energioverføringen. Det vil derfor være mulig å bruke intensiteten til det fluorescente signal emittert fra akseptor-kromoforen som et internt referansesignal, for eksempel ved en kontinuerlig kalibrering av sensoren eller for overvåking av i hvilken grad sensoren er degradert og derved få en indikasjon på behovet for implantering eller injisering av en ny sensor. Når sensoren degraderer vil mengden av akseptor-kromofor i sensoren avta og derfor vil intensiteten til det ved eksitasjon fra akseptor-kromoforen detekterte fluorescente signal også avta. Fallet i dette signalet til under et akseptabelt basislinjenivå vil gi en indikasjon på behovet for implantering eller injisering av en ny sensor. Kompetitive bindeprøver som utnytter fluorescensresonans-energioverføring og som egner seg for bruk i sensoren ifølge oppfinnelsen, er kjent. US patent nr. 3 996 345 beskriver immunoprøver som benytter antilegemer og fluorescensresonans-energioverføring mellom kromofore par. Meadows and Schultz (Anal. Chim. Acta (1993 280: pp21-30) beskriver en homogen prøvemetode for måling av glukose basert på fluorescensresonans-energioverføring mellom en merket glukoseanalog (FITC merket dekstran) og et merket glukosebindemiddel (rhodamin merket koncanalavin A). I alle disse utførelser kan akseptor- og donor-kromoforene/svekkerne linkes til enten bindemidler eller analytt-analogen.
De ulike FRET-teknikker som finnes beskrevet i den her innledningsvis gitte teknikkens stand, kan benyttes.
Fluorescenslevetid- eller fluorescensintensitets-målinger kan gjennomføres. Som beskrevet i Lakowitz et al, kan fluorescenslevetiden måles ved hjelp av fase-modulasj onsmetoder.
Et alternativ til fluorescensresonans-energioverføringen er fluorescenssvekkings-teknikken. I et slikt tilfelle benyttes en blanding med fluorescenssvekkingsevne i stedet for den spesifikke akseptor-kromofor, og det optiske signal i en kompetitiv bindeprøve vil øke med økende analytt. Et eksempel på en kraftig og ikke-spesifikk fluorescens-svekking er gitt av Tyagi et al. Nature Biotechnology (1998) 18: p49.
Sensoren ifølge oppfinnelsen kan tilpasses for detektering eller kvantitativ måling av en hvilken som helst analytt som finnes i subkutant fluid. Foretrakkede analytter innbefatter glukose (i forbindelse med langtidsovervåking av diabetikere), urea (i forbindelse med nyresykdommer eller -dysfunksjon), laktat (i forbindelse med under-søkelse av muskelytelsen innenfor idrettsmedisinen), ioner så som natrium, kalsium eller kalium, og terapeutiske droger hvis konsentrasjon i blodet må overvåkes nøye, så som eksempel digoksin, teofyllin eller immunundertrykkede droger. De her nevnte analytter er bare ment som eksempler og det er underforstått at den nøyaktige type analytt som skal måles ikke utgjør et avgjørende trekk i forbindelse med oppfinnelsen.
Sensoren undersøkes transkutant ved hjelp av optiske midler, det vil si at det ikke kreves noen fysiske forbindelser mellom sensoren og de optiske midlene. Når sensoren inkorporerer en kompetitiv, reagentbegrensende bindeprøve som utnytter teknikken med fluorescent energi-overføring, bør de optiske midler levere en første inngående stråle med en bølgelengde i donor-kromoforens adsorpsjonsspekter, og fortrinnsvis en andre inngående stråle med en bølgelengde innenfor akseptor-kromoforens adsorpsjonsspekter. I tillegg bør de optiske midler være i stand til å måle optiske signaler som genereres i sensoren ved to ulike bølgelengder; bølgelengde 1 innenfor donor-kromoforens emisjonsspekter (det signal som genereres i forbindelse med målingen av analytten) og en bølgelengde 2 i akseptor-kromoforens emisjonsspekter (som kan være analyttsignalet eller det interne referanse- eller kalibreringssignal).
Optiske midler som egner seg for brak ved fjernundersøkelse av innretningen ifølge oppfinnelsen innbefatter et enkelt fluorimeter med høy gjennomgang, innbefattende en eksiteringslyskilde så som for eksempel en lysemitterende diode (blå, grønn eller rød > 1000 mCa), et eksiteringslysfilter (dikroisk eller fargefilter) og en fluorescentlysdetektor (PIN-diodeutførelse). Et fluorimeter med disse egenskaper kan ha en følsomhet på mellom picomolar til femtomolar fluofor-konsentrasjon.
