NO315969B1 - Inhaleringsinnretning for å administrere et tört pulver og fremgangsmåte for å dispergere en aktiv substans - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en inhaleringsinnretning og særlig en inhaleringsinnretning for å hjelpe en bruker til å inhalere aktive substanser, spesielt antiasmatiske medikamenter i pulverform.

Inhaleringsinnretninger er kjent for administrering av medikamenter, spesielt antiasmatiske medikamenter. Inhalering er den foretrukne rutine for administrering av slike medikamenter fordi den nødvendige dose for å oppnå den nødvendige antiasmatiske virkning er