JP2005523899A - アミノアルキル置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパンのアミド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アミノアルキル置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパン(azepanes)の新規なアミドに関し、薬学的組成物としてのこれらの化合物の使用に関し、前記化合物を含む薬学的組成物に関し、並びにこれらの化合物および組成物を使用する治療方法に関する。本化合物は、ヒスタミンH3受容体に対して高く、かつ選択的な結合能を示すことから、ヒスタミンH3受容体に拮抗的な、逆アゴニスト、またはアゴニスト活性を示す。その結果、本化合物は、ヒスタミンH3受容体に関連した疾患および障害の治療のために有用である。
ヒスタミンH3受容体の存在は、数年前に知られており、該受容体は新たな薬物の開発のための現在の興味の対象である。最近、ヒト・ヒスタミンH3受容体がクローン化された。ヒスタミンH3受容体は、皮膚、並びに肺、小腸、おそらく脾臓および消化管などの器官において、中枢神経系および末梢神経系の両方に位置するシナプス前自己受容体である。最近の証拠では、H3受容体が、インビトロ並びにインビボで内因性の、恒常的な活性を示す(すなわち、アゴニストの非存在下で活性である)ことを示唆する。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害することができる。ヒスタミンH3受容体は、ヒスタミンの、更にセロトニンおよびアセチルコリンなどのその他の神経伝達物質の放出を調節することが示された。したがって、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、脳内でのこれらの神経伝達物質の放出を増大すると思われる。反対に、ヒスタミンH3受容体アゴニストは、ヒスタミンの生合成およびヒスタミンの放出の阻害、更にセロトニンおよびアセチルコリンなどのその他の神経伝達物質の阻害を引き起こす。これらの知見は、ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニスト、およびアンタゴニストが、ニューロンの活性の重要なメディエータであり得ることを示唆する。したがって、ヒスタミンH3受容体は、新たな薬物療法学のための重要な標的である。
本明細書および本願明細書の全体にわたって与えられる構造式において、以下の用語は、示された意味を有する:
「ハロゲン」の用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
本発明は、一般式(I)の化合物、並びにこれらのジアステレオマーまたは鏡像異性体または互変異性型のいずれか(これらの混合物またはこれらの薬学的に許容される塩を含む)の化合物に関する:
nは、0、1、2、または3であり、
R1およびR2は、独立して、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、もしくはC2-6-アルキニルまたは、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-8-シクロアルキルもしくはC5-8-シクロアルケニルであるか、
またはR1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成し、
R11およびR12は、独立して、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、または、
任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
Xは、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-NR15R16、ヒドロキシル、カルバモイル、カルボキシル、-CF3、-OCF3、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、もしくはニトロまたは、
・C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、C1-6-アルキルオキシカルボニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルフィニル、もしくはアリールスルホニルであって、
これらは任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および-NR15R16から選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R15およびR16は、独立して、
水素またはカルバモイル、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、または、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、もしくはC1-6-アルキルオキシカルボニル、
またはR15およびR16は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成し、
またはR3およびR4、R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9およびR6、並びにR8およびR10は共に、-COCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-、およびC3-5-アルキレンであり、
またはR11およびR3、R11およびR7、またはR11およびR10は共に、-O-、-S-、-CH2-、-C(=O)-、-CH(OH)-、-NR13-、-OCH2-、およびCH2O-か選択されるブリッジであり、
R13は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
-Yは、-CH2-、-C(=O)-、-NR14-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、または-CH(OH)-であり、
R14は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル、
R17は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、またはC2-6-アルキニルであり、
R18およびR19は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、またはC2-6-アルキニルである。
mは、1、2、または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
R1およびR2は、独立して、
水素
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、もしくはC2-6-アルキニルまたは、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-8-シクロアルキルもしくはC5-8-シクロアルケニルであるか、
またはR1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成し、
R11およびR12は、独立して、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、または、
任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
Xは、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-NR15R16、ヒドロキシル、カルバモイル、カルボキシル、-CF3、-OCF3、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、もしくはニトロまたは、
・C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、C1-6-アルキルオキシカルボニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルカノイル、C3-8-シクロアルキルカルバモイル、C3-8-シクロアルキル-オキシカルボニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニル-O-、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアロイル、もしくはヘテロアロイルオキシであって、
これらは任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および-NR15R16から選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R15およびR16は、独立して、
水素またはカルバモイル、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、または、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、もしくはC1-6-アルキルオキシカルボニルであるか、
またはR15およびR16は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成し、
またはR3およびR4、R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9およびR6、並びにR8およびR10の2つ以上は共に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-、およびC3-5-アルキレンを形成し、
またはR11およびR3、R11およびR7、またはR11およびR10は共に、-O-、-S-、-CH2-、-C(=O)-、-CH(OH)-、-NR13-、-OCH2-、および-CH2O-から選択されるブリッジを形成し、
R13は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、または、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
-Yは、-CH2-、-C(=O)-、-NR14-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、または-CH(OH)-であり、
R14は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
R17は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、またはC2-6-アルキニルであり、
R18およびR19は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、またはC2-6-アルキニルである。
ハロゲン、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成する。
C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成する
もう一つの態様において、R1は、
C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジを形成する。
C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC4-5-アルキレンブリッジを形成する。
C1-6-アルキルであるか、または、
C4-5-アルキレンブリッジである。
・式中R15およびR16が請求項1において定義したとおりである、水素、ハロゲン、シアノ、-NR15R16、-CF3-、-OCF3、もしくはニトロ、
・任意に1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-カルボニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、もしくはC1-6-アルキルスルホニル-O-、
から選択されるか、
またはR4およびR5は共に、-OCH2O-ブリッジを形成するか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する。
・水素、ハロゲン、シアノ、-CF3-、もしくは-OCF3、
・任意に1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6-アルコキシ、1,2,4-トリアゾリル、シクロプロパノイル、もしくはC1-6-アルキルスルホニル-O-、
から選択されるか、
またはR4およびR5は共に、-OCH2O-ブリッジを形成するか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する。
・水素、ハロゲン、シアノ、-CF3-、もしくは-OCF3、
・任意に1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい-O-CH3、1,2,4-トリアゾリル、-O-CH2CH3、もしくはCH3-スルホニル-O-、
から選択されるか、または、
R11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する。
・水素、ハロゲン、シアノ、-CF3-、もしくは-OCF3、
・-O-CH3、1,2,4-トリアゾリル、-O-CH2CH3、もしくはCH3-スルホニル-O-から選択されるか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する。
本発明の化合物は、単一のまたは多回用量で、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と組み合わせて投与されてもよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤、並びにRemington:The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed.,Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたものなどの従来技術によるその他のいずれの既知のアジュバントおよび賦形剤と共に処方されてもよい。薬学的組成物は、経口、直腸、鼻、肺、局所的(頬側および舌下を含む)、経皮、大槽内、腹腔内、膣、および非経口的(皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含む)経路などの、任意の適切な経路によって投与するために処方されてもよく、特に経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される被検者の全身状態および年齢、治療される症状の性質、並びに選択した活性成分に依存することはいうまでもない。
コア:
活性化合物(フリーの化合物またはこれらの塩として) 5.0mg
Lactosum Ph. Eur. 67.8mg
セルロース、微結晶(Avicel) 31.4mg
Amberlite(登録商標)IRP88* 1.0mg
Magnesii stearas ph. Eur. q.s.
コーテング:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9mg
Mywacett9-40T** 約0.9mg
*ポラクリリンカリウム(Polacrillin potassium) NF、タブレット崩壊剤、Rohm & Haas。
逆相解析は、218TP544.6mm×150mmのC-18シリカカラムで、214および254nmのUV検出を使用して行い、これを42℃で1ml/分で溶出した。カラムは、5%のアセトニトリル、85%の水、および0.5%トリフルオロ酢酸の溶液の10%水溶液によって平衡化し、5%のアセトニトリル、85%の水、および0.5%のトリフルオロ酢酸の10%溶液から、90%のアセトニトリルおよび0.5%のトリフルオロ酢酸の10%溶液へ、15分にわたって直線濃度勾配によって溶出した。
RP-解析は、Waters 2487二重帯検出器を取り付けたAlliance Waters 2695システムを使用して行った。UV検出は、Symmetry C18、3.5μm、3.0mm×100mmカラムを使用して収集した。5-90%のアセトニトリル、90-0%の水、および5%のトリフルオロ酢酸(1.0%)の水溶液の直線濃度勾配によって、8分にわたって1.0分/分の流速で溶出した。
一般式(I)の化合物は、一般式(II)のN被保護アミノアルコールから調製される。保護基は、当該技術分野において既知の保護基から選択されてもよく、文献において記載されものでもよい(たとえば、T.W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, John Wiley &Sons Inc., New York, 1991)。一般式(III)のアルデヒドを得るために、当該技術分野において既知の適切な方法、たとえば塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルスルホキシドを使用して、一般式(II)のアミノアルコールを酸化させる。
一般式(III)のアルデヒドを酸性または中性の条件下で、一般式(IV)のアミンと、たとえば水素化アセトキシホウ素ナトリウム(sodium acetoxyborohydride)または水素化シアノホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)などの還元剤と共に反応させて一般式(V)のアミンを得る。
保護基を当該技術分野において既知のおよび文献において記載されている(たとえばT. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, John Wiley &Sons Inc.New York, 1991)方法によって除去し、一般式(VI)のアミンを遊離塩基として、または塩としてのいずれかで得る。
一般式(VI)(遊離塩基として、または塩としてのいずれか)のアミンを式(VII)の酸、並びにたとえば1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールおよび1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの塩の組み合わせまたは3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オンおよび1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの塩の組み合わせなどのカップリング試薬と、任意にたとえばトリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンなどのアミン塩基の存在下で、もしくはたとえば酸クロリド、酸イミダゾリド、またはフェノール類エステルなどの式(VIl)の酸の活性型誘導体と反応させて、一般式(I)の化合物を得る。
一般式(I)の化合物は、一般式(VIII)のN被保護アミノ酸から合成される。保護基は、当該技術分野において既知の保護基から選択されてもよく、文献において記載されものでもよい(たとえば、T.W.Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, John Wiley &Sons Inc., New York, 1991)。一般式(IV)(遊離塩基として、または塩としてのいずれか)のアミンを一般式(VIII)の酸、並びにたとえば1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールおよび1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの塩の組み合わせまたは3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オンおよび1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドの塩の組み合わせなどのカップリング試薬と、任意にたとえばトリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンなどのアミン塩基の存在下で、またはたとえば酸クロリド、酸イミダゾリド、もしくはフェノール類エステルなどの式(VIl)の酸の活性型誘導体と反応させて、一般式(IX)の化合物を得る。
アミド(IX)は、たとえばボラン、水素化ホウ素ナトリウムおよびヨウ素の組み合わせ、または水素化ホウ素ナトリウムおよび硫酸の組み合わせによってなどの適切な還元剤で還元し、一般式(V)のアミンを得る。
これらの工程は、一般的な手順(A)の工程CおよびDと同じである。
本工程は、一般的な手順(B)の工程Aと同じである。
アミンの保護基を既知の方法(たとえばT. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organicsynthesis, 2nd edition, John Wiley &Sons Inc. New York, 1991)によって除去し、一般式(X)のアミドを遊離塩基として、または塩としてのいずれかで得る。
アミド(X)を、たとえば水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤によって還元し、一般式(VI)のアミンを得る。
本工程は、一般的な手順(A)の工程Dと同じである。
当業者に既知であるかまたは文献(たとえば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, John Wiley &Sons Inc., New York, 1991)に記載されているとおり、金属化配向基(directing group:DG)をタイプ(XI)のフェノールに付着させて、タイプ(XII)の化合物を得る。
タイプ(XII)の化合物を、N,N,N’,N’,-テトラメチルトリジアミンなどのキレート剤と共にまたは伴わずに、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、またはtert-ブチルリチウムなどのアルキル金属試薬で、78℃〜室温などの適切な温度で適切な時間(5分〜16時間)処理する。N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な求電子試薬を添加する。当業者に既知であるかまたは文献(たとえば、T.W. Greene,P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2ndedition, John Wiley &Sons Inc., New York, 1991)に記載されている方法を使用して、生じさせる間または工程の間のいずれかに、配向基(directing group)を除去してタイプ(XIII)のアルデヒドを得る。
タイプ(XIII)のアルデヒドを、たとえばジエチルブロモマロネートなどの2-ハロエステルと、エチルメチルケトンなどの適切な溶媒中の炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、適切な温度(たとえば、0℃〜200℃の間)で反応させて、タイプ(XIV)のエステルを得る。
タイプ(XIV)のエステルを、当業者に既知であるかまたは文献(たとえば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, John Wiley &Sons Inc., New York, 1991)に記載されている方法で、たとえばヒドロキシルカリウムのメタノールまたはヒドロキシルリチウム溶液をジオキサンおよび水の混合物中でけん化して、
タイプ(XV)の酸を得る。
この工程は、一般的な手順(A)の工程Dと同じである。
一般的な構造(XVI)の臭素またはヨウ素化合物などの適切なハロゲナレン(halogenarene)をたとえばパラジウム(II)アセテートなどのたとえばパラジウム触媒などの適切な触媒の存在下で、トリフェニルホスフィンなどの適切なリガンドおよびたとえばトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどのたとえばアミン塩基などの適切な塩基の存在下で、一般的な構造(XVII)のアクリル酸アルキルと反応させて、一般的な構造(XVIII)のアクリル酸アルキルを得る。
タイプ(XVIII)のエステルを、当業者に既知であるかまたは文献(たとえば、T. W. Greene, P. G.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, John Wiley &Sons Inc., New York, 1991)に記載されている方法で、たとえばヒドロキシルカリウムのメタノールまたはヒドロキシルリチウム溶液をジオキサンおよび水の混合物中でけん化して、
タイプ(XIX)の酸を得る。
この工程は、一般的な構造(1b)の化合物を得る一般的な手順(A)の工程Dと同じである。
工程B: (S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
0℃において、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を(E)-4-ブロモケイ皮酸 (0.50 g、2.20 mmol)および3-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン(0.36g、2.20 mmol)のジクロロメタン(6ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(6ml)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で20分間攪拌した。(S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン(0.50 g、2.20mmol)の二塩化水素化物塩のN,N-ジメチルホルムアミド(8ml)溶液を添加した。反応混合物を16時間攪拌し、その一方で、室温に温めた。これをエチルアセテート(100ml)で希釈し、ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して乾燥した。溶媒を真空中で除去した。溶出剤としてのクロロメタン/メタノール/25%アンモニア水を使用するシリカ(40g)上のクロマトグラフィによって粗生成物を生成し、340mgの表題の化合物を得た。
計算値: C 47.64; H 6.66; N 6.17;
実測値: C 47.41; H 6.68; N 7.39
実施例2(一般的な手順(A))
(E)-3-(5-ブロモ-2-エトキシフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノン
計算値: C 52.02; H 6.55; N 6.07;
実測値: C 51.55; H 6.42; N 6.60。
520mgの標記化合物は、(S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジンの代わりに1-(((S)-ピロリジン-2-イル)メチル)ピペリジンを使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記載したとおりに合成した。
工程2:
(E)-4-メチルスルホニルケイ皮酸
340mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりに(E)-4-メチルスルホニルケイ皮酸を使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記載したとおりに合成した。
(E)-3-(4-クロロフェニル)-1-(2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)プロペノン
150mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりに(E)-3-(4-(メタンスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸を使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記載したとおりに合成した。
(E)-3-(4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸
13.4gの(E)-3-(4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物メタンスルホニルクロライドを使用して(E)-3-(4-(メタンスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸について記載したとおりに合成した。
工程2:
130mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりに(E)-3-(4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸を使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記載したとおりに合成した。
MS:[M+H]+に対する計算値: 433;実測値: 433
標記化合物は、これをエチルアセテート(5ml)に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液(5ml)を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール(50ml)に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
(E)-3-(3(シアノフェニル))アクリル酸
11.3gの(E)-3-(3-シアノフェニル)アクリル酸は、メタンスルホン酸4-ホルミルフェニルエステルの代わりに3-シアノベンズアルデヒド(Aldrichで商業的に入手可能)を使用して、(E)-3-(4-(メタンスルホニルオキシ)フェニル)アクリル酸について記載したとおりに合成した。
220mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりに(E)-3-(3-シアノフェニル)アクリル酸を使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記載したとおりに合成した。
300mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりに(E)-3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)アクリル酸をおよび(S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジンの代わりに1-(((S)-ピロリジン-2-イル)メチル)ピペリジンを使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記載したとおりに合成した。
220mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりに(E)-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ケイ皮酸をおよび(S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジンの代わりに1-(((S)-ピロリジン-2-イル)メチル)ピペリジンを使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記載したとおりに合成した。
(一般的な手順(C)):(E)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノン
220mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりに(E)-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ケイ皮酸を使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて工程4に記載したとおりに合成した。
170mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりに(E)-4-トリフルオロメトキシケイ皮酸をおよび(S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジンの代わりにN,N-ジエチル-N-(((S)-ピロリジン-2-イル)メチル)アミンを使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記述したとおりに合成した。
185mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりに(E)-4-トリフルオロメトキシケイ皮酸をおよび(S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジンの代わりに1-(((R)-ピロリジン-2-イル)メチル)ピペリジンを使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記載したとおりに合成した。
130mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりに(E)-3-(4-(シクロプロパンカルボニル)フェニル)アクリル酸を使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記載したとおりに合成した。
MS:[M+H]+に対する計算値:
標記化合物は、これをエチルアセテート(5ml)に溶解することによって、その塩酸塩に変換した。3.2Mの塩化水素のエチルアセテート溶液(5ml)を添加した溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール(50ml)に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
240mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりに(E)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブト-2-エン酸を使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記載したとおりに合成した。
250mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりにを(E)-3-(4-(イソブチル)フェニル)ブト-2-エン酸使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記載したとおりに合成した。
溶媒を真空中で除去した。残さをエタノール(50ml)に溶解した。溶媒を真空中で除去した。
74mgの標記化合物は、(E)-4-ブロモケイ皮酸の代わりに(E)-3-(4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)アクリル酸を使用して、(E)-3-(4-ブロモフェニル)-1-((S)-2-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)プロペノンについて記載したとおりに合成した。
ラット大脳皮質を氷冷K-Hepes(5mM MgCl2、pH7.1緩衝液)中でホモジナイズする。2回の分画遠心分離の後、最後のペレットを1mg/mlバシトラシンを含む新しいHepes緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液(400μg/ml)の一定分量を30μM[125I]-ヨードプロキシファン(iodoproxifan)、既知のヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および種々の濃度の試験化合物と共に60分間25℃でインキュベートする。氷冷培地で希釈することによってインキュベーションを止め、続いて0.5%のポリエチレンイミンで1時間前処理したWhatman GF/Bフルターを通して迅速に濾過する。フィルター上に保持された放射活性をCobra II自動ガンマ計数器を使用して計数する。フィルターの放射活性は、試験した化合物の結合親和性に間接的に比例する。結果を非線形回帰分析によって解析する。
H3-受容体アゴニストリガンドR-α-メチル[3H]ヒスタミン(RAMHA)を、単離したラット皮質細胞膜と共に25℃で1時間インキュベートし、続いてWhatman GF/Bフルターを通して濾過する。フィルター上に保持された放射活性をβ計数器を使用して測定する。雄のウィスターラット(150〜200g)を断頭し、大脳皮質を迅速に切り出し、ドライアイスで直ちに凍結する。組織は、膜を調製するまで-80℃に保持する。膜を調製する間、組織は常に氷上に保持する。ラット大脳皮質をホモジナイズする。Ultra-Turraxホモジナイザを30秒間使用して、10体積(w/w)の氷冷Hepes緩衝液(20mMのHepes、5mMのMgCl2pH7.1(KOH)+1mg/mlのバシトラシン)にホモジナイズする。ホモジネートを140gで10分間遠心する。上清を新たな試験管に移し、23,000gで30分間遠心する。ペレットを5〜10mlのHepes緩衝液に再懸濁し、ホモジナイズし、23,000gで10分間遠心する。この短い遠心分離工程を2回繰り返す。最後の遠心分離の後に、ペレットを2〜4mlのHepes緩衝液に再懸濁し、タンパク質濃度を決定する。膜をHepes緩衝液を使用して5mg/mlのタンパク質濃度に希釈し、一定分量を取り、使用するまで-80℃で保存する。
ヒトH3受容体をPCRによってクローン化し、pcDNA3発現ベクターにサブクローン化する。H3受容体を安定に発現する細胞を、H3発現ベクターをHEK293細胞へトランスフェクトし、G418を使用してH3クローンを選択することによって作製する。ヒトH3-HEK293クローンを、glutamax、10%のウシ胎仔血清、1%のペニシリン/ストレプトアビジン、および1mg/mlのG418を含むDMEM(GIBCO-BRL)中で、37℃において5%のCO2で培養する。収集の前に、コンフルエントな細胞をPBSでリンスして、約5分間ベルセン(プロテイナーゼ、GIBCO-BRL)と共にインキュベートする。細胞をPBSおよびDMEMによってフラッシュし、細胞懸濁液をチューブにおいて回収し、1500rpmで5〜10分間Heraeus Sepatech Megafuge 1.0中で遠心する。ペレットを10〜20体積のHepes緩衝液(20mMのHepes、5mMのMgCl2、pH7.1(KOH))に再懸濁し、Ultra-Turraxホモジナイザを使用して10から20秒間ホモジナイズした。ホモジネートを23,000gで30分間遠心分離する。ペレットを5〜10mlのHepes緩衝液に再懸濁し、Ultra-Turraxホモジナイザで5〜10秒間を遠心し、23,000gで10分間遠心する。この遠心分離工程に続いて、膜ペレットを2〜4mlのHepes緩衝液に再懸濁し、注射器またはテフロンホモジナイザによってホモジナイズし、タンパク質濃度を決定する。膜を1〜5mg/mlのタンパク質濃度にHepes緩衝液に希釈し、一定分量を取り、使用まで-80℃で保持する。膜懸濁液の一定分量を30pMの[125I]ヨードプロキシファン(iodoproxifan)(H3受容体に対して高い親和性を有することが知られている化合物)および種々の濃度の試験化合物と共に25℃で60分間インキュベートする。氷冷培地を添加することによってインキュベーションを停止し、続いて0.5%のポリエチレンイミンで1時間前処理したワットマンGF/Bフルターを通して迅速に濾過する。フィルター上に保持された放射活性をCobra II自動ガンマ計数器を使用して計数する。フィルターの放射活性は、試験した化合物の結合親和性に間接的に比例する。結果を非線形
回帰分析によって分析する。試験したときに、式(I)の本化合物は、ヒスタミンH3受容体に対して一般に高い結合親和性を示す。
化合物が、アゴニスト、逆アゴニストおよび/またはアンタゴニストとしてヒスタミンH3受容体と相互作用する能力を、ヒトH3受容体を発現するHEK293細胞由来の膜を利用するインビトロ機能的アッセイ法によって決定する。H3受容体を安定に発現する細胞を、H3発現ベクターをHEK293細胞へトランスフェクトし、G418を使用してH3クローンを選択することによって作製する。ヒトH3-HEK293クローンを、glutamax、10%のウシ胎仔血清、1%のペニシリン/ストレプトアビジン、および1mg/mlのG418を含むDMEM(GIBCO-BRL)中で、37℃において5%のCO2で培養する。
化合物が、アゴニスト、逆アゴニストおよび/またはアンタゴニストとしてヒトH3受容体と結合し、相互作用する能力を機能的なアッセイ法([35S]GTPγSアッセイ法)によって決定する。本アッセイ法では、αサブユニットでグアノシン5'-三リン酸エステル(GTP)によるグアノシン5'-二リン酸エステル(GDP)の交換を触媒することによるGタンパク質の活性化を測定する。GTP結合Gタンパク質は、2つのサブユニットGαGTPおよびGγβに分離し、これが細胞内酵素およびイオンチャネルを制御する。GTPは、Gαサブユニット(GTP加水分解酵素)によって迅速に加水分解され、Gタンパク質が不活性化されて新たなGTP交換サイクルの準備がなされる。リガンドで誘導されるGタンパク質結合受容体(GPCR)の、Gタンパク質のグアニンヌクレオチド交換の増大による活性化の機能を研究するために、GTPの非加水分解類似体である[35S]-グアノシン-5'-O-(3-チオ)三リン酸[35S]GTPγSの結合を決定する。このプロセスは、Gタンパク質結合受容体H3を含む細胞膜を、GDPおよび[35S]GTPγSと共にインキュベートすることにより、インビトロでモニターすることができる。細胞膜は、ヒトH3受容体を安定に発現するCHO細胞から得られる。細胞をPBSで2回洗浄し、PBS+1mMのEDTA、pH7.4で収集し、5分間1000rpmで遠心する。Ultra-Turraxホモジナイザを30秒間使用して、細胞ペレットを10mlの氷冷Hepes緩衝液(20mMのHepes、10mMのEDTA、pH7.4(NaOH))にホモジナイズして、20,000rpmで15分間遠心した。この遠心分離工程の後、膜ペレットを10mlの氷冷Hepes緩衝液(20mMのHepes、0.1mMのEDTA、pH7.4(NaOH))に再懸濁し、上記のとおりにホモジナイズする。最後のホモジナイズ工程を除き、この手順を2回繰り返し、タンパク質濃度を決定して、膜を2mg/mlでタンパク質濃度に希釈し、一定分量を取り、使用まで-80℃に保存する。逆アゴニスト/アンタゴニストの存在および能力を研究するために、H3-受容体アゴニストリガンドR-α-メチルヒスタミン(RAMHA)を添加する。試験化合物が、RAMHAの効果に対抗する能力を測定する。アゴニストの効果を研究するときは、アッセイ培地にRAMHAを添加しない。試験化合物を種々の濃度でアッセイ緩衝液(20mMのHEPES、120mMのNCl、10mMのMgCl2、pH7.4(NaOH))に希釈し、続いて10-8nMのRAMHA(逆アゴニスト/アンタゴニストを検査する場合のみ)、3μMのGDP、2.5μgの膜、0.5mgのSPAビーズ、および0.1nM[35S]GTPγSを添加し、室温でわずかに振動することによって2時間インキュベートする。プレートを1500rpmで10分間遠心分離し、放射活性をTop計数器を使用して測定する。結果を非直線回帰によって解析し、IC50値を決定する。RAMHAおよびその他のH3アゴニストにより、H3受容体を発現する膜に対する[35S]GTPγSの結合を刺激する。アンタゴニスト/逆アゴニスト試験では、試験化合物の増大により、10-8nMのRAMHAより結合する[35S]GTPγSの増大を阻害する能力は、放射活性シグナルの減少として測定される。アンタゴニストについて決定されるIC50値は、この化合物が10-8nMのRAMHAの効果を50%阻害する能力である。アゴニスト試験では、試験化合物の量の増大の能力は、放射活性シグナルの増大として測定される。アゴニストについて決定されるIC50値は、この化合物が10-5nMのRAMHAによって得られる最大のシグナルの50%までシグナルを増大する能力である。
本化合物が重量を減らす能力は、インビボでの開放ケージのスケジュール摂食ラット(Schedule-fed)モデルを使用して決定する。
Claims (47)
- 一般式(II)の化合物、並びにこれらのジアステレオマーまたは鏡像異性体または互変異性型のいずれか(これらの混合物またはこれらの薬学的に許容される塩を含む)の化合物:
nは、0、1、2、または3であり、
R1およびR2は、独立して、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、もしくはC2-6-アルキニルまたは、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-8-シクロアルキルもしくはC5-8-シクロアルケニルまたは、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成し、
R11およびR12は、独立して、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、または、
任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
Xは、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-NR15R16、ヒドロキシル、カルバモイル、カルボキシル、-CF3、-OCF3、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、もしくはニトロまたは、
・C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、C1-6-アルキルオキシカルボニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルカノイル、C3-8-シクロアルキルカルバモイル、C3-8-シクロアルキル-オキシカルボニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニル-O-、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリール、ヘテロアロイル、もしくはヘテロアロイルオキシであって、
これらは任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、および-NR15R16から選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R15およびR16は、独立して、
水素もしくはカルバモイル、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、もしくは、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C1-6-アルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、もしくはC1-6-アルキルオキシカルボニルであるか、
またはR15およびR16は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成し、
またはR3およびR4、R4およびR5、R5およびR6、R6およびR7、R7およびR8、R8およびR9、R9およびR6、並びにR8およびR10の2以上は共に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-、およびC3-6-アルキレンから選択されるブリッジを形成し
またはR11およびR3、R11およびR7、もしくはR11およびR10は共に、-O-、-S-、-CH2-、-C(=O)-、-CH(OH)-、-NR13-、-OCH2-、およびCH2O-か選択されるブリッジを形成し、
R13は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニルから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニルであり、
-Yは、-CH2-、-C(=O)-、-NR14-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、または-CH(OH)-であり、
R14は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキル、
任意にハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、およびアミノから選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよいC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニルであり、
R17は、水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、またはC2-6-アルキニルであり、
R18およびR19は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、またはC2-6-アルキニルである。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1は、
水素、
任意にC3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成する化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、
R1は、C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジまたはC3-6-アルケニレンブリッジを形成する化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、
R1は、C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC3-6-アルキレンブリッジを形成する化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、
R1は、C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、任意にハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されてもよいC4-5-アルキレンブリッジを形成する化合物。 - 請求項5に記載の化合物であって、
R1は、C1-6-アルキルであるか、または、
R1およびR2は共に、C4-5-アルキレンブリッジを形成する化合物。 - R1およびR2が共に、C4-5-アルキレンブリッジを形成する、請求項6に記載の化合物。
- R1およびR2が共に、C4-アルキレンブリッジを形成する、請求項7に記載の化合物。
- R1およびR2が共に、C5-アルキレンブリッジを形成する、請求項7に記載の化合物。
- mが1である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1または2である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1である、請求項11に記載の化合物。
- -Y-が-O-または-S-である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- -Y-が-O-である、請求項14に記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、
・式中R15およびR16が請求項1において定義したとおりである、水素、ハロゲン、シアノ、-NR15R16、-CF3-、-OCF3、もしくはニトロ、
・任意に1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルキル-カルボニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルカノイル、C1-6-アルキルスルホニル、もしくはC1-6-アルキルスルホニル-O-、
から選択されるか、
またはR4およびR5は共に、-OCH2O-ブリッジを形成するか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する化合物。 - 請求項17に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-CF3-、もしくは-OCF3、
・任意に1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよいC1-6-アルコキシ、1,2,4-トリアゾリル、シクロプロパノイル、もしくはC1-6-アルキルスルホニル-O-、
から選択されるか、
またはR4およびR5は共に、-OCH2O-ブリッジを形成するか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する化合物 - 請求項18に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-CF3-、もしくは-OCF3、
・任意に1つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい-O-CH3、1,2,4-トリアゾリル、-O-CH2CH3、もしくはCH3-スルホニル-O-、
から選択されるか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する化合物。 - 請求項19に記載の化合物であって、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立して、
・水素、ハロゲン、シアノ、-CF3-、もしくは-OCF3、
・-O-CH3、-O-CH2CH3、またはCH3-スルホニル-O-もしくはCF3-スルホニル-O-、
から選択されるか、
またはR11およびR3は共に、-O-もしくは-S-から選択されるブリッジを形成する化合物。 - R11が水素である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R12が水素またはC1-6-アルキルである、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物。
- R12が水素またはメチルである、請求項22に記載の化合物。
- R15が水素である、請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物。
- R16が水素である、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
- R17、R13、およびR19が全て水素である、請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物。
- 薬学的組成物としての、前述の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 活性成分として、請求項1〜26のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物を、1つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と共に含む薬学的組成物。
- 単位剤形の請求項28に記載の薬学的組成物であって、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物を約0.05mg〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg、および特に好ましくは、約0.5mg〜約200mg含む薬学的組成物。
- ヒスタミンH3受容体に関連した障害および疾患の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- H3ヒスタミン受容体の阻害が有益な効果を有する疾患および障害の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- ヒスタミンH3拮抗的な活性またはヒスタミンH3の逆アゴニスト活性を有する薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 体重を減少するための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 過体重または肥満症の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 食欲抑制のためのまたは満腹誘導のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 過体重または肥満症に関連した障害および疾患の予防および/または治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 大食および過食症などの摂食障害の予防および/または治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- IGTの治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 2型糖尿病の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物の使用。
- IGTから2型糖尿病への進行を遅延または予防するための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 非インシュリン要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行を遅延または予防するための薬学的組成物を調製するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- H3ヒスタミン受容体の刺激が有益な効果を有する疾患および障害の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- ヒスタミンH3アゴニスト活性を有する薬学的組成物の製造のための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- アレルギー性鼻炎、潰瘍、または摂食障害の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病、ナルコレプシ、または多動症候群の治療のための薬学的組成物を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患の治療のための方法であって、該方法は、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物または請求項28もしくは29に記載の薬学的組成物の有効な量をその必要がある被験者に対して投与することを含む方法。
- 前記化合物の有効な量が、約0.05mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約1000mg、および特に好ましくは、約0.5mg〜約500mgの範囲である、請求項46に記載の方法。
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