Et egnet fluorimeter-arrangement er vist i fig. 1 og er beskrevet i de nedenfor gitte eksempler. Fluorimeteret måler separat følgende parametere:
Ved bølgelengde 1 (donor-kromofor)
Eksitasjonslysintensitet, I (1,0)
Omgivelseslysintensitet, I (1,1)
Intensiteten til kombinert fluorescent og omgivelseslys, I (1,2)
Ved bølgelengde 2 (akseptor-kromofor)
Eksitasjonslysintensitet, I (2,0)
Omgivelseslysintensitet, I (2,1)
Intensiteten til kombinert fluorescent og omgivelseslys, I (2,2)
Målinger tas ved å holde fluorimeteret tett inntil huden og i flukt med sensoren. Ved gjennomføring av transkutane målinger av de fluorescente signaler som genereres i sensoren er det nødvendig å ta hensyn til signalabsorpsjonen i huden. Absorpsjons-evnen til menneskehud er eksperimentfastslått til å være lavest i området fra 400 nm til 900 nm. Det endelige resultat er det normaliserte forhold mellom fluorescentintensiteten fra de to fluoroforer, som definert av følgende ligning (ligning 1):
Det endelige resultat fra de optiske midler (det vil si fluorimeteret) som gitt av den ovenfor angitte ligning 1 omdannes til en analytt-konsentrasjon, fortrinnsvis ved hjelp av en computer som benytter kalibreringsdata som kan oppnås basert på de nedenfor gitte prinsipper.
En kalibreringskurve kan etableres empirisk ved måling av respons versus analytt-konsentrasjon for et fysiologisk relevant område av analytt-konsentrasjoner. Fortrinnsvis skjer dette in vitro, som del av fremstillingen av sensorinnretningen. Kalibreringsprosedyren kan forenkles betydelig ved å benytte det matematiske forhold mellom respons- og analyttkonsentrasjon i en kompetitiv affinitetssensor, utledet som følger:
Responsen til en kompetitiv affinitetssensor bestemmes av reaksjonene:
Designering av dissosiasjonen til kompleksene RC og RL, tilveiebragt ved kombinasjonen av analytt-bindemiddel (R) med analytt (L) eller analytt-analog (C).
Den tilhørende dissosiasjon-likevektkonstant vil være:
og,
hvor C betegner antall mol i sensorene delt på sensorvolumet. Ved å bruke denne konsentrasjonsmålingen blir både immobiliserte species og species i løsning behandlet likt.
Massebalanse-ligningene er:
for total analytt-analog-konsentrasjon og,
for total analytt-bindemiddelkonsentrasjon.
Ved bruk av de ovenfor gitte uttrykk kan man utlede forholdet mellom respons- og analyttkonsentrasjon:
Ved bruk av denne relasjon kan den datamengde som er nødvendig for kalibreringen reduseres til to nøkkelparametere: Total analytt-bindemiddelkonsentrasjon og total analytt-analogkonsentrasjon. Kalibreringskurven bestemmes således av to punkter på kurven.
Foreliggende oppfinnelse skal forklares nærmere ved hjelp av nedenfor gitte ikke-begrensende eksempler, under henvisning til tegningsfigurene, hvor fig. 1 skjematisk viser den optiske del av et fiberoptisk fluorimeter,
fig. 2 viser en driver/forsterker-krets som benyttes i forbindelse med den optiske delen
av det fiberoptiske fluorimeter, og
fig. 3 som er hentet fra WO 99/64580, viser en multinål-ejektor som egner seg for bruk
i forbindelse med oppfinnelsen, hvilken ejektor er vist i snitt.
Som vist i fig. 3 innbefatter en egnet injektor 1 et silikonsubstrat 11 hvor det på den ene siden er utformet et sett av mikronåler 12 over et rektangulært område. Mikronålene er tilformet ved hjelp av fotolitografi og reaktiv ioneetsing eller en lignende prosess. Hensiktsmessig har nålene en lengde på mellom 1 og 800 um, eksempelvis 50 um, og kan være massive, som vist, eller hule, med en gjennomgående boring for gjennomføring av sensormaterialet.
Som vist skjematisk i fig. 3 presses hver mikronål inn i subjektets hud, gjennom stratum corneum 14 og inn i epidermis 16, men ikke inn i dermis 18.
Eksempel 1
En glukoseprøve ifølge Meadows og Schultz (Talanta, 35, 145-150, 1988) ble utviklet, med bruk av konkanavalin A-rhodamin og dekstran-FITC (begge fra Molecular Probes Inc., Oregon, USA). Prøvens prinsipp er fluorescensresonans-energioverføring mellom de to fluoroforer når de er tett ved hverandre. I nærvær av glukose blir resonansenergi- overføringen hindret og fluoersenssignalet fra FITC (fluorescein) øker. Slik øket fluorescens korrelerer med økende glukose. Glukoseprøven ble funnet å respondere til glukose, som rapportert av Schultz, med ca 50 % gjenvinning av fluoresein-fluorescens-signalet ved 20 mg/dl glukose. Fluorescens ble målt i et Perkin Eimer-fluorimeter, tilpasset gjennomstrømningsmåling ved hjelp av en nippeinnretning.
Eksempel 2
Glukoseprøve-komponentene i eksempel 1 ble satt til rørede løsninger (1 mm) på en %, 1,5 % og 2 % w/v av en agarose med lav smeltetemperatur (type IX, Sigma, St. Louis, USA) ved 45 °C. Etter spredningen ble temperaturen redusert til 20 °C og røringen ble stoppet. Etter at gelen hadde formet seg (etter ca 3 timer) ble den plassert i en keramisk morter og malt til en partikkelstørrelse på 50 til 100 um, med visuell referanse til et polystyrenperle-preparat med samme gjennomsnittlige perlediameter. Partikkelpreparatet bli suspendert i 0,9 % w/v-saltoppløsning og filtrert gjennom en nylonvevnad for fjerning av store partikler. De partiklene som gikk igjennom nylonduken ble sentrifugert i en sentrifuge ved 500 g og den supernatante andel med finstoffer ble kastet. Under prosessen beholdt partiklene fluoersensen, som bestemt ved visuell inspeksjon og måling av rhodamin-fluorescensen i et Perkin Elmer-fluorimeter. Tilsetning av glukose i en mengde på 20 mg/dl til en prøve av de suspenderte partikler ga en øking av fluoresein-fluorsenssignalet over en 30 minutters periode. Prøvekomponentene i agarosegelen viste seg således å være responsive med hensyn til glukose.
Eksempel 3
Et fiberoptisk fluorimeter ble oppstilt som følger:
Den optiske del av et fiberoptisk fluorimeter ble bygget opp av standardkomponenter i en mikrobenk. Oppstillingen, innbefattende en rød LED som lyskilde, linser, en dikroisk strålesplitter og filtre og detektordioder, var som vist i fig. 1. Kort sagt innbefatter fluorimeteret en lysemitterende diode 1 som avga en eksiteringslysstråle som går igjennom en kondensator 2 innbefattende et eksiteringsfilter 3 og med en etterfølgende strålesplitter 4. En del av strålen reflekteres derved inn i en utsendings-optikk 5 og derfra inn i en optisk fiber 6. Når fluorimeteret benyttes ved undersøkelse av en kutant plassert sensor blir det plassert i flukt med den kutane sensor, slik at den eksiterende lysstråle treffer sensoren. En del av det optiske signal som emitteres fra sensoren etter eksiteringen, går inn i den optiske fiber 6 og derfra inn i fluorimeteret, hvor det går gjennom en blokkerende diode 7. Fluorimeteret innbefatter også en referansedetektordiode 9 som gir en referansemåling av lyset som emitteres fra LED 1. Endene til en 1 m lang Ensign Beckford optisk fiber, med en diameter på 0,5 mm, numerisk åpning på 0,65, ble festet til en speilflate ved bruk av diamantpasta på glass-pasta. En ende av fiberen ble montert i en XYZ-holder foran et 20 x mikroskop-objektiv. Diodene (LED og detektordiodene 7 og 9) ble forbundet med en vanlig driver/ forsterkerkrets som vist i fig. 2. Kretsen innbefatter en sender 10, strømforsterkere 11 og 12, multipleksere 13 og 14, integratorer 15 og 16 og en analogdeler 17. Driverkretsen ble innstilt for drift av den lysemitterende diode 1 ved 238 Hz, og signalene fra detektordiodene 7 og 9 ble svitsjet mellom jord og lagringskapasitorene (integrator med en tidskonstant på 1 sek) synkronisert med drivsignalet. De to integrerte signalene korresponderer med bakgrunnskorrigerte fluorescente signal og bakgrunnskorrigerte eksitasjonslysnivå (LED-intensitet). Førstnevnte dividert med sistnevnte ble utført i en analogdeler som vist i fig. 2. For testformål ble fiberens 6 distale ende dyppet i fortynnede løsninger av rhodamin, og optikken ble justert for maksimumsignal fra analogdeleren.
Fluorimeteret var batteridrevet (typisk energiforbruk 150 mA ved 9V) og fluorimeteret kan hensiktsmessig utføres med form og dimensjoner som en penn.
Eksempel 4
1,5 % w/v agarosepartikler med ca 50 um diameter og inneholdende prøvekomponentene (som beskrevet i eksempel 2) ble vasket flere ganger ved hjelp av sentrifugering og resuspendering i en 0,9 % w/v saltløsning. Denne vaskingen fjernet overskytende reagenter som ikke var fanget i gelstrukturen. Partiklene forble sterkt fluorescente under denne prosess. Deretter ble partikkelsuspensjonen lagt på en mikro-maskinert silikonpute med et 10 mm kvadratsett av 400 mikronåler med diametere på 1 um og en penetrerings dybde fra hudoverflaten på 100 um. Partikkelsuspensjonen ble derved injisert kutant eller intradermalt under huden, på ryggen av hånden til en frivillig forsøksperson. Et fiberoptisk fluorimeter (se eksempel 3) ble rettet mot huden og et rhodamin-fluorescenssignal ble oppfanget og korrelert med en konvensjonell blodglukosemåling. Dette ga indikasjon om at transdermale målinger kan utføres med implanterte sensorer. Sensorpartiklene ble kastet løs fra huden etter en tidsperiode på en måned.
Claims (13)
1.
Prøve-implanteirngsanordning, som innbefatter en sensor for in vivo måling av en analytt,karakterisert vedatprøve-implanteringsanordningen videre innbefatter midler for implantering av sensoren i et øvre lag av huden, hvorfra den utstøtes naturlig over tid som følge av hudvekst og progressiv erstatting av det ytre hudlag hvor implanteringsanordningen innbefatter i det minste en injiseringsnål med en hudpenetreringslengde på ikke mer enn200 um .
2.
Anordning ifølge krav 1,karakterisert vedat sensoren innbefatter et antall mikropartikler, som hver danner en prøve for den nevnte analytt, hvilken prøve ved undersøkelse produserer et signal, hvilket signal er et optisk signal som kan detekteres eller måles transkutant ved hjelp av eksterne optiske midler.
3.
Anordning ifølge et av de foregående krav,karakterisertv e d at prøven er en bindeprøve, hvis signal er et detekterbart eller målbart optisk signal.
4.
Anordning ifølge krav 3,karakterisert vedat bindeprøven er en kompetitiv bindeprøve hvis komponenter innbefatter et analytt-bindemiddel og en analytt-analog.
5.
Anordning ifølge krav 4,karakterisert vedat analytt-analogen er merket med en første kromofor og at analytt-bindemiddelet er merket med en andre kromofor, og at emisjonsspekteret til den første kromofor overlapper absorpsjonsspekteret til den andre kromofor.
6.
Anordning ifølge krav 3 eller 4,karakterisert vedat bindemiddelet er et antilegeme, et fab-fragment, et lektin, en hormonreseptor, en droge-reseptor, en aptamer eller en molekulærpreget polymer.
7.
Anordning ifølge et av kravene 3 til 6,karakterisertv e d at det nevnte detekterbare eller målbare optiske signal genereres ved fluorescensresonans-energioverføring, fluorescenspolarisasj on, fluorescenssvekking, fosforescens, luminescensforsterkning, luminescenssvekking, diffraksjon eller plasmonresonans.
8.
Anordning ifølge et av kravene 2 til 7,karakterisertv e d at sensoren innbefatter et matrisemateriale og at komponentene i den nevnte prøve er suspendert i dette matrisematerialet.
9.
Anordning ifølge et av de kravene 2 til 8,karakterisertv e d at sensoren innbefatter faste mikropartikler og at komponentene i den nevnte prøve er jevnt dispergert i disse faste mikropartikler.
10.
Anordning ifølge et av kravene 2 til 8,karakterisertv e d at sensoren innbefatter hule mikropartikler og at komponentene i den nevnte prøve er innkapslet i de nevnte hule mikropartikler.
11.
Anordning ifølge et av kravene 2 til 7,karakterisertv e d at sensoren innbefatter et antall liposomer, og at komponentene til den nevnte prøve er innkapslet i de nevnte liposomer.
12.
Anordning ifølge et av kravene 1 til 7,karakterisertv e d at sensoren innbefatter et antall tomme erytrokyter som er ladet med komponentene i den nevnte prøve.
13.
Et analytisk system for detektering eller kvantitativ måling av en analytt i kutane fluider, hvilket analytiske system innbefatter prøve-implantasjonsanordninger ifølge et eller flere av de foregående krav, sammen med optiske midler som egner seg for den transkutane undersøkelse av sensoren.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0025147.0A GB0025147D0 (en) | 2000-10-13 | 2000-10-13 | Optical sensor for in situ measurement of analytes |
PCT/EP2001/011822 WO2002030275A1 (en) | 2000-10-13 | 2001-10-12 | Optical sensor for in situ measurement of analytes |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20031685D0 NO20031685D0 (no) | 2003-04-11 |
NO20031685L NO20031685L (no) | 2003-05-28 |
NO334509B1 true NO334509B1 (no) | 2014-03-24 |
Family
ID=9901242
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20031685A NO334509B1 (no) | 2000-10-13 | 2003-04-11 | Optisk sensor for in situ måling av analytter |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6671527B2 (no) |
EP (1) | EP1324691B1 (no) |
JP (1) | JP3873023B2 (no) |
AT (1) | ATE325575T1 (no) |
AU (2) | AU2002214016B2 (no) |
CA (1) | CA2425337C (no) |
CY (1) | CY1105129T1 (no) |
DE (1) | DE60119556T2 (no) |
DK (1) | DK1324691T3 (no) |
ES (1) | ES2263671T3 (no) |
GB (1) | GB0025147D0 (no) |
NO (1) | NO334509B1 (no) |
NZ (1) | NZ525567A (no) |
PT (1) | PT1324691E (no) |
WO (1) | WO2002030275A1 (no) |
Families Citing this family (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6036924A (en) | 1997-12-04 | 2000-03-14 | Hewlett-Packard Company | Cassette of lancet cartridges for sampling blood |
US6391005B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-05-21 | Agilent Technologies, Inc. | Apparatus and method for penetration with shaft having a sensor for sensing penetration depth |
CA2340005C (en) | 1998-08-26 | 2014-05-06 | Sensors For Medicine And Science, Inc. | Optical-based sensing devices |
US7553280B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-06-30 | Sensors For Medicine And Science, Inc. | Implanted sensor processing system and method |
US8641644B2 (en) | 2000-11-21 | 2014-02-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means |
JP2004529352A (ja) * | 2001-05-04 | 2004-09-24 | センサーズ・フォー・メディシン・アンド・サイエンス インコーポレーテッド | 参照通路を備えたエレクトロオプティカルセンサ装置 |
US8337419B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-12-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US7981056B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-07-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Methods and apparatus for lancet actuation |
US7025774B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-04-11 | Pelikan Technologies, Inc. | Tissue penetration device |
AU2002315177A1 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-23 | Pelikan Technologies, Inc. | Self optimizing lancing device with adaptation means to temporal variations in cutaneous properties |
US9226699B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface |
US7682318B2 (en) | 2001-06-12 | 2010-03-23 | Pelikan Technologies, Inc. | Blood sampling apparatus and method |
US9795747B2 (en) | 2010-06-02 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Methods and apparatus for lancet actuation |
US9427532B2 (en) | 2001-06-12 | 2016-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
DE60239132D1 (de) | 2001-06-12 | 2011-03-24 | Pelikan Technologies Inc | Gerät zur erhöhung der erfolgsrate im hinblick auf die durch einen fingerstich erhaltene blutausbeute |
EP1404235A4 (en) | 2001-06-12 | 2008-08-20 | Pelikan Technologies Inc | METHOD AND DEVICE FOR A LANZETTING DEVICE INTEGRATED ON A BLOOD CARTRIDGE CARTRIDGE |
ES2352998T3 (es) | 2001-06-12 | 2011-02-24 | Pelikan Technologies Inc. | Accionador eléctrico de lanceta. |
EP1469903A2 (en) * | 2001-09-28 | 2004-10-27 | BioValve Technologies, Inc. | Microneedle with membrane |
GB0204640D0 (en) | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Torsana Diabetes Diagnostics A | Injection apparatus |
US7717863B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-05-18 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7232451B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-06-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7291117B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-11-06 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7297122B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-11-20 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8267870B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for body fluid sampling with hybrid actuation |
US7901362B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-03-08 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7331931B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-02-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7909778B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-03-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8702624B2 (en) | 2006-09-29 | 2014-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Analyte measurement device with a single shot actuator |
US8784335B2 (en) | 2002-04-19 | 2014-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling device with a capacitive sensor |
US7175642B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-02-13 | Pelikan Technologies, Inc. | Methods and apparatus for lancet actuation |
US8221334B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-07-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7892183B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-02-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing |
US9314194B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-04-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US8360992B2 (en) | 2002-04-19 | 2013-01-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7976476B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-07-12 | Pelikan Technologies, Inc. | Device and method for variable speed lancet |
US7674232B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-03-09 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8579831B2 (en) | 2002-04-19 | 2013-11-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7198606B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-04-03 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with analyte sensing |
US7491178B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-02-17 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7648468B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-01-19 | Pelikon Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7547287B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-06-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7892185B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-02-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing |
US7371247B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-05-13 | Pelikan Technologies, Inc | Method and apparatus for penetrating tissue |
US9248267B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-02-02 | Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh | Tissue penetration device |
US9795334B2 (en) | 2002-04-19 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7229458B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-06-12 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
AU2003301064A1 (en) | 2002-12-17 | 2004-07-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Stimuli-responsive systems for controlled drug delivery |
US8574895B2 (en) | 2002-12-30 | 2013-11-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels |
EP1620714B1 (en) * | 2003-04-15 | 2014-03-12 | Senseonics, Incorporated | System and method for attenuating the effect of ambient light on an optical sensor |
US7473548B2 (en) | 2003-04-25 | 2009-01-06 | Medtronic, Inc. | Optical detector for enzyme activation |
ES2347248T3 (es) | 2003-05-30 | 2010-10-27 | Pelikan Technologies Inc. | Procedimiento y aparato para la inyeccion de fluido. |
DK1633235T3 (da) | 2003-06-06 | 2014-08-18 | Sanofi Aventis Deutschland | Apparat til udtagelse af legemsvæskeprøver og detektering af analyt |
WO2006001797A1 (en) | 2004-06-14 | 2006-01-05 | Pelikan Technologies, Inc. | Low pain penetrating |
US7632234B2 (en) * | 2003-08-29 | 2009-12-15 | Medtronic, Inc. | Implantable biosensor devices for monitoring cardiac marker molecules |
US8282576B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-10-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for an improved sample capture device |
WO2005037095A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a variable user interface |
US7496392B2 (en) | 2003-11-26 | 2009-02-24 | Becton, Dickinson And Company | Fiber optic device for sensing analytes |
US7787923B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-08-31 | Becton, Dickinson And Company | Fiber optic device for sensing analytes and method of making same |
GB0329161D0 (en) | 2003-12-16 | 2004-01-21 | Precisense As | Reagant for detecting an analyte |
GB0329849D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Precisense As | Fluorometers |
US7822454B1 (en) | 2005-01-03 | 2010-10-26 | Pelikan Technologies, Inc. | Fluid sampling device with improved analyte detecting member configuration |
WO2005065414A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture |
GB0411162D0 (en) * | 2004-05-19 | 2004-06-23 | Precisense As | Optical sensor for in vivo detection of analyte |
US8828203B2 (en) | 2004-05-20 | 2014-09-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Printable hydrogels for biosensors |
US9775553B2 (en) | 2004-06-03 | 2017-10-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a fluid sampling device |
EP1765194A4 (en) | 2004-06-03 | 2010-09-29 | Pelikan Technologies Inc | METHOD AND APPARATUS FOR MANUFACTURING A DEVICE FOR SAMPLING LIQUIDS |
JP5502279B2 (ja) * | 2004-10-28 | 2014-05-28 | エコー セラピューティクス, インコーポレイテッド | ヒドロゲルを使用した検体のサンプリングおよび分析のためのシステムおよび方法 |
GB0426822D0 (en) * | 2004-12-07 | 2005-01-12 | Precisense As | Sensor for detection of glucose |
GB0426823D0 (en) * | 2004-12-07 | 2005-01-12 | Precisense As | Sensor for detection of glucose |
US8652831B2 (en) | 2004-12-30 | 2014-02-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for analyte measurement test time |
EP1705485B1 (de) * | 2005-03-23 | 2008-08-20 | Roche Diagnostics GmbH | Verfahren zur Bestimmung der Glucosekonzentration durch Fluoreszenzpolarisation |
US7308292B2 (en) | 2005-04-15 | 2007-12-11 | Sensors For Medicine And Science, Inc. | Optical-based sensing devices |
US7704704B2 (en) * | 2005-09-28 | 2010-04-27 | The Texas A&M University System | Implantable system for glucose monitoring using fluorescence quenching |
US7687608B2 (en) * | 2005-10-19 | 2010-03-30 | Smartcells, Inc. | Methods for reducing the mitogenicity of lectin compositions |
US9615851B2 (en) | 2005-11-11 | 2017-04-11 | Waveform Technologies, Inc. | Method and apparatus for insertion of a sensor |
US20070173706A1 (en) * | 2005-11-11 | 2007-07-26 | Isense Corporation | Method and apparatus for insertion of a sensor |
US9610459B2 (en) | 2009-07-24 | 2017-04-04 | Emkinetics, Inc. | Cooling systems and methods for conductive coils |
US9339641B2 (en) | 2006-01-17 | 2016-05-17 | Emkinetics, Inc. | Method and apparatus for transdermal stimulation over the palmar and plantar surfaces |
US20100202966A1 (en) * | 2006-03-28 | 2010-08-12 | Yossi Gross | Implantable Sensor |
US7809441B2 (en) | 2006-05-17 | 2010-10-05 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Implantable medical device with chemical sensor and related methods |
US9005102B2 (en) | 2006-10-02 | 2015-04-14 | Emkinetics, Inc. | Method and apparatus for electrical stimulation therapy |
US10786669B2 (en) | 2006-10-02 | 2020-09-29 | Emkinetics, Inc. | Method and apparatus for transdermal stimulation over the palmar and plantar surfaces |
US11224742B2 (en) | 2006-10-02 | 2022-01-18 | Emkinetics, Inc. | Methods and devices for performing electrical stimulation to treat various conditions |
AU2007303223C1 (en) | 2006-10-02 | 2013-01-10 | Emkinetics, Inc. | Method and apparatus for magnetic induction therapy |
US7713196B2 (en) | 2007-03-09 | 2010-05-11 | Nellcor Puritan Bennett Llc | Method for evaluating skin hydration and fluid compartmentalization |
US8560059B2 (en) * | 2007-03-09 | 2013-10-15 | Covidien Lp | System and methods for optical sensing and drug delivery using microneedles |
WO2008131361A2 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Becton, Dickinson And Company | Biosensors for measuring analytes in the interstitial fluid |
CA2694228C (en) | 2007-08-17 | 2014-12-02 | Precisense A/S | Injection apparatus |
GB0716159D0 (en) | 2007-08-17 | 2007-09-26 | Precisense As | Injection apparatus |
CN100591388C (zh) * | 2008-01-04 | 2010-02-24 | 南京大学 | 一种微针阵列注射器的制备方法 |
WO2009126900A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for analyte detecting device |
EP2174586B1 (de) * | 2008-10-02 | 2014-12-10 | EyeSense AG | Implantierbares Sensorelement |
US9375169B2 (en) | 2009-01-30 | 2016-06-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system |
US9517023B2 (en) * | 2009-06-01 | 2016-12-13 | Profusa, Inc. | Method and system for directing a localized biological response to an implant |
JP5380174B2 (ja) * | 2009-06-18 | 2014-01-08 | テルモ株式会社 | 蛍光ハイドロゲルビーズおよびそれを用いた体内埋め込み用の糖類測定用センサー |
JP2011001469A (ja) * | 2009-06-18 | 2011-01-06 | Terumo Corp | 蛍光ハイドロゲルビーズの製造方法 |
EP2493551A4 (en) | 2009-10-26 | 2013-04-17 | Emkinetics Inc | METHOD AND APPARATUS FOR ELECTROMAGNETIC STIMULATION OF NERVE, MUSCLE, AND ORGANIC TISSUES |
US20130060107A1 (en) * | 2010-02-19 | 2013-03-07 | Barry Colin Crane | Subcutaneous glucose sensor |
US8795595B2 (en) | 2010-04-07 | 2014-08-05 | Medtronic Minimed, Inc. | Sensor substrate systems and methods |
US8965476B2 (en) | 2010-04-16 | 2015-02-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
WO2011132355A1 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Panasonic Corporation | A method for measuring a concentration of a biogenic substance contained in a living body |
US10010272B2 (en) | 2010-05-27 | 2018-07-03 | Profusa, Inc. | Tissue-integrating electronic apparatus |
US8588884B2 (en) | 2010-05-28 | 2013-11-19 | Emkinetics, Inc. | Microneedle electrode |
CN101905856B (zh) * | 2010-06-11 | 2012-10-10 | 北京大学 | 一种用于透皮给药的平面空心微针的制备方法 |
WO2012046423A1 (ja) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | パナソニック株式会社 | 生体に含有される生体成分の濃度を測定する方法 |
CA3184858A1 (en) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Profusa, Inc. | Tissue-integrating sensors |
US8509868B2 (en) | 2011-04-12 | 2013-08-13 | Panasonic Corporation | Method for measuring a concentration of a biogenic substance contained in a living body |
US20130060106A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-03-07 | Medtronic Minimed, Inc. | Optical sensing systems and methods |
US8999720B2 (en) | 2011-11-17 | 2015-04-07 | Medtronic Minimed, Inc. | Aqueous radiation protecting formulations and methods for making and using them |
JP5834192B2 (ja) | 2013-01-25 | 2015-12-16 | パナソニックIpマネジメント株式会社 | 生体内における被検物質の濃度を計測する計測方法、および、計測装置 |
EP3763292A1 (en) | 2013-03-14 | 2021-01-13 | Profusa, Inc. | Method and device for correcting optical signals |
JP5896322B2 (ja) | 2013-05-17 | 2016-03-30 | パナソニックIpマネジメント株式会社 | センサ埋込装置およびセンサ埋込システム |
CN111544011B (zh) | 2013-06-06 | 2023-06-06 | 普罗菲尤萨股份有限公司 | 用于探测来自植入传感器的光信号的设备和方法 |
US9636034B2 (en) | 2013-10-23 | 2017-05-02 | Verily Life Sciences Llc | Non-invasive analyte detection system with modulation source |
US10542918B2 (en) | 2013-10-23 | 2020-01-28 | Verily Life Sciences Llc | Modulation of a response signal to distinguish between analyte and background signals |
US9936905B2 (en) | 2013-10-25 | 2018-04-10 | Medtronic Minimed, Inc. | Sensor with optical interface |
CN106535626A (zh) * | 2014-05-21 | 2017-03-22 | 英派尔科技开发有限公司 | 用于动物生命周期监视的文身和文身施用器 |
US9910035B1 (en) | 2014-07-16 | 2018-03-06 | Verily Life Sciences Llc | Polyvalent functionalized nanoparticle-based in vivo diagnostic system |
US9874554B1 (en) | 2014-07-16 | 2018-01-23 | Verily Life Sciences Llc | Aptamer-based in vivo diagnostic system |
US9820690B1 (en) | 2014-07-16 | 2017-11-21 | Verily Life Sciences Llc | Analyte detection system |
US10575765B2 (en) | 2014-10-13 | 2020-03-03 | Glusense Ltd. | Analyte-sensing device |
US20160354500A1 (en) | 2015-06-02 | 2016-12-08 | Medtronic Minimed, Inc. | Protective agents against e-beam irradiation for proteins in optical sensing chemistry |
US10716500B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-07-21 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Systems and methods for normalization of chemical sensor data based on fluid state changes |
US10871487B2 (en) | 2016-04-20 | 2020-12-22 | Glusense Ltd. | FRET-based glucose-detection molecules |
CN110352036B (zh) | 2016-12-21 | 2022-11-15 | 普罗菲尤萨股份有限公司 | 可聚合的近红外染料 |
US11331018B2 (en) | 2016-12-22 | 2022-05-17 | Profusa, Inc. | System and single-channel biosensor for and method of determining analyte value |
US10543288B2 (en) | 2017-04-28 | 2020-01-28 | Medtronic Minimed, Inc. | Modified-dextrans for use in optical glucose assays |
US10792378B2 (en) | 2017-04-28 | 2020-10-06 | Medtronics Minimed, Inc. | Using a blue-shifted reference dye in an optical glucose assay |
CN108968976B (zh) | 2017-05-31 | 2022-09-13 | 心脏起搏器股份公司 | 具有化学传感器的植入式医疗设备 |
WO2019023093A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Cardiac Pacemakers, Inc. | SYSTEMS AND METHODS FOR POSTURE DISAMBIGULATION |
CN109381195B (zh) | 2017-08-10 | 2023-01-10 | 心脏起搏器股份公司 | 包括电解质传感器融合的系统和方法 |
CN109419515B (zh) | 2017-08-23 | 2023-03-24 | 心脏起搏器股份公司 | 具有分级激活的可植入化学传感器 |
CN109864746B (zh) | 2017-12-01 | 2023-09-29 | 心脏起搏器股份公司 | 用于医学装置的多模式分析物传感器 |
CN109864747B (zh) | 2017-12-05 | 2023-08-25 | 心脏起搏器股份公司 | 多模式分析物传感器光电子接口 |
WO2019142913A1 (ja) * | 2018-01-18 | 2019-07-25 | 国立大学法人東京大学 | 3次元組織内のグルコース濃度マッピングのための蛍光マイクロ粒子 |
TWI735137B (zh) * | 2019-08-02 | 2021-08-01 | 華廣生技股份有限公司 | 生理訊號傳感裝置 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
DE2655801C2 (de) * | 1976-12-09 | 1986-06-26 | Kernforschungsanlage Jülich GmbH, 5170 Jülich | Injizierbare Suspension von Membranvesikeln aus Erythrozyten und Verfahren zur Herstellung der Suspension |
US4344438A (en) | 1978-08-02 | 1982-08-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Optical sensor of plasma constituents |
US4945050A (en) | 1984-11-13 | 1990-07-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for transporting substances into living cells and tissues and apparatus therefor |
US5101814A (en) * | 1989-08-11 | 1992-04-07 | Palti Yoram Prof | System for monitoring and controlling blood glucose |
US5342789A (en) | 1989-12-14 | 1994-08-30 | Sensor Technologies, Inc. | Method and device for detecting and quantifying glucose in body fluids |
US6040194A (en) * | 1989-12-14 | 2000-03-21 | Sensor Technologies, Inc. | Methods and device for detecting and quantifying substances in body fluids |
US5149655A (en) | 1990-06-21 | 1992-09-22 | Agracetus, Inc. | Apparatus for genetic transformation |
TW404844B (en) | 1993-04-08 | 2000-09-11 | Oxford Biosciences Ltd | Needleless syringe |
CA2235738C (en) | 1995-11-22 | 2005-07-26 | Minimed, Inc. | Detection of biological molecules using chemical amplification and optical sensors |
GB9605690D0 (en) | 1996-03-19 | 1996-05-22 | Oxford Biosciences Ltd | Particle delivery |
ATE386934T1 (de) | 1997-06-04 | 2008-03-15 | Sensor Technologies Inc | Methode und vorrichtung zum nachweis oder zur quantifizierung von kohlenhydrate enthaltenden verbindungen |
JP2002517300A (ja) | 1998-06-10 | 2002-06-18 | ジョージア テック リサーチ コーポレイション | 微小針デバイスおよび製造方法ならびにそれらの使用 |
GB9814506D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Stanley Christopher J | Optical sensor for insitu measurement of analytes |
CA2352974A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | John H. Livingston | Insertion sets with micro-piercing members for use with medical devices and methods of using the same |
-
2000
- 2000-10-13 GB GBGB0025147.0A patent/GB0025147D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-10-12 ES ES01982427T patent/ES2263671T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-12 AT AT01982427T patent/ATE325575T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 JP JP2002533725A patent/JP3873023B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-12 PT PT01982427T patent/PT1324691E/pt unknown
- 2001-10-12 EP EP01982427A patent/EP1324691B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-12 AU AU2002214016A patent/AU2002214016B2/en not_active Ceased
- 2001-10-12 US US09/975,305 patent/US6671527B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-12 DK DK01982427T patent/DK1324691T3/da active
- 2001-10-12 WO PCT/EP2001/011822 patent/WO2002030275A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-12 NZ NZ525567A patent/NZ525567A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 AU AU1401602A patent/AU1401602A/xx active Pending
- 2001-10-12 DE DE60119556T patent/DE60119556T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-12 CA CA2425337A patent/CA2425337C/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-11 NO NO20031685A patent/NO334509B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-07 CY CY20061101107T patent/CY1105129T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2425337C (en) | 2012-01-10 |
JP3873023B2 (ja) | 2007-01-24 |
JP2004510527A (ja) | 2004-04-08 |
ES2263671T3 (es) | 2006-12-16 |
PT1324691E (pt) | 2006-08-31 |
AU2002214016B2 (en) | 2005-06-16 |
AU1401602A (en) | 2002-04-22 |
WO2002030275A1 (en) | 2002-04-18 |
EP1324691B1 (en) | 2006-05-10 |
GB0025147D0 (en) | 2000-11-29 |
CY1105129T1 (el) | 2010-03-03 |
US20020058863A1 (en) | 2002-05-16 |
CA2425337A1 (en) | 2002-04-18 |
NO20031685D0 (no) | 2003-04-11 |
ATE325575T1 (de) | 2006-06-15 |
US6671527B2 (en) | 2003-12-30 |
NZ525567A (en) | 2004-05-28 |
EP1324691A1 (en) | 2003-07-09 |
DK1324691T3 (da) | 2006-09-11 |
DE60119556T2 (de) | 2007-01-25 |
DE60119556D1 (de) | 2006-06-14 |
NO20031685L (no) | 2003-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO334509B1 (no) | Optisk sensor for in situ måling av analytter | |
EP1405075B1 (en) | Optical sensor containing particles for in situ measurement of analytes | |
AU2002214016A1 (en) | Optical sensor for in situ measurement of analytes | |
US6163714A (en) | Optical sensor for in situ measurement of analytes | |
EP1542014B1 (en) | Optical sensor for in situ measurement of analytes | |
JP4740239B2 (ja) | 分析対象を体内で検出するための光学式センサ | |
USRE38525E1 (en) | Optical sensor for in situ measurement of analytes | |
WO2002003855A1 (en) | Optical device for measurement of analytes in tears | |
EP2767824A1 (en) | Method and device for detecting analytes | |
AU2002328822B2 (en) | Optical sensor containing particles for in situ measurement of analytes | |
AU2002328822A1 (en) | Optical sensor containing particles for in situ measurement of analytes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |