NO331807B1 - Ftalazinonderivater, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat omfattende en slik forbindelse. - Google Patents

Ftalazinonderivater, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat omfattende en slik forbindelse. Download PDF

Info

Publication number
NO331807B1
NO331807B1 NO20054625A NO20054625A NO331807B1 NO 331807 B1 NO331807 B1 NO 331807B1 NO 20054625 A NO20054625 A NO 20054625A NO 20054625 A NO20054625 A NO 20054625A NO 331807 B1 NO331807 B1 NO 331807B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
optionally substituted
compound
groups
compound according
cancer
Prior art date
Application number
NO20054625A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20054625L (no
NO20054625D0 (no
Inventor
Ian Timothy William Matthews
Keith Allan Menear
Niall Morrison Barr Martin
Graeme Cameron Murray Smith
Stephen Philip Jackson
Jr Vincent M Loh
Xiao-Ling Fan Cockcroft
Frank Kerrigan
Alan Ashworth
Original Assignee
Kudos Pharm Ltd
Maybridge Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32996122&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO331807(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB0305681.9A external-priority patent/GB0305681D0/en
Application filed by Kudos Pharm Ltd, Maybridge Ltd filed Critical Kudos Pharm Ltd
Publication of NO20054625D0 publication Critical patent/NO20054625D0/no
Publication of NO20054625L publication Critical patent/NO20054625L/no
Publication of NO331807B1 publication Critical patent/NO331807B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår ftalazinonderivater og deres anvendelse som farmasøy-tika. Særlig angår foreliggende oppfinnelse anvendelsen av disse forbindelser for å inhibere aktiviteten av enzymet poly (ADP-ribose) polymerase, også kjent som poly(ADP-ribose)syntase og poly-ADP-ribosyltransferase, og angis generelt som PARP.
Pattedyrenzymet PARP (113 kDa multidomeneprotein) er implisert i signaleringen av DNA-skade via sin evne til å gjenkjenne og hurtig binde til DNA-enkelt eller DNA-dobbeltbrudd (D'Amours, et al, Biochem. J., 342, 249-268 (1999)).
Flere observasjoner har ført til den konklusjon at PARP deltar i et antall DNA-relaterte funksjoner inkludert genforsterkning, celledeling, differensiering, apoptose, DNA-base-eksisjonsreperasjon og innvirker også på telomer lengde- og kromosomstabilitet (d'Adda di Fagagna, et al, Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
Studier over mekanismen med hvilken PARP modulerer DNA-reparasjon og andre pro-sesser har identifisert dets viktighet ved dannelsen av poly(ADP-ribose)-kjeder innen den cellulære nukleus (Althaus, F.R. og Richter, C, ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin (1987)). Det DNA-bundne, aktiverte PARP benytter NAD for å syntetisere poly(ADP-ribose) på en varietet av nukleære målproteiner inkludert topoisomerase, histoner og PARP per se (Rhun, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245,1-10 (1998)).
Poly(ADP-ribosyl)ering er også assosiert med malignant transformasjon. For eksempel er PAPR-aktiviteten høyere i de isolerte kjerner av SV40-transformerte fibroblaster, mens både leukemiske celler og koloncancerceller viser høyere enzymaktivitet enn ekvivalente, normale leukocytter og tarmslimhinner (Miwa, et al., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio, et al, Proe. Soc. Exp. Bioi. Med., 149, 933-938
(1975); og Hirai, et al., Cancer Res., 43, 3441-3446 (1983)).
Et antall lav-molekylvektsinhibitorer av PARP har vært benyttet for å belyse den funk-sjonelle rolle for poly(ADP-ribosylering) i DNA-reparasjon. I celler behandlet med alkyleringsmidler førte inhiberingen av PARP til en markert økning i DNA-trådbrudd og celleavlivning (Durkacz, et al., Nature, 283, 593-596 (1980); Berger, N.A., Radiation Research, 101,4-14(1985)).
Senere er slike inhibitorer påvist å øke effekten av strålingsrespons ved å undertrykke reparasjonen av potensielt letal skade (Ben-Hur, et al., British Journal of Cancer, 49
(Suppl. VI), 34-42 (1984); Schlicker, et al., Int. J. Radiat. Bioi., 75, 91-100 (1999)). PARP-inhibitorer er rapportert å være effektive i radiosensitisering av hypoksiske tumorceller (US 5,032,617; US 5,215,738 og US 5,041,653).
Videre viser PARP-knockout (PARP -/-) dyr en genomisk instabilitet i respons på alkyleringsmidler og y-stråling (Wang, et al, Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia, et al, Proe. Nati. Acad. Sei. U, 94, 7303-7307 (1997)).
En rolle for PARP er også vist i visse vaskulære sykdommer, septisk sjokk, iskemisk skade og neurotoksisitet (Cantoni, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, et al., J. Clin. Invest, 100, 723-735 (1997)). Oksygenradial DNA-skade som fø-rer til trådbrudd i DNA og som senere gjenkjennes av PARP, er en hovedbidragsytende faktor til slike sykdomstilstander som vist ved PARP-inhibitorstudier (Cosi, et al., J. Neurosci. Res., 39, 38-46 (1994); Said, et al, Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.A., 93,4688-4692 (1996)). I den senere tid er PARP vist å spille en rolle i patogenesen av hemoragisk sjokk (Liaudet, et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.A., 97(3), 10203-10208)
(2000)).
Det er også påvist at effektiv, retroviral infeksjon av pattedyrceller blokkeres av inhibering av PARP-aktivitet. Slik inhibering av rekombinante, retrovirale vektorinfeksjoner ble vist å opptre i forskjellige celletyper (Gaken, et al., J. Virology, 70(6), 3992-4000
(1996)). Inhibitorer av PARP er således utviklet for bruk i antiviral terapi og cancerbe-handling (WO 91/18591).
Videre antar man at PARP-inhibering forsinker starten av aldringskarakteristika i hu-manfibroblaster (Rattan og Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665-672
(1994)). Dette kan være relativt til rollen PARP spiller ved å kontrollere telomerfunk-sjonen (d'Adda di Fagagna, et al, Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
Noen av oppfinnerne har tidligere beskrevet (WO 02/36576) en klasse av \{ 2H)-ftalazinonforbindelser som virker som PARP-inhibitorer. Forbindelsene har den generelle formel: der A og B sammen representerer en eventuelt substituert, kondensert aromatisk ring og der Rcer representert ved -L-Rl. Et stort antall eksempler har formelen:
der R betyr én eller flere eventuelle substituenter.
Oppfinnere har nå funnet at forbindelser hvor R er av en viss art viser overraskende nivåer når det gjelder inhibering av aktiviteten til PARP og/eller av potensering av tumorceller for radioterapi og forskjellige kjemoterapier.
I henhold til dette er et første aspekt ved oppfinnelsen å tilveie en forbindelse med formel I:
og isomerer, salter og solvater derav, der
A og B sammen betyr en kondensert benzenring; eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, nitrogen, hydroksy, eter, tiol, tioeter, amino, C1.7alkyl, C3.20heterocyklyl og C5.20aryl;
X kan være NR<X>eller CR<X>R<Y>;
hvis X er NR<X>er n 1 eller 2 og hvis X er CR<X>R<Y>er n 1;
Rx er valgt fra gruppen bestående av H, eventuelt substituert C1-20alkyl, C5-20aryl, C3.20heterocyklyl, amido, tioamido, ester, -C(=0)R<z>, og sulfonylgrupper, hvor de eventuelle substituentene er valgt fra C1.20alkyl, C5.20aryl, C3.20heterocyklyl, halogen, hydroksy, eter, nitro, cyano, -C(=0)R<z>, karboksy, ester, amido, acylamido, ureido, acyloksy, tiol, tioeter, sulfoksid, sulfonyl, tioamido og sulfonamido;
RY er valgt blant H, hydroksy eller amino;
eller Rx og RY sammen kan danne en spiro-C3-7cykloalkyl- eller -heterocyklylgruppe; R<CI>og R<02>er begge hydrogen; og
R<1>er valgt blant H og halogen;
hvori R<z>er valgt fra H, Ci.7alkyl, C3.20heterocyklyl eller en C5.20aryl.
Hvis derfor X er CR<X>R<Y>er n 1 og forbindelsen har formelen (Ia):
HvisXerNR<x>og n er 1 har forbindelsen formelen (Ib):
HvisXerNR<x>og n er 2, har forbindelsen formelen (Ic):
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse i henhold til det første aspekt ved oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen omfatter anvendelse av en forbindelse som angitt i det første aspekt av oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for inhibering av aktiviteten av et PARP.
Ytterligere aspekter ved oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse som definert i det første aspekt ved fremstilling av et medikament for behandling av: vaskulær sykdom; septisk sjokk; iskemisk skade; neurotoksisitet; hemoragisk sjokk; viral infeksjon; eller sykdommer som lindres ved inhibering av aktiviteten til PARP.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse som angitt i det første aspekt ved fremstilling av et medikament for anvendelse som en adjuvant i cancerterapi eller for potensering av tumorceller for behandling med ioniserende stråling eller kjemoterapeutiske midler.
Oppfinnelsen kan følgelig anvendes i forbindelse med behandling av sykdommer som forbedres ved inhibering av PARP, omfattende administrering til et individ som trenger slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i det første aspektet, fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat og behandling av cancer, omfattende administrering til et individ som trenger slik behandling av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i det første aspekt i kombinasjon, fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat, samtidig eller sekvensielt med ioniserende stråling eller kjemoterapeutiske midler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes ved fremstilling av et medikament for behandling av cancer som er defektiv på homologrekombinasjons- (HR) avhengig DNA DSB-reparasjonsaktivitet, eller ved behandling av en pasient med en cancer som er defektiv i HR-avhengig DNA DSB-reparasjonsaktivitet, omfattende administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen.
Den HR-avhengige DNA DSB-reparasjonsvei reparerer dobbelttråd (DSB'er) i DNA via homologe mekanismer for å gjendanne en kontinuerlig DNA-heliks (K.K. Khanna og S.P. Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001)). Komponentene i den HR-avhengige DNA DSB-reparasjonsvei inkluderer ATM (NM_000051), RAD51 (NM_002875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51C (NM_002876), RAD51L3 (NM 002878), DMC1 (NM_007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM_005432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), BRCA1 (NM_007295), BRCA2 (NM_000059), RAD50 (NM_005732), MRE1 IA (NM_005590) og NBS1 (NM_002485). Andre proteiner som er involvert i den HR-avhengige DNA DSB-reparasjonsvei inkluderer regulatoriske faktorer som EMSY ((Hughes-Davies, et al., Cell, 115, s. 523-535). HR-komponenter er også beskrevet av Wood, et al, i Science, 291, 1284-1289 (2001).
En cancer som er defektiv i HR-avhengig DNA DSB-reparasjon kan omfatte eller bestå av én eller flere cancerceller som har en redusert eller abrogert evne til å reparere DNA DSB'er via denne vei i forhold til normale celler, dvs. at aktiviteten for den HR-avhengige DNA DSB-reparasjonsvei kan reduseres eller undertrykkes i én eller flere cancerceller.
Aktiviteten for én eller flere komponenter av den HR-avhengige DNA DSB-reparasjonsvei kan undertrykkes i den ene eller flere cancerceller hos et individ med en cancer som er defektiv i HR-avhengig DNA DSB-reparasjon. Komponenter av den HR-avhengige DNA DSB-reparasjonsvei er godtkarakteriserti teknikken (se for eksempel Wood, et al., Science, 291,1284-1289 (2001)) og inkluderer komponentene som angitt ovenfor.
I noen foretrukne utførelsesformer kan cancercellene ha en BRCA1- og/eller BRCA2-defektiv fenotype, det vil si at BRCA1- og/eller BRCA2-aktiviteten er redusert eller un dertrykket i cancercellen. Cancerceller med denne fenotype kan være defektive på BRCA1 og/eller BRCA2, det vil si at ekspresjonen og/eller aktiviteten for BRCA1 og/eller BRCA2 kan være redusert eller undertrykket i cancercellene, for eksempel ved hjelp av mutasjon eller polymorfi i den kodende nukleinsyre, eller ved hjelp av for-sterking, mutering eller polymorfi i et gen som koder en regulatorisk faktor, for eksempel EMSY-genet som koder en BRCA2-regulatorisk faktor (Hughes-Davies, et al., Cell, 115,523-535).
BRCA1 og BRCA2 er kjente tumorsuppressorer hvis villtype alleler hyppig er tapt i tu-morer av heterozygote bærere (Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002); Tutt, et al., Trends Mol. Med., 8(12), 571-6, (2002)). Assosieringen av BRCA1- og/eller BRCA2-mutasjoner med brystcancer er godtkarakteriserti teknikken (Radice, P.J., Exp Clin Cancer Res., 21(3 Suppl), 9-12 (2002)). Forsterkning av EMSY-genet som koder en BRCA2-bindingsfaktor, er også kjent for å være assosiert med bryst- og ovariecancer.
Bærere av mutasjoner i BRCA1 og/eller BRCA2 er også ved forhøyet risiko for cancere i ovarie, prostata og pankreas.
I noen foretrukne utførelsesformer er individet heterozygotisk for én eller flere variasjoner, som mutasjoner og polymorfi, i BRCA1 og/eller BRCA2 eller en regulator derav. Detekteringen av variasjon i BRCA1 og BRCA2 er velkjent i teknikken og er for eksempel beskrevet i EP 699 754, EP 705 903, Neuhausen, S.L. og Ostrander, E.A., Genet. Test. 1, 75-83 (1992); Chappnis, P.O. og Foulkes, W.D., Cancer Treat Res., 107, 29-59 (2002); Janatova M., et al., Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003); Jancarkova, N., Ceska Gynekol, 68(1), 11-6 (2003)).
Bestemmelsen av forsterkningen av BRCA2-bindingsfaktoren EMSY er beskrevet av Hughes-Davies, et al, i Cell, 115, 523-535.
Mutasjoner og polymorfier assosiert med cancer kan detekteres på nukleinsyrenivå ved detektering av nærvær av en variantnukleinsyresekvens eller på proteinnivået ved detektering av nærværet av et variant (dvs. en mutant eller allelisk variant) polypeptid.
Definisjoner
Den kondenserte benzenringen (-A-B)- kan bære en eller flere substituentgrupper ved en hvilken som helst tilgjengelig ringposisjon. Disse substituenter er valgt blant halogen, nitro, hydroksy, eter, tiol, tioeter, amino, Ci-7alkyl, C3-2oheterocyklyl og C5-2oaryl. Den aromatiske ringen kan også bære en eller flere substituentgrupper som sammen danner en ring. Spesielt kan disse være av formelen -(CH2)m- eller -0-(CH2)p-O-, hvor m er 2, 3, 4 eller 5 og p er 1, 2 eller 3.
Alkyl: Uttrykket "alkyl" slik det her benyttes, viser til en enverdig enhet oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra et karbonatom av en hydrokarbonforbindelse med fra ett til tyve karbonatomer (hvis ikke annet er angitt), som kan være alifatisk eller alicyklisk og som kan være mettet eller umettet (for eksempel partielt umettet, fullt umettet). Således inkluderer uttrykket "alkyl" underklassene alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkyenyl, cykloalkynyl, osv., som diskutert nedenfor.
Innen konteksten alkylgrupper angir prefiksene (for eksempel C1-4, C1.7, C1-20, C2-7, C3.7, osv.) antallet karbonatomer eller område av antallet karbonatomer. For eksempel viser uttrykket "Ci^alkyl" slik det her benyttes, til en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på grupper av alkylgrupper inkluderer Ci^alkyl ("lavere alkyl"), C^alkyl og Ci-2oalkyl. Merk at den første prefiks kan variere i henhold til andre begrensninger; for umettede alkylgrupper må for eksempel den første prefiks være minst 2; for sykliske alkylgrupper må den første prefiks være minst 3, osv.
Eksempler på (usubstituerte) mettede alkylgrupper inkluderer (Ci), etyl (C2), propyl (C3), butyl (C4), pentyl (C5), heksyl (C6), heptyl (C7), oktyl (C8), nonyl (C9), decyl (Cio), undecyl (Cu), dodecyl (C12), tridecyl (C13), tetradecyl (Ch), pentadecyl (C15), og eicodecyl (C20).
Eksempler på (usubstituerte) mettede, lineære alkylgrupper inkluderer metyl (Ci), etyl (C2), n-propyl (C3), n-butyl (C4), n-pentyl (amyl) (C5), n-heksyl (C6), og n-heptyl (C7).
Eksempler på (usubstituerte) mettede, forgrenede alkylgrupper inkluderer isopropyl, (C3), isobutyl (C4), sec-butyl (C4), tert-butyl (C4), isopentyl (C5), og neopentyl (C5).
Alkenyl: Uttrykket "alkenyl", slik det her benyttes, angår en alkylgruppe med én eller flere karbon-karbon-dobbelbindinger. Eksempler på grupper av alkenylgrupper inkluderer C2^alkenyl, C2-7alkenyl, C2-2oalkenyl.
Eksempler på (usubstituerte) umettede alkenylgrupper inkluder etenyl (vinyl, - CH=CH2), 1-propenyl (-CH=CH-CH3), 2-propenyl (allyl, -CH-CH=CH2), isopropenyl (1-metylvinyl, -C(CH3)=CH2), butenyl (C4), pentenyl (C5), og heksenyl (C6).
Alkynyl: Uttrykket "alkynyl", slik det her benyttes, angår en alkylgruppe med én eller flere karbon-karbon-trippelbindinger. Eksempler på grupper av alkynylgrupper er C2-4-alkynyl, C2-7alkynyl, C2-2oalkynyl.
Eksempler på (usubstituerte) umettede alkynylgrupper inkluderer etynyl (etinyl, - C=CH) og 2-propynyl (propargyl, -CH2-C=CH).
Cykloalkyl: Uttrykket "cykloalkyl", slik det her benyttes, angår en alkylgruppe som også er cyklylgruppe; dvs. en enverdig enhet oppnådd ved fjerning av et hydrogenatom fra et alicyklisk ringatom i en karbocyklisk ring av en karbocyklisk forbindelse der den karbocykliske ring kan være mettet eller umettet (for eksempel partielt umettet, fullt umettet), hvilken del har fra 3 til 20 karbonatomer (hvis ikke annet er sagt), inkludert fra 3 til 20 ringatomer. Således inkluderer uttrykket "cykloalkyl" underklassene cykloalke-nyl og cykloalkynyl. Fortrinnsvis har hver ring fra 3 til 7 ringatomer. Eksempler på grupper av cykloalkylgrupper C3_2ocykloalkyl, C3-i5cykloalkyl, C3-iocykloalkyl, C3-7cykloalkyl.
Eksempler på cykloalkylgrupper inkluderer de som er avledet fra:
mettede, monocykliske hydrokarbonforbindelser:
cyklopropan (C3), cyklobutan (C4), cyklopentan (C5), cykloheksan (Ce), cykloheptan (C7), metylcyklopropan (C4), dimetylcyklopropan (C5), metylcyklobutan (C5), dimetyl-cyklobutan (Ce), metylcyklopentan (Ce), dimetylcyklopentan (C7), metylcyklohek-
san (C7), dimetylcykloheksan (Cg), mentan (Cio);
umettede, monocykliske hydrokarbonforbindelser:
cyklopropen (C3), cyklobuten (C4), cyklopenten (C5), cykloheksen (Ce), metylcyklopro-pen (C4), dimetylcyklopropen (C5), metylcyklobuten (C5), dimetylcyklobuten (Ce), me-tylcyklopenten (Ce), dimetylcyklopenten (C7), metylcykloheksen (C7), dimetylcyklo-heksen (Cg);
mettede, polycykliske hydrokarbonforbindelser:
thujan (Cio), caran (Cio), pinan (Cio), boman (Cio), norcaran (C7), norpinan (C7), nor-boman (C7), adamantan (Cio), decalin (decahydronaftalen) (Cio);
umettede, polycykliske hydrokarbonforbindelser:
kamfen (Cio), limonen (Cio), pinen (Cio);
polycykliske hydrokarbonforbindelser med en aromatisk ring:
inden (C9), indan (for eksempel 2,3-dihydro-lH-inden) (C9), tetralin (1,2,3,4-tetrahydro-naftalen) (Cio), acenaften (C12), fluoren (C13), fenalen (C13), acefenantren (Ci5), acean-tren (Ci6), kolantren (C20).
Heterocyklyl: Uttrykket "heterocyklyl", slik det her benyttes, angår en enverdig enhet oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra et ringatom i en heterocyklisk forbindelse, der enheten har fra 3 til 20 ringatomer (hvis ikke annet er angitt) av hvilke fra 1 til 10 er ringheteroatomer. Fortrinnsvis har hver ring fra 3 til 7 ringatomer, hvorav fra 1 til 4 er ringheteroatomer.
I denne sammenheng angir prefiksene (for eksempel C3-20, C3-7, C5.6, osv.) antallet ringatomer, eller område for antallet ringatomer, uansett om det dreier seg om karbonatomer eller heteroatomer. For eksempel gjelder uttrykket "Cs-eheterocyklyl" som benyttet her, en heterocyklylgruppe med 5 eller 6 ringatomer. Eksempler på grupper av heterocyklylgrupper inkluderer C3-20heterocyklyl, C5.20heterocyklyl, C3.15heterocyklyl, C5.15heterocyklyl, C3.12heterocyklyl, C5.12heterocyklyl, C3.10heterocyklyl, C5.10heterocyklyl, C3-7heterocyklyl, Cs-7heterocyklyl, og C5-6heterocyklyl.
Eksempler på monocykliske heterocyklylgrupper inkluderer de som er avledet fra:
Ni: aziridin (C3), azetidin (C4), pyrrolidin (tetrahydropyrrol) (C5), pyrrolin (for eksempel 3-pyrrolin, 2,5-dihydropyrrol) (C5), 2H-pyrrol eller 3H-pyrrol (isopyrrol, isoazol)
(C5), piperidin (Ce), dihydropyridin (Ce), tetrahydropyridin (Ce), azepin (C7);
Oi: oksiran (C3), oketan (C4), oksolan (tetrahydrofuran) (C5), oksol (dihydrofuran) (C5), oksan (tetrahydropyran) (Ce), dihydropyran (Ce), pyran (Ce), oksepin (C7);
Si: tiiran (C3), tietan (C4), tiolan (tetrahydrotiofen) (C5), tian (tetrahydrotiopyran) (Ce), tiepan (C7);
O2: dioksolan (C5), dioksan (Ce) og dioksepan (C7);
O3: trioksan (Ce);
N2: imidazolidin (C5), pyrazolidin (diazolidin) (C5), imidazolin (C5), pyrazolin (dihyd-ropyrazol) (C5), piperazin (Ce);
N]Oi: tetrahydrooksazol (C5), dihydrooksazol (C5), tetrahydroisoksazol (C5), dihydro-isoksazol (C5), morfolin (Ce), tetrahydrooksazin (Ce), dihydrooksazin (Ce), oksazin (Ce);
Ni Si: tiazolin (C5), tiazolidin (C5), tiomorfolin (Ce);
N2Oi: oksadiazin (Ce);
Oi Si: oksatiol (C5) og oksatian (tioksan) (Ce); og
N1O1S1: oksatiazin (Ce).
Eksempler på substituerte (ikke-aromatiske), monocykliske heterocyklylgrupper inkluderer de som er avledet fra sakkarider, i syklisk form, for eksempel furanoser (C5), som arabinofuranose, lyksofuranose, ribofuranose og xylofuranose, og pyranoser (Ce) som allopyranose, idopyranose, galaktopyranose og talopyranose.
Spiro-C3-7cykloalkyl eller-heterocyklyl: Uttrykket "spiro-C3-7cykloalkyl eller-heterocyklyl", slik det benyttes her, henviser til en C3-7cykloalkyl- eller C3-7heterocyklylring som er forenet til en annen ring via et enkelt atom felles for begge ringer.
C5-2oaryl: Uttrykket "Cs^oaryl", slik det benyttes her, henviser til en enverdig del oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra en aromatisk ring av en Cs^oaromatisk forbindelse, der forbindelsen har én ring, eller to eller flere ringer (for eksempel kondensert) og har fra 5 til 20 ringatomer, og der minst én av ringene er en aromatisk ring. Fortrinnsvis har hver ring fra 5 til 7 ringatomer.
Ringatomene kan alle være karbonatomer som i "karboarylgrupper", i hvilket tilfelle gruppen konvensjonelt angis som en "C5.2okarboaryl"-gruppe.
Eksempler på Cs-2oarylgrupper som ikke har ringheteroatomer (dvs. Cs^okarboarylgrupper) inkluderer de som er avledet fra benzen (dvs. fenyl) (Ce), naftalen (Cio), antracen (Ci4) og pyren (d6).
Halo: -F,-Cl,-Br og-I.
Hydroksy: -OH
Eter: -OR, der R er en etersubstituent, for eksempel en Ci^alkylgruppe (også angitt som en Ci-7alkoksgruppe), en C3-2oheterocyklylgruppe (også angitt som en C3-2ohetero-cyklyloksygruppe), eller en Cs^oarylgruppe (også angitt som en Cs^oaryloksygruppe), fortrinnsvis en Ci^alkylgruppe.
Nitro: -N02
Cyano (nitril, karbonitril): -CN.
Acyl (keto): -C(=0)R, der R en acylsubstituent, for eksempel H, en Ci-7alkylgruppe (også angitt som en Ci^alkylacyl eller Ci^alkanoyl), en C3-2oheterocyklylgruppe (også angitt som en C3-2oheterocyklylacyl), eller en Cs^oarylgruppe (også angitt som en C5.20-arylacyl), fortrinnsvis en Ci-7alkylgruppe. Eksempler på acylgrupper inkluderer -C(=0)CH3(acetyl), -C(=0)CH2CH3(propionyl), -C(=0)C(CH3)3(butyryl), og
-C(=0)Ph (benzoyl, fenon).
Karboksy (karboksylsyre): -COOH.
Ester (karboksylat, karboksylsyreester, oksykarbonyl): -C(=0)OR, der R er en ester-substituent, for eksempel en Ci-7alkylgruppe, en C3-2oheterocyklylgruppe, eller en C5.20-arylgruppe, fortrinnsvis en Ci^alkylgruppe. Eksempler på estergrupper inkluderer
-C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3, -C(=0)OC(CH3)3, og -C(=0)OPh.
Amido (karbamoyl, karbamyl, aminokarbonyl, karboksamid): -C(=0)NR<I>R<2>, der R<1>og R uavhengig er aminosubstituenter som definert for aminogrupper. Eksempler på aminogrupper inkluderer -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2, -C(=0)NHCH2CH3, og -C(=0)N(CH2CH3)2, så vel som amidogrupper der R<1>og R<2>sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en heterocyklisk struktur som for eksempel piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl og piperazinylkarbonyl.
Amino: -NR<]>R<2>, der R<1>og R<2>uavhengig er aminosubstituenter, for eksempel hydrogen, en Ci^alkylgruppe (også angitt som Ci^alkylamino eller di-Ci.7alkylamino), en C3-2oheterocyklylgruppe, eller en Cs.2oarylgruppe, fortrinnsvis H eller en Ci^alkylgruppe.
Acylamido (acylamino): -NR 1 C(=0)R 2 , der R 1 er en amidsubstituent, for eksempel hydrogen, en Ci^alkylgruppe, en C3-2oheterocyklylgruppe, eller en C5.2oarylgruppe, fortrinnsvis H eller en Ci-7alkylgruppe, og mest foretrukket H, og R<2>er en acylsubstituent, for eksempel en Ci^alkylgruppe, en C3-2oheterocyklylgruppe eller en C5-2oarylgruppe, fortrinnsvis en Ci.7alkylgruppe. Eksempler på acylamidgrupper inkluderer
-NHC(=0)CH3, -NHC(=0)CH2CH3, og -NHC(=0)Ph. R<1>og R<2>kan sammen danne en syklisk struktur, for eksempel som i
Ureido: -N^^CONR^<3>der R2 og R<3>uavhengig er aminosubstituenter som definert for aminogrupper og R<1>er en ureidosubstituent, for eksempel hydrogen, en Ci-7alkylgruppe, en C3-2oheterocyklylgruppe eller en C5.2oarylgruppe, fortrinnsvis hydrogen eller en Ci-7alkylgruppe. Eksempler på ureidogrupper inkluderer -NHCONH2, - NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, - NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, -NMeCONEt2og -NHC(=0)NHPh.
Acyloksy (reversester): -OC(=0)R, der R er en acyloksysubstituent, for eksempel en Ci-7alkylgruppe, en C3-2oheterocyklylgruppe eller en Cs.2oarylgruppe, fortrinnsvis en Ci.7alkylgruppe. Eksempler på acyloksygrupper inkluderer -OC(=0)CH3(acetoksy), - OC(=0)CH2CH3, -OC(=0)C(CH3)3, -OC(=0)Ph, -OC(=0)C6H4F, og -OC(=0)CH2Ph.
Tiol: -SH
Tioeter (sulfid): -SR, der R er en tioetersubstituent, for eksempel en Ci.7alkylgruppe (også angitt som en Ci-7alkyltiogruppe), en C3-2oheterocyklylgruppe, eller en C5-2oarylgruppe, fortrinnsvis en Ci-7alkylgruppe. Eksempler på Ci-7alkyltiogrupper inkluderer —CH3 og -SCH2CH3.
Sulfoksid (sulfinyl): -S(=0)R, der R er en sulfoksidsubstituent, for eksempel en C1.7-alkylgruppe, en C3-2oheterocyklylgruppe eller en Cs^oarylgruppe, fortrinnsvis en C1.7-alkylgruppe. Eksempler på sulfoksidgrupper inkluder -S=0)CH3og -S(=0)CH2CH3.
Sulfonyl (sulfon): -S(=0)2R, der R er en sulfonsubstituent, for eksempel en C].7-alkylgruppe, en C3-2oheterocyklylgruppe, eller en C5-2oarylgruppe, fortrinnsvis en C1.7-alkylgruppe. Eksempler på sulfongrupper inkluderer -S(=0)2CH3(metansulfonyl, mesyl), -S(=0)2CF3, -S(=0)2CH2CH3og 4-metylfenylsulfonyl (tosyl).
Tioamid (tiokarbamyl): -C(=S)NR<1>R<2>, der R<1>og R<2>uavhengig er aminosubstituenter som definert for aminogrupper. Eksempler på amidogrupper inkluderer -C(=S)NH2,
-C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2, og -C(=S)NHCH2CH3.
Sulfonamino: -NR<1>S(=0)2R, der R<1>er en aminosubstituent som definert for aminogrupper, og R er en sulfonaminosubstituent, for eksempel en Ci-7alkylgruppe, en C3-2oheterocyklylgruppe eller en Cs^oarylgruppe, fortrinnsvis en Ci.7alkylgruppe. Eksempler på sulfonaminogrupper inkluderer -NHS(=0)2CH3, -NHS(=0)2Ph og -N(CH3)S(=0)2C6H5.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser klonogeniske overlevelseskurver for celler som er eksponert for forbindelse (4) ifølge oppfinnelsen. Figur IA viser Brcal villtype (1 ICO: ■), heterozygotisk (Cre6: A) og defektive (CrelO») ES-celler under kontinuerlig eksponering for forbindelse 4. Feilstolper representerer standardfeil av gjennomsnitt. Figur IB viser Brca2 villtype (D3: ■), heterozygotisk (Cre6: A) og defektive (Cre24: •) ES-celler under kontinuerlig eksponering for forbindelse 4. Feilstolper representerer standardfeil av gjennomsnitt.
Figur 2 viser en analyse av effekten av en forbindelse 4 ifølge oppfinnelsen i en annen cellelinje som mangler BRCA2-funksjonen sammenlignet med en BRCA2-komplemen-tert linje. De viste data er klonogenisk overlevelse av Brca2-defektive (V-C8: ■) og komplementerte (V-C8 BAC+: A) celler under kontinuerlig eksponering for forbindelse 4 ved forskjellige konsentrasjoner.
Ytterligere preferanser
De følgende preferanser kan gjelde hvert aspekt av oppfinnelsen hvor dette er aktuelt.
Hvis den kondenserte benzenringen som representeres ved A-B- bærer en substituent-gruppe er den fortrinnsvis bundet via atomet som selv er festet til den sentrale ring meta- til karbonylgruppen. Det foretrukne substitusjonspunkt vist i formelen nedenfor ved<*>: ; som vanligvis angis som 5-posisjon på ftalazinondelen. ;R<1>er fortrinnsvis valgt blant H, Cl og F og er spesielt F. ;Når n er 2, er X NR<X>. I disse utførelsesformer er Rx mer foretrukket valgt fra gruppen bestående av: H; eventuelt substituert Ci-2oalkyl; eventuelt substituert Cs.2oaryl; og eventuelt substituerte estergrupper, eventuelt substituerte acylgrupper; eventuelt substituerte amidogrupper; eventuelt substituerte tioamidogrupper; og eventuelt substituerte sulfonylgrupper. ;Når n er 1 kan X være NR<X>eller CR<X>CR<Y>. ;I utførelsesformer der X er NR<X>, er Rx fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av: H; eventuelt substituert Ci-2oalkyl; eventuelt substituert Cs^oaryl; eventuelt substituert acyl; eventuelt substituert sulfonyl; eventuelt substituert amido; og eventuelt substituerte tio-amidgrupper. ;I utførelsesformer der X er CR<X>R<Y>, er RY fortrinnsvis H. Rx er fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av: H; eventuelt substituert Ci-2oalkyl; eventuelt substituert C5.20-aryl; eventuelt substituert C3-2oheterocyklyl; eventuelt substituert acyl; eventuelt substituert amido; og eventuelt substituerte estergrupper. ;Spesielt foretrukne forbindelser er: 1,2, 3,4,10,21,74, 97,152,153,163,167,169, 173, 185, 232, 233, 250,251,252,260 og 263. ;Der det er hensiktsmessig kan de ovenfor angitte preferanser gjelde i kombinasjon med hverandre. ;Inkluderer andre former ;Inkludert i det ovenfor definerte er velkjente ioniske, salt- og solvatformer av disse substituenter. For eksempel inkluderer en referanse til karboksylsyre (-COOH) også den anioniske (karboksylat) form (-COO"), et salt eller solvat derav, så vel som konvensjonelle, beskyttede former. Tilsvarende inkluderer en referanse til en aminogruppe den protonerte form (-J^HR^<2>), et salt eller solvat av aminogruppen, for eksempel et hydrokloridsalt, så vel som konvensjonelle, beskyttede former av en aminogruppe. Tilsvarende inkluderer en referanse til en hydroksylgruppe også den anioniske form (-O" ), et salt eller solvat derav, så vel som konvensjonelle, beskyttede former av en hydroksylgruppe. ;Isomerer, salter og solvater ;Visse forbindelser kan eksistere i én eller flere spesielle geometriske, optiske, enantio-mere, diastereomere, epimere, stereoisomere, tautomere, konformasjonelle eller ano-mere former, inkludert cis- og trans- former; E- og Z-former; c-, t- og r-former; endo- og ekso- former; R-, S- og /«ero-former; D- og £-former; d- og /-former; (+)- og (-)-former; keto-, enol- og enolatformer; syn- og antiformer; synklinal- og antiklinikalformer; a- og (J-former; aksial- og ekvatorialformer; båt-, stol-, twist-, konvolutt- og halvstolformer; og kombinasjoner derav, heretter kollektivt angitt som "isomerer" (eller "isomere former"). ;Hvis forbindelsen er i krystallinsk form kan den eksistere i et antall forskjellige, polymorfe former. ;Merk at, bortsett fra som diskutert nedenfor for tautomere former, spesifikt utelukket fra uttrykket "isomerer" som benyttet her, er strukturelle (eller konstitusjonelle) isomerer (dvs. isomerer som skiller seg fra hverandre i forbindelser mellom atomer heller enn kun ved posisjonen for atomene i rommet). For eksempel skal en henvisning til en me-toksygruppe, -OCH3, ikke tolkes som en referanse til dens strukturelle isomer, en hydroksymetylgruppe, -CH2OH. Tilsvarende skal en henvisning til ortoklorfenyl ikke tolkes som en referanse til den strukturelle isomer, meta-klorfenyl, Imidlertid kan en henvisning til en klasse av strukturer godt inkluderer strukturelt isomere former som fal-ler innenfor klassen (for eksempel inkluderer C^alkyl både w-propyl og isø-propyl; butyl inkluderer n-, iso-, sec- og tert-butyl; metoksyfenyl inkluderer orto-, meta- og/>arø-metoksyfenyl). ;Utelukkelsen ovenfor gjelder ikke tautomere former, for eksempel keto-, enol- og enolatformer, som for eksempel de følgende tautomere par: keto/enol, imin/enamin, amid/- iminoalkohol, amidin/amidin, nitroso/oksim, tioketon/enetiol, N-nitroso/hydroksyazo og nitro/aci-nitro. ;Spesielt relevant for foreliggende oppfinnelse er det tautomere par som vises nedenfor: ; Merk at spesielt inkludert i uttrykket "isomer" er forbindelser med én eller flere iso-topiske substituenter. For eksempel kan H benyttes i en hvilken som helst isotopisk form, inkludert<]>H,<2>H (D) og<3>H (T); C kan foreligge i en hvilken som helst isotopisk form inkludert<12>C,<13>C og<14>C; O kan foreligge i en hvilken som helst isotopisk form, inkludert I60og<I8>0; og lignende. ;Hvis ikke annet spesifikt er angitt, inkluderer en henvisning til en spesiell forbindelse alle slike isomere former, inkludert (helt eller delvis) racemiske eller andre blandinger derav. Metoder for fremstilling (for eksempel asymmetrisk syntese) og separering (for eksempel fraksjonert krystallisering eller kromatografi) av slike isomere former er enten velkjente i teknikken eller kan lett oppnås ved å tilpasse de der beskrevne metoder, eller kjente metoder, på kjent måte. ;Hvis ikke annet er angitt, inkluderer en henvisning til en spesiell forbindelse også ioniske, salt- og solvatformer derav, som diskutert nedenfor, så vel som de forskjellige polymorfe former. ;Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere et tilsvarende salt av den aktive forbindelse, for eksempel et farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er beskrevet av Berge et al., i "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sei., 66,1-19 (1977). ;Hvis for eksempel forbindelsen er anionisk, eller har en funksjonell gruppe som kan være anionisk (for eksempel kan -COOH være -COO"), kan et salt dannes med et egnet kation. Eksempler på egnede, uorganiske kationer inkluderer alkalimetallioner som Na<+>og K<+>, jordalkalikationer som Ca<2+>og Mg<2+>, og andre kationer som Al<3+>. Eksempler på egnede, organiske kationer inkluderer ammoniumioner (dvs. NH/) og substituerte ammoniumioner (for eksempel NH3R<+>, NH2R2<+>, NHR3<+>, NRt<*>). Eksempler på noen egnede, substituerte ammoniumioner er de som er avledet fra: etylamin, dietylamin, dicykloheksylamin, trietylamin, butylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin, benzylamin, fenylbenzylamin, kolin, meglumin og trometamin, så vel som aminosyrer som lysin og arginin. Et eksempel på et vanlig, kvaternært ammoniumion er N(CH3)4<+.>
Hvis forbindelsen er kationisk eller har en funksjonell gruppe som kan være kationisk, (for eksempel kan -NH2være -NH3<+>), kan et salt dannes med et egnet anion. Eksempler på egnede, uorganiske anioner inkluderer de som er avledet fra de følgende uorganiske syrer: salt-, hydrobrom-, hydroiod-, svovel-, undersvovel-, salpeter-, undersalpeter-, fosfor- eller underfosforsyre. Eksempler på egnede organiske anioner inkluderer de som er avledet fra de følgende organiske syrer: eddik-, propion-, rav-, glykol-, stearin-, palmitin-, melke-, eple-, pamoin-, vin-, sitron-, glukon-, askorbin-, malein-, hydroksymalein-, fenyleddik-, glutamin-, aspartin-, benzo-, kanel-, pyruvin-, salisyl-, sulfanil-, 2-acetoksybenzo-, fumar-, toluensulfon-, metansulfon-, etansulfon-, etandisulfon-, oksal-, isetion-, valerian- og glukonsyre. Eksempler på egnede, polymere anioner inkluderer de som er avledet fra de polymere syrene: tanninsyre, karboksymetylcellulose.
Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere et tilsvarende solvat av den aktive forbindelse. Uttrykket "solvat" benyttes her i den konvensjonelle betydning for å henvise til et kompleks av oppløst stoff (for eksempel aktiv forbindelse, salt av aktiv forbindelse) og oppløsningsmiddel. Hvis oppløsningsmiddelet er vann kan solvatet hensiktsmessig angis som et hydrat, for eksempel et mono-, di-eller trihydrat osv.
Akronymer
For hensiktsmessighetens skyld er mange kjemiske enheter representert ved bruk av velkjente forkortelser inkludert metyl (Me), etyl (Et), w-propyl (nPr), iso-propyl (iPr), n-butyl (nBu), tert-butyl (tBu), «-heksyl (nHex), cykloheksyl (cHex), fenyl (Ph), bifenyl (biPh), benzyl (Bn), naftyl (naph), metoksy (MeO), etoksy (EtO), benzoyl (Bz) og acetyl (Ac).
For hensiktsmessighetens skyld er mange kjemiske forbindelser representert ved bruk av velkjente forkortelser inkludert metanol (MeOH), etanol (EtOH), iso-propanol (i-PrOH), metyletylketon (MEK), eter eller dietyleter (Et20), eddiksyre (AcOH), diklormetan (metylenklorid, DCM), trifluoreddiksyre (TFA), dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF) og dimetylsulfoksid (DMSO).
Syntese
I de synteseveier som er gitt nedenfor er den A-B-kondenserte ring vist som en kondensert benzenring. Forbindelser hvori A-B ringen er forskjellig fra usubstituert benzen kan substitueres ved anvendelse av metodologier som analoge de som er beskrevet nedenfor ved å anvende egnede alternative utgangsmaterialer.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel 1: der R<1>er som definert tidligere, med en forbindelse med formel 2:
der n, R , R og X er som angitt tidligere, i nærvær av et koblingsreagenssystem, for eksempel 2-(l//-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafiuorborat, 2-(\ H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3,-tetrametyluroniumheksafluorfosfat eller (dimetylaminopro-pyl)etylkarbodiimidhydroklorid/hydroksybenzotriazol i nærvær en base, for eksempel diisopropyletylamin, i et oppløsningsmiddel som for eksempel dimetylacetamid eller diklormetan, ved en temperatur i området 0°C til det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur.
Alternativt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen syntetiseres ved konvertering av en forbindelse med formel 1 til en aktivert spesie, for eksempel et syreklorid eller en aktivert ester, som N-hydroksysuksinimidesteren, ved bruk av velkjente metoder, og omsetning av den aktiverte spesie med en forbindelse med formel 2.
Forbindelser med formel 1 kan syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel 3: der R<1>er som definert tidligere, eller en forbindelse med formel 4:
der R<1>er som definert tidligere, eller en blanding av en forbindelse med formel 3 og en forbindelse med formel 4, med en kilde for hydrazin, for eksempel hydrazinhydrat, eventuelt i nærvær av en base, for eksempel trietylamin, eventuelt i nærvær av et opp-løsningsmiddel, for eksempel industriell metylert sprit, ved en temperatur i området 0°C til det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur.
Forbindelser med formel 3 eller formel 4, eller blandinger derav, kan syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel 5:
der R<1>er som angitt tidligere, med en reagens som er i stand til å hydrolysere en nitrilenhet, for eksempel natriumhydroksid, i nærvær av et oppløsningsmiddel, for eksempel vann, ved en temperatur i området 0°C til det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur.
Forbindelser med formel 5 kan syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel 6: der R<1>er som angitt tidligere, med en forbindelse med formel 7:
i nærvær av en base, for eksempel natriummetoksid, i et oppløsningsmiddel, for eksempel metanol, eventuelt i nærvær av en vannfanger, for eksempel etylenpropionat, ved en temperatur i området 0°C til det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur.
Forbindelser med formel 1 kan også syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel 8:
der R<1>er som tidligere angitt, med en reagens i stand til å hydrolysere en nitrilenhet, for eksempel natriumhydroksid, i nærvær av et oppløsningsmiddel, for eksempel vann, ved en temperatur i området 0°C til det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur, fulgt av omsetning av det resulterende mellomprodukt med en kilde for hydrazin, for eksempel hydrazinhydrat, ved en temperatur i området 0°C til det benyttede oppløsningsmid-dels koketemperatur.
Forbindelser med formel 8 kan syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel 9:
der Ra er en CMalkylgruppe, med en forbindelse med formel 6, i nærvær av en base som trietylamin eller litiumheksametyldisilazid, i nærvær av et oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, ved en temperatur i området -80°C til koketemperaturen for det benyttede oppløsningsmiddel.
Forbindelser med formel 9 kan syntetiseres ved metoder analoge de som er beskrevet i WO 02/26576.
Forbindelsen med formel 1 kan også syntetiseres ved metoder analoge de som er beskrevet ovenfor, der nitrilenheten i alle formler erstattes med andre enheter i stand til å generere en karboksylsyre, for eksempel ester- eller karboksamidenheter.
Forbindelser med formel 2 er kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved metoder som angitt i den kjemiske litteratur.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen der X er CR<X>R<Y>, der én av Rx eller RY er en amidenhet, og som derfor kan representeres ved formel 10: der n,R<CI>,RC2, R<1>og Rx er som tidligere angitt og R<NI>og RN2 hver individuelt er valgt fra gruppen H, eventuelt substituert Ci-2oalkyl, Cs^oaryl, C3-2oheterocyklyl, eller sammen kan danne en eventuelt substituert C3.7cykloalkyl- eller -heterocyklylgruppe, kan syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel 11:
dern,R<CI>,RC2, R<1>ogR<x>er som definert tidligere, med en forbindelse av formel HNR<NI>R<N2>, der R<NI>og R<N2>er som definert tidligere, i nærvær av et koblingsreagenssystem, for eksempel 2-(l//-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat, 2-( l//-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat eller (dimetylaminopro-pyl)etylkarbodiimidhydroklorid/hydroksybenzotriazol, i nærvær av en base, for eksem-
pel diisopropyletylamin, i et oppløsningsmiddel som dimetylacetamid eller diklormetan, ved en temperatur i området 0°C til kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel.
Alternativt kan forbindelser med formel 10 syntetiseres ved konvertering av en forbindelse med formel 11 til en aktivert spesie, for eksempel et syreklorid eller en aktivert ester som 7V-hydroksysuksinimidester, ved bruk av velkjente metoder, og omsetning av den aktiverte spesie med en forbindelse med formelen HNR<NI>R<N2>.
Forbindelser med formel 11 kan syntetiseres ved avbeskyttelse av en beskyttet form av en forbindelse med formel 11, for eksempel en forbindelse med formel 12:
dern,RCI,R<C2>, R<1>ogR<x>er som definert tidligere og R<01>er en Ci^alkylgruppe, ved bruk av velkjente metoder, for eksempel basekatalysert hydrolyse i nærvær av en kilde for hydroksid, for eksempel natrium- eller litiumhydroksid, i nærvær av et oppløsnings-middel som vann og/eller tetrahydrofuran, ved en temperatur i området 0°C til kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel.
Forbindelser med formel 12 kan syntetiseres fra forbindelser med formel 1 ved hjelp av de tidligere beskrevne metoder.
Forbindelser med formelen HNR<NI>R<N2>er kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved metoder som er rapportert i den kjemiske litteratur.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen der X er NH og som derfor kan representeres ved formel 13: dern,RCI,R<C2>og R<1>er som definert tidligere, kan syntetiseres ved avbeskyttelse av en beskyttet form av en forbindelse med formel 13, for eksempel en forbindelse med formel 14:
dern,R<C>I,RC2ogR<1>er som definert tidligere, ved bruk av velkjente metoder, for eksempel syrekatalysert spalting, i nærvær av en syre, for eksempel trifluoreddiksyre eller saltsyre, i nærvær av et oppløsningsmiddel, for eksempel diklormetan eller etanol og/eller vann, ved en temperatur i området 0°C til det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur.
Forbindelser med formel 14 kan syntetiseres fra forbindelser med formel 1 ved hjelp av de tidligere beskrevne metoder.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen der X er NR<X>, der Rx er en acyldel, og som derfor kan representeres ved formel 15:
der n,RCI, R<02>og R<1>er som angitt tidligere og R<03>er valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert Ci-2oalkyl, Cs^oaryl og C3-2oheterocyklyl, kan syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel 13 med en forbindelse av formel R<C3>COX, der R<C3>er som tidligere beskrevet og X er en egnet, avspaltbar gruppe, for eksempel et halogenatom som klor, eventuelt i nærvær av en base som pyridin, trietylamin eller diisopropyletylamin, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel som diklormetan, ved en temperatur i området 0°C til det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur.
Forbindelser med formelen R<C3>COX er kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved metoder som er rapportert i den kjemiske litteratur.
Forbindelser med formel 1 kan også syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel 13 med en forbindelse med formel RC3CC«2H, der R<03>er som angitt tidligere, i nærvær av et koblingsmiddelsystem, for eksempel 2-(l//-benzotraizol-l-yl)-l,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat, 2-( l//-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat eller (dimetylaminopropyl)etylkarbodiimidhydroklorid/hydroksyben-zotriazol i nærvær av en base, for eksempel diisopropyletylamin, i et oppløsningsmid-del, for eksempel dimetylacetamid eller diklormetan, eller ved en temperatur i området 0°C til det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur.
Forbindelser med formelen RC3CC«2H er kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved metoder som er rapportert i den kjemiske litteratur.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen der X er NR<X>der Rx er en amido- eller tioamidodel, og som derfor kan representeres ved formel 16:
der n, R , R og R er som angitt tidligere, Y er O eller S og R er valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert Ci-2oalkyl, Cs^oaryl og C3-2oheterocyklyl, kan syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel 13 med en forbindelse med formel R<N3>NCY, derYogR<N3>er som definert tidligere, i nærvær av et oppløsningsmiddel, for eksempel diklormetan, ved en temperatur i området 0°C til kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel.
Forbindelser med formelen R<N3>NCY er kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved metoder som er rapportert i den kjemiske litteratur.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen der X er NR<X>der Rx er en sulfonyldel, og som derfor kan representeres ved formel 17:
dern,R<CI>,R<C2>og R<1>er som definert tidligere og R<SI>er valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert Ci-2oalkyl, Cs^oaryl og C3-2oheterocyklyl, kan syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel 13 med en forbindelse med formelen RSISC«2C1, der R<SI>er som definert tidligere, eventuelt i nærvær av en base, for eksempel pyridin, trietylamin eller diisopropyletylamin, i nærvær av et oppløsningsmiddel, for eksempel diklormetan, ved en temperatur i 0°C til kokepunktet for det benyttede oppløsningsmid-del.
Forbindelser med formelen R ClSO2CI er kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved metoder som er rapportert i den kjemiske litteratur.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen der X er NR<X>der Rx er valgt fra gruppen bestående av eventuelt substituert Ci-2oalkyl eller C3-2oheterocyklyl og som derfor kan representeres ved formel 18:
dern,R<CI>,R<C2>og R<1>er som definert ovenfor og R<04>og R<05>hver uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H, eventuelt substituert Ci-2oalkyl, Cs^oaryl, C3-2oheterocyklyl
eller som sammen kan danne en eventuelt substituert C3-7cykloalkyl- eller -heterocyklylgruppe, kan syntetiseres ved omsetning av en forbindelse med formel 13 med en forbindelse med formel R<C4>COR<C5>, der R<C>4 ogRC<5>er som definert tidligere, i nærvær av et re-duksjonsmiddel, for eksempel natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhyd-rid, i nærvær av et oppløsningsmiddel som metanol, eventuelt i nærvær av en sur kataly-sator, for eksempel eddiksyre, ved en temperatur i området 0°C til det benyttede oppløs-ningsmiddels koketemperatur.
Forbindelser med formelen R<C4>COR<C5>er kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved metoder som er rapportert i den kjemiske litteratur.
Anvendelse
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer aktive forbindelser, spesifikt forbindelser som er aktive med henblikk på å inhibere aktiviteten av PARP.
Uttrykket "aktiv" som benyttet her, gjelder forbindelser som er i stand til å inhibere PARP-aktivitet, og inkluderer forbindelser med iboende aktivitet (medikamenter).
En analyse som hensiktsmessig kan benyttes for å bedømme PARP-inhiberingen som gis av en spesiell forbindelse, er beskrevet i eksemplene nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse kan anvendes i forbindelse med en fremgangsmåte for å inhibere aktiviteten av PARP i en celle omfattende å bringe cellen i kontakt med en effektiv mengde av en aktiv forbindelse, fortrinnsvis i form av et farmasøytisk akseptabelt preparat. En slik fremgangsmåte kan utføres in vitro eller in vivo.
For eksempel kan en prøve av celler dyrkes in vitro og en aktiv forbindelse bringes i kontakt med nevnte celler, hvoretter effekten av forbindelsen på cellene observeres. Som eksempler på "effekt" bestemmes graden av DNA-reparasjon som utøves i et visst tidsrom. Der den aktive forbindelse finnes å utøve en innflytelse på cellen kan denne benyttes som en prognostisk eller diagnostisk markør på effektiviteten av forbindelsen i fremgangsmåter for behandling av en pasient som bærer celler av samme cellulære type.
Uttrykket "behandling" benyttes her i konteksten behandling av en tilstand og gjelder særlig behandling og terapi, uansett om det er et menneske eller et dyr (for eksempel i veterinærmedisinske anvendelser), der det oppnås en viss ønsket, terapeutisk effekt, for eksempel inhibering av en tilstand som viser progresjon, og inkluderer en reduksjonstid i progresjonshastigheten, et opphold i progresjonshastigheten, lindring av tilstanden og helbredelse av tilstanden. Behandling som profylaktisk grep (dvs. profylakse), er også inkludert.
Uttrykket "adjunkt" som benyttet her, gjelder anvendelsen av aktive forbindelser sammen med kjente, terapeutiske midler. Slike midler inkluderer cytotoksiske regimer av medikamenter og/eller ioniserende bestråling som benyttes ved behandling av forskjellige cancertyper. Særlig er de aktive forbindelser kjent for å potensere virkningen av et antall cancerkjemoterapibehandlinger som inkluderer topoisomeraseklassen av gifter (for eksempel topotekan, irinotekan, rubitekan), de fleste av de kjente alkyleringsmidler (for eksempel DTIC, temozolamid) og platinabaserte medikamenter (for eksempel karboplatin, cisplatin) som benyttes ved behandling av cancer.
Aktive forbindelser kan også benyttes som cellekulturadditiver for å inhibere PARP, for eksempel for å sensitivere celler mot kjente, terapeutiske midler eller ioniserende strå-lingsbehandling in vitro.
Aktive forbindelser kan også benyttes som en del av en w v/7rø-analyse, for eksempel for å bestemme hvorvidt en kandidatvert vil dra fordel av behandling med den angjel-dende forbindelse.
Administrering
Den aktive forbindelse eller det farmasøytiske preparat omfattende den aktive forbindelse kan administreres til et individ på en hvilken som helst hensiktsmessig administre-ringsmåte, uansett om den er systemisk eller perifer, eller på setet for den ønskede virkning, inkludert oralt (for eksempel ved inntak); topisk (inkludert for eksempel transdermal, intranasal, okulær, bukal og sublingval); pulmonær (for eksempel ved inhalering eller insuffleringsterapi ved bruk for eksempel av en aerosol, for eksempel gjennom munn eller nese); rektal; vaginal; parenteral, for eksempel ved injeksjon, inkludert subkutan, intradermal, intramuskulær, intravenøs, intraarteriell, intrakardial, intratekal, intraspinal, intrakapsulær, subkapsulær, intraorbital, intraperitoneal, intra-trakeal, subkutikulær, intraartikulær, subaraknoid og intrasternal; ved implantat av et depot, for eksempel subkutant eller intramuskulært.
Individet kan være en eukaryot, et dyr, et virveldyr, et pattedyr, en gnager, for eksempel et marsvin, en hamster, en rotte eller en mus, et murint dyr (som en mus), et hundedyr (som en hund); et kattedyr (som en katt); et hestedyr (som en hest); en primat, simian (som en "ape" eller "apedyr"), en ape som (en marmoset eller bavian), en ape (som en gorilla, sjimpanse, orangutang eller gibbon) eller et menneske.
Formuleringer
Mens det er mulig at den aktive forbindelse administreres alene er det foretrukket å pre-sentere den som et farmasøytisk preparat, for eksempel formulering, omfattende minst én aktiv bestanddel, som definert ovenfor, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanter, eksipienter, fortynningsmidler, fyllstoffer, buffere, stabilisatorer, konserveringsmidler, smøremidler og andre materialer som er velkjente for fagfolk på området, og eventuelt andre terapeutiske eller profylaktiske midler.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse videre farmasøytiske preparater som definert ovenfor. Disse kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende blanding av minst én aktiv forbindelse som definert ovenfor, sammen med én eller flere farmasøy- tiske bærere, eksipienter, buffere, adjuvanter, stabilisatorer eller andre materialer som beskrevet her.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel" som benyttet her angir forbindelser, stoffer, preparater og/eller doseringsformer som, innenfor rammen av relevant medisinsk bedøm-melse, er egnet for bruk i kontakt med vevet hos et individ (for eksempel et menneske) uten for stor toksisitet, irritasjon, allergiske responser eller andre problemer eller kom-plikasjoner, alt bedømt i henhold til et rimelig forhold: risiko-fordel. Hver bærer, eksi-pient osv. må også være "akseptabel" innen konteksten å være kompatibel med de andre bestanddeler av formuleringen.
Egnede bærere, fortynningsmidler, eksipienter osv. kan finnes i farmasøytiske standardverk, se for eksempel "Handbook of Pharmaceutical Additives", 2. utgave (utgiver M. Ash og I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20. utgave, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; og "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2. utgave, 1994.
Formuleringene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseformer og fremstilles ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte innen den farmasøytiske teknologi. Slike fremgangsmåter inkluderer å bringe den aktive forbindelse sammen med bæreren bestående av én eller flere hjelpebestanddeler. Generelt fremstilles formuleringene ved enhetlig og grundig kontakt mellom aktiv forbindelse og flytende bærere eller finoppdelte, faste bærere eller begge deler, og så, hvis nødvendig, formgivning av produktet.
Formuleringene kan foreligge i form av væsker, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer, siruper, tabletter, pastiller, granuler, pulvere, kapsler, poser, piller, ampuller, suppositorier, pessarer, salver, geler, pastaer, kremer, sprayer, tåker, skum, lotioner, oljer, boluser, elektuarier eller aerosoler.
Formuleringer som er egnet for oral administrering (for eksempel ved inntak) kan foreligge som adskilte enheter som kapsler, poser eller tabletter, hver inneholdende en på forhånd bestemt mengde av den aktive bestanddel; som pulver eller granuler; som opp-løsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann-væskeemulsjon eller en vann-i-oljevæskeemulsjon; som en bolus, som et elektuarium eller som en pasta.
En tablett kan fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved kompresjon eller for-ming, eventuelt med én eller flere hjelpebestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved i en egnet maskin å komprimere den aktive forbindelse i frittris lende tilstand som et pulver eller som granuler, eventuelt blandet med ett eller flere bindemidler som povidon, gelatin, akasie, sorbitol, tragant eller hydroksypropylmetylcellulose; fyllstoffer eller fortynningsmidler som laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumhydrogenfosfat; smøremidler som magnesiumstearat, talkum, silika; sprengmidler som natriumstivelsesglykolat, kryssbundet povidon, kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose; overflateaktive eller dispergerende eller fuktende midler som natriumlaurylfosfat; og konserveringsmidler som metyl-p-hydroksybenzoat, propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre. Formgitte tabletter kan fremstilles ved støping i en egnet maskin av en blanding av den pulverformige forbindelse fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller være spaltet og kan formuleres for å gi langsom eller kontrollert frigivning av den eller de aktive bestanddeler, for eksempel kan det benyttes hydroksypropylmetylcellulose i varierende andeler for å gi den ønskede frigivningsprofil. Tabletter kan eventuelt utstyres med et enterisk belegg for å gi frigivning i deler av fordøyelsessystemet andre enn magen.
Formuleringer som er egnet for topisk administrering (for eksempel transdermal, intranasal, okkulær, bukal og sublingual) kan formuleres som en salve, krem, suspensjon, lotion, pulver, oppløsning, pasta, gel, spray, aerosol eller olje. Alternativt kan en formulering omfatte en pute eller en bandasje eller et adhesivplaster impregnert med aktive forbindelser og eventuelt én eller flere av eksipienter eller fortynningsmidler.
Formuleringer som er egnet for topisk administrering i munnen inkluderer piller eller
tabletter, pastiller, omfattende den aktive forbindelse i en smakssatt basis, vanligvis suk-krose og akasia eller tragant; pastiller omfattende den aktive forbindelse i en inert base som gelatin og glycerin eller sukrose og akasie; og munnvaskemidler omfattende den aktive forbindelse i en egnet, flytende bærer.
Formuleringer som er egnet for topisk administrering til øyet inkluderer også øyedråper der den aktive forbindelse er oppløst eller suspendert i en egnet bærer, særlig et vandig oppløsningsmiddel for den aktive forbindelse.
Formuleringer som er egnet for nasal administrering og der bæreren er et fast stoff, inkluderer et grovt pulver med en partikkelstørrelse, for eksempel i området rundt 20 til rundt 500 mikrometer, administrert på samme måte som snus inntas, dvs. ved hurtig inhalering gjennom nesepassasjen fra en beholder for pulvere holdt opp mot nesen. Egnede formuleringer der bæreren er en væske for administrering som for eksempel nesespray, nesedråper eller aerosoladministrering ved en forstøver, inkluderer vandige eller oljeoppløsninger av den aktive forbindelse.
Formuleringer som er egnet for administrering ved inhalering inkluderer de som er pre-sentert som en aerosolspray fra en trykksatt beholder, under anvendelse av et egnet driv-middel som diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafiuoretan, karbondioksid eller andre egnede gasser.
Formuleringer som er egnet for topisk administrering via huden inkluderer salver, kremer og emulsjoner. Når det formuleres til en salve, kan den aktive bestanddel eventuelt benyttes med enten en parafinisk eller vannblandbar salvebase. Alternativt kan de aktive forbindelser formuleres som en krem med en olje-i-vann-krembase. Hvis ønskelig kan den vandige fase i krembasen for eksempel inkludere minst rundt 30 vektprosent poly-hydroksyalkohol, dvs. en alkohol med to eller flere hydroksylgrupper som propylengly-kol, butan-l-3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol og polyetylenglykol og blandinger derav. De topiske formuleringer kan hensiktsmessig inkludere en forbindelse som for-sterker absorpsjonen eller penetreringen av den aktive forbindelse via huden eller andre påvirkede områder. Eksempler på slike dermale penetreringsforsterkere inkluderer dimetylsulfoksid og beslektede analoger.
Formulert som en topisk emulsjon kan oljefasen eventuelt omfatte kun en emulgator (ellers kjent som en emulgeringsmiddel) eller den kan omfatte en blanding av minst én emulgator med et fett eller en olje eller begge deler. Fortrinnsvis er en hydrofil emulgator innarbeidet sammen med en lipofil emulgator som virker som stabilisator. Det er også foretrukket å inkludere både en olje og et fett. Sammen gir emulgatorene med eller uten stabilisatorer den såkalte emulgerende voks og voksen sammen med oljen og/eller fettet utgjør den såkalte emulgerende salve -basis som utgjør den dispergerte oljefase av kremformuleringene.
Egnede emulgatorer og emulsjonsstabilisatorer inkluderer Tween 60, Span 80, cetoste-arylalkohol, myristylalkohol, glycerylmonostearat og natriumlaurylsulfat. Valget av egnede oljer eller fett for formulering er basert på oppnå de ønskede, kosmetiske egenskaper fordi oppløseligheten for den aktive forbindelse i de fleste oljer som sannsynligvis vil benyttes i de farmasøytiske emulsjonsformuleringer, kan være meget lav. Således vil kremen fortrinnsvis være en ikke-fet, ikke-flekkende og awaskbar substans med egnet konsistens for å unngå lekkasje fra tuber eller andre beholdere. Rette eller forgrenetkjedede, mono- eller tobasealkylestere som diisoadiapat, isocetylstearat, propylenglyldi-ester av kokosnøttfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylste-arat, 2-etylheksylpalmitat eller en blanding av forgrenetkjedede estere som er kjent som Crodamol CAP kan benyttes, idet de siste tre er de foretrukne estere. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon avhengig av de ønskede egenskaper. Alternativt kan høysmel-tepunktlipider som hvit mykparafin og/eller flytende parafin eller andre mineraloljer,
benyttes.
Formuleringer som er egnet for rektal administrering kan presenteres som et supposito-rium med en egnet base omfattende for eksempel kakaosmør eller et salicylat.
Formuleringer som er egnet for vaginal administrering kan foreligge som pessarer, tam-ponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformuleringer som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder bærere som er velkjente i teknikken som velegnede.
Formuleringer som er egnet for parenteral administrering (for eksempel ved injeksjon, inkludert kutan, subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intradermal injeksjon) inkluderer vandige og ikke-vandige, isotoniske, pyrogenfrie, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, konserveringsmidler, stabilisatorer, bakterio-stater og oppløste stoff som gjør formuleringen isotonisk med blodet hos den tilsiktede mottager; og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan inkludere suspensjonsmidler og fortykningsmidler og liposomer eller andre mikropartikkelsystemer som er utformet for å sikte forbindelsen inn mot blodkomponenter eller ett eller flere organer. Eksempler på egnede, isotoniske vehikler for bruk i slike formuleringer inkluderer natriumkloridinjeksjoner, Ringers oppløsning eller laktert Ringers injeksjon. Typisk er konsentrasjonen av den aktive forbindelse i oppløsningen fira rundt 1 ng/ml til rundt 10 ug/ml, for eksempel fira rundt 10 ng/ml til rundt 1 ug/ml. Formuleringen kan presenteres i forseglede enhetsdose- eller multidosebeholdere, for eksempel ampuller og små flasker, og kan lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand som kun krever tilsetning av den sterile, flytende bærer, for eksempel vann, for injeksjon, umiddelbart før bruk. Ekstemporerte injek-sjonsoppløsninger og -suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter. Formuleringer kan foreligge i form av liposomer eller andre mikropartikkelsystemer som er uformet for å sikte inn den aktive forbindelse mot blodkomponenter eller ett eller flere organer.
Dosering
Det vil være åpenbart at den egnede dosering av den aktive forbindelse, og preparater inneholdende de aktive forbindelser, kan variere fra pasient til pasient. Bestemmelse av optimal dosering vil generelt involvere en balanse mellom nivået av terapeutisk fordel mot risikoen for skadelige bivirkninger i forbindelse med behandlingen som er beskrevet. Det valgte dosenivå vil avhenge av et antall faktorer inkludert aktiviteten for den spesielle forbindelse, administreringsvei, administreringstid, hastigheten for utskillelse av forbindelsen, behandlingsvarighet, andre medikamenter, forbindelser og/eller materialer som benyttes i kombinasjon, og pasientens alder, kjønn, vekt, tilstand, generelle helse og tidligere medisinsk historie. Mengden av forbindelse og administreringsvei vil generelt være den behandlende leges valg selv om doseringen generelt vil være for å oppnå lokale konsentrasjoner på virkningsstedet som gir den tilsiktede virkning uten å forårsake vesentlige skadelige eller uønskede bivirkninger.
Administrering irt vivo kan gjennomføres i én dose, kontinuerlig eller periodisk (for eksempel i oppdelte doser i egnede intervaller) under behandlingsforløpet. Metoder for å bestemme de mest effektive midler og doseringer for administrering er velkjente for fagmannen og vil variere med den formulering som benyttes for terapi, terapiformålet, målcellen som behandles og individet som behandles. Enkle eller multiple administre-ringer kan gjennomføres med dosenivå og -mønstere valgt av den behandlende lege.
Generelt er en egnet dose av den aktive forbindelse innen området 100 ug til 250 mg per kg kroppsvekt hos individet per dag. Der den aktive forbindelse er et salt, en ester, eller lignende, beregnes den administrerte mengde på basis av opphavsforbindelsen og den reelle vekt som benyttes, økes proporsjonalt.
Syntesedata
Generelle eksperimentelle metoder
Preparativ HPLC
Prøver ble renset med et Waters masserettet rensesystem ved bruk av en Waters 600 LC-pumpe Waters Xterra C18-kolonne (5 um, 19 mm x 50 mm) og et Micromass ZQ massespektrometer, som arbeider i en positiv ionelektrosprayinjiseringsmodus. Mobil fase A (0,1% maursyre i vann) og B (0,1% maursyre i acetonitril) ble benyttet i en gradient; 5% B til 100% - > 100% i løpet av 7 minutter, opphold i 3 minutter, ved en strømningshastighet på 20 ml/minutt.
Analytisk HPLC- MS
Analytisk HPLC ble gjennomført med en Spectra System P4000-pumpe og Jones Genesis C18-kolonne (4 nm, 50 mm x 4,6 mm). Mobil fase A (0,1% maursyre i vann) og B (acetonitril) ble benyttet i en gradient på 5% B i 1 minutt — > 98% B etter 5 minutter, opphold i 3 minutter ved en strømningshastighet på 2 ml/minutt. Detektering skjedde ved hjelp av en TSP UV 6000LP detektor ved 254 nm UV og et område på 210 - 600 nm PDA. Massespektrometeret var et Finnigan LCQ som arbeidet i positiv ion-elektrospraymodus.
NMR
<!>H NMR og<13>C NMR ble tatt opp med et Bruker DPX 300-spektrometer ved 300 MHz, henholdsvis 75 MHz. Kjemiske skift er anordnet i ppm (deler per million) på 8-skalaen relativt den indre standard tetrametylsilan. Hvis ikke annet er angitt er alle prøver oppløst i DMSO-d6.
Syntese av nøkkelmellomprodukter
a. 3-( 4- okso- 3, 4- dihydroftalazin- l- ylmetyl) benzosyre ( A)
En blanding av 27% natriummetoksidoppløsning i metanol (400 g, 2 mol) og 150 ml metanol ble dråpevis og mellom omgivelsestemperatur og 30°C, i løpet av 10 minutter, satt til en omrørt oppløsning av ftalid (67 g, 0,5 mol), 3-formylbenzonitril (65,5 g, 0,5 mol) og250 ml etylpropionat, hvoretter blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 40 minutter og under tilbakeløpstemperatur i 1 time, hvoretter den ble tillatt avkjø-ling til omgivelsestemperatur. Det resulterende, røde faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med 2 x 50 ml etylacetat og oppløst i 1800 ml vann. Oppløsningen ble surgjort ved tilsetning av 60 ml eddiksyre og det resulterende, røde faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med 2 x 200 ml vann og tørket under vakuum, og man oppnådde 83,2 g 3-(l,3-dioksoindan-2-yl)benzonitril som et rødt faststoff med smeltepunkt 179 - 182°C, m/z (M+H)<+>"248, som ble benyttet uten ytterligere rensing.
3-(l,3-dioksoindan-2-yl)benzonitril (74,18 g, 0,3 mol) ble i porsjoner satt til en oppløs-ning av natriumhydroksid (36 g, 0,9 mol) i 580 ml vann, hvoretter den resulterende, mørkerøde suspensjon ble omrørt under tilbakeløpstemperatur i 5 timer, hvoretter den ble avkjølt til omgivelsestemperatur og vasket med 3 x 300 ml etylacetat. Den vandige oppløsning ble surgjort ved dråpevis tilsetning av 110 ml konsentrert saltsyre, blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og deretter ble det resulterende faststoff samlet ved filtrering, vasket med 2 x 200 ml vann og tørket under vakuum, og man oppnådde en 1:1 blanding av 3-(l,3-dioksoindan-2-yl)benzosyre, (M+H)<+>"267, og 2-[2-(3-karboksyfenyl)acetyl]benzosyre, (M+H)<+>"285, (69,32 g) som ble benyttet uten ytterligere rensing.
52,8 g av blandingen som ble oppnådd i det foregående trinn ble satt til en oppløsning av trietylamin (37,55 g, 0,372 mol) i 500 ml industriell, metylert sprit, og den resulterende, uklare oppløsning ble filtrert gjennom en pute av filterhjelpemiddel for å gi en klar oppløsning. Hydrazinmonohydrat (9,3 g, 0,186 mol) ble tilsatt i én porsjon ved omgivelsestemperatur og den omrørte blanding omrørt under tilbakeløp i 1 time, og så konsentrert under vakuum til rundt 250 ml og satt til en oppløsning av natriumacetat (41 g, 0,5 ml) i 500 ml vann. Blandingen ble brakt til en pH-verdi lik 7 ved dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre og så omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med 50 ml vann og tørket under vakuum, og man oppnådde 15,62 g hvitt faststoff. Det kombinerte filtrat og vaskevæs-kene ble surgjort til pH 6 ved tilsetning av saltsyre og deretter ble blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Det resulterende faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med 50 ml vann og tørket under vakuum, og man oppnådde en andre porsjon av 17,57 g hvitaktig faststoff. De kombinerte filtrater og vaskevæsker fra den andre
porsjon ble rejustert til pH 6 og behandlet som ovenfor for å gi en tredje porsjon av blekoransjefarget faststoff i en mengde av 6,66 g. De tre porsjoner ble kombinert og ga i det vesentlige ren 3-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzosyre (A),
(M+H)<+>281, 5H 4.4 (2H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.7-8.0 (5H, m), 8.1-8.2 (1H, m), 12.6 (1H, s).
b. 2- fluor- 5-( 4- okso- 3, 4- dihydroftalazin- l- ylmetyl) benzosyre ( B)
Dimetylfosfitt (22,0 g, 0,2 mol) ble dråpevis satt til en oppløsning av 43,0 g natriummetoksid i 100 ml metanol ved 0°C. 2-karboksybenzaldehyd (21,0 g, 0,1 mol) ble por-sjonsvis satt til reaksjonsblandingen som en oppslemming i 40 ml metanol mens temperaturen ble holdt under 5°C. Den resulterende, blekgule oppløsning ble oppvarmet til 20°C i 1 time. Metansulfonsyre (21,2 g, 0,22 mol) ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen og den resulterende, hvite suspensjon fordampet under vakuum. Den hvite rest ble kvensjet med vann og ekstrahert med 3 x 100 ml kloroform. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med 2 x 100 ml vann, tørket over MgSCUog fordampet under vakuum og man oppnådde (3-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-l-yl)fosfonsyredimetyl-ester som et hvitt faststoff (32,0 g, 95% renhet). Dette ble benyttet uten ytterligere rensing i det neste trinn.
Til en blanding av (3-okso-l,3-dihydro-isobenzofuran-l-yl)fosfonsyredimetylester (35,0 g, 0,14 ml) i 200 ml tetrahydrofuran og 2-fluor-5-formylbenzonitril (20,9 g, 0,14 mol) i 130 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis satt trietylamin (14 ml, 0,14 mol) i løpet av 25 minutter, mens temperaturen ble holdt under 15°C. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til 20°C i løpet av 1 time og så konsentrert under vakuum. Den hvite rest ble oppslemmet i 250 ml vann i 30 minutter, filtrert, vasket med vann, heksan og eter og så tørket og man oppnådde 2-fluor-5-(3-okso-3H-isobenzofuran-l-ylidenmetyl)benzonitril som en 50:50 blanding av E- og Z-isomerene (37,2 g, 96%); m/z [M+l]<+>266 (98% renhet).
Til en suspensjon av 2-fluor-5-(3-okso-3H-isobenzofuran-l-ylidenmetyl)benzonitril i 200 ml vann ble det satt vandig natriumhydroksidoppløsning av 26,1 g i 50 ml vann og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet under nitrogen til 90°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt partielt til 70°C og 100 ml hydrazinhydrat ble tilsatt og det hele omrørt i 18 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og surgjort med 2M HC1 til pH 4. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og filtrert. Det resulterende faststoff ble vasket med vann, heksan, eter, etylacetat og tørket og man oppnådde 2-fluor-5-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzosyre som et blekrosa pulver (30,0 g, 77%).
m/z [M+l]<+>299 (96% renhet),
5H 4,4 (2H, s), 7,2-7,3 (1H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 7,8-8,0 (4H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6 (1H, s).
c. l-[ 3-( 4- okso- 3A- dihydroftalcain- l- ylmetyl) benzoyl] piperidin- 4- karboksylsyre
( Q
3-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzosyre (A) (7,0 g, 0,25 mol), etylisonipeko-tat (5 ml, 0,32 mol), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumheksafluor-fosfat (HBTU) (12,3 g, 0,32 mol) og N,N-diisopropyletylamin (10,0 ml, 0,55 ml) ble satt til 40 ml dimetylacetamid og omrørt i 18 timer. 100 ml vann ble satt til reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert til 4 x 50 ml diklormetan. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med 3 x 100 ml vann, tørket over MgSCU, filtrert og fordampet under vakuum og man oppnådde en olje. Til en oppløsning av oljen i 100 ml tetrahydrofuran ble det satt 20 ml 10% vandig natriumhydroksidoppløsning og reaksjonsblandin-
gen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, vasket med 2 x 30 ml etylacetat og surgjort med 2M HC1 til pH 2. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 100 ml diklormetan og ekstraktene tørket over MgSCu, filtrert og fordampet og man oppnådde 1 [3-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmetyl)benzoyl]piperidin-4-karboksylsyre
(C) som et gult faststoff (7,0 g, 65%).
m/z [M+l]<+>392 (96 % renhet),
5H 1,3-1,8 (5H, m), 2,8-3,1 (4H, m), 4,4 (2H, s), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,7-8,0 (5H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6 (1H, s).
d. l-[ 2- fluor- 5-( 4- okso- 3A- dihydroftalazin- l- ylmetyl) benzo sylsyre ( D)
2-fluor-5-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzosyre (B) (3,1 g, 0,14 mol), etyl-isonipekotat (1,7 ml, 0,11 mol), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HBTU) (5,1 g, 0,13 mol) og N,N-diisopropyletylamin (10,0 ml, 0,55
mol) ble satt til 15 ml dimetylacetamid og omrørt i 18 timer. 100 ml vann ble satt til reaksjonsblandingen og produktet ekstrahert til 4 x 50 ml diklormetan. De kombinerte, organiske sjikt ble filtrert, vasket med 3 x 100 ml vann, tørket over MgSC«4, filtrert og fordampet under vakuum og man oppnådde en oransjefarget olje. Oljen ble renset ved flashkromatografi med etylacetat og man oppnådde l-[2-fluor-5-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzoyl]piperidin-4-karboksylsyre som metylesteren (1,5 g, 33%, 96% renhet). Til en oppløsning av metylesteren i tetrahydrofuran:vann (2:1, 40 ml) ble det satt natriumhydroksid (0,3 g, 0,075 mol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, vasket med 2 x 200 ml etylacetat og surgjort med 2M HC1 til pH 2. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 20 ml diklormetan og de kombinerte ekstrakter tørket over MgS04og fordampet og man oppnådde 1 - [3 -(4-okso-3,4-dihy droftalazin-1 -y lmety l)benzoy l]piperidin-4-karboksylsyre (D) som en gul olje (0,6 g, 65%), m/z [M+l]<+>392 (96% renhet)
Eksempel 1 - Syntese av nøkkelforbindelser
a. Syntese av 4-[3-(piperazin-1 -karbonyl)benzyl]-2H-ftalazin-1 -on (1)
3-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzosyre (A) (5,0 g, 0,17 mol), terr-butyl-1-piperazinkarboksylat (3,9 g, 0,21 mol), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyl-uroniumheksafluorfosfat (HBTU) (8,6 g, 0,22 mol) og N,N-diisopropyletylamin (6,7 ml, 0,38 mol) ble satt til 40 ml dimetylacetamid og omrørt i 18 timer. 100 ml vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 100°C i 1 time. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og tørket for å gi et hvitt faststoff. Dette ble oppløst i 50 ml av en oppløsning av 6M HCl:etanol (2:1) og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, gjort basisk med ammoniakk til pH 9 og produktet ekstrahert til 2 x 50 ml diklormetan. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med 2 x 50 ml vann, tørket over MgSCvog fordampet under vakuum og man oppnådde 4-[3-(piperazin-l-karbonyl)benzyl]-2H-ftalazin-l-on (1) som et gult, krystallinsk faststoff (4,0 g, 77%);
m/z [M+l]<+>349 (97% renhet),
5H 2,6-3,8 (8H, m), 4,4 (2H, s), 7,2-7,5 (4H, m), 7,7-8,0 (3H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6
(lH,s)
b. Syntese av 4-[ 4- fluor- 3-( piperazin- l- karbonyl) benzyl]- 2H- ftalazin- l- on ( 2)
Syntesen ble gjennomført i henhold til metoden som beskrevet under (a) ovenfor ved bruk av 2-fluor-5-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzosyre (B) og man oppnådde 4-[4-fluor-3-(piperazin-l-karbonyl)benzyl]-2H-ftalazin-l-on (2) som et hvitt, krystallinsk faststoff (4,8 g, 76%).
m/z [M+l]<+>367 (97% renhet),
5H 2,6-3,8 (8H, m), 4,4 (2H, s), 7,2-7,5 (3H, m), 7,7-8,0 (3H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6 (1H, s).
c. Syntese av 4-[ 3-([ l, 4] diazepan- l- karbonyl) benzyl]- 2H- ftalazin- l- on ( 3)
Syntesen ble gjennomført i henhold til metoden som beskrevet under (a) ovenfor ved bruk av 3-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzosyre (A) og ter/-butyl-l-homopi-perazinkarboksylat og man oppnådde 4-[3-([l,4]diazepan-l-karbonyl)benzyl]-2H-ftalazin-l-on (3) som et grått, krystallinsk faststoff (5,3 g, 97%); m/z [M+l]<+>363 (97% renhet); 5H 2,6-3,8 (10H, m), 4,4 (2H, s), 7,2-7,5 (4H, m), 7,7-8,0 (3H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6 (1H,S). d. Syntese av 4-[ 3-([ l, 4] diazepan- l- karbonyl)- 4- fluorbenzyl]- 2H- ftalazin- l- on ( 4)
Syntesen ble gjennomført i henhold til metoden som beskrevet under (a) ovenfor ved bruk av 2-fluor-5-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzosyre (B) og terf-butyl-1- homopiperazinkarboksylat og man oppnådde 4-[3-([l,4]diazepan-l-karbonyi)benzyi]-2H-ftalazin-l-on (4) som et gult, krystallinsk faststoff (5,3 g, 68%); m/z [M+l]<+>381 (97% renhet);
5H 2,6-3,8 (10H, m), 4,4 (2H, s), 7,2-7,5 (3H, m), 7,7-8,0 (3H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 12,6 (lH,s).
Eksempel 2
a. 4-{ 3-[ 4-( 6- klorbenzotiazol- 2- yl)- l, 4- diazepan- l- ylkarbonyl] benzyl}- l( 2H)-ftalazinon
2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (150 mg, 0,47 mmoi), diisopropyletylamin (102 mg, 0,8 mmol) og 6-klor-2-(l,4-diazepan-l-yl)-l,3-benzotiazol (115 mg, 0,43 mmol) ble sekvensielt ved omgivelsestemperatur satt til en omrørt oppløsning av 3-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzosyre (A) (100 mg, 0,36 mmol) i 1 ml tørr dimetylacetamid, hvoretter blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og tillatt henstand ved omgivelsestemperatur i 16 timer, hvoretter den dråpevis ble satt til 10 ml omrørt, kaldt vann. Etter 30 minutter ble det resulterende faststoff samlet ved filtrering, vasket med 2 x 1 ml vann og 1 ml heksan og tørket under vakuum og renset ved preparativ HPLC for å gi 166 mg av den ønskede forbindelse (5) som et grått faststoff med en HPLC-renhet på 90%; en HPLC-retensjonstid på 4,21 minutter og m/z-verdi (M+H)+ 530. b. De følgende forbindelser ble syntetisert på en måte analog den som er beskrevet under (a) ovenfor, men ved å benytte alternative aminutgangsstoffer.
Eksempel 3
a. 4-{ 3-[ 4-( 4- fluorfenyl) piperazin- l- ylkarbonyl]' benzyl}- l-( 2H)- ftalazinon ( 22)
2-(l-H-benzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (150 mg, 0,46 mmol), diisopropyletylamin (102 mg, 0,8 mmol) og l-(4-fluorfenyl)piperazin (65 mg, 0,47 mmol) ble sekvensielt og ved omgivelsestemperatur satt til en omrørt oppløsning av 3-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzosyre (A) (100 mg, 0,36 mmol) i 1 ml tørr dimetylacetamid, hvoretter blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer og satt hen ved romtemperatur i 16 timer og så dråpevis satt til 10 ml omrørt, kaldt vann. Etter 30 minutter ble det resulterende faststoff samlet ved filtrering, vasket med 2 x 1 ml vann og 1 ml heksan, tørket under vakuum og renset ved bruk av preparativ HPLC for å gi 4-{3-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-ylkarbonyl]benzyl}-l(2H)-ftalazinon (22) (76 mg) som et kremfarget faststoff med m/z-verdi (M+H)<+>"443; en HPLC-renhet på 90% og en HPLC-retensjonstid på 4,00 minutter. b. De følgende forbindelser ble syntetisert på en måte analog det som er beskrevet under (a) ovenfor, men ved bruk av egnede, alternative aminutgangsstoffer.
Eksempel 4
l-[3-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)-benzoyl]-piperidin-4-karboksylsy (C)
(0,24 mmol) ble satt til en oppløsning av 0,2 mmol av det egnede amin i 2 ml dimetylacetamid. 0,3 mmol 2-(lH-benzotirazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrame1yluroniumheksafluorfos-fat og 0,4 mmol Hunigs base ble tilsatt og reaksjonen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 5 1 -[2-fluor-5 -(4-okso-3,4-dihydroftalazin-1 -ylmetyl)benzoyl]-piperidin-4-karboksylsyre (D) (0,24 mmol) ble satt til en oppløsning av 0,2 mmol av det egnede amin i 2 ml dimetylacetamid. 0,3 mmol 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumheksafluor-fosfat og 0,4 mmol Hunigs base ble så tilsatt og reaksjonsblandingen så omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 6
0,24 mmol av det egnede sulfonylklorid ble satt til en oppløsning av 0,2 mmol 4-[3-(piperazin-l-karbonyl)benzyl]-2H-ftalazin-l-on (1) i 2 ml diklormetan. 0,4 mmol Hunigs base ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 7
0,24 mmol av det egnede sulfonylklorid ble satt til en oppløsning av 0,2 mmol 4-[3-([l,4]diazepan-l-karbonyl)benzyl]-2H-ftalazin-l-on (3) i 2 ml diklormetan. 0,4 mmol Hunigs base ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 8
0,24 mmol av det egnede syreklorid ble satt til en oppløsning av 0,2 mmol 4-[3-(piperazin-l-karbonyl)benzyl]-2H-ftalazin-l-on (1) i 2 ml diklormetan. 0,4 mmol Hunigs base ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 9
0,24 mmol av det egnede syreklorid ble satt til en oppløsning av 0,2 mmol 4-[4-fluor-3-(piperazin-l-karbonyl)benzyl]-2H-ftalazin-l-on (2) i 2 ml diklormetan. 0,4 mmol Hunigs base ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 10
0,24 mmol av det egnede syreklorid ble satt til en oppløsning av 0,2 mmol 4-[3-([l,4]diazepan-l-karbonyl)benzyl]-2H-ftalazin-l-on (3) i 2 ml diklormetan. 0,4 mmol Hunigs base ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble så renset ved preparativ HPLC.
Forbindelsene er syntetisert som angitt nedenfor.
Eksempel 11
0,24 mmol av det egnede syreklorid ble satt til en oppløsning av 0,2 mmol 4-[3-([l,4]diazepan-l-karbonyl)-4-fluorbenzyl]-2H-ftalazin-l-on (4) i 2 ml diklormetan. 0,4 mmol Hunigs base ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 11
0,24 mmol av det egnede syreklorid ble satt til en oppløsning av 0,2 mmol 4-[3-([l,4]diazepan-l-karbonyl)-4-fluorbenzyl]-2H-ftalazin-l-on (4) i 2 ml diklormetan. 0,4 mmol Hunigs base ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 13
0,24 mmol av det egnede isotiocyanat ble satt til en oppløsning av 0,2 mmol 4-[3-(piperazin-l-karbonyl)benzyl]-2H-ftalazin-l-on (1) i 2 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 14
0,24 mmol 3-(-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzosyre (A) ble satt til en oppløs-ning av 0,2 mmol av det egnede amin i 2 ml dimetylacetamid. 0,3 mmol 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat og 0,4 mmol Hunigs base ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 15
0,24 mmol 2-fluor-5-(4-okso-3,4-dihydroftalazin-l-ylmetyl)benzosyre (B) ble satt til en oppløsning av 0,2 mmol av det egnede amin i 2 ml dimetylacetamid. 0,3 mmol 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat og 0,4 mmol Hunigs base ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er som angitt nedenfor.
Eksempel 16
0,2 mmol av et egnet aldehyd og 0,24 mmol 4-[3-(piperazin-l-karbonyl)benzyl]-2H-ftalazin-l-on (1) ble oppløst i 2 ml diklormetan. 0,28 mmol natriumtriacetoksyborhyd-rid og 6,0 mmol iseddik ble så tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 17
0,2 mmol av et egnet aldehyd og 0,24 mmol 4-[4-fluor-3-(-piperazin-l-karbonyl)-benzyl]-2H-ftalazin-l-on (2) ble oppløst i 2 ml diklormetan. 0,28 mmol natriumtri-acetoksyborhydrid og 6,0 mmol iseddik ble så tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 18
0,2 mmol av et egnet aldehyd og 0,24 mmol 4-[3-([l,4]diazepan-l-karbonyl)benzyl]-2H-ftalazin-l-on (3) ble oppløst i 2 ml diklormetan. 0,28 mmol natriumtriacetoksybor-hydrid og 6,0 mmol iseddik ble så tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble så renset ved preparativ HPLC.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 19
0,2 mmol av et egnet aldehyd og 0,24 mmol 4-[3-([l,4]diazepan-l-karbonyl)-4-fluor-benzyl]-2H-ftalazin-l-on (4) ble oppløst i 2 ml diklormetan. 0,28 mmol natriumtri-acetoksyborhydrid og 6,0 mmol iseddik ble så tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble så renset ved preparativ HPCL.
De syntetiserte forbindelser er angitt nedenfor.
Eksempel 20
For å bedømme den inhibitoriske virkning av forbindelsene ble den følgende analyse benyttet for å bestemme IC50-verdiene.
Pattedyr-PARP, isolert fra Hela-cellenukleærekstrakter, ble inkubert med Z-buffer (25 mM Hepes (Sigma); 12,5 mM MgCl2(Sigma); 50mM KC1 (Sigma); 1 mM DTT (Sigma); 10% glycerol (Sigma) 0,001% NP-40 (Sigma); pH 7,4) i 96-brønners FlashPlates™ (Nen, UK) og varierende konsentrasjoner av nevnte inhibitorer ble tilsatt. Alle forbindelser ble fortynnet med DMSO og ga en sluttanalysekonsentrasjon mellom 10 og 0,01 uM, der DMSO hadde en sluttkonsentrasjon på 1% per brønn. Det totale analysevolum per brønn var 40 ul.
Etter 10 minutters inkubering ved 30°C ble reaksjonene initiert ved tilsetning av en 10
ul reaksjonsblanding inneholdende 5 uM NAD,<3>H-NAD dobbelttrådede DNA-oligoer. Designerte positive og negative reaksjonsbrønner skjedde i kombinasjon med forbindel-sesbrønner (ukjent) for å beregne prosent enzymaktivitet. Platene ble så ristet i 2 minutter og inkubert ved 30°C i 45 minutter.
Etter inkubering ble reaksjonene stoppet ved å sette 50 ul 30% eddiksyre til hver brønn. Platene ble så ristet i 1 time ved romtemperatur.
Platene ble overført til en TopCount NXT™ (Packard, UK) for scintillasjonstelling. De registrerte verdier er tellinger per minutt (cpm) fulgt av en 30 sekunders telling for hver brønn.
Prosent enzymaktivitet for hver forbindelse beregnes så ved bruk av den følgende lig-ning:
IC5o-verdiene, konsentrasjonen der 50% av enzymaktiviteten inhiberes, ble beregnet, bestemt over et av område forskjellige konsentrasjoner, normalt fra 10 uM og ned til 0,001 uM. Slike ICso-verdier benyttes som komparative verdier for å identifisere økede forbindelsespotenser.
Alle testede forbindelser hadde en IC5omindre enn 0,1 uM.
De følgende forbindelser hadde en ICso-verdi mindre enn 0,01 uM: 2, 3, 4, 5 9, 10,13, 14,15, 16,17,18,19, 20,21,25,27, 28,29,31,33, 34, 35, 37,40, 41,44,46,47,48, 49, 51, 53, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 83, 84, 85, 97, 98, 99,101,103, 105, 106, 107, 111, 112, 113, 114, 117,118,119,120,121,122, 130, 131, 132, 133, 138, 139, 140, 143, 149, 153, 155, 156,157,159,160,161,175, 176, 177, 178, 179, 181, 182, 186, 188,190,191,195,197,198,200,201,202,203,205,206,207,208,209,210,211, 212, 213, 214, 216, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 228, 229, 232, 237, 240, 243, 245, 246, 256.
De følgende forbindelser, så vel som de ovenfor nevnte, har en IC5opå mindre enn 0,02 uM: 1, 6, 7, 8, 11,12, 22, 23, 24,26, 32, 36, 38, 39, 42, 43, 45, 50, 54, 55, 56, 58, 59, 81, 82, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96,100,104,108,109,110, 115, 116, 123, 126, 127, 128, 134, 135,137,141,145,146,147, 150, 151, 152, 154, 158, 162, 163, 174,180,185,187,189,192,193,194,196,199,204,215,220,224,230,233,234, 235, 239, 241, 242, 244, 250, 251, 258, 259 og 261.
Potenseringsfaktoren, PF5o, for forbindelsene beregnes som et forhold mellom CI50ved kontrollcellevekst dividert med IC50for cellevekst pluss PARP-inhibitor. Vekstinhibe-ringskurver for både kontroll- og forbindelsesbehandlede celler er i nærvær av alkyle-ringsmiddelet metylmetansulfonat (MMS). Testforbindelsene ble benyttet ved en fast konsentrasjon på 0,2 mikromolar. Konsentrasjonen av MMS var over et område på 0 til 10 ng/ml.
Celleveksten ble bedømt ved bruk av sulforhodamin B- (SRB) analysen (Skehan, P., et al., (1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Nati. Cancer Inst. 82,1107 - 1112.). 2000 HeLa-celler ble sådd i hver brønn i en flatbunnet, 96-brønners mikrotiterplate i et volum på 100 (il og inkubert i 6 timer ved 37°C. Cellene ble enten erstattet med medium alene eller med medium inneholdende PARP-inhibitor ved en sluttkonsentrasjon på 0,5,1 eller 5 uM. Cellene ble tillatt å vokse i ytterligere 1 time før tilsetning av MMS i et konsentrasjonsområde (typisk 0,1,2, 3, 5, 7 og 10 ng/ml) til enten ikke-behandlede celler eller PARP-inhibitorbehandlede celler. Celler behandlet med PAPR-inhibitor alene ble benyttet for å bedømme vekstinhiberingen av PARP-inhibitoren.
Cellene ble satt hen i ytterligere 16 timer før erstatning av medium og å tillate cellene å vokse i ytterligere 72 timer ved 37°C. Media ble så fjernet og cellene fiksert med 100 ul iskald 10% vekt/volum trikloreddiksyre. Platene ble inkubert ved 4°C i 20 minutter og så vasket fire ganger med vann. Hver brønn av celler ble så farget med 100 ni 0,4% vekt/volum SRB i 1% eddiksyre i 20 minutter før vasking 4 ganger med 1% eddiksyre. Platene ble så tørket i 2 timer ved romtemperatur. Fargestoff fra de fargede celler ble oppløseliggjort ved å sette 100 ni 10 mM Tris Base til hver brønn. Platene ble ristet for-siktig og satt hen ved romtemperatur i 30 minutter før måling av den optiske densitet ved 564 nM på en Microquant mikrotiterplateleser.
Alle testede forbindelser hadde en PF5oved 200 nM på minst 2,0.
Eksempel 21
Materialer og metoder
Småmolekylinhibitorer av PARP:
Forbindelse (4) ble oppløst i DMSO ved 10 mM og lagret ved -20°C i mørke.
Cellelinjer
VC8-celler og mus Brca2 BAC-komplementerte derivater var som beskrevet av M. Kraakman-van der Zwet, et al, Mol Cell Biol 22, 669 - 79 (2002)). ES-celler som var defektive på Brca2-funksjon er beskrevet tidligere (Tutt, et al, EMBO Rep 3, 255 - 60
(2002)). Konstruksjonen av ES-celler som er defektive hva angår Brecal vil beskrives annensteds, men er tidligere validert (Foray, et al., Embo J, 22, 2860 - 71 (2003)).
Klonogene analyser
For måling av cellulær sensitivitet mot PARP-inhibitor (forbindelse 4) ble cellekulturer i eksponentialvekst trypsinisert og sådd ut i forskjellige densiteter i 6-brønners plater på Mitomycin C inaktiverte museembryoniske fibroblaster og ble så hensiktsmessig behandlet med testforbindelsen etter 18 timer. For kontinuerlig eksponering ble cellene matet igjen hver fjerde dag med friskt medium og inhibitor. Etter 10 til 14 dager ble cellene vasket med PBS, fiksert i metanol og farget med krystallfiolett. Kolonier inneholdende mer enn rundt 50 celler ble talt. Forsøk ble gjennomført minst 3 ganger i trip-likat.
Resultater
Reduksjon i levedyktigheten for BRCA1- og BRCA2- defektive celler
Forbindelse 4 ble benyttet for å utforske sensitiviteten for celler som er defektive i BRCA1 og BRCA2 når det gjelder inhibering av PARP-aktiviteten. Klonogeniske analyser viste at både Brcal og Brca2 defektive cellelinjer var ekstremt sensitive mot forbindelse 4 sammenlignet med ellers isogeniske celler (fig. IA, IB). SF50(dosering ved hvilken 50% av cellene overlevde) for forbindelse 4 var 1,5 x 10"<8>M for celler som var defektive på Brcal, mens SF50for tilpassede villtypeceller var 7 x 10"6M (figur IA). Dette representerer en faktor på 467 ganger øket sensitivitet av Brcal mutantceller sammenlignet med villtypecellene.
SF so for forbindelse 4 var 1,2 x 10"8M for celler defektive på Brca2, mens SF5ofor tilpassede villtypeceller var 1,8 x 10"<5>M (figur IB). Dette representerer en faktor på 1500 ganger forsterket sensitivitet for Brca2-mutante celler sammenlignet med villtypeceller. Tilsvarende resultater ble oppnådd med kinesiske hamsterovarieceller som er defektive på Brca2 (VC8) sammenlignet med Brca2-komplementerte derivater (VC(-BAC) (figur 2). SF5ofor forbindelse 4 var 5 x 10"8M for den Brca2-defektive VC8-linje, mens SF50for den tilpassede kontroll, VC8-BAC, var 3 x 10-5M (figur 2). Dette representerer en faktor på 600 ganger forsterket aktivitet av Brca2-mutantceller sammenlignet med villtypeceller.

Claims (21)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I):
og isomerer, salter, og solvater derav, der: A og B sammen betyr en kondensert benzenring; eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, nitrogen, hydroksy, eter, tiol, tioeter, amino, C1.7 alkyl, C3.20 heterocyklyl og C5.20aryl; X kan være NR<X>eller CR<X>R<Y>; hvis X er NR<X>er n 1 eller 2 og hvis X er CR<X>R<Y>er n 1; Rx er valgt fra gruppen bestående av H, eventuelt substituert C1-20alkyl, C5.20aryl, C3.20heterocyklyl, amido, tioamido, ester, -C(=0)R<z>, og sulfonylgrupper, hvor de eventuelle substituentene er valgt fra C1-20alkyl, C5-20aryl, C3-20heterocyklyl, halogen, hydroksy, eter, nitro, cyano, -C(=0)R<z>, karboksy, ester, amido, acylamido, ureido, acyloksy, tiol, tioeter, sulfoksid, sulfonyl, tioamido og sulfonamido; R er valgt blant H, hydroksy eller amino; eller Rx og RY sammen kan danne en spiro-C3-7cykloalkyl- eller -heterocyklylgruppe; R<CI>og R<02>er begge hydrogen; og R<1>er valgt blant H og halogen; hvori R<z>er valgt fra H, Ci-7 alkyl, C3.20 heterocyklyl eller en C5.20 aryl.
2. Forbindelse ifølge et krav 1,karakterisert vedat R<1>er valgt blant H, Cl og F.
3. Forbindelse ifølge krave 1 eller krav 2,karakterisertv e d at n er 2, X er NR<X>og Rx er valgt fra gruppen bestående av : H, eventuelt substituert Ci-2oalkyl-; eventuelt substituert Cs^oaryl-; eventuelt substituerte estergrupper; eventuelt substituerte acylgrupper; eventuelt substituerte amidogrupper; eventuelt substituerte tioamidogrupper; og eventuelt substituerte sulfonylgrupper.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 eller 2,karakterisert vedat n er 1, X er NRX og Rx er valgt fra gruppen bestående av: H; eventuelt substituert Ci-2oalkyl-; eventuelt substituert Cs^oaryl-; eventuelt substituert acyl; eventuelt substituert sulfonyl; eventuelt substituert amido; og eventuelt substituerte tioamidogrupper.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 eller 2,karakterisert vedat n er 1, X er CRXRY, RY er H og Rx er valgt fra gruppen bestående av: H; eventuelt substituert Ci-2oalkyl-; eventuelt substituert Cs^oaryl-; eventuelt substituert C3-2oheterocyklyl-; eventuelt substituert acyl; eventuelt substituert amido; og eventuelt substituerte estergrupper.
6. Forbindelse ifølge krav 1, med formel (II):
og isomerer, salter og solvater derav, hvor R er valgt fra:
7. Forbindelse ifølge krav 1, som er:
og isomerer, salter og solvater derav.
8. Forbindelse:
9. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 7 for anvendelse ved en fremgangsmåte for behandling av det humane eller animalske legeme.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -7 ved fremstilling av et medikament for inhibering av aktiviteten av PARP.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 7 for fremstilling av et medikament for behandling av: vaskulær sykdom; septisk sjokk; iskemisk skade; neurotoksisitet; hemoragisk sjokk; viral infeksjon; eller sykdommer som lindres ved inhibering av aktiviteten til PARP.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 7 for fremstilling av et medikament for anvendelse som en adjunkt ved cancerterapi eller for potensi-ering av tumorceller for behandling med ioniserende stråling eller kjemoterapeutiske midler.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 - 7 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av cancer hos et individ der canceren er defektiv på HR-avhengig DNA DSB-reparasjonsveien.
15. Anvendelse ifølge krav 14, der canceren omfatter én eller flere cancerceller med en redusert eller abrogert evne til å reparere DNA DSB med HR relativt til normale celler.
16. Anvendelse ifølge krav 15, der cancercellene har en BRCA1- eller BRCA2-defektiv fenotype.
17. Anvendelse ifølge krav 16, der cancercellene er defektive på BRCA1 eller BRCA2.
18. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 14-17, der individet er heterozygøst for en mutasjon i et gen som koder en komponent av den HR-avhengige DNA DSB-reparasjonsvei.
19. Anvendelse ifølge krav 18, der nevnte individ er heterozygøst for en mutasjon i BRCA1 og/eller BRCA2.
20. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 14-19, der canceren er bryst-, ovarie-, pankreas- eller prostatacancer.
21. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 14-20, der behandlingen videre omfatter administrering av ioniserende stråling eller et kjemoterapeutisk middel.
NO20054625A 2003-03-12 2005-10-07 Ftalazinonderivater, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat omfattende en slik forbindelse. NO331807B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0305681.9A GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-03-12 Phthalazinone derivatives
US45499503P 2003-03-14 2003-03-14
US49339903P 2003-08-06 2003-08-06
US52624403P 2003-12-01 2003-12-01
PCT/GB2004/001059 WO2004080976A1 (en) 2003-03-12 2004-03-12 Phthalazinone derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20054625D0 NO20054625D0 (no) 2005-10-07
NO20054625L NO20054625L (no) 2005-11-11
NO331807B1 true NO331807B1 (no) 2012-04-10

Family

ID=32996122

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20054625A NO331807B1 (no) 2003-03-12 2005-10-07 Ftalazinonderivater, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat omfattende en slik forbindelse.
NO2015008C NO2015008I1 (no) 2003-03-12 2015-03-12 olaparib (4-[(3"[4-(syklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]karbonyl-4-fluorofenyl)metyl]ftalazinl(2H)-on)og salter og solvater derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2015008C NO2015008I1 (no) 2003-03-12 2015-03-12 olaparib (4-[(3"[4-(syklopropylkarbonyl)piperazin-l-yl]karbonyl-4-fluorofenyl)metyl]ftalazinl(2H)-on)og salter og solvater derav

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1633724B1 (no)
JP (3) JP4027406B2 (no)
KR (1) KR101146806B1 (no)
AU (1) AU2004220321B2 (no)
BR (1) BRPI0408284B8 (no)
CA (1) CA2517629C (no)
CO (1) CO5650256A2 (no)
CY (1) CY1111597T1 (no)
EA (1) EA009469B1 (no)
EC (1) ECSP056094A (no)
GB (1) GB2415430B (no)
HK (1) HK1079530A1 (no)
HR (1) HRP20050895B1 (no)
IS (1) IS2813B (no)
LT (1) LTC1633724I2 (no)
MA (1) MA27758A1 (no)
MX (1) MXPA05009661A (no)
NO (2) NO331807B1 (no)
NZ (1) NZ542680A (no)
PL (1) PL1633724T3 (no)
TN (1) TNSN05212A1 (no)
WO (1) WO2004080976A1 (no)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE491703T1 (de) 2002-04-30 2011-01-15 Kudos Pharm Ltd Phthalazinonderivate
PL1633724T3 (pl) * 2003-03-12 2011-10-31 Kudos Pharm Ltd Pochodne ftalazynonu
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
GB0317466D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
ATE532772T1 (de) * 2003-07-30 2011-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazinderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
BRPI0413347A (pt) 2003-08-06 2006-10-10 Senomyx Inc novos sabores, modificadores de sabor, agentes de sabor, realçadores de sabor, agentes de sabor e/ou realçadores umami ou doces, e utilização correspondente
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2547077C (en) * 2003-12-01 2015-11-03 Kudos Pharmaceuticals Limited Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer
JP2008510783A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド ４−ヘテロアリールメチル置換フタラジノン誘導体
EP1645556A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpiperazine-benzoylamide derivatives useful as pharmaceutical agents
EP1850681B1 (en) * 2005-02-04 2019-12-18 Firmenich Incorporated Compounds comprising linked hetero aryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
GB0510142D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
TW200715993A (en) 2005-06-15 2007-05-01 Senomyx Inc Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers
EP1928884B1 (en) * 2005-09-23 2010-01-13 Equispharm Co., Ltd. 5,6-dimethylthieno[2,3-di]pyrimidine derivatives, the preparation method thereof and the pharmaceutical composition comprising the same for anti-virus
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
EP3398452A3 (en) 2006-04-21 2018-11-28 Senomyx, Inc. Comestible compositions comprising high potency savory flavorants, and processes for producing them
GB0610680D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
JP5271897B2 (ja) * 2006-05-31 2013-08-21 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤としての、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン及びピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン誘導体
JP2009539962A (ja) * 2006-06-15 2009-11-19 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐａｒｐ阻害剤としての２−オキシヘテロアリールアミド誘導体
WO2008020180A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Kudos Pharmaceuticals Limited Methods of increasing the sensitivity of cancer cells to dna damage
TWI404716B (zh) * 2006-10-17 2013-08-11 Kudos Pharm Ltd 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物
AU2013201880B2 (en) * 2006-10-17 2015-06-25 Kudos Pharmaceuticals Limited Polymorphic form of 4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one
PE20081229A1 (es) * 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
CN103690542B (zh) * 2006-12-28 2015-11-18 Abbvie公司 聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CA2687786A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Astrazenca Ab Combination of chk and parp inhibitors for the treatment of cancers
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
GB0716532D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8236802B2 (en) 2007-10-03 2012-08-07 Eisai Inc. PARP inhibitor compounds, compositions and methods of use
MX2010004028A (es) * 2007-10-17 2010-04-30 Kudos Pharm Ltd 4-[3-(4-ciclopropancarbonil-piperacin-1-carbonil)-4-fluoro-bencil ]-2h-ftalacin-1-ona.
AU2008322676B9 (en) * 2007-11-15 2014-03-27 Msd Italia S.R.L. Pyridazinone derivatives as PARP inhibitors
CL2008003553A1 (es) * 2007-12-05 2009-11-27 Grindeks Jsc Proceso para preparar atipamezol o clorhidrato de 5-(2-etil-2,3-dihidro-1h-inden-2-il)-1h-imidazol: y loa compuestos intermediarios considerados en el proceso
RU2010128543A (ru) 2007-12-11 2012-01-20 Сайтопатфайндер, Инк. (Jp) Карбоксамидные соединения и их применение в качестве агонистов хемокиновых рецепторов
UY31603A1 (es) * 2008-01-23 2009-08-31 Derivados de ftalazinona
EP2326650B9 (en) 2008-08-06 2014-09-10 BioMarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
EP2346495B2 (en) * 2008-10-07 2023-05-24 Kudos Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical formulation 514
KR101754698B1 (ko) 2008-12-19 2017-07-26 센트렉시온 테라퓨틱스 코포레이션 염증, 천식 및 ｃｏｐｄ 치료용 ｃｃｒ2 수용체 길항제로서의 사이클릭 피리미딘-4-카복스아미드
WO2011007145A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Astrazeneca Ab Phthalazinone compound as parp inhibitor
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
EP2322658A1 (en) 2009-11-13 2011-05-18 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Signature for the diagnosis of breast cancer aggressiveness and genetic instability
EA024397B1 (ru) 2009-12-17 2016-09-30 Сентрекшн Терапьютикс Корпорейшн Новые антагонисты рецептора ccr2 и их применение
EP2531033A4 (en) 2010-02-03 2013-07-31 Biomarin Pharm Inc POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE (PARP) DIHYDROPYRIDOPHTHALAZINE HEMMER FOR USE IN THE TREATMENT OF PTEN-LACK ASSOCIATED DISEASES
KR101826652B1 (ko) * 2010-02-08 2018-02-07 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
EP2576542B1 (en) 2010-05-25 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
EP2598491B1 (en) 2010-07-27 2015-09-02 Cadila Healthcare Limited Substituted 4-(4-fluoro-3-(piperazine-1- carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2h)-one derivatives as poly (adp-ribose) polymerase- 1 inhibitors
CN102372716A (zh) * 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
BR112013009117A2 (pt) 2010-10-21 2016-07-19 Biomarin Pharm Inc sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo.
US8999985B2 (en) 2010-12-02 2015-04-07 Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd. Substituted phthalazin-1(2H)-ones, preparation processes and medical uses thereof
WO2012125521A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Eternity Bioscience Inc. Quinazolinediones and their use
EP2709618A4 (en) * 2011-05-10 2014-11-05 UNIVERSITé LAVAL METHOD FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION
CN103827314A (zh) 2011-05-18 2014-05-28 国家科学研究中心 用于诊断癌侵袭性和遗传不稳定性的标记
EP2714703B1 (en) * 2011-05-31 2021-03-10 Newgen Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
DK2734199T3 (da) 2011-07-22 2023-01-30 Pacylex Pharmaceuticals Inc Syntetisk dødelighed og behandlingen af kræft
CN103130723B (zh) * 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CA2860549A1 (en) 2012-01-05 2013-07-11 Christophe Cazaux Signature for the diagnosis of lung cancer aggressiveness and genetic instability
CN102964354B (zh) * 2012-11-16 2014-08-13 江苏先声药业有限公司 一类噻吩并咪唑衍生物及其应用
BR112015012425A2 (pt) 2012-12-31 2017-07-11 Cadila Healthcare Ltd composto, composição farmacêutica, método e medicamento para o tratamento de doenças medicadas pela proteína parp-1 e uso do composto
US8937178B2 (en) 2013-03-13 2015-01-20 Flatley Discovery Lab Phthalazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
TW201524952A (zh) * 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
SG11201600743WA (en) * 2013-07-31 2016-02-26 Merck Patent Gmbh Oxoquinazolinyl-butanamide derivatives
SG11201600862YA (en) * 2013-08-07 2016-03-30 Merck Patent Gmbh Piperidine urea derivatives
KR101670126B1 (ko) 2013-09-13 2016-10-27 일동제약(주) 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
CN105985294B (zh) * 2015-02-11 2020-12-25 四川科伦药物研究院有限公司 一种奥拉帕尼的制备方法
EP3280708B1 (en) 2015-04-10 2021-09-01 Araxes Pharma LLC Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
MX2017013275A (es) 2015-04-15 2018-01-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores triciclicos fusionados de kras y metodos de uso de los mismos.
CN106146492A (zh) * 2015-04-17 2016-11-23 上海汇伦生命科技有限公司 杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP3291813A4 (en) 2015-05-06 2019-01-02 The Regents of The University of California K-ras modulators
US10562886B2 (en) 2015-05-21 2020-02-18 The Regents Of The University Of California Anti-cancer compounds
ES2811098T3 (es) 2015-07-02 2021-03-10 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidin-1-il)(5-metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2hpirano-2-il) metilamino)pirimidin-4il) metanona
JP2018521654A (ja) 2015-07-17 2018-08-09 パシレックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｎｍｔ２の後成的なサイレンシング
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
CN108138177B9 (zh) 2015-07-23 2021-08-13 法国居里学院 Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
CN106554316B (zh) * 2015-09-28 2019-03-08 上海医药集团股份有限公司 一种制备1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪的方法
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
CA3005089A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
KR20180113976A (ko) 2015-11-20 2018-10-17 센화 바이오사이언시즈 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 테트라사이클릭 퀴놀론 유사체의 병행 요법
CZ201682A3 (cs) 2016-02-15 2017-08-23 Zentiva, K.S. Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití
WO2017191562A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of olaparib and polymorphs thereof
ES2964531T3 (es) 2016-06-24 2024-04-08 Univ California Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP1, PARP2 y/o tubulina útiles para el tratamiento del cáncer
CZ2016391A3 (cs) 2016-06-29 2018-01-10 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace olaparibu
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN109563080B (zh) 2016-08-24 2021-07-30 台湾神隆股份有限公司 奥拉帕尼的制备方法
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
CN107955001A (zh) 2016-10-14 2018-04-24 上海汇伦生命科技有限公司 抗肿瘤杂环并咪唑类化合物的药用盐
WO2018122168A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of bub1 kinase and parp inhibitors
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
US11358940B2 (en) 2017-04-20 2022-06-14 The Regents Of The University Of California K-Ras modulators
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
CA3031777A1 (en) 2018-01-31 2019-07-31 Apotex Inc. Crystalline form of olaparib
TW202000195A (zh) 2018-02-15 2020-01-01 生華生物科技股份有限公司 喹啉酮類似物及其鹽、組合物及其使用方法
EP3758695A4 (en) * 2018-02-28 2021-10-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania POLY (AD-RIBOSE) DEPENDENT CYTOTOXIC AGENTS LOW AFFINITY POLYMERASE-1
US20200407720A1 (en) 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
GB201804924D0 (en) * 2018-03-27 2018-05-09 Univ Oxford Innovation Ltd Radiolabelled compound
AU2019251151B2 (en) * 2018-04-09 2022-07-07 Shanghaitech University Target protein degradation compounds, their anti-tumor use, their intermediates and use of intermediates
US20190375732A1 (en) * 2018-05-14 2019-12-12 David Hung Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CN108558773A (zh) * 2018-05-17 2018-09-21 苏州莱克施德药业有限公司 一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法
AU2020274113A1 (en) 2019-05-14 2021-11-11 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
US11325906B2 (en) 2019-07-19 2022-05-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
KR20220124739A (ko) 2020-01-09 2022-09-14 아스트라제네카 아베 암의 치료를 위한 병용 요법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
MX2022013304A (es) 2020-04-21 2022-12-15 Idience Co Ltd Formas cristalinas de compuesto de ftalazinona.
BR112022021521A2 (pt) 2020-04-28 2023-01-24 Rhizen Pharmaceuticals Ag Compostos inovadores úteis como inibidores de poli(adp-ribose)polimerase (parp)
CN111592522B (zh) * 2020-06-17 2022-09-09 郑州大学 一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂及其制备方法和用途
US11795158B2 (en) 2020-06-25 2023-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2022058785A1 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Nuformix Technologies Limited Olaparib oxalic acid cocrystals and their pharmaceutical use
US20230372527A1 (en) 2020-10-09 2023-11-23 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and parp1 selective inhibitor
WO2022090938A1 (en) 2020-10-31 2022-05-05 Rhizen Pharmaceuticals Ag Phthalazinone derivatives useful as parp inhibitors
CN112500379B (zh) * 2020-12-23 2024-01-23 南京方生和医药科技有限公司 一种奥拉帕利中间体及奥拉帕利的制备方法
TW202304928A (zh) 2021-03-23 2023-02-01 美商諾維雪碧歐公司 抗癌核荷爾蒙受體標靶化合物
CN113024516B (zh) * 2021-03-29 2022-05-17 中国药科大学 双靶点parp/ezh2抑制剂、制备方法及用途
IL307339A (en) 2021-04-08 2023-11-01 Rhizen Pharmaceuticals Ag Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
IL308104A (en) 2021-05-03 2023-12-01 Nuvation Bio Inc Nuclear hormone receptor-targeted compounds against cancer
WO2022245131A1 (ko) 2021-05-18 2022-11-24 온코닉 테라퓨틱스 주식회사 Parp 저해제 저항성 암 치료제
CN118139624A (zh) 2021-06-02 2024-06-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗乳腺癌的方法
KR102645122B1 (ko) * 2021-08-25 2024-03-07 주식회사 보령 올라파립의 제조방법
WO2023084311A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Nuformix Technologies Limited Olaparib hydroxybenzoic acid cocrystals and their pharmaceutical use
CA3238116A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Matthew Simon SUNG Combination of antibody-drug conjugate and parp1 selective inhibitor
WO2023118085A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Astrazeneca Ab Methods of treating brain tumours and neuroblastomas
KR20230114646A (ko) * 2022-01-25 2023-08-01 재단법인 한국파스퇴르연구소 벤조다이옥세인 유도체 화합물 및 이의 의약 용도
WO2023156357A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Astrazeneca Ab Methods of treating prostate cancer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1330442B1 (en) * 2000-10-30 2011-01-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
ATE355278T1 (de) * 2001-05-08 2006-03-15 Kudos Pharm Ltd Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
ATE491703T1 (de) * 2002-04-30 2011-01-15 Kudos Pharm Ltd Phthalazinonderivate
PL1633724T3 (pl) * 2003-03-12 2011-10-31 Kudos Pharm Ltd Pochodne ftalazynonu

Also Published As

Publication number Publication date
GB2415430A (en) 2005-12-28
HK1079530A1 (en) 2006-04-07
NO2015008I1 (no) 2015-03-23
CO5650256A2 (es) 2006-06-30
IS2813B (is) 2012-11-15
CY1111597T1 (el) 2015-10-07
CA2517629C (en) 2011-07-12
WO2004080976A1 (en) 2004-09-23
IS8052A (is) 2005-09-28
KR20060054172A (ko) 2006-05-22
NO20054625L (no) 2005-11-11
EP1633724B1 (en) 2011-05-04
EA009469B1 (ru) 2007-12-28
GB2415430B (en) 2006-07-12
KR101146806B1 (ko) 2012-05-22
JP2006519827A (ja) 2006-08-31
AU2004220321B2 (en) 2010-02-25
AU2004220321A1 (en) 2004-09-23
GB0520754D0 (en) 2005-11-23
ECSP056094A (es) 2006-03-01
JP2009079056A (ja) 2009-04-16
CA2517629A1 (en) 2004-09-23
BRPI0408284A (pt) 2006-03-07
MA27758A1 (fr) 2006-02-01
EA200501434A1 (ru) 2006-02-24
JP4027406B2 (ja) 2007-12-26
HRP20050895B1 (hr) 2014-06-06
BRPI0408284B1 (pt) 2018-12-26
NZ542680A (en) 2008-08-29
WO2004080976A8 (en) 2006-01-05
MXPA05009661A (es) 2006-03-08
LTC1633724I2 (lt) 2016-12-12
JP4268651B2 (ja) 2009-05-27
JP2008001718A (ja) 2008-01-10
NO20054625D0 (no) 2005-10-07
PL1633724T3 (pl) 2011-10-31
HRP20050895A2 (hr) 2005-12-31
NO2015008I2 (no) 2015-03-12
TNSN05212A1 (en) 2007-06-11
EP1633724A1 (en) 2006-03-15
BRPI0408284B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331807B1 (no) Ftalazinonderivater, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat omfattende en slik forbindelse.
US11160803B2 (en) Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) Phthalazinone derivatives
EP1397350B1 (en) Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
BRPI0617437A2 (pt) derivados de ftalazinona substituÍda por 4-heteroarimetila
KR20100044816A (ko) Ｐａｒｐ-1 억제제로서의 프탈라지논 유도체
JP2008510783A (ja) ４−ヘテロアリールメチル置換フタラジノン誘導体
JP2010523633A (ja) フタラジノン誘導体および癌を治療するための医薬としてのその使用
EP1828118A1 (en) Parp inhibitors
JP2009539962A (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としての２−オキシヘテロアリールアミド誘導体
JP2010539149A (ja) フタラジノン誘導体
US20230015617A1 (en) Phthalazinone derivatives
MX2008004913A (en) 4-heteroarymethyl substituted phthalazinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: KUDOS PHARMACEUTICALS LTD, GB

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: LYNPARZA; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/14/959 20150112; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/14/959/001 20141216

Spc suppl protection certif: 2015008

Filing date: 20150312

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: OLAPARIB OG SALTER DERAV; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/14/959 20150112; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/14/959/001 20141218

Spc suppl protection certif: 2015008

Filing date: 20150312

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: KUDOS PHARMACEUTICALS LIMITED, GB