NO327928B1 - Amider av aminoalkylsubstituerte azetidiner, pyrrolidiner, piperidiner og azepaner, farmasoytiske preparater som omfatter minst en slik forbindelse, samt anvendelser av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater - Google Patents

Amider av aminoalkylsubstituerte azetidiner, pyrrolidiner, piperidiner og azepaner, farmasoytiske preparater som omfatter minst en slik forbindelse, samt anvendelser av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater Download PDF

Info

Publication number
NO327928B1
NO327928B1 NO20043637A NO20043637A NO327928B1 NO 327928 B1 NO327928 B1 NO 327928B1 NO 20043637 A NO20043637 A NO 20043637A NO 20043637 A NO20043637 A NO 20043637A NO 327928 B1 NO327928 B1 NO 327928B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrrolidin
methyl
acid
solvent
ethyl acetate
Prior art date
Application number
NO20043637A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043637L (no
Inventor
Bernd Peschke
Ingrid Pettersson
Original Assignee
High Point Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by High Point Pharmaceuticals Llc filed Critical High Point Pharmaceuticals Llc
Publication of NO20043637L publication Critical patent/NO20043637L/no
Publication of NO327928B1 publication Critical patent/NO327928B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye amider av aminoalkylsubstituerte azetidiner, pyrrolidiner, piperidiner og azepaner, anvendelsen av disse forbindelsene til fremstilling av farmasøytiske preparater, og farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene. De foreliggende forbindelser oppviser en høy og selektiv bindingsaffinitet til histamin H3-reseptoren, noe som indikerer histamin H3-reseptorantagonistisk, -inversagonistisk eller -agonistisk aktivitet. Som et resultat av dette er forbindelsene anvendbare til behandlingen av bestemte sykdommer og forstyrrelser relatert til histamin H3-reseptoren.
Oppfinnelsens bakgrunn
Eksistensen av histamin H3-reseptoren har vært kjent i flere år, og reseptoren har for tiden interesse for utviklingen av nye medikamenter. Nylig er den humane histamin H3-reseptor blitt klonet. Histamin H3-reseptoren er en presynaptisk auto-reseptor lokalisert både i det sentrale og det perifere nervesystem, huden og i slike organer som lungene, tynntarmen, sann-synligvis milten og mage- og tarmkanalen. Nyere bevismateriale tyder på at H3-reseptoren oppviser intrinsisk, konstitutiv aktivitet in vitro så vel som in vivo (det vil si at den er aktiv i fravær av en agonist). Forbindelser som virker som inversagonister, kan hemme denne aktiviteten. Histamin H3-reseptoren er blitt påvist å regulere frigjørelsen av histamin og også av andre neurotransmittere, slik som serotonin og acetylcholin. En histamin H3-reseptorantagonist eller -inversagonist ville derfor forventes
å øke frigjørelsen av disse neurotransmitterne i hjernen. En histamin H3-reseptoragonist fører derimot til en hemming av biosyntesen av histamin og en hemming av frigjørelsen av histamin, og også av andre neurotransmittere, slik som serotonin og acetylcholin. Disse funn tyder på at histamin H3-reseptoragon-ister, -inversagonister og -antagonister kan være viktige mediatorer for nevronal aktivitet. Følgelig er histamin H3-reseptoren et viktig mål for nye terapeutika.
Lignende forbindelser som forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er tidligere blitt fremstilt, og deres biologiske egenskaper er blitt undersøkt, jf. WO 00/59880 og WO 00/39081. Imidlertid verken åpenbarer eller gir disse refe-ransene idé om at disse forbindelsene kan ha en histamin H3-reseptorantagonistisk eller -agonistisk aktivitet.
Flere publikasjoner beskriver fremstillingen og anvendelsen av histamin H3-agonister og -antagonister. De fleste av disse er imidazolderivater. Nylig er det imidlertid blitt beskrevet noen imidazolfrie ligander til histamin H3-reseptoren (se f.eks. Linney et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 2362-2370;
US 6 316 475; WO 01/66534 og WO 01/74810). Disse forbindelsene atskiller seg imidlertid strukturelt fra de foreliggende forbindelser.
På bakgrunn av fagområdets interesse for histamin H3-reseptoragonister, -inversagonister og -antagonister ville nye forbindelser som interagerer med histamin H3-reseptoren, være et svært ønskelig bidrag til teknikkens stand. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et slikt bidrag til teknikken, basert på det funn at en ny klasse av amider av aminoalkylsubstituerte azetidiner, pyrrolidiner, piperidiner og azepaner har en sterk og spesifikk affinitet til histamin H3-reseptoren.
På grunn av deres interaksjon med histamin H3-reseptoren er de foreliggende forbindelser anvendbare ved behandlingen av et bredt spekter av tilstander og forstyrrelser hvor en interaksjon med histamin H3-reseptoren er gunstig. Forbindelsene kan således finne anvendelse f.eks. ved behandlingen av sykdommer i sentralnervesystemet, det perifere nervesystem, hjerte- og karsystemet, lungesystemet, mage- og tarmsystemet og det endokrinologiske system.
Definisjoner
I strukturformlene som er gitt her og gjennom den foreliggende beskrivelse, har de følgende uttrykk den angitte betyd-ning :
Uttrykket "halogen" betyr F, Cl, Br eller I.
Uttrykket "Ci-6-alkyl" utgjør, slik det her er brukt, en mettet, forgrenet eller rettkjedet hydrokarbongruppe som har 1-6 karbonatomer. Typiske Ci-6-alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, iso-heksyl og lignende.
Uttrykket "C3_6-alkylen" utgjør, slik det her er brukt, en mettet, toverdig, forgrenet eller rettkjedet hydrokarbongruppe som har 3-6 karbonatomer. Typiske C3_6-alkylengrupper omfatter, men er ikke begrenset til, 1,2-propylen, 1,3-propylen, butylen, isobutyliden, pentylen, heksylen og lignende.
Uttrykket "Ci-6-alkoksy" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -O-Ci-6-alkyl, hvor Ci-6-alkyl er som definert ovenfor. Representative eksempler er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, butoksy, sek.-butoksy, tert.-butoksy, pentoksy, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy og lignende.
Uttrykket " Ci_6-alkylsulfonyl" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -S (=0) 2-Ci_6-alkyl, hvor Ci_6-alkyl er som definert ovenfor. Representative eksempler er metylsulfonyl, etyl-sulfonyl, isopropylsulfonyl, n-propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl og lignende.
Uttrykket "C3_8-sykloalkanoyl" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -C (=0)-C3_8-sykloalkyl, hvor C3_8-sykloalkyl er som definert ovenfor. Representative eksempler er syklopropanoyl, syklobutanoyl, syklopentanoyl, sykloheksanoyl, sykloheptanoyl, syklooktanoyl og lignende.
Noen av de ovenfor definerte uttrykk kan opptre mer enn én gang i strukturformlene, og i slike tilfeller skal hvert uttrykk defineres uavhengig av de øvrige.
Uttrykket "behandling" betyr, slik det her er brukt, håndteringen og pleien av en pasient for det formål å bekjempe en sykdom, forstyrrelse eller tilstand. Uttrykket er ment å omfatte forsinkelsen av progresjonen av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden, lindringen av eller befrielsen for symptomer og komplikasjoner, og/eller helbredelsen eller fjerningen av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden. Pasienten som skal behandles, er fortrinnsvis et pattedyr, særlig et menneske.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med den generelle formel (II):
hvor
m er 1, 2 eller 3,
n er 0, 1, 2 eller 3,
R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, eller R<1> og R<2> danner til sammen en C3_6-alkylenbro,
R<1>1 og R1<2> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci_6-alkyl,
X er
R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er uavhengig av hverandre: hydrogen, halogen, cyan, -NR<15>R<16>, -CF3, -OCF3,
nitro, Ci-6-alkoksy, Ci_6-alkyl, CF3-sulfonyloksy, C3_8-sykloalkanoyl, Ci-6-alkylsulfonyl, Ci-6-alkylsulfonyl-0-, fenyl eller triazolyl, eller to nabostilte av R<3->R<7> danner en Ci_3-alkylendioksygruppe, R<1>5 og R1<6> er uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, og
-Y- er -0- eller -S-,
samt hvilken som helst diastereomer eller enantiomer eller tautomer form derav, inkludert blandinger av disse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved en foretrukket utførelsesform er R<1> Ci-6-alkyl; eller R<1> og R<2> danner til sammen en C4-5-alkylenbro.
Ved en annen utf ørelsesf orm danner R<1> og R<2> til sammen en C4_5-alkylenbro.
Ved en annen utførelsesform danner R<1> og R<2> til sammen en C4-alkylenbro.
Ved en annen utførelsesform danner R<1> og R<2> til sammen en Cs-alkylenbro.
Ved en annen utførelsesform er m 1.
Ved en annen utførelsesform er n 1 eller 2. Ved en annen utførelsesform er n 1.
Ved en annen utførelsesform er -Y- -0-. Ved en annen utførelsesform er X
hvor R<3>, R<4>, R5, R6 og R<7> er som definert i krav 1.
Ved en annen utf ørelsesf orm er R<3>, R<4>, R5, R6 og R<7 >uavhengig av hverandre valgt fra: hydrogen, halogen, cyan, -NR<15>R<16>, -CF3, -OCF3 og
nitro, hvor R15 og R1<6> er som definert i krav 1,
Ci-6-alkoksy, fenyl eller triazolyl, C3_8-sykloal-kanoyl, Ci-6-alkylsulfonyl og Ci-6-alkylsulfonyl-O-, eller R4 og R<5> danner til sammen en -0CH20-bro.
Ved en annen utf ørelsesf orm er R<3>, R<4>, R5, R6 og R<7 >uavhengig av hverandre valgt fra: hydrogen, halogen, cyan, -CF3 og -OCF3, Ci-6-alkoksy, 1,2,4-triazolyl, syklopropanoyl og Ci- 6-alkylsulfonyl-O-,
eller R<4> og R<5> danner til sammen en -OCH20-bro.
Ved en annen utf ørelsesf orm er R<3>, R<4>, R5, R6 og R<7 >uavhengig av hverandre valgt fra: hydrogen, halogen, cyan, -CF3 og -0CF3, -0-CH3, 1, 2, 4-triazolyl, -0-CH2CH3 og CH3-sulfonyl-0-.
Ved en annen utf ørelsesf orm er R<3>, R<4>, R5, R6 og R<7 >uavhengig av hverandre valgt fra: hydrogen, halogen, cyan, -CF3 og -OCF3, -0-CH3, -0-CH2CH3, eller CH3-sulfonyl-O- og CF3-sulfonyl-O-.
Ved en annen utførelsesform er R<11> hydrogen. Ved en annen utførelsesform er R<12> hydrogen eller metyl.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være kirale, og det er ment at eventuelle enantiomerer, som fraskilte, rene eller delvis rensede enantiomerer, eller racemiske blandinger derav, er inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Når en dobbeltbinding eller et fullstendig eller delvis mettet ringsystem eller mer enn ett asymmetrisentrum eller en binding med begrenset dreibarhet er til stede i molekylet, kan det dessuten dannes diastereomerer. Det er ment at eventuelle diastereomerer, som fraskilte, rene eller delvis rensede diastereomerer, eller blandinger derav, er inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Dessuten kan noen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse foreligge i forskjellige tautomere former, og det er ment at eventuelle tautomere former som forbindelsene er i stand til å danne, er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk akseptable salter av de foreliggende forbindelser. Slike salter omfatter farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, farmasøytisk akseptable metallsalter, ammonium- og alkylerte ammoniumsalter. Syreaddisjonssalter omfatter salter av uorganiske syrer samt organiske syrer. Representative eksempler på egnede uorganiske syrer omfatter saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre og lignende. Representative eksempler på egnede organiske syrer omfatter maursyre, eddiksyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzosyre, kanelsyre, sitronsyre, fumarsyre, glykolsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, malonsyre, mandelsyre, oksalsyre, pikrin-syre, pyrodruesyre, salisylsyre, ravsyre, metansulfonsyre, etan-sulfonsyre, vinsyre, askorbinsyre, embonsyre, bismetylensalisyl-syre, etandisulfonsyre, glukonsyre, citraconsyre, asparaginsyre, stearinsyre, palmitinsyre, EDTA, glykolsyre, p-aminobenzosyre, glutaminsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyrer og lignende. Ytterligere eksempler på farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter omfatter de farmasøytisk akseptable saltene som er oppført i J. Pharm. Sei., 1977, 66, 2. Eksempler på metallsalter omfatter litium-, natrium-, kalium-, magnesium-salter og lignende. Eksempler på ammonium- og alkylerte ammoniumsalter omfatter ammonium-, metylammonium-, dimetyl-ammonium-, trimetylammonium-, etylammonium-, hydroksyetylammonium-, dietylammonium-, butylammonium-, tetrametylammoniumsalter og lignende.
Som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er det også ment hydratene som de foreliggende forbindelser er i stand til å danne.
Syreaddisjonssaltene kan fås som de direkte produktene av forbindelsessyntese. Alternativt kan den frie base oppløses i et egnet oppløsningsmiddel som inneholder den passende syre, og saltet isoleres ved fordampning av oppløsningsmidlet eller på annen måte fraskille saltet og oppløsningsmidlet.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan danne solvater med standardoppløsningsmidler med lav molekylvekt under anvendelse av metoder som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Slike solvater er også ment å være omfattet innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse reagerer med histamin H3-reseptoren, og er følgelig anvendbare til behandlingen av et bredt spekter av tilstander og forstyrrelser hvor histamin H3-reseptorinteraksjoner er gunstig.
Ved et annet aspekt vedrører følgelig den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med den generelle formel (I) samt hvilken som helst diastereomer eller enantiomer eller tautomer form derav, inkludert blandinger av disse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et farmasøytisk preparat.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som som en aktiv bestanddel omfatter minst én forbindelse med formel (I) eller hvilken som helst diastereomer eller enantiomer eller tautomer form derav, inkludert blandinger av disse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for reduksjon av vekt.
Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av overvekt eller fedme.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for undertrykkelse av appetitt eller for metthetsinduksj on.
Ved en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser og sykdommer relatert til overvekt eller fedme, slik som aterosklerose, hypertensjon, IGT (forstyrret glukosetoleranse), sukkersyke, spesielt sukkersyke av type 2 (NIDDM (ikke-insulinavhengig diabetes mellitus)), dyslipidemi, koronar hjertesykdom, galleblæresykdom, osteoartritt og forskjellige typer av kreft, slik som endometrium-, bryst-, prostata- og tykktarmskreft.
Ved nok en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for profylakse og/eller behandling av spiseforstyrrelser, slik som bulimi og overdreven spising.
Ved en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat til behandling av IGT.
Ved en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat til behandling av sukkersyke av type 2. Slik behandling omfatter blant annet behandling av for det formål å forsinke eller forhindre progresjonen fra IGT til sukkersyke av type 2, samt forsinkelse eller forhindring av progresjonen fra ikke-insulinkrevende sukkersyke av type 2 til insulinkrevende sukkersyke av type 2.
Ved en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen anvendes de foreliggende forbindelser til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av allergisk rhinitt, magesår eller anoreksi.
Ved en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen anvendes de foreliggende forbindelser til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Alzheimers sykdom, narkolepsi eller oppmerksomhetssvikt.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, enten i enkelt- eller flerdoser. De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, samt hvilke som helst andre kjente adjuvanser og eksipienser, i overensstemmelse med vanlige teknikker, slik som dem beskrevet i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. utg., Gennaro, red., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. De farmasøytiske preparatene kan formuleres spesifikt for administrering ved hjelp av hvilken som helst egnet vei, slik som den orale, rektale, nasale, pulmonale, topiske (inkludert bukkale og sublinguale), transdermale, intracisternale, intraperitoneale, vaginale og parenterale (inkludert subkutane, intramuskulære, intratekale, intravenøse og intradermale) vei, idet den orale vei er foretrukket. Det vil forstås at den foretrukne vei vil avhenge av den generelle tilstand og alderen til individet som skal behandles, typen tilstand som skal behandles og den aktive bestanddel som velges.
Farmasøytiske preparater for oral administrering omfatter faste doseringsformer, slik som kapsler, tabletter, drasjeer, piller, sugetabletter, pulvere og granuler. Der det er passende, kan de fremstilles med belegg, slik som enteriske belegg, eller de kan formuleres for å gi regulert frigivelse av den aktive bestanddel, slik som forsinket eller forlenget frigivelse, i henhold til metoder som er godt kjent innenfor teknikken.
Flytende doseringsformer for oral administrering omfatter oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, siruper og eliksirer.
Farmasøytiske preparater for parenteral administrering omfatter sterile, vandige og ikke-vandige, injiserbare oppløs-ninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner, samt sterile pulvere som skal rekondisjoneres til sterile, injiserbare oppløsninger eller dispersjoner før bruk. Injiserbare depot-formuleringer er også tenkt på som å være innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Andre egnede administreringsformer omfatter supposi-torier, sprayer, salver, kremer, geler, inhaleringsmidler, hud-plastre, implantater etc.
En typisk oral dosering er i området fra ca. 0,001 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 0,01 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og mer foretrukket fra ca. 0,05 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, administrert i én eller flere doseringer, slik som 1-3 doseringer. Den nøyaktige dosering vil avhenge av hyppigheten og måten for administrering, kjønnet, alderen, vekten og den generelle tilstanden til individet som skal behandles, typen og alvorligheten av tilstanden som behandles og eventuelle ledsagende sykdommer som skal behandles, og andre faktorer som er åpenbare for fagfolk innen teknikken.
Formuleringene kan passende presenteres i enhetsdoseringsform ved hjelp av metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken. En typisk enhetsdoseringsform for oral administrering én eller flere ganger pr. dag, slik som 1-3 ganger pr. dag, kan inneholde fra 0,05 til ca. 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 500 mg, og mer foretrukket fra ca. 0,5 mg til ca. 200 mg.
For parenterale veier, slik som intravenøs, intratekal, intramuskulær og lignende administrering, er typiske doser i størrelsesorden ca. halvparten av dosen som anvendes for oral administrering.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen benyttes generelt som det frie stoff eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Ett eksempel er et syreaddisjonssalt av en forbindelse som har utnyttbarheten til en fri base. Når en forbindelse med formel (I) inneholder en fri base, fremstilles slike salter på en vanlig måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av en fri base med formel (I) med en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre, f.eks. uorganiske og organiske syrer. Representative eksempler er nevnt ovenfor. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med en hydroksygruppe omfatter anionet av forbindelsen i kombinasjon med et egnet kation, slik som natrium-eller ammoniumion.
For parenteral administrering kan det anvendes oppløs-ninger av de nye forbindelsene med formel (I) i steril, vandig oppløsning, vandig propylenglykol eller sesam- eller peanøttolje. Slike vandige oppløsninger bør være passende bufret om nødvendig, og det flytende fortynningsmiddel først gjøres isotonisk med til-strekkelig saltoppløsning eller glukose. Vannoppløsningene er særlig egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperitoneal administrering. Det sterile, vandige medium som anvendes, er allerede lett tilgjengelig ved standardteknikker som er kjent for fagfolk på området.
Egnede farmasøytiske bærere omfatter inerte, faste fortynnere eller fyllstoffer, steril, vandig oppløsning og forskjellige organiske oppløsningsmidler. Eksempler på faste bærere er laktose, terra alba, sukrose, syklodekstrin, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre eller lavere alkyleter av cellulose. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje, fosfolipider, fettsyrer, fettsyreaminer, polyoksyetylen eller vann. Likeledes kan bæreren eller fortynneren omfatte hvilket som helst materiale for forsinket frigivelse som er kjent innenfor teknikken, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller blandet med en voks. De farmasøytiske preparatene som dannes ved å kombinere de nye forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable bærerne, administreres så lettvint i mange forskjellige doseringsformer som er egnet for de beskrevne administreringsveier. Formuleringene kan passende presenteres i enhetsdoseringsform ved hjelp av metoder som er kjent innenfor farmasien.
Formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrering, kan presenteres som atskilte enheter, slik som kapsler eller tabletter, som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel, og som kan omfatte en egnet eksipiens. Disse formuleringene kan være i form av pulver eller granuler, som en oppløsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske, eller som en olje-i-vann- eller vann-i-oljeemulsjon i flytende form.
Dersom det anvendes en fast bærer til oral administrering, kan preparatet tabletteres, plasseres i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletform, eller det kan være i form av en pastill eller sugetablett. Mengden av fast bærer vil variere bredt, men vil vanligvis være fra ca. 25 mg til ca. lg. Dersom det anvendes en flytende bærer, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel eller steril, injiserbar væske, slik som en vandig eller ikke-vandig, flytende suspensjon eller oppløsning.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, kan inneholde:
Kj erne:
Eksempler
NMR-spektra ble registrert på Bruker 300 MHz og 400 MHz instrumenter. HPLC-MS ble utført på et Perkin Elmer-instrument (API 100).
HPLC ( metode A)
Reversfaseanalysen ble utført ved å anvende UV-påvis-ninger ved 214 og 254 nm på en 218TP54, 4,6 mm x 150 mm C-18-silikakolonne som ble eluert ved 1 ml/minutt ved 42 °C. Kolonnen ble ekvilibrert med 5 % acetonitril, 85 % vann og 10 % av en opp-løsning av 0,5 % trifluoreddiksyre i vann, og det ble eluert ved hjelp av en lineær gradient fra 5 % acetonitril, 85 % vann og 10 % av en oppløsning av 0,5 % trifluoreddiksyre, til 90 % acetonitril og 10 % av en oppløsning av 0,5 % trifluoreddiksyre i løpet av 15 minutter.
HPLC ( metode B)
RP-analysene ble utført ved å anvende et Alliance Waters 2695-system utstyrt med en Waters 2487-dobbeltbånddetektor. UV-påvisninger ble samlet opp ved å anvende en Symmetry C18, 3,5 um, 3,0 mm x 100 mm kolonne. Det ble eluert med en lineær gradient av 5-90 % acetonitril, 90-0 % vann og 5 % trifluoreddiksyre (1,0 %) i vann i løpet av 8 minutter ved en strømningshastighet på 1,0 minutt/minutt.
Generell fremgangsmåte ( A)
Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av den generelle fremgangsmåte
(A) :
Trinn A
Forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilles fra en N-beskyttet aminoalkohol med den generelle formel (II). Beskyttelsesgruppen kan velges fra beskyttelsesgruppene som er kjent innenfor teknikken, og som er beskrevet i litteraturen (f.eks. T.W. Greene, P.G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Aminoalkoholen med den generelle formel (II) oksideres ved hjelp av en egnet metode som er kjent innenfor teknikken, f.eks. ved å anvende oksalylklorid og dimetylsulfoksid eller disykloheksyl-karbodiimid og dimetylsulfoksid, hvorved man får et aldehyd med den generelle formel (III).
Trinn B
Aldehydet med den generelle formel (III) omsettes med et amin med den generelle formel (IV) under sure eller nøytrale betingelser med et reduksjonsreagens, slik som f.eks. natrium-acetoksyborhydrid eller natriumcyanborhydrid, hvorved man får et amin med den generelle formel (V).
Trinn C
Beskyttelsesgruppen fjernes ved hjelp av en metode som er kjent innenfor teknikken, og som er beskrevet i litteraturen (f.eks. T.W. Greene, P.G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991), hvorved man får et amin med den generelle formel (VI) enten som fri base eller som et salt.
Trinn D
Aminet med den generelle formel (VI), enten som en fri base eller som et salt, omsettes med en syre med formel (VII) og et koblingsreagens, slik som f.eks. en kombinasjon av 1-hydroksy-7-azabenzotriazol og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydrokloridsalt, eller en kombinasjon av 3-hydroksy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydrokloridsalt, eventuelt i nærvær av en slik aminbase som f.eks. trietylamin eller etyldiisopropylamin, eller med et aktivert derivat av syren med formel (VII), slik som f.eks. et syreklorid, syreimidazolid eller en fenolester, hvorved man får en forbindelse med den generelle formel (I).
Generell fremgangsmåte ( B)
Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved hjelp av den generelle fremgangsmåte (B):
Trinn A
Forbindelsene med den generelle formel (I) syntetiseres fra en N-beskyttet aminosyre med den generelle formel (VII). Beskyttelsesgruppen kan velges fra beskyttelsesgruppene som er kjent innenfor teknikken og beskrevet i litteraturen (f.eks. T.W. Greene, P.G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Et amin med den generelle formel (IV) - enten som en fri base eller som et salt - omsettes med en N-beskyttet aminosyre med den generelle formel (VIII) og et slikt koblingsreagens som f.eks. en kombinasjon av 1-hydroksy-7-azabenzotriazol og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrokloridsalt, eller en kombinasjon av 3-hydroksy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrokloridsalt, eventuelt i nærvær av en slik aminbase som f.eks. trietylamin eller etyldiisopropylamin, eller et aktivert derivat av syren med den generelle formel (VIII) , slik som f.eks. et syreklorid, syreimidazolid eller en fenolester, hvorved man får et amid med den generelle formel (IX).
Trinn B
Amidet (IX) reduseres med et passende reduksjonsreagens, slik som f.eks. boran, en kombinasjon av natriumborhydrid og jod, eller en kombinasjon av natriumborhydrid og svovelsyre, hvorved man får et amin med den generelle formel (V).
Trinn C og trinn D
Disse trinnene er identiske med trinnene C og D i generell fremgangsmåte (A).
Generell fremgangsmåte ( C)
Trinn A
Dette trinnet er identisk med trinn A i generell fremgangsmåte (B) .
Trinn B
Beskyttelsesgruppen på aminet fjernes ved hjelp av en metode som er kjent innenfor teknikken (f.eks. T.W. Greene,
P.G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991), hvorved man får et amid med den generelle formel (X), enten som fri base eller som et salt.
Trinn C
Amidet (X) reduseres med et passende reduksjonsreagens, slik som f.eks. litiumaluminiumhydrid, hvorved man får et amin med den generelle formel (VI).
Trinn D
Dette trinnet er identisk med trinn D i generell fremgangsmåte (A) .
Generell fremgangsmåte ( D)
Trinn A
En metalleringsstyrende gruppe DG (f.eks. en 2-tetrahydropyranylgruppe) bindes til en fenol av type (XI), som kjent for en person med erfaring innenfor fagområdet, eller beskrevet i litteraturen (f.eks. T.W. Greene, P.G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991), hvorved man får en forbindelse av type (XII).
Trinn B
Forbindelsen av type (XII) behandles med et alkylmetall-reagens, slik som n-butyllitium, sek.-butyllitium eller tert.-butyllitium med eller uten et slikt chelateringsreagens som N,N,N<1>,N'-tetrametyletylendiamin ved passende temperatur, slik som en temperatur mellom -78 °C og romtemperatur, i et passende tidsrom (5 minutter til 16 timer). En egnet elektrofil, slik som N,N-dimetylformamid, tilsettes. Styringsgruppen fjernes enten under opparbeidelsen eller under et trinn ved å anvende en metode som er kjent for fagfolk innen teknikken, eller som er beskrevet i litteraturen (f.eks. T.W. Greene, P.G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991), hvorved man får et aldehyd av type (XIII).
Trinn C
Aldehydet av type (XIII) omsettes med en egnet 2-haloester, slik som f.eks. dietylbrommalonat, i nærvær av et passende base, slik som kaliumkarbonat, i et passende oppløsnings-middel, slik som etylmetylketon, ved en passende temperatur (f.eks. mellom 0 °C og 200 °C) , hvorved man får esteren av type
(XIV).
Trinn D
Esteren av type (XIV) forsåpes ved en metode som er kjent for fagfolk innen teknikken, eller som er beskrevet i litteraturen (f.eks. T.W. Greene, P.G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991), f.eks. kaliumhydroksid i metanol eller litiumhydroksid, i en blanding av dioksan og vann, hvorved man får en syre av type (XV).
