NO329438B1 - Ny fremgangsmate for syntesen av 1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-onforbindelser, og anvendelse i syntesen av ivabradin og addisjonssalter derav med en farmasoytisk akseptabel syre - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte for syntesen av forbindelser med formel [I] (I) hvori Ri og R2, som kan være det samme eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cs)alk-oksygruppe eller danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-dioksepan-ring. Anvendelse i syntesen av ivabradin, addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og hydrater derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for syntesen av 1, 3-dihydro-2ff-3-benzazepin-2-onforbindelser,

og anvendelsen derav i syntesen av ivabradin og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.

Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for syntesen av forbindelser med formel (I):

hvori Ri og R2, som kan være det samme eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkok-sygruppe eller danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-dioksepanring.

Forbindelsene med formel (I) oppnådd i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen er nyttige i syntesen av ivabradin med formel (II):

eller 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4,2,0]okta-1,3,5-trien-7-yl]metyl}(metyl)amino]propyl}-7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2ff-3-benzazepin-2-on,

addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og hydrater derav.

Ivabradin, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og mer spesielt dens hydroklorid, har svært verdifulle farmakologiske og terapeutiske egenskaper, spesielt bradykardiske egenskaper, som gjør disse forbindelser nyttige i behandlingen eller forebyggingen av forskjellige kliniske situasjoner med myokardiskemi slik som angina pectoris, myokardinfarkt og assosierte rytmeforstyrrelser, og også forskjellige patologier som involverer rytmeforstyrrelser, spesielt supraventrikulære rytmeforstyrrelser.

Fremstillingen og den terapeutiske anvendelse av ivabradin og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og mer spesielt dens hydroklorid, har blitt beskrevet i den europeiske patentbeskrivelse EP 0 534 859.

Denne patentbeskrivelse beskriver syntesen av ivabradin-hydroklorid startende fra forbindelsen med formel (III):

En måte å oppnå forbindelsen med formel (III) har blitt beskrevet i publikasjonen J. Med. Chem 1990, Vol. 33 (5), 1496-1504, og også i patentbeskrivelsen EP 0 204 349, ved alkylering av forbindelsen med formel (IV):

ved å anvende l-brom-3-klorpropan, i dimetylsulfoksid, i nærvær av kalium-tert-butoksid.

Patentbeskrivelsen EP 0 204 349 beskriver også en måte for å oppnå dietylacetalet med formel (Ia):

ved alkylering av forbindelsen med formel (IV) ved å anvende dietylacetalet av 3-klorpropionaldehyd, under de samme betingelser (kalium-tert-butoksid, dimetylsulfoksid).

Anvendelsen av en sterk base slik som kalium-tert-butoksid tilsvarer de vanlige betingelser krevet for deprotoneringen av en amidfunksjon.

Imidlertid har alkoholater, og spesielt kalium-tert-butoksid, ulempen ved å være særdeles hygroskopisk, hvilket kompliserer deres lagring og gjør dem mer upraktisk å anvende i en industriell skala.

Et annet reagens ofte anvendt for deprotoneringen av en amidfunksjon er natriumhydrid, som anvendes i dimetylformamid.

Imidlertid har paringen av natriumhydrid og dimetylformamid, ved siden av det faktum at den også er ytterst hygroskopisk, den store ulempe ved å være eksplosiv ved relativt lave temperaturer.

Derfor, i betraktning av den industrielle verdi av ivabradin og dens salter, har det vært påkrevd å finne en effektiv fremgangsmåte som spesielt tillater 1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-onforbindelsen med formel (I) å bli oppnådd i et godt utbytte mens anvendelsen av hygroskopiske reagenser unngås.

Søkeren har funnet at alkyleringsreaksjonen av forbindelsen med formel (IV) med en bromert forbindelse også kunne utføres i nærvær av natriumhydroksid, kaliumhydroksid, ammoniakk i vandig løsning, et karbonat eller bikarbonat, spesielt et karbonat eller bikarbonat av natrium, kalium eller cesium, hvis håndtering er mye lettere, spesielt i en industriell skala.

Dette faktum er overraskende fordi det stride mot det som vanligvis observeres i tilfellet med laktamer, hvis depro-tonering vanligvis krever anvendelsen av en sterkere base.

Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for syntesen av forbindelser med formel (I):

hvori Ri og R2, som kan være det samme eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Cb)alkok-sygruppe eller danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-dioksepanring, hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at forbindelsen med formel (IV): underkastes en alkyleringsreaksjon ved å anvende forbindelsen med formel (V):

hvori Ri og R2 er som definert i det foregående og X representerer en utgående gruppe,

i et organisk eller hydroorganisk løsningsmiddel,

i nærvær av en base valgt fra natriumhydroksid, kaliumhydroksid, ammoniakk i vandig løsning, karbonater og bikarbonater,

for å gi, etter isolering, forbindelsen med formel (I).

Blant de utgående grupper kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, halogenatomer, fortrinnsvis et bromatom, og gruppene tosylat, mesylat og triflat.

"Hydroorganisk løsningsmiddel" er forstått å bety en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel.

Blant de organiske løsningsmidler som kan anvendes i fremgangsmåten av oppfinnelsen kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, N-metylpyrrolidon (NMP), dimetylformamid (DMF) og dimetylsulfoksid (DMSO).

Det organiske løsningsmiddel som er foretrukket for fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er N-metylpyrrolidon.

Det hydroorganiske løsningsmiddel som er foretrukket for fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er en blanding av vann og N-metylpyrrolidon.

Natriumhydroksidet og kaliumhydroksidet kan anvendes i form av et fast stoff eller i form av vandige eller organiske løsninger.

Når basen er natriumhydroksid, anvendes den fortrinnsvis i vandig løsning.

Mengden av natriumhydroksid er fortrinnsvis fra 1 til 2 mol per mol av forbindelse med formel (IV).

I nærvær av natriumhydroksid er reaksjonstemperaturen fortrinnsvis fra 20 til 100 °C.

Foretrukne karbonater eller bikarbonater er natrium-, kalium- eller cesiumkarbonater eller bikarbonater.

I nærvær av natriumkarbonat eller kaliumkarbonat er reaksjonstemperaturen fortrinnsvis høyere enn 80 °C.

I fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er de fortrinnsvis anvendte forbindelser med formel (V) de hvori Ri og Ra danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-dioksepanring.

Forbindelsene med formel (I) hvori Ri og R2 danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-dioksepanring er nye produkter som er nyttige som synteseintermediatere i den kjemiske eller farmasøytiske industri, og som sådan danner de en vesentlig del av den foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene med formel (I) oppnådd i fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige som syn-teseintermediater i syntesen av ivabradin og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.

Eksempelvis gir katalytisk hydrogenering av en forbindelse med formel (I) den tilsvarende hydrogenerte forbindelse med formel (VII):

hvori Ri og R2 er som definert for formel (I),

avbeskyttelse av diacetalet gir aldehydet med formel

(VIII):

som reageres med (7S)-3,4-dimetoksybicyklo[4,2,0]okta-1,3,5-trien-7-yl]-N-metylmetanamin under betingelser for reduktiv aminering for å gi ivabradin.

Eksemplene under illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1: 3-[2-{1,3-dioksolan-2-yl)-etyl]-7,8-dimetoksy-l#3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on - prosedyre i nærvær av natriumhydroksid

Introduser 100 g 7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2tf-3-benzazepin-2-on, 200 ml N-metylpyrrolidon og 115 g 2-(2-brometyl)-1,3-dioksolan i en reaktor og bring deretter reaksjons-blandingens temperatur til 40 °C og tilsett 71 g 30 % natriumhydroksidløsning, mens blandingens temperatur holdes ved 40 "C. Varm deretter blandingen ved 60 °C og omrør i 2 timer; hell deretter i 400 ml vann ved 60 °C og avkjøl reaksjonsblandingen til 20 °C og deretter, etter 1 time, til 2 °C.

Filtrer fra det oppnådde presipitat, vask det og tørk det.

Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 87 %.

EKSEMPEL 2: 3-[2-(1,3-dioksolan-2-yl)-etyl]-7,8-dimet-oksy-l ,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on - prosedyre i nærvær av kaliumkarbonat

Introduser 100 g 7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2#-3-benzazepin-2-on, 250 ml N-metylpyrrolidon og 180,4 g kaliumkarbonat i en reaktor og områr deretter blandingen i 3 timer ved 130 °C. Tilsett deretter 2-{2-brometyl)-1,3-dioksolan ved tre anledninger (90,8 g, 40,7 g og så 16,3 g) med intervaller på 2 timer og ved 130 °C, under kraftig omrøring.

Etter retur til omgivelsestemperatur isoler forbindelsen ved å presipitere fra vann, bråkjøling, filtrering og tørking.

Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 80 %.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelser med formel (I) : hvori Ri og R2, som kan være det samme eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ca)alkok-sygruppe eller danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-dioksepanring, karakterisert ved at forbindelsen med formel (IV): underkastes en alkyleringsreaksjon ved å anvende forbindelsen med formel (V): hvori Ri og R2 er som definert i det foregående og X representerer en utgående gruppe, i et organisk eller hydroorganisk løsningsmiddel, i nærvær av en base valgt fra natriumhydroksid, kaliumhydroksid, ammoniakk i vandig løsning, karbonater og bikarbonater, for å gi, etter isolering, forbindelsen med formel (I).

2. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et reagens med formel (V) hvori X representerer et halogenatom eller en tosylat-, mesylat- eller triflatgruppe.

3. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes et reagens med formel (V) hvori X representerer et bromatom.

4. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det organiske løsningsmiddel er N-metylpyrrolidon.

5. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det anvendes natriumhydroksid i vandig løsning.

6. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at mengden natriumhydroksid er fra 1 til 2 mol per mol av forbindelse med formel {IV).

7. Syntesefremgangsmåte ifølge enten krav 5 eller krav 6, karakterisert ved at reaksjonstemperaturen er fra 20 til 100 °C.

8. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det anvendes natriumkarbonat eller kaliumkarbonat.

9. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at reaksjonstemperaturen er høyere enn 80 °C.

10. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at som reagens anvendes det en forbindelse med formel (V) hvori Ri og R2 danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-dioksepanring.

11. Forbindelse med formel (I): hvori Ri og R2 danner, sammen med karbonatomet som bærer dem, en 1,3-dioksan-, 1,3-dioksolan- eller 1,3-dioksepanring .

12. Fremgangsmåte for syntesen av ivabradin, farmasøytisk akseptable salter derav og hydrater derav, karakterisert ved at forbindelsen med formel {IV) omdannes til intermediatforbindelsen med formel (I) i henhold til fremgangsmåten ifølge krav 1, og deretter omdannes intermediatforbindelsen med formel (I) til ivabradin.