Trinn E
Dette trinnet er identisk med trinn D i generell fremgangsmåte (A) .
Generell fremgangsmåte ( E)
Trinn A
Et egnet helogenaren, slik som en brom- eller jodforbin-delse med den generelle struktur (XVI), omsettes med et alkylakrylat med den generelle formel (XVII) i nærvær av en egnet katalysator, slik som f.eks. en palladiumkatalysator, slik som f.eks. palladium(II)acetat, i nærvær av en egnet ligand, slik som trifenylfosfin, og en egnet base, slik som f.eks. en aminbase, slik som f.eks. trietylamin eller etyldiisopropylamin, hvorved man får et alkylakrylat med den generelle formel (XVIII).
Trinn B
Esteren av type (XVIII) forsåpes med en metode som er kjent for fagfolk innen teknikken, eller beskrevet i litteraturen
(f.eks. T.W. Greene, P.G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2. utg., John Wiley & Sons Inc. New York, 1991), f.eks. kaliumhydroksid i metanol eller litiumhydroksid i en blanding av dioksan og vann, hvorved man får en syre av type XIX).
Trinn C
Dette trinnet er identisk med trinn D i generell fremgangsmåte (A) og gir en forbindelse med den generelle formel (Ib).
Eksempel 1
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- bromfenyl)- 1-(( 2S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin-1- yl) propenon
Trinn A ( S)- 2- formylpyrrolidin- l- karboksylsyre- tert.-.- butylester
Ved -78 °C ble en oppløsning av dimetylsulfoksid
(7,06 ml, 0,099 mol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av oksalylklorid (6,40 ml, 0,075 mol) i diklormetan (15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved - 78 °C. En oppløsning av (S)-1-(tert.-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidin-metanol (10 g, 0,050 mol) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved -78 °C. Trietylamin (27,7 ml, 0,199 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblan-
dingen ble omrørt i 10 minutter ved -78 °C og så varmet opp til romtemperatur. Den ble vasket med en 10 % vandig oppløsning av natriumhydrogensulfat (60 ml). Vannfasen ble ekstrahert med diklormetan (30 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 11,2 g urenset (S)-2-formylpyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester, som ble brukt i det neste trinnet uten rensing.
<X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 6 1,50 (m, 9 H), 1,75-2,20 (m, 4 H) , 3,20-4, 00 (m, 3 H), 4,05 og 4,20 (begge t, til sammen 1 H), 9,50 og 9,60 (begge s, til sammen 1 H).
Trinn B
( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- karboksylsyre- tert.-butylester
Natriumtriacetoksyborhydrid (35,7 g, 0,168 mol) ble tilsatt til en blanding av urenset (S)-2-formylpyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (11,2 g, 0,056 mol), pyrrolidin (5,16 ml, 0,062 mol) og molekylsikter (10 g) i diklormetan (100 ml). Eddiksyre (6,42 g, 0,112 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Utfellingen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble fortynnet med en 1 N vandig oppløsning av natriumhydroksid (100 ml) og tert.-butyl-metyleter (100 ml). Fasene ble separert. Vannfasen ble ekstrahert med tert.-butylmetyleter (3 x 80 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silika (90 g) under anvendelse av etylacetat/heptan/trietylamin (1:1, 5 %) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 9,23 g (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,45 (s, 9 H), 1,80-2,10 (m, 8 H) , 2, 50-3, 70 (m, 8 H), 3,90 og 4,00 (begge m, til sammen 1 H).
HPLC (metode A): eluering ved 10,70 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 255, funnet: 255.
Trinn C
( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin
En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat
(470 ml, 1,5 mol) ble tilsatt til en oppløsning av (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester (9,23 g, 0,036 mol) i etylacetat (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat (200 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 10,30 g av dihydrokloridsaltet av (S)-2-((pyrrolidin-1-yl)metyl)pyrrolidin.
<X>H-NMR (DMSO-de) 5 1, 60-2, 30 (m, 8 H) , 3,10 (m, 2 H) , 3,25 (m, 2 H), 3,55 (m, 1 H), 3,70 (m, 3 H), 3,90 (m, 1 H), 9,80 (br, 2 H), 11,20 (br, 1 H).
Trinn D
Ved 0 °C ble 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimidhydrokloridsalt tilsatt til en oppløsning av (E)-4-brom-kanelsyre (0,50 g, 2,20 mmol) og 3-hydroksy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (0,36 g, 2,20 mmol) i en blanding av diklormetan (6 ml) og N,N-dimetylformamid (6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved 0 °C. En oppløsning av dihydrokloridsaltet av (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin (0,50 g, 2,20 mmol) i N,N-dimetylformamid (8 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer mens den ble varmet opp til romtemperatur. Den ble fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med saltoppløsning
(100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silika (40 g) under anvendelse av diklormetan/metanol/25 % vandig ammoniakk som elueringsmiddel, hvorved man fikk 340 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 5 1,70-2,20 (m, 8 H), 2,45-2,80 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,20 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 7,70 og 7,90 (begge d, til sammen 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H), 7,65 (d, 1 H).
HPLC (metode A): eluering ved 9,19 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 363, funnet: 363.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Ci8H23BrN20»HCl«3 H20 (363,30*36,46«18,02), beregnet: C 47,64, H 6,66, N 6,17, funnet: C 47,41, H 6,68, N 7,39.
Eksempel 2
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 5- brom- 2- etoksyfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl)-pyrrolidin- l- yl) propenon
300 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-5-brom-2-etoksykanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
^-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,45 (t, 3 H) , 1,80-2,20 (m, 8 H), 2,45-2,80 (m, 6 H), 1,60 og 1,70 (begge m,
til sammen 2 H) , 4,05 (q, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,75 (d, 1, H), 6,85 og 6,95 (begge d, til sammen 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,85 og 7,95 (begge d, til sammen 1 H).
HPLC (metode A): eluering ved 9,89 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 407, funnet: 407.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
C2oH27BrN202«HCl»H20 (407, 35«36, 46»18, 02) , beregnet: C 52,02, H 6,55, N 6,07, funnet: C 51,55, H 6,42, N 6,60.
Eksempel 3
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- klorfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin-l- yl) propenon
310 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-klor-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
HPLC (metode A): eluering ved 9,04 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 319, funnet: 319.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
<1>H-NMR (DMSO-d6, to sett av signaler) 5 1,80-2,15 (m,
8 H), 3,10, 3,20, 3,30, 3,45, og 3,55-3,85 (m, til sammen 8 H), 4,40 og 4,75 (begge m, til sammen 1 H), 7,05 og 7,15 (begge d, til sammen 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,80 og 7,90 (begge d, til sammen 2 H) , 10,2 (br, 1 H) .
Eksempel 4
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 4-( trifluormetyl) fenyl) propenon
160 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-ylmetyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-(trifluormetyl)kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
HPLC (metode A): eluering ved 9,58 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 353, funnet: 353.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
<1>H-NMR (DMSO-d6, to sett av signaler) 8 1,80-215 (m, 8 H), 3,10, 3,25, 3,30, 3,45 og 3,55-3,80 (alle m, til sammen 8 H), 4,40 og 4,80 (begge m, til sammen 1 H), 7,20 og 7,30 (begge d, til sammen 1 H), 7,70 og 7,75 (begge d, til sammen 1 H), 7,75 og 7,80 (begge d, til sammen 2 H), 7,95 og 8,10 (begge d, til sammen 2 H), 10,25 (br, 1 H).
Eksempel 5
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 3- bromfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl) propenon
290 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl) - metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-brom-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,70-1,85 (m, 4 H), 1,90-2,20 (m, 5 H), 2,40-2,75 (m, 6 H), 3,60 (t, 1 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,95 (begge d, til sammen 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 7,80 (t, 1 H).
HPLC (metode A): eluering ved 9,10 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 363, funnet: 363.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml. En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 6
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 2- bromfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl) propenon
250 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-
metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-2-brom-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 5 1,50-1, 90 (m, 4 H) , 1,90-2,20 (m, 4 H), 2,50-2,85 (m, 6 H), 3,55-3,80 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,65 og 6,85 (begge d, til sammen 1 H), 7,10-7,40 (m, 2 H), 7,50-7,70 (m, 2 H), 8,05 (d,
1 H) .
HPLC (metode A): eluering ved 8,8 9 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 363, funnet: 363.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 7
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- metoksyfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenon
340 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-metoksy-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,80 (m, 4 H), 1,90-2,10 (m, 3 H), 2,20 (m, 2 H), 2,45-2,80 (m, 5 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,60 og 6,75 (begge d, til sammen 1 H), 6,90 (m, 2 H), 7,48 (d, 2 H), 7,64 og 7,65 (begge d, til sammen 1 H). HPLC (metode A): eluering ved 7,91 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 315, funnet: 315.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 8
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 3- metoksyfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl ) propenon
420 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-metoksy-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 6 1,80 (m, 4 H), 1,90-2,20 (m, 5 H), 2,45-2,80 (m, 5 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,85 (begge d, til sammen 1 H), 6,90 (dd, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,30 (m, 1 H) , 7,70 (d, 1 H) .
HPLC (metode A): eluering ved 7,99 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 315, funnet: 315.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 9
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- bromfenyl)- 1-(( R)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl) propenon
520 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (R)-1-(tert.-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinmetanol i stedet for (S)-1-(tert.-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinmetanol.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 6 1, 70-2, 20 (m, 8 H) , 2,45-2,80 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 7,70 og 7,90 (begge d, til sammen 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H), 7,65 (d, 1 H).
HPLC (metode A): eluering ved 9,05 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 363, funnet: 363.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 10
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( R)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 4-trifluormetylfenyl) propenon
352 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (R)-1-(tert.-butoksykarbonyl-2-pyrrolidinmetanol i stedet for (S)-1-(tert.-butoksykarbonyl)-2-pyrrolidinmetanol og (E)-4-trifluormetyl-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<X>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 5 1,80 (m, 4 H), 1,90-2,20 (m, 4 H) , 2, 45-1, 85 (m, 6 H) , 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,80 og 7,00 (begge d, til sammen 1 H), 7,65 (AS, 4 H), 7,70 (d, 1 H).
HPLC (metode A): eluering ved 9,33 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 353, funnet: 353.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 11
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 3- klorfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl) propenon
340 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-klor-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,75 (m, 4 H), 1,85-2,15 (m, 4 H), 2,40-2,75 (m, 6 H), 3,50-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,75 og 6,90 (begge d, til sammen 1 H) , 7,20-7,40 (m, 3 H), 7,50 (s, 1 H) , 7,65 (d, 1 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 8,82 min.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 319, funnet: 319.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 12
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 3- fluorfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin-l- yl) propenon
210 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-fluor-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,75 (m, 4 H), 1,90-2,10 (m, 4 H), 2,45-2,75 (m, 7 H), 3,60 og 3,67 (t og d, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,90 (begge d, til sammen 1 H), 7,05 (dt, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,25-7,40 (m, 2 H) , 7,65 (d, 1 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 8,07 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 303, funnet: 303.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 13
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- fluorfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin-l- yl) propenon
280 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl) - metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-fluor-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<X>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,80 (m, 4 H), 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,40-2,75 (m, 6 H), 3,55-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,65 og 6,80 (begge d, til sammen 1 H), 7,05 (m, 2 H), 7,50 (m, 2 H), 7,65 (d, 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 8,05 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 303, funnet: 303.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 14
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( benzo[ 1, 3] dioksol- 5- yl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl)-pyrrolidin- 1- ylpropenon
340 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(benzo-[1,3]dioksol-5-yl)akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 5 1,80 (m, 4 H), 1,90-2,30 (m, 4 H), 2,45-2,80 (m, 6 H), 3,55-3,75 (m, 2 H), 4,15-4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,00 (s, 2 H) , 6,55 og 6,70 (begge d, til sammen 1 H), 6,80 (dd, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,02 (s, 1 H) , 7, 60 (d, 1 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 7,86 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 329, funnet: 329.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 15
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3, 4- dimetoksyfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenon
240 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3,4-di-metoksykanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre. <X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 5 1,75 (m, 4 H), 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,45-2,75 (m, 6 H), 3,55-3,75 (m, 2 H), 3,90 (s, 6 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,55 og 6,70 (begge d, til sammen 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 7,55 (d, 1 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 7,60.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 345, funnet: 345.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 16
( Generell fremgangsmåte ( Å))
( E)- 3-( 2, 4- dimetoksyfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl)-pyrrolidin- l- yl) propenon
320 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-2,4-di-metoksykanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre. <1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 5 1,75 (m, 4 H), 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,45-2,75 (m, 6 H), 3,50-3,75 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H) , 3,85 (s, 3 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,45 (m, 2 H), 6,75 og 6,90 (begge d, til sammen 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,85 og 7,90 (begge d, til sammen 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 8,47 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 345, funnet: 345.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2.M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 17
( Generell fremgangsmåte ( A) )
( E)- 3-( 4- brom- 2- fluorfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl)-pyrrolidin- l- yl) propenon
390 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-brom-2-fluorkanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
■"■H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,75 (m, 4 H) , 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,35-2,75 (m, 6 H), 3,50-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,85 og 7,05 (begge d, til sammen 1 H), 7,25-7,45 (m, 3 H), 7,65 og 7,70 (begge d, til sammen 1 H). HPLC, metode A: eluering ved 9,27 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 381, funnet: 381.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 18
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 4-( trifluormetoksy) fenyl) propenon
98 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((2S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-trifluormetoksy-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,80 (m, 4 H), 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,40-2,80 (m, 6 H), 3,55-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,85 (begge d, til sammen 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 7,65 (d, 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 9,75 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 369, funnet: 369.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 19
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4-( dimetylamino) fenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl)-pyrrolidin- l- yl) propenon
74 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidln-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-(dimetylamino) kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,50-2,15 (m, 8 H), 2,45-2,80 (m, 6 H), 3,00 (s, 6 H), 3,60 og 3,65 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,45 (begge m, til sammen 1 H), 6,50 og 6,65 (begge d, til sammen 1 H), 6,67 (m, 2 H), 7,40 (d, 2 H), 7,65 (d, 1 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 7,23 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 328, funnet: 328.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 20
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- bromfenyl)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl) propenon
Trinn 1 1-((( S)- pyrrolidin- 2- yl) metyl) piperidin
8,3 g 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin ble syntetisert som beskrevet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)-pyrrolidin under anvendelse av piperidin i stedet for pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDC13, fri base) 8 1,30 (m, 1 H), 1,40 (m, 2 H), 1,55 (m, 4 H), 1,75 (m, 2 H), 1,90 (m, 1 H), 2,30 (m, 2 H), 2,35 (m, 2 H), 2,50 (m, 2 H), 2,65 (br, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H).
Trinn 2
520 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-4-bromfenyl)-1-((S)-2-(pyrrolidin-l-yl)metyl)-pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av 1-(((S)-pyrrolidin-2-yDmetyl) piperidin i stedet for (S)-2-( (pyrrolidin-l-yl) metyl)-pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,45 (m, 2 H),
1,55 (m, 4 H), 2,85-2,10 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,55-3,75
(m, 2 H) , 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,95 (begge d, til sammen 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,50 (d, 2 H), 7,60 (d, 1 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 9,48 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 377, funnet: 377.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 21
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- klorfenyl)- 1-(( S)-(( 2- piperidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl ) propenon
220 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl) metyl) pyrrolidin og (E)-4-klorkanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre. <X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,45 (m, 2 H) , 1,55 (m, 4 H), 1,80-2,10 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,50-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,90 (begge d, til sammen 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 7,65 (d, 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 9,37 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 333, funnet: 333.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsnings midlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 22
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 4-( trifluormetyl) fenyl) propenon
130 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av 1- ( ( (S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-1-yl)metyl)pyrrolidin, og (E)-4-(trifluormetyl)kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<X>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 5 1,40 (m, 2 H) , 1,55 (m, 4 H), 1,80-2,10 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,55-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,80 og 7,05 (begge d, til sammen 1 H), 7,60 (m, 4 H), 7,70 (d, 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 9,87 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 367, funnet: 367.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 23
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 3- bromfenyl)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- 1- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl) propenon
140 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-(pyrrolidin-1-yl)metyl)pyrrolidin, og (E)-3-bromkanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre. <1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,45 (m, 2 H), 1,60 (m, 4 H), 1,80-2,10 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,50-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,95 (begge d, til sammen 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,60 og 7,61 (begge d, til sammen 1 H), 7,70 (m, 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 9,60 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 377, funnet: 377.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 24
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- metoksyfenyl)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- 1- yl) metyl) pyrrolidin-l- yl) propenon
160 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-1-yl)metyl)pyrrolidin, og (E)-4-metoksykanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre. <1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,45 (m, 2 H), 1,55 (m, 4 H), 1,85-2,10 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,55-3,75 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,60 og 6,75 (begge d, til sammen 1 H), 6,90 (m, 2 H), 7,50 (d, 2 H), 7, 65 (d, 1 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 8,61 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 329, funnet: 329.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 25
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- l- yl) metyl)-pyrrolidin- l- yl) propenon
190 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-( (pyrrolidin-l-yl) metyl) pyrrolidin, og (E)-3,4-dimetoksykanelsyre i stedet for
(E)-4-bromkanelsyre.
<X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,40 (m, 2 H),
1,55 (m, 4 H), 1,80-2,10 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,50-3,75 (m, 2 H), 3,90 (s, 6 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H),
6,55 og 6,75 (begge d, til sammen 1 H), 6,85 (m, 1 H), 7,10 (AB, 2 H) , 7, 65 (d, 1 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 8,00 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 359, funnet: 359.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 26
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- klor- 3- nitrofenyl)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- l- yl) metyl)-pyrrolidin- l- yl) propenon
200 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-1-yl)metyl)pyrrolidin, og (E)-4-klor-3-nitrokanelsyre i stedet for
(E)-4-bromkanelsyre.
• <1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,45 (m, 2 H), 1,55
(m, 4 H), 1,85-2,10 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,55-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,75 og 7,05 (begge d, til sammen 1 H), 7,50-7,70 (m, 2 H), 8,00 og 8,05 (begge s, til sammen 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 9,19 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 377, funnet: 377.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5. ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 27
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 4-( trifluormetoksy) fenyl) propenon
370 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-1-yl)metyl)pyrrolidin, og (E)- 4-(trifluormetoksy)kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre. <1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 5 1,45 (m, 2 H), 1,55 (m, 4 H), 1,85-2,10 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,50-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,90 (begge d, til sammen 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 7,65 (d, 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 10,11 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 383, funnet: 383.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 28
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( bifenyl- 4- y)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl) propenon
180 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(bifenyl-4-yl)akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,70-2,20 (m, 8 H), 2,45-2,80 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (t og m, til sammen 2 H), 4,20 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,75 og 6,90 (begge d, til sammen 1 H), 7,30-7,50 (m, 3 H), 7,60 (m, 6 H), 7,75 (d, 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 10,26 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 361, funnet: 361.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 29
( Generell fremgangsmåte ( A))
4-(( E)- 3- okso- 3-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl) propenyl] benzonitril
180 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-cyan-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,75 (m, 4 H), 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,40-2,75 (m, 6 H), 3,55-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,80 og 7,00 (begge d, til sammen 1 H) , 7,55-7, 70 (m, 5 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 7,46 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 310, funnet: 310.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 30
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4( metylsulfonyl) fenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl)-pyrrolidin- l- yl) propenon
Trinn 1 ( E)- 3-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) akrylsyreetylester
Kalium-tert.-butoksid (10,96 g, 98 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ble tilsatt porsjonsvis til en oppløsning av metyl-fosfonacetat (21,91 g, 98 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter ved romtemperatur. En oppløsning av 4-(metylsulfonyl)benzaldehyd ("Acros" nr. 42490-0025, 10,0 g, 54 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Den ble fortynnet med etylacetat (500 ml) og vasket med 1 N saltsyre (300 ml). Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av krystallisasjon fra etylacetat/heptan, hvorved man fikk 4,3 g (E)-3-(4- (metylsulfonyl) fenyl)akrylsyreetylester.
■"■H-NMR (CDC13) 5 1,35 (t, 3 H) , 3,10 (s, 3 H) , 4,30 (q, 2 H), 6,55 (d, 1 H), 7,70 (m, 3 H) , 7,95 (d 2 H) .
Trinn 2
( E)- 4- metylsulfonylkanelsyre
En oppløsning av (E)-3-(4-(metylsulfonyl)fenyl)akrylsyreetylester og litiumhydroksid i dioksan/vann (100 ml/100 ml) ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Den ble vasket med tert.-butylmetyleter (200 ml). Vannfasen ble surgjort med en 10 % vandig oppløsning av natriumhydrogensulfat inntil pH 2. Utfellingen ble isolert ved filtrering og tørket under vakuum. Resten ble oppslemmet i etanol (100 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet. Den sistnevnte prosedyre ble gjentatt én gang, hvorved man fikk 2,74 g urenset (E)-4-metylsulfonylkanelsyre, som ble brukt i det neste trinn uten videre rensing.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 3, 25 (s, 3 H) , 6,70 (d, 1 H) , 7,65 (d, 1 H), 7,95 (AB, 4 H), 12,60 (br, 1 H).
Trinn 3
340 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-metyl-sulf onylkanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,75 (m, 4 H), 1,85-2,20 (ra, 4 H), 2,45-2,80 (m, 6 H), 3,05 (s, 3 H), 3,55-3,80 (m, 2 H), 4,10 og 4,40 (begge ra, til sammen 1 H), 6,85 og 7,05 (begge d, til sammen 1 H), 7,65 (m, 3 H), 7,95 (d, 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 6,58 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 363, funnet: 363.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 31
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- klorfenyl)- 1-( 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) piperidin- 1-yl) propenon
140 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-klor-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og 2-formylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester i stedet for (S)-2-formylpyrrolidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester.
^-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1, 35-1, 95 (m, 10 H) , 2,40-2,90 og 3,20 (begge m, til sammen 7 H), 3,90 og 4,25 (begge m, til sammen 1 H), 4,60 og 5,05 (begge m, til sammen 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 7,55 (d, 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 12,39 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 333, funnet: 333.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 32
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- bromfenyl)- 1-( 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) piperidin- 1-yl) propenon
90 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av 2-formyl-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i stedet for (S)-2-formylpyrrolidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 1,35-1,90 (m, 10 H), 2,40-2,90 (m, 7 H), 3,90 og 425 (begge m, til sammen 1 H), 4,60 og 5,05 (begge m, til sammen 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,45-7,65 (m, 3 H).
HPLC, metode B: eluering ved 4,28 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 377, funnet: 377.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 33
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-( 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) piperidin- l- yl)- 3-( 4-( trifluormetyl ) fenyl) propenon
130 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-(tri-fluormetylkanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og formyl-piperidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester i stedet for (S)-2-formylpyrrolidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,40-1,95 (m, 10 H), 2,45-2,85 (m, 7 H), 3,90-4,25 (begge m, til sammen 1 H), 4,60 og 5,00 (begge m, til sammen 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,55-7,65 (m, 5 H).
HPLC, metode B: eluering ved 4,44 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 367, funnet: 367.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 34
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- metoksyfenyl)- 1-( 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) piperidin- l-yl) propenon
100 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-klor-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre og 2-formylpiperidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester i stedet for (S)-2-formylpyrrolidin-1-karboksylsyre-tert.-butylester.
<:>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,30-1,95 (m, 10 H), 2,40-3,20 (m, 7 H), 3,85 (s, 3 H), 4,00 og 4,25 (begge m, til sammen 1 H), 4,60 og 5,00 (begge m, til sammen 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,90 (d, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 7,60 (d, 1 H).
HPLC, metode B: eluering ved 3,79 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 329, funnet: 329.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 35
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( S)-(( 2- pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( tien- 2-yl) propenon
160 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-tien-2-yDakrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,80 (m, 4 H), 1,85-2,15 (m, 4 H), 2,35-2,75 (m, 6 H), 3,50-3,70 (m, 2 H), 4,10 og 4,35 (begge m, til sammen 1 H), 6,52 og 6,65 (begge d, til sammen 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,80 (d, 1 H). HPLC, metode A: eluering ved 7,34 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 291, funnet: 291.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 36
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( tien- 3-yl) propenon
100 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(tien-3-yDakrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,75 (m, 4 H) , 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,40-2,80 (m, 6 H), 3,50-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,55 og 6,70 (begge d, til sammen 1 H), 7,20-7,35 (m, 2 H), 7,45 (m, 1 H) , 7,70 (dd, 1 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 7,32 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 291, funnet: 291.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 37
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( furan- 2- yl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl) propenon
78 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(furan-2-yl)akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,70 (m, 4 H), 1,85-2,20 (m, 4 H) , 2,40-2, 80 (m, 6 H), 3, 50-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,45 (m, 1 H), 6,55 (m, 1 H), 6,65 og 6,75 (begge d, til sammen 1 H), 7,45 (m, 2 H).
HPLC, metode A: eluering ved 6,78 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 275, funnet: 275.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 38
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( furan- 3- yl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl) propenon
190 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(furan-3-yl)akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,75 (m, 4 H), 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,40-2,75 (m, 6 H), 3,45-3,70 (m, 2 H), 4,10 og 4,35 (begge m, til sammen 1 H), 6,45 og 6,55 (d og m, til sammen 2 H) , 7,40 (s, 1 H), 7, 55-7, 65 (m, til sammen 2 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 6,66 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 275, funnet: 275.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 39
( Generell fremgangsmåte ( A))
Metansulfonsyre 4-[( E)- 3- okso- 3-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl)-pyrrolidin- l- yl) propenyl] fenylester
Trinn 1 Metansulfonsyre- 4- formylfenylester Ved 0 °C ble metansulfonylklorid (9,51 ml, 0,123 mol) tilsatt til en oppløsning av 4-hydroksybenzaldehyd (15 g, 0,123 mol) i pyridin (12,91 ml, 0,160 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 3 timer og fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Den ble overført til konsentrert saltsyre/is (200 ml/200 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (4 x 300 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med en 5 % vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (3 x 200 ml) og saltoppløsning (100 ml). De ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 22,87 g urenset metansulfonsyre-4-formylfenylester, som ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing. <1>H-NMR (CDC13) 8 13,22 (s, 3 H), 7,45 (d, 2 H), 8,00 (d, 2 H) , 10,02 (s, 1 H) . Trinn 2 ( E)- 3-( 4-( metansulfonyloksy) fenyl) akrylsyre
Malonsyre (7,80 g, 74,92 mmol) ble tilsatt til en opp-løsning av den urensede metansulfonsyre-4-formylfenylester (10 g, 49,95 mmol), som ble syntetisert i det forutgående trinn, og piperidin (0,7 ml, 7,09 mmol) i pyridin (50 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 90 °C i 2,5 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur. Konsentrert saltsyre/is (400 ml/100 ml) ble tilsatt. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med en 10 % vandig oppløsning av' eddiksyre (200 ml). Den ble tørket under vakuum, hvorved man fikk 6,95 g (E)-3-(4-(metansulfonyloksy)-fenyl)akrylsyre.
^-NMR (DMSO-d6) 8 3, 40 (s, 3 H) , 6,55 (d, 1 H) , 7,40 (d, 2 H) , 7,60 (d, 1 H), 7,80 (d, 2 H) .
Trinn 3
150 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(4-(metansulfonyloksy)fenyl)akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanel-syre .
<X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,75 (m, 4 H), 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,40-2,80 (m, 5 H), 3,15 (s, 3 H), 3,50-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (m, 1 H), 6,70 og 6,85 (begge d, til sammen 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 7,65 (d, 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 7,50 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 379, funnet: 379.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylace.tat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 40
( Generell fremgangsmåte ( A))
Trifluormetansulfonsyre- 4-[( E)- 3- okso- 3-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l-yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenyl] fenylester
Trinn 1
( E)- 3-( 4-( trifluormetylsulfonyloksy) fenyl) akrylsyre
13,4 g (E)-3-(4-(trifluormetylsulfonyloksy)fenyl)akrylsyre ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-(metansulfonyloksy) f enyl) akrylsyre ved å anvende trifluormetansulfonsyre-anhydridmetansulfonylklorid.
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 6, 60 (d, 1 H) , 7,55 (d, 2 H) , 7,65 (d, 1 H) , 7,90 (d, 2 H) .
Trinn 2
130 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(4-(trifluormetylsulfonyloksy)fenyl)akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,75 (m, 4 H), 1,85-2,15 (m, 4 H), 2,40-2,80 (m, 5 H), 3,55-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,90 (begge d, til sammen 1 H), 7,30 (d, 2 H), 7,60 (d, 2 H), 7,65 (d, 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 9,97 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 433, funnet, 433.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 41
( Generell fremgangsmåte ( A))
3-[( E)- 3(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyDpyrrolidin- l-yl) propenyl] benzonitril
Trinn 1
( E)- 3-( 3- cyanfenyl) akrylsyre
11,3 g (E)-3-(3-cyanfenyl)akrylsyre ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-(metansulfonyloksy)fenyl)akrylsyre under anvendelse av 3-cyanbenzaldehyd (kommersielt tilgjengelig fra Aldrich) i stedet for metansulfonsyre-4-formylfenylester.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8 6, 70 (d, 1 H) , 7,60 (m, 2 H) , 7,85 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 12,50 (br, 1 H).
Trinn 2
220 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(3-cyanfenyl) akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (som trifluoreddiksyresalt, CDC13) 8 1,90 (m, 1 H) , 2,00-2,30 (m, 7 H), 3,05-3,20 (m, 2 H), 3,25 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,70-3,90 (m, 3 H), 4,15 (m, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 7,55 (t, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,85 (s, 1 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 7,37 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 310, funnet: 310.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 42
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- l- ylmetyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 3-trifluormetylfenyl) propenon
310 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av 1-( ( (S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl) metyl) pyrrolidin, og (E)-3-(trifluormetyl)kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,40 (m, 2 H), 1,55 (m, 4 H), 1,80-2,15 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,80 og 7,05 (begge d, til sammen 1 H), 7,45-7,85 (m, til sammen 5
H) .
HPLC, metode A: eluering ved 9,73 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 367, funnet: 367.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 43
( Generell fremgangsmåte ( A))
3-[( E)- 3- okso- 3-(( S)- 2-(( piperidin- 1- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl) propenyl] benzonitril
370 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(3-cyanfenyl)akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre og 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl )metyl)pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,40 (m, 2 H) , 1,55 (m, 4 H), 1,85-2,15 (m, 4 H), 2,15-2,55 (m, 5 H), 2,65 (m, 1 H), 3,60 og 3,75 (begge m, til sammen 2 H) , 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,75 og 7,05 (begge d, til sammen 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,60-7,75 (m, 4 H), 7,85 (d, 1 H).
HPLC, metode B, eluering ved 3,10 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 324, funnet: 324.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 44
( Generell fremgangsmåte ( A))
4-[( E)- 3- okso- 3-(( S)- 2-(( piperidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l-yl) propenyl] benzonitril
150 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-cyan-kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre og 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin.
■"■H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1, 30-1, 65 (m,
6 H), 1,95-2,15 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,60 og 3,70
(begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,80 og 7,05 (begge d, til sammen 1 H), 7,50-7,70 (m, 5 H).
HPLC, metode B: eluering ved 3,05 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 324, funnet: 324.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 45
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- 1-yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenon
190 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-metyl-sulf onylkanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-1-yl)metyl)pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,45 (m, 2 H), 1,50-1,70 (m, 4 H), 1,85-2,15 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,10 (s, 3 H), 3,65 og 3,75 (begge m, til sammen 2 H), 4,20 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,85 og 7,10 (begge d, til sammen 1 H), 7,70 (m, 3 H) , 7,95 (d, 2 H) .
HPLC, metode B: eluering ved 2,60 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 377, funnet: 377.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 4 6
( Generell fremgangsmåte ( A))
Metansulfonsyre- 4-[( E)- 3- okso- 3-(( S)- 2-(( piperidin- 1- yl) metyl)-pyrrolidin- l- yl) propenyl] fenylester
230 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(4-(metansulfonyloksy)fenyl)akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanel-syre, og 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,45 (m, 2 H), 1,55 (m, 4 H), 1,70-2,15 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,15 (s, 3 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,35 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,90 (begge d, til sammen 1 H), 7,30 (d, 2 H) , 7,55 (d, 2 H) , 7, 65 (d, 1 H) .
HPLC, metode B: eluering ved 3,17 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 393, funnet: 393.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 47
( Generell fremgangsmåte ( A))
Trifluormetansulfonsyre 4-(( E)- 3- okso- 3-(( S)- 2-(( piperidin- 1-yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenyl] fenylester
190 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(4-(trifluormetylsulfonyloksy)fenyl)akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin.
<X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 5 1,30-2,70 (m, 16 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,95 (begge d, til sammen 1 H), 7,30 (d, 2 H) , 7, 60 (d, 2 H) , 7, 65 (d, 1 H) .
HPLC, metode B: eluering ved 4,4 5 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 447, funnet: 447.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 48
( Generell fremgangsmåte ( A))
2- fluor- 5-[( E)- 3- okso- 3-(( S)- 2-(( piperidin- 1- yl) metyl) pyrrolidin-l- yl) propenyl] benzonitril
Trinn 1 ( E)- 3-( 3- cyan- 4- fluorfenyl) akrylsyre
5,52 g (E)-3-(3-cyan-4-fluorfenyl)akrylsyre ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-(metansulfonyloksy)fenyl)-akrylsyre under anvendelse av 4-fluor-3-cyanbenzaldehyd (kommersielt tilgjengelig ved Aldrich) i stedet for metansulfonsyre-4-formylfenylester.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 6, 60 (d, 1 H) , 7,55 (m, 2 H) , 8,15 (m, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 12,50 (br, 1 H).
Trinn 2
300 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(3-cyan-4-fluorfenyl)akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl )metyl)pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,45 (m, 2 H), 1,55 (m, 4 H) , 2,85-2,10 (m, 4 H), 2,15-2,55 (m, 5 H), 2,65
(m, 1 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 7,00 (begge d, til sammen 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H). HPLC, metode B: eluering.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 342, funnet: 342.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 4 9
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 2- fluor- 4- trifluormetylfenyl)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- 1-yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenon
Trinn 1 ( E)- 2- fluor- 4-( trifluormetyl) kanelsyre
5,12 g (E)-2-fluor-4-(trifluormetyl)kanelsyre ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-(metansulfonyloksy)fenyl)-akrylsyre under anvendelse av 2-fluor-4-trifluormetylbenzaldehyd (kommersielt tilgjengelig fra Aldrich) i stedet for metan-sulf onsyre 4-formylfenylester.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 6, 70 (d, 1 H) , 7,65 (m, 2 H) , 7,80 (d, 1 H), 8,10 (t, 1 H), 12,00 (br, 1 H).
Trinn 2
220 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-2-fluor-4-(trifluormetyl)kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl) metyl) pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,40 (m, 2 H), 1,55 (m, 4 H), 1,75-2,15 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,95 og 7,15 (begge d, til sammen 1 H), 7, 30-7,45 (m, 2 H) , 7,60 (m, 1 H), 7, 65-7,80 (m, 2 H) .
HPLC, metode B: eluering ved 4,54 minutter.
MS: beregnet for [M + H]: 385, funnet: 385.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 50
( Generell fremgangsmåte ( A))
( Generell fremgangsmåte ( C)) : ( E)- 3-( 2- fluor- 4- trifluormetyl-fenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenon
Trinn 1 ( S)- 2-( pyrrolidin- l- ylkarbonyl) pyrrolidin- l- karboksylsyre- tert.-butylester
Ved 0 °C ble 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrokloridsalt (17,81 g, 93 mmol) tilsatt til en oppløsning av (S)-1-(tert.-butoksykarbonyl)pyrrolidin-l-karboksylsyre (20,0 g, 93 mmol) og 3-hydroksy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (15,2 g, 93 mmol) i en blanding av diklormetan (150 ml) og N,N-dimetylformamid (150 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved 0 °C. Pyrrolidin (7,76 ml, 93 mmol) og trietylamin (91 ml, 650 mmol) ble tilsatt suksessivt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer mens den ble varmet opp til romtemperatur. Den ble fortynnet med etylacetat (500 ml) og vasket med en blanding av vann og en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (250 ml/250 ml). Den vandige oppløsning ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silika (90 g) under anvendelse av diklormetan/metanol/25 % vandig ammoniakk (100:10:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 5,9 g (S)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl) pyrrolidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,40 og 1,45 (begge s, til sammen 9 H), 1,75-2,25 (m, 8 H) 3,35-3,80 (m, 6 H), 4,35 og 4,50 (begge dd, til sammen 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 9,35 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 269, funnet: 269.
Trinn 2
( Pyrrolidin- l- yl)-(( S)- pyrrolidin- 2- yl) metanon
(S)-2-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-l-karboksylsyre-tert.-butylester (5,90 g, 22 mmol) ble oppløst i diklormetan (50 ml). Trifluoreddiksyre (30 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 50 minutter ved romtemperatur. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i en mettet, vandig oppløsning av kaliumkarbonat (200 ml). Det ble ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). Vannfasen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 4,89 g av det urene (pyrrolidin-l-yl)-((S)-pyrrolidin-2-yl)metanon, som ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR (CDC13) 5 1,90 (m, 7 H) , 2,25 (m, 1 H) , 3,10-3,70 (m, 6 H), 4,10 (m, 1 H), 4,60 br, 1 H).
Trinn 3
( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin
En 1,0 M oppløsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran (87 ml, 87 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av det urensede (pyrrolidin-l-yl)((S)-pyrrolidin-2-yl)metanon (4,89 g, 29 mmol) i tetrahydrofuran (90 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 6 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur. Vann (3,6 ml) ble forsiktig tilsatt. En 1 N oppløsning av natriumhydroksid (3,6 ml, 3,6 mmol) ble forsiktig tilsatt. Vann (10,7 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Utfellingen ble frafiltrert. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 2,67 g (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDC13) 5 1,25-2, 00 (m, 8 H) , 2, 30-2, 70 (m, 6 H) , 2,85 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H).
Trinn 4
220 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i trinn 4 for fremstillingen av (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-2-fluor-4-(trifluormetyl)kanelsyre i stedet for
(E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,45-1,85 (m, 4 H),
1,85-2,20 (m, 4 H), 2,40-2,75 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,95 og 7,15 (begge d, til sammen 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,60 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H) .
HPLC, metode B: eluering ved 4,31 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 371, funnet: 371.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 51
( Generell fremgangsmåte ( A))
2- fluor- 5-[( E)- 3- okso- 3-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin-l- yl) propenyl] benzonitril
250 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(3-cyan-4-fluorfenyl)akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,55-2,15 (m, 8 H), 2,40-2,75 (m, 6 H), 3,65 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,95 (begge d, til sammen 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H) .
HPLC, metode B: eluering ved 3,59 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 328, funnet: 328.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 52
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 3-( trifluormetyl) fenyl) propenon
320 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(trifluormetyl)kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,75 (m, 4 H), 1,85-2,25 (m, 4 H), 2,45-2,80 (m, 6 H), 3,60 og 3,75 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,80 og 7,00 (begge d, til sammen 1 H), 7,45-7,80 (m, 5 H).
HPLC, metode B: eluering ved 4,16 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 353, funnet: 353.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 53
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- tert■- butylfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- 1-yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenon
340 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E) 4-tert.-butylkanelsyre (kommersielt tilgjengelig f.eks. fra Emkachem) i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CRC13, to sett av signaler) 8 1,40 (s, 9 H), 1,75 (m, 4 H), 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,40-2,75 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,85 (begge d, til sammen 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,50 (d, 2 H), 7,70 (d, 1 H).
HPLC, metode B: eluering ved 4,7 6 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 341, funnet: 341.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 54
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 3-( trifluormetoksy) fenyl) propenon
340 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(tri-fluormetoksy)kanelsyre (kommersielt tilgjengelig f.eks. fra Lancaster) i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,80 (m, 4 H), 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,40-2,80 (m, 6 H), 3,65 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,75 og 6,90 (begge d, til sammen 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,65 (d, 1 H) .
HPLC, metode B: eluering ved 4,30 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 369, funnet: 369.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 55
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l-yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenon
210 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-klor-3-(trifluormetyl)kanelsyre (kommersielt tilgjengelig f.eks. fra Interchim, Frankrike) i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,75 (m, 4 H), 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,40-2,75 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,75 og 6,95 (begge d, til sammen 1 H), 74,5-7,60 (m, 2 H), 7,65 (d, 1 H), 7,85 (m, 1 H) .
HPLC, metode B: eluering ved 4,50 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 387, funnet: 387.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 56
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 3- fluor- 5-( trifluormetyl) fenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l-yl ) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenon
290 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-fluor-5(trifluormetyl)kanelsyre (kommersielt tilgjengelig f.eks. fra Interchim, Frankrike) i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,75 (m, 4 H), 1,85-2,15 (m, 4 H), 2,45-2,75 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 7,80 og 7,00 (begge d, til sammen 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H) , 7,55 (m, 1 H) , 7,65 (dd, 1 H) .
HPLC, metode B: eluering ved 4,2 9 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 371, funnet: 371.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 57
( Generell fremgangsmåte ( C))
( E)- 1-(( S)- 2-( dietylaminometyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 4-( trifluor-metoksy) fenyl) propenon
Trinn 1 N, N- dietyl- N-((( S)- pyrrolidin- 2- yl) metyl) amin
N,N-dietyl-N-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)amin ble syntetisert som beskrevet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)-pyrrolidin ved å starte med N,N-dietylamin i stedet for pyrrolidin .
<1>H-NMR (CDC13) 8 1,00 (t, 6 H), 1,35 (m, 1 H) , 1,75 (m, 2 H), 1,85 (m, 1 H), 2,35 (m, 2 H), 2,55 (m, 4 H), 2,85 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H).
Trinn 2
170 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-tri-fluormetoksykanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og N,N-dietyl-N-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)amin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,05 (m, 6 H), 1,85-2,15 (m, 4 H), 2,15-2,80 (m, 6 H), 3,50-3,75 (m, 2 H), 4,10 og 4,30 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,90 (begge d, til sammen 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 7,65 og 7,66 (begge d, til sammen 1 H).
HPLC, metode B: eluering ved 4,54 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 371, funnet: 371.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 58
( Generell fremgangsmåte ( C))
( E)- 1-(( S)- 2-( dietylaminometyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 4-( trifluormetyl) fenyl) propenon
310 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-tri-fluormetylkanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og N-dietyl-N-(( (S)-pyrrolidin-2-yl)metyl) amin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 5 1,00 (m, 6 H), 1,85-2,15 (m, 4 H), 2,20-2,80 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,10 og 4,30 (begge m, til sammen 1 H), 6,80 og 7,00 (begge d, til sammen 1 H), 7,60 (AB, 2 H), 7,70 og 7,71 (begge d, til sammen 1 H).
HPLC, metode B: eluering ved 4,39 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 355, funnet: 355.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse don i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 59
( Generell fremgangsmåte ( C))
( E)- 1-(( S)- 2-( dietylaminometyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 3, 4- dimetoksy-fenyl) propenon
190 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3,4-di-metoksykanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre og N,N-dietyl-N-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)amin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl) metyl) pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,05 (m, 6 H), 1,85-2,15 (m, 4 H), 2,15-2,80 (m, 6 H), 3,60 og 3,75 (begge m, til sammen 2 H), 3,90 (s, 6 H), 4,10 og 4,35 (begge m, til sammen 1 H), 6,60 og 6,75 (begge d, til sammen 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,03 og 7,05 (begge s, til sammen 1 H), 7,10 (d, 1 H), 7,65 og 7,66 (begge d, til sammen 1 H).
HPLC, metode B: eluering ved 3,47 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 347, funnet: 347.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 60
( Generell fremgangsmåte ( C))
( E)- 1-(( R)- 2-(( piperidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 4-( tri-fluormetoksy) fenyl) propenon
Trinn 1 1-((( R)- pyrrolidin- 2- yl) metyl) piperidin
1-(((R)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin ble syntetisert som beskrevet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin ved å starte med (R)-1-(tert.-butoksykarbonyl)pyrrolidin-l-karboksylsyre i stedet for (S)-1-(tert.-butoksykarbonyl)pyrrolidin-l-karboksylsyre .
<1>H-NMR (CDC13) 5 1,30 (m, 1 H) , 1,40 (m, 2 H) , 1,55 (m, 4 H), 1,70 (m, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 2,25-2,60 (m, 6 H), 2,80 (m, 1 H) , 3,00 (m, 1 H) , 3,25 (m, 1 H) .
Trinn 2
185 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-
metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-tri-fluormetoksykanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og 1-(((R)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin.
<X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 5 1,45 (m, 2 H) , 1,60 (m, 4 H), 1,80-2,10 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,50-3,75 (m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,70 og 6,90 (begge d, til sammen 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H) , 7,65 (d, 1 H) .
HPLC, metode B: eluering ved 4,61 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 383, funnet, 383.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 61
( Generell fremgangsmåte ( C))
( E- I-(( R)- 2-(( piperidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 4-( trifluormetyl) fenyl) propenon
479 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-tri-fluormetylkanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og 1-(((R)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-1-yl)metyl)pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 5 1,45 (m, 2 H), 1,55 (m, 4 H), 1,85-2,10 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,50-3,75
(m, 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,80 og 7,05 (begge d, til sammen 1 H), 7,65 (AB, 4 H), 7,70 (d, 1 H).
HPLC, metode B: eluering ved 4,44 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 367, funnet: 367.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 62
( Generell fremgangsmåte ( E))
( E)- 3-( 4-( syklopropankarbonyl) fenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l-yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenon
Trinn 1 ( E)- 3-( 4-( syklopropankarbonyl) fenyl) akrylsyremetylester
En blanding av (4-bromfenyl}(syklopropyl)metanon
(0,450 g, 2,00 mmol), palladiumacetat (49 mg, 0,220 mmol), trifenylfosfin (55 mg, 0,21 mmol), metylakrylat (0,43 g, 2,50 mmol) og trietylamin (10 ml, 72 mmol) ble varmet opp til 100 °C i 48 timer i en lukket reaksjonsampulle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering. En blanding av is og 1 N saltsyre ble tilsatt til væsken. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Den ble
ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silika (40 g) ved å anvende en blanding av diklormetan/etylacetat/heptan (1:1:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 217 mg (E)-3-(4-(syklopropankarbonyl) fenyl)akrylsyremetylester.
<1>H-NMR (CDC13) 8 1,05 (m, 2 H) , 1,25 (m, 2 H) , 2,65 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 6,55 (d, 1 H), 7,62 (d, 2 H), 7,75 (d, 1 H) , 8,05 (d, 2 H).
Trinn 2
( E)- 3-( 4-( syklopropankarbonyl) fenyl) akrylsyre
En oppløsning av litiumhydroksid (27 mg, 1,1 mmol) i vann (2,00 ml) ble tilsatt til en oppløsning av (E)-3-(4-(syklo-propankarbonylfenyl)akrylsyremetylester (217 mg, 0,94 mmol) i 1,4-dioksan (2,00 ml). 1,4-dioksan ble tilsatt inntil det ble oppnådd en klar oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Den ble fortynnet med en 1 N vandig oppløsning av natriumhydroksid (50 ml), og det ble vasket med tert.-butylmetyleter (2 x 40 ml). Vannoppløsningen ble surgjort med en 10 % vandig oppløsning av natriumhydrogensulfat inntil pH 3 ble oppnådd. Det ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 170 mg urenset (E)-3-(4-(syklopropankarbonyl)fenyl)akrylsyre, som ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
■"•H-NMR (DMSO-d6) 5 1,05 (m, 4 H) , 2,95 (m, 1 H) , 6,70 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,85 (d, 2 H), 8,05 (d, 2 H), 12,60 (br, 1
H) .
Trinn 3
130 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(4-(syklopropankarbonyl)fenyl)akrylsyre i stedet for (E)-4-brom-kanelsyre .
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler, brede signaler) 8 1,05 (m, 2 H), 1,25 (m, 2 H), 1,80 (m, 4 H), 1,90-2,15 (m, 4 H), 2,40-2,80 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,85 og 7,00 (begge d, til sammen 1 H), 7,40 (d, 2 H), 7,75 (d, 1 H), 8,00 (m, 2 H).
HPLC, metode A: eluering ved 8,48 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 353, funnet: 353.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 63
( Generell fremgangsmåte ( C))
( E)- 3-( 4- klor- 3- trifluormetylfenyl)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- 1-yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenon
220 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-4-klor-3-(trifluormetyl)kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin.
<X>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,30-1,70 (m, 6 H), 1,80-2,15 (m, 4 H), 2,15-2,75 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,75 og 7,00
(begge d, til sammen 1 H), 7,45-7,70 (m, 3 H), 7,80 og 7,85 (begge s, til sammen 1 H).
HPLC, metode A: eluering ved 10,41 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 401, funnet: 401.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 64
( Generell fremgangsmåte ( C))
( E)- 3-( 3- fluor- 5-( trifluormetyl) fenyl)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- 1-yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) propenon
210 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-1-yl)metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-fluor-5-(trifluormetyl)kanelsyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin.
<:>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 8 1,25-1,70 (m, 6 H), 1,80-2,15 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,15 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,75 og 7,05 (begge d, til sammen 1 H), 7,20-7,45 (m, 2 H), 7,45-7,70 (m, 2 H).
HPLC, metode A: eluering ved 9,74 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 385, funnet: 385.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 65
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-((( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3- ( 4-( trifluormetyl) fenyl) but- 2- en- l- on
Trinn 1 ( E)- 3-( 4-( trifluormetyl) fenyl) but- 2- ensyre
2,85 g (E)-3-(4-(trifluormetyl)fenyl)but-2-ensyre ble fremstilt som beskrevet for (E)-4-metylsulfonylkanelsyre under anvendelse av 1-(4-(trifluormetyl)fenyletanon i stedet for 4-(metylsulfonyl)benzaldehyd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 2, 50 (s, 3 H) , 6,20 (s, 1 H) , 7,80 (s, 4 H) .
Trinn 2
240 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(4-(trifluormetyl)fenyl)but-2-ensyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDCI3, to sett av signaler, brede signaler) 1,65-1,85 (m, 4 H), 1,85-2,15 (m, 4 H), 2,35-2,80 (m, 6 H), 2,50 (s, 3 H), 3,40-3,70 (m, 2 H), 4,05 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,25 og 6,50 (begge s, til sammen 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,65 (d, 2 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 10,43 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 367, funnet: 367.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 66
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 4-( trifluormetyl) fenyl) but- 2- en- l- on
110 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(4-(trifluormetyl)fenyl)but-2-ensyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler, brede signaler)
8 1,30-1,65 (m, 6 H), 2,80-2,10 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 3,40-3,70 (m, 2 H), 4,00 og 4,35 (begge m, til sammen 1 H), 6,25 og 6,50 (begge s, til sammen 1 H), 7,50-7,65 (m, 4 H).
HPLC, metode A: eluering ved 10,69 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 381, funnet: 381.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 67
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4-( isobutyl) fenyl)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) but- 2- en- l- on
Trinn 1 ( E)- 3-( 4-( isobutyl) fenylbut- 2- ensyre
0,91 g (E)-3-(4-(isobutyl)fenyl)but-2-ensyre ble fremstilt som beskrevet for (E)-4-metylsulfonylkanelsyre under anvendelse av 1-(4-(isopropyl)fenyl)etanon i stedet for 4-(metylsulfonyl) benzaldehyd.
■"■H-NMR (DMSO-d6) 8 0, 90 (d, 6 H) , 1,85 (m, 1 H) , 2,50 (m, 5 H), 6,10 (s, 1 H), 7,20 (d, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 12,15 (br, 1
H) .
Trinn 2
250 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(4-(isobutyl) fenyl) but-2-ensyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler, brede signaler) 8 0,95 (d, 6 H), 1,65-1,80 (m, 4 H), 1,80-2,15 (m, 5 H), 2,40-2,80 (m, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 2,50 (d, 2 H), 3,45-3,60 (m, 2 H), 4,05 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,25 og 6,45 (begge s, til sammen 1 H), 7,15 (d, 2 H), 7,40 (m, 2 H).
HPLC, metode A, eluering ved 11,19 minutter.
MS: beregnet for [M + H]<+>: 355, funnet: 355.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 68
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 3-( 4-( isobutyl) fenyl)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl) but- 2- en- l - on
130 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(4-(isobutyl) fenyl) but-2-ensyre i stedet for (E)-4-bromkanelsyre, og 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler, brede signaler) 5 0,90 (d, 6 H), 1,30-1,65 (m, 6 H), 1,70-2,10 (m, 5 H), 2,10-2,70 (m, 6 H), 2,45 (s, 3 H), 2,50 (d, 2 H), 3,35-3,65 (m, 2 H), 4,05 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,25 og 6,45 (begge s, til sammen 1 H), 7,15 (d, 2 H), 7,35 og 7,45 (begge d, til sammen 2 H).
HPLC, metode A: eluering ved 11,63 minutter.
MS: beregnet for (M + H)<+>: 369, funnet: 369.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 69
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( S)- 2-(( pyrrolidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 4-( 1, 2, 4-triazol- l- yl) fenyl) propenon
Trinn 1 ( E)- 3-( 4-( 1, 2, 4- triazol- l- yl) fenyl) akrylsyre
1,9 g (E)-3-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenyl)akrylsyre ble fremstilt som beskrevet for (E)-3-(4-(metansulfonyloksy)fenyl)-akrylsyre under anvendelse av 4-(1,2,4-triazol-l-yl)benzaldehyd i stedet for metansulfonsyre- 4-formylfenylester.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 6, 60 (d, 1 H) , 7,65 (d, 1 H) , 7,90 (AB, 4 H), 8,30 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 12,50 (br, 1 H).
Trinn 2
74 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenyl)akrylsyre i stedet for (E)-4-bromkanel-syre .
"""H-NMR (CDCI3, to sett av signaler) 8 1,80 (m, 4 H) , 1,85-2,20 (m, 4 H), 2,45-2,80 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,20 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,80 og 6,95 (begge m, til sammen 1 H), 7,70 (m, 5 H), 8,10 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 2,96 minutter.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 70
( Generell fremgangsmåte ( A))
( E)- 1-(( S)- 2-(( piperidin- l- yl) metyl) pyrrolidin- l- yl)- 3-( 4-( 1, 2, 4-triazol- l- yl) fenyl) propenon
165 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for (E)-3-(4-bromfenyl)-1-((S)-2-((pyrrolidin-l-yl)-metyl)pyrrolidin-l-yl)propenon under anvendelse av (E)-3-(4-(1,2,4-triazol-l-yl)fenyl)akrylsyre i stedet for (E)-4-brom-kanelsyre, og 1-(((S)-pyrrolidin-2-yl)metyl)piperidin i stedet for (S)-2-((pyrrolidin-l-yl)metyl)pyrrolidin.
<1>H-NMR (CDC13, to sett av signaler) 61,40 (m, 2 H), 1,55 (m, 4 H), 1,80-2,15 (m, 4 H), 2,15-2,70 (m, 6 H), 3,60 og 3,70 (begge m, til sammen 2 H), 4,20 og 4,40 (begge m, til sammen 1 H), 6,75 og 7,00 (begge d, til sammen 1 H), 7,70 (m, 5 H), 8,10 (s, 1 H) , 8,60 (s, 1 H) .
HPLC, metode A: eluering ved 3,15 minutter.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydrokloridsalt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Forbindelsenes evne til å reagere med histamin H3-reseptoren kan bestemmes ved hjelp av de følgende in vitro-bindingsanalyser.
Bindingsanalyse I
Hjernebark fra rotte homogeniseres i iskald K-Hepes, 5 mM MgCl2, pH 7,1-buffer. Etter to differensialsentrifugeringer oppslemmes den siste pelleten på nytt i nyfremstilt Hepes-buffer inneholdende 1 mg/ml bacitracin. Alikvoter av membransuspensjonen (400 ug/ml) inkuberes i 60 minutter ved 25 °C med 30 pM [<1>25I]-jodproxifan, en kjent histamin H3-reseptorantagonist, og testforbindelsen ved forskjellige konsentrasjoner. Inkubasjonen stanses ved fortynning med iskaldt medium, etterfulgt av hurtigfiltrering gjennom Whatman GF/B-filtre forbehandlet i 1 time med 0,5 % polyetylenimin. Radioaktiviteten som blir tilbake på filtrene, telles ved å anvende en Cobra II-auto-gammateller. Radioaktiviteten på filtrene er indirekte proporsjonal med bindingsaffiniteten til den testede forbindelse. Resultatene analyseres ved hjelp av ikke-lineær regresjonsanalyse.
Bindingsanalyse II
H3-reseptoragonistliganden R-oc-metyl [3H] histamin (RAMHA) inkuberes med isolerte hjernebarkcellemembraner fra rotte ved 25 °C i 1 time, etterfulgt av en filtrering av inkubatet gjennom Whatman GF/B-filtre. Radioaktiviteten som er tilbake på filtrene, måles ved å anvende en beta-teller.
Wistar-rotter av hannkjønn (150-200 g) dekapiteres, og hjernebarken dissekeres hurtig ut og fryses umiddelbart ned på tørris. Vev holdes ved -80 °C inntil membranpreparering. Under membranprepareringen holdes vevet på is hele tiden. Rottenjerne-bark homogeniseres i 10 volumdeler (vekt/vekt) iskald Hepes-buffer (20 mM Hepes, 5 mM MgCl2, pH 7,1 (KOH), + 1 mg/ml bacitracin) ved å anvende et Ultra-Turrax-homogeniseringsapparat i 30 sekunder. Homogenatet sentrifugeres ved 140 x g i 10 minutter. Supernatanten overføres til et nytt prøverør, og det sentrifugeres i 30 minutter ved 23 000 g. Pelleten oppslemmes på nytt i 5-10 ml Hepes-buffer, homogeniseres og sentrifugeres i 10 minutter ved 23 000 g. Dette kortvarige sentrifugeringstrinnet gjentas to ganger. Etter den siste sentrifugeringen oppslemmes pelleten på nytt i 2-4 ml Hepes-buffer, og proteinkonsentrasjonen bestemmes. Membranene fortynnes til en proteinkonsentrasjon på 5 mg/ml under anvendelse av Hepes-buffer, alikvoteres og lagres ved -80 °C inntil bruk. 50 ul testforbindelse, 100 (il membran (200 ug/ml) , 300 ul Hepes-buffer og 50 ul R-a-metyl [3H]histamin (1 nM) blandes i et prøverør. Forbindelsene som skal testes, oppløses i DMSO og fortynnes videre i H20 til de ønskede konsentrasjoner. Radioligand og membraner fortynnes i Hepes-buffer + 1 mg/ml bacitracin. Blandingen inkuberes i 60 minutter ved 25 °C. Inkubasjon avsluttes ved å tilsette 5 ml iskald 0,9 % NaCl, etterfulgt av hurtigfiltrering gjennom Whatman GF/B-filtre forbehandlet i 1 time med 0,5 % polyetylenimin. Filtrene vaskes med 2 x 5 ml iskald NaCl. Til hvert filter tilsettes en 3 ml scintillasjonsblanding, og radioaktiviteten som er tilbake, måles med en Packard Tri-Carb-beta-teller. ICso-verdier beregnes ved hjelp av ikke-lineær regresjonsanalyse av bindingskurver (minst seks punkter) ved å anvende Windows-programmet GraphPad Prism, GraphPad software, USA.
Bindingsanalyse III
Den humane H3-reseptor klones ved hjelp av PCR og underklones i pcDNA3-ekspresjonsvektoren. Celler som uttrykker H3-reseptoren stabilt, genereres ved å transfektere H3-ekspresjons-vektorene i HEK293-celler og anvende G418 for å selektere med hensyn på H3-kloner. Humane H3-HEK2 93-kloner dyrkes i DMEM (GIBCO-BRL) med glutamax, 10 % kalvefosterserum, 1 % peni-cillin/streptavidin og 1 mg/ml G418 ved 37 °C og 5 % C02. Før innhøsting skylles de sammenflytende celler med PBS og inkuberes med Versene (proteinase, GIBCO-BRL) i ca. 5 minutter. Cellene skylles med PBS og DMEM, og cellesuspensjonen samles opp i et rør og sentrifugeres i 5-10 minutter ved 1500 rpm i en Heraeus Sepatech Megafuge 1.0. Pelleten oppslemmes på nytt i 10-20 volumdeler Hepes-buffer (20 mM Hepes, 5 mM MgCl2, pH 7,1
(KOH)) og homogeniseres i 10-20 sekunder ved å anvende et Ultra-Turrax-homogeniseringsapparat. Homogenatet sentrifugeres i
30 minutter ved 23 000 g. Pelleten oppslemmes på nytt i 5-10 ml Hepes-buffer, homogeniseres i 5-10 sekunder med Ultra-Turrax og sentrifugeres i 10 minutter ved 23 000 g. Etter dette sentrifugeringstrinnet oppslemmes membranpelleten på nytt i 2-4 ml Hepes-buffer, homogeniseres med en sprøyte eller teflonhomogeni-sator, og proteinkonsentrasjonen bestemmes. Membranene fortynnes til en proteinkonsentrasjon på 1-5 mg/ml i Hepes-buffer, alikvoteres og holdes ved -80 °C inntil bruk.
Alikvoter av membransuspensjonen inkuberes i 60 minutter ved 25 °C med 30 pM [<125>I]-jodproxifan, en kjent forbindelse med høy affinitet for H3-reseptoren, og testforbindelsen ved forskjellige konsentrasjoner. Inkubasjonen stanses ved fortynning med iskaldt medium, etterfulgt av hurtigfiltrering gjennom Whatman GF/B-filtre forbehandlet i 1 time med 0,5 % polyetylenimin. Radioaktiviteten som er tilbake på filtrene, telles ved å anvende en Cobra II-auto-gammateller. Radioaktiviteten på filtrene er indirekte proporsjonal med bindingsaffiniteten til den testede forbindelse. Resultatene analyseres ved hjelp av ikke-lineær regresjonsanalyse.
Når de testes, oppviser de foreliggende forbindelser med formel (I) generelt en høy bindingsaffinitet overfor histamin H3-reseptoren.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis en IC50-verdi som bestemt ved hjelp av én eller flere av analysene, som er mindre enn 10 uM, mer foretrukket mindre enn 1 uM, og enda mer foretrukket mindre enn 500 nM, slik som mindre enn 100 nM.
Funksjonsanalyse I
Forbindelsenes evne til å reagere med histamin H3-reseptoren som agonister, inversagonister og/eller antagonister, bestemmes ved hjelp av en in vitro-funksjonsanalyse ved å benytte membraner fra HEK293-celler som uttrykker de humane H3-reseptorene.
H3-reseptoren klones ved hjelp av PCR og underklones i pcDNA3-ekspresjonsvektoren. Celler som uttrykker H3-reseptoren stabilt, genereres ved å overføre H3-ekspresjonsvektorene til HEK293-celler og anvende G418 for å selektere med hensyn på H3-kloner. De humane H3-HEK293-kloner dyrkes i DMEM med glutamax, 10
% kalvefosterserum, 1 % penicillin/streptavidin og 1 mg/ml G418 ved 37 °C og 5 % C02.
De H3-reseptoruttrykkende celler vaskes én gang med fosfatbufret saltoppløsning (PBS) og innhøstes ved å anvende
Versene (GIBCO-BRL). PBS tilsettes, og cellene sentrifugeres i
5 minutter ved 188 x g. Cellepelleten oppslemmes på nytt i stimu-leringsbuffer til en konsentrasjon på 1 x IO<6> celler/ml. cAMP-akkumulering måles ved å anvende Flash Plate-cAMP-analysen (NEN, Life Science Products). Analysen utføres generelt som beskrevet av produsenten. I korte trekk tilsettes 50 ul cellesuspensjon til hver brønn i Flash-platen, som også inneholdt 25 ul 40 uM isoprenalin, for å stimulere cAMP-generering, og 25 ul testforbindelse (enten agonister eller inversagonister alene, eller agonist og antagonist i kombinasjon). Analysen kan kjøres i "agonist-innstilling", noe som betyr at testforbindelsen tilsettes i økende konsentrasjoner alene til cellene, og cAMP måles. Dersom cAMP går opp, er det en inversagonist; dersom cAMP ikke endres, er det en nøytral antagonist, og dersom cAMP går ned, er det en agonist. Analysen kan også kjøres i "antagonist-innstillingen", noe som betyr at en testforbindelse tilsettes i økende konsentrasjoner sammen med økende konsentrasjoner av en kjent H3-agonist (f.eks. RAMHA). Dersom forbindelsen er en antagonist, forårsaker økende konsentrasjoner av den en endring mot høyre i H3-agonistens dose-responskurver. Sluttvolumet i hver brønn er 100 ul. Testforbindelser oppløses i DMSO og fortynnes i H20. Blandingen ristes i 5 minutter og får stå i 25 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen stanses med 100 ul "Detection Mix" pr. brønn. Platene lukkes så med plast, ristes i 30 minutter, får stå over natten, og radioaktiviteten telles til sist i Cobra II-auto-gammatopp-telleren. ECso-verdier beregnes ved hjelp av ikke-lineær regresjonsanalyse av dose-responskurver (minst seks punkter) ved å anvende GraphPad Prism. Kb-verdier beregnes ved hjelp av Schild plot-analyse.
Funksjonsanalyse II
Forbindelsenes evne til å binde og reagere med den humane H3-reseptoren som agonister, inversagonister og/eller antagonister, bestemmes ved hjelp av en funksjonsanalyse kalt [<35>S]-GTPyS-analysen. Analysen måler aktiveringen av G-proteiner ved å katalysere utvekslingen av guanosin-5<1->difosfat (GDP) med guanosin-5<1->trifosfat (GTP) i a-underenheten. De GTP-bundne G-proteiner dissosierer til to underenheter, GaGTP og GPy, som igjen regulerer intracellulære enzymer og ionekanaler. GTP hydro-lyseres hurtig ved hjelp av Ga-underenheten (GTPaser), og G-proteinet deaktiveres og blir klart for en ny GTP-utvekslings-syklus. For å studere virkningen av ligandindusert, G-protein-koblet aktivering av reseptor (GPCR) ved hjelp av en økning i guaninnukleotidutveksling i G-proteinene bestemmes bindingen av [35S] -guanosin-5 ' -0- (3-tio) trifosfat [35S] GTPyS, en ikke-hydrolysert analog av GTP. Denne prosessen kan overvåkes in vitro ved å inkubere cellemembraner som inneholder den G-proteinkoblede reseptor H3 med GDP og [<35>S]GTPyS. Cellemembraner erholdes fra CH0-celler som uttrykker den humane H3-reseptoren stabilt. Cellene vaskes to ganger i PBS, innhøstes med PBS + 1 mM EDTA, pH 7,4, og sentrifugeres ved 1000 rpm i 5 minutter. Cellepelleten homogeniseres i 10 ml iskald Hepes-buffer (20 mM Hepes, 10 mM EDTA, pH 7,4 (NaOH)), under anvendelse av et Ultra-Turrax-homogeniseringsapparat i 30 sekunder og sentrifugeres i 15 minutter ved 20 000 rpm. Etter dette sentrifugeringstrinnet oppslemmes membranpelleten på nytt i 10 ml iskald Hepes-buffer (20 mM Hepes, 0,1 mM EDTA, pH 7,4 (NaOH)), og homogeniseres som beskrevet ovenfor. Denne prosedyren gjentas to ganger, bortsett fra det siste homogeniseringstrinnet, proteinkonsentrasjonen bestemmes, og membraner fortynnes til en proteinkonsentrasjon på 2 mg/ml, alikvoteres og holdes ved -80 °C inntil bruk.
For å studere tilstedeværelsen av og styrken til en inversagonist/antagonist tilsettes H3-reseptoragonistliganden R-oc-metylhistamin (RAMHA). Testforbindelsens evne til å motvirke effekten av RAMHA måles. Når effekten av en agonist studeres, tilsettes ikke RAMHA til analysemediet. Testforbindelsen fortynnes i analysebufferen (20 mM Hepes, 120 mM NaCl, 10 mM MgCl2, pH 7,4 (NaOH)) ved forskjellige konsentrasjoner, etterfulgt av tilsetning av IO"<8> nM RAMHA (bare i det tilfellet hvor en inversagonist/antagonist undersøkes), 3 uM GDP, 2,5 ug membraner, 0,5 mg SPA-kuler og 0,1 nM [<35>S]GTPyS, og inkuberes i 2 timer ved å riste forsiktig ved romtemperatur. Platene sentrifugeres ved 1500 rpm i 10 minutter, og radioaktiviteten måles ved å anvende en Top-teller. Resultatene analyseres ved hjelp av ikke-lineær regresjon, og ICso-verdien bestemmes. RAMHA og andre H3-agonister stimulerer bindingen av [<35>S]GTPyS til membraner som uttrykker H3-reseptoren. I antagonist-/inversagonisttesten måles evnen til økende mengder av testforbindelse når det gjelder å hemme den forøkte [35S] GTPyS-binding med IO"<8> M RAMHA som en reduksjon i radioaktivitetssignal. IC5o-verdien bestemt for en antagonist er denne forbindelses evne til å hemme effekten av IO"<8> M RAMHA med 50 %. I agonisttesten måles evnen til økende mengder av testforbindelse som en økning i radioaktivitetssignal. ECso-verdien bestemt for en agonist er denne forbindelses evne til å øke signalet med 50 % av det maksimale signal som oppnås ved IO"5 M
RAMHA.
Antagonistene og agonistene ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis en verdi for IC50/EC50 som bestemt ved hjelp av én eller flere av analysene, som er mindre enn 10 uM, mer foretrukket mindre enn 1 um og enda mer foretrukket mindre enn 500 nM, slik som mindre enn 100 nM.
Rottemodellen med åpent bur og foringsplan
De foreliggende forbindelsers evne til å redusere vekt bestemmes ved å anvende in vivo-rottemodellen med åpent bur og foringsplan.
Sprague-Dawley(SD)-hannrotter med en alder på ca. 1,5-
2 måneder og en vekt på ca. 200-250 g innkjøpes fra Møllegård Breeding and Resarch Centre A/S (Danmark). Etter ankomst får de noen dagers akklimatisering før de plasseres i individuelle åpne plastbur. De vennes til tilstedeværelsen av for (Altromin-pelletert rottefor) i sitt eget bur bare i løpet av 7 timer om morgenen fra 0730 til 1430 alle ukedager. Vann er til stede ad libitum. Når forbruket av for har stabilisert seg etter 7-9 dager, er dyrene klare til bruk.
Hvert dyr brukes bare én gang for å unngå overførings-effekter mellom behandlinger. Under testperiodene administreres testforbindelsen intraperitonealt eller oralt 30 minutter før starten på periodene. Én gruppe dyr får administrert testforbindelsen ved forskjellige doser, og en kontrollgruppe med dyr gis et vehikkel. For- og vanninntak overvåkes 1, 2 og 3 timer etter administrering.
Eventuelle bivirkninger kan hurtig oppdages (tønne-rulling, rufset pels etc), ettersom dyrene holdes i gjennom-siktige plastbur for å muliggjøre kontinuerlig overvåkning.

Claims (30)

  1. 5 1. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel (II): hvor
    10 m er 1, 2 eller 3, n er 0, 1, 2 eller 3, R<1> og R<2> er uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, eller R<1> og R<2> danner til sammen en C3_6-alkylenbro, R11 og R1<2> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-6-15 alkyl, X er
    20 R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er uavhengig av hverandre: hydrogen, halogen, cyan, -NR<1>5R16, -CF3, -OCF3, nitro, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyl, CF3-sulfonyloksy, C3_8-sykloalkanoyl, Ci_6-alkylsulfonyl, Ci_6-25 alkylsulfonyl-O-, fenyl eller triazolyl, eller to nabostilte av R<3->R<7> danner en Ci-3-alkylendioksygruppe, R<1>5 og R1<6> er uavhengig av hverandre Ci-6-alkyl, og -Y- er -0- eller -S-, samt hvilken som helst diastereomer eller enantiomer eller 30 tautomer form derav, inkludert blandinger av disse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er Ci-6-alkyl; eller R<1> og R<2> danner til sammen en C4-5-alkylenbro.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> og R<2> til sammen danner en CVs-alkylenbro.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> og R<2> til sammen danner en C4-alkylenbro.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> og R<2> til sammen danner en Cs-alkylenbro.
  6. 6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved atmerl.
  7. 7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved atnerl eller 2.
  8. 8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atnerl.
  9. 9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at -Y- er -0-.
  10. 10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at X er hvor R<3>, R<4>, R5, R6 og R<7> er som definert i krav 1.
  11. 11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at R<3>, R<4>, R5, R6 og R<7 >uavhengig av hverandre valgt fra: • hydrogen, halogen, cyan, -NR<1>5R16, -CF3, -OCF3 og nitro, hvor R15 og R1<6> er som definert i krav 1, • Ci-6-alkoksy, fenyl eller triazolyl, C3_8-sykloal- kanoyl, Ci-6-alkylsulfonyl og Ci_6-alkylsulfonyl-O-, eller R<4> og R<5> danner til sammen en -0CH20-bro.
  12. 12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at R3, R4, R<5>, R<6> og R<7 >uavhengig av hverandre valgt fra: • hydrogen, halogen, cyan, -CF3 og -OCF3, • Ci-6-alkoksy, 1,2,4-triazolyl, syklopropanoyl og Ci-6-alkylsul f onyl-O-, eller R<4> og R<5> danner til sammen en -0CH2O-bro.
  13. 13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R3, R4, R5, R6 og R<7 >uavhengig av hverandre valgt fra: • hydrogen, halogen, cyan, -CF3 og -OCF3, • -0-CH3, 1,2,4-triazolyl, -0-CH2CH3 og CH3-sulfonyl-O-.
  14. 14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at R3, R4, R5, R6 og R<7 >uavhengig av hverandre valgt fra: • hydrogen, halogen, cyan, -CF3 og -OCF3, • -0-CH3, -0-CH2CH3, eller CH3-sulfonyl-O- og CF3-sulfonyl-O-.
  15. 15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, karakterisert ved at R<11> er hydrogen.
  16. 16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15, karakterisert ved at R<12> er hydrogen eller metyl.
  17. 17. Forbindelse med den generelle formel (II) ifølge krav 1 for anvendelse som en medisin.
  18. 18. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som en aktiv bestanddel omfatter minst én forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
  19. 19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 18 i enhetsdoserings-f orm, karakterisert ved at det omfatter fra 0,05 mg til 1000 mg, fortrinnsvis fra 0,1 mg til 500 mg, og spesielt foretrukket fra 0,5 mg til 200 mg, av forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1-16.
  20. 20. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for reduksjon av vekt.
  21. 21. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av overvekt eller fedme.
  22. 22. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for undertrykkelse av appetitt eller for metthetsinduksjon.
  23. 23. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser og sykdommer relatert til overvekt eller fedme.
  24. 24. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for profylakse og/eller behandling av spiseforstyrrelser, slik som bulimi og overdreven spising.
  25. 25. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av IGT.
  26. 26. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sukkersyke av type 2.
  27. 27. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forsinkelse eller profylakse av progresjonen fra IGT til sukkersyke av type 2.
  28. 28. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forsinkelse eller profylakse av progresjonen fra ikke-insulinkrevende sukkersyke av type 2 til insulinkrevende sukkersyke av type 2.
  29. 29. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av allergisk rhinitt, magesår eller anoreksi.
  30. 30. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-16 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Alzheimers sykdom, narkolepsi eller oppmerksomhetssvikt.
NO20043637A 2002-02-01 2004-08-31 Amider av aminoalkylsubstituerte azetidiner, pyrrolidiner, piperidiner og azepaner, farmasoytiske preparater som omfatter minst en slik forbindelse, samt anvendelser av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater NO327928B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200200160 2002-02-01
DKPA200201501 2002-10-07
PCT/DK2003/000048 WO2003064411A1 (en) 2002-02-01 2003-01-27 Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043637L NO20043637L (no) 2004-10-29
NO327928B1 true NO327928B1 (no) 2009-10-19

Family

ID=27664900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043637A NO327928B1 (no) 2002-02-01 2004-08-31 Amider av aminoalkylsubstituerte azetidiner, pyrrolidiner, piperidiner og azepaner, farmasoytiske preparater som omfatter minst en slik forbindelse, samt anvendelser av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1474419B1 (no)
JP (1) JP4597524B2 (no)
KR (1) KR100966273B1 (no)
CN (1) CN1625554A (no)
AT (1) ATE372335T1 (no)
AU (1) AU2003203143B2 (no)
BR (1) BR0306980A (no)
CA (1) CA2473468C (no)
DE (1) DE60316116T2 (no)
ES (1) ES2292931T3 (no)
IL (1) IL162834A0 (no)
MX (1) MXPA04007416A (no)
NO (1) NO327928B1 (no)
PL (1) PL371435A1 (no)
RU (1) RU2366652C2 (no)
WO (1) WO2003064411A1 (no)
ZA (1) ZA200405632B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7314937B2 (en) 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
DK1558595T3 (da) 2002-10-23 2010-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinyl- og diazapanylbenzamider og -benzthioamider
WO2004110998A1 (en) 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
EP1720861A2 (en) 2004-02-25 2006-11-15 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US8008301B2 (en) 2004-04-01 2011-08-30 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
PT1735278E (pt) * 2004-04-01 2010-03-09 Lilly Co Eli Agentes receptores h3 de histamina, sua preparação e utilizações terapêuticas
MXPA06013951A (es) 2004-06-02 2007-03-15 Lilly Co Eli Agentes de receptor de histamina h3, preparacion y usos terapeuticos.
SI1786790T1 (sl) 2004-07-26 2009-10-31 Lilly Co Eli Derivati oksazola kot agenti histamin h3 receptorja, priprava in terapevtska uporaba
JP4942654B2 (ja) * 2004-08-23 2012-05-30 イーライ リリー アンド カンパニー ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
US8178528B2 (en) 2005-04-01 2012-05-15 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
ATE523488T1 (de) * 2005-07-01 2011-09-15 Lilly Co Eli Histamin-h3-rezeptor-mittel, deren herstellung und therapeutische verwendung
US7687499B2 (en) 2005-09-16 2010-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropyl amines as modulators of the histamine H3 receptor
KR100967833B1 (ko) * 2008-05-20 2010-07-05 아이디비켐(주) 고순도의 폴리에틸렌글리콜 알데하이드 유도체의 제조방법
SA110310332B1 (ar) * 2009-05-01 2013-12-10 Astrazeneca Ab مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل )
DK2486029T3 (en) 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives.
UY32940A (es) 2009-10-27 2011-05-31 Bayer Cropscience Ag Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
CN105377266A (zh) 2013-04-18 2016-03-02 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
EP3486231B1 (en) * 2016-07-12 2020-05-20 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Pyrrolidine derivative serving as ppar agonist

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9306190A (pt) * 1992-04-01 1998-06-23 Univ Toledo Composto composiçao farmacéutica e processo para tratar um indivíduo sofrendo de um distúrbio cognitivo ou uma deficiéncia na atençao ou estímulo
EP0915888A1 (en) * 1996-04-24 1999-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
DE19618999A1 (de) * 1996-05-10 1997-11-13 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Benzothiazolinone
WO1998017625A1 (fr) * 1996-10-22 1998-04-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux remedes pour des maladies infectieuses
US6110922A (en) * 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
GB0003397D0 (en) * 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2003535867A (ja) * 2000-06-06 2003-12-02 ファイザー プロダクツ インコーポレイテッド 抗癌剤として有用なチオフェン誘導体
US6514969B2 (en) * 2000-08-16 2003-02-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg β-amyloid inhibitors, processes for preparing them, and their use in pharmaceutical compositions
HU227197B1 (en) * 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2003031432A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04007416A (es) 2004-10-11
EP1474419A1 (en) 2004-11-10
ATE372335T1 (de) 2007-09-15
NO20043637L (no) 2004-10-29
BR0306980A (pt) 2004-11-09
EP1474419B1 (en) 2007-09-05
RU2366652C2 (ru) 2009-09-10
JP2005523899A (ja) 2005-08-11
DE60316116T2 (de) 2008-05-29
WO2003064411A1 (en) 2003-08-07
CA2473468C (en) 2011-06-21
IL162834A0 (en) 2005-11-20
KR20040081169A (ko) 2004-09-20
DE60316116D1 (de) 2007-10-18
KR100966273B1 (ko) 2010-06-28
ZA200405632B (en) 2005-03-30
CN1625554A (zh) 2005-06-08
CA2473468A1 (en) 2003-08-07
ES2292931T3 (es) 2008-03-16
JP4597524B2 (ja) 2010-12-15
PL371435A1 (en) 2005-06-13
RU2004126438A (ru) 2006-01-27
AU2003203143B2 (en) 2009-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327928B1 (no) Amider av aminoalkylsubstituerte azetidiner, pyrrolidiner, piperidiner og azepaner, farmasoytiske preparater som omfatter minst en slik forbindelse, samt anvendelser av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater
CN101107243B (zh) 作为催产素拮抗剂的取代三唑衍生物
JP2722279B2 (ja) アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスｐのアンタゴニストとしての使用
JP4859324B2 (ja) 新規環状アミド誘導体
JP5139307B2 (ja) ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体
TW200811141A (en) Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
EA016370B1 (ru) Пиразолиновые соединения в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов
JP2011528341A (ja) ベンズアゼピン誘導体及びそれらのヒスタミンｈ３拮抗薬としての使用
JPH05503533A (ja) 置換ベンジル要素を含むトリアゾールアンギオテンシン２拮抗物質
CA2454613A1 (en) Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
IL207335A (en) Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
JP2008540554A (ja) 選択的なアンドロゲン受容体調節物質としての置換型ｎ−アリールピロリジン
JP2009524616A (ja) Ｃｎｓ疾患のための４−イミダゾール誘導体の使用
US20050176772A1 (en) Pharmaceutically active compounds
US5698567A (en) Heterocyclic spiro compounds
AU2006301376A1 (en) Isoxazole derivatives
US20030195190A1 (en) Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
JPWO2007032371A1 (ja) 摂食調節剤としてのオキシインドール誘導体
US20080085923A1 (en) Thrombin Receptor Antagonists Based On The Modified Tricyclic Unit Of Himbacine
JP2010248183A (ja) 複素環化合物
US5929072A (en) 1H-2,1,3-benzothiadiazine-2,2-dioxide compounds or derivatives thereof
WO2002006231A1 (fr) Inhibiteurs de recaptage de la serotonine
CA2720275A1 (en) Indolinone compound
US20050239841A1 (en) New compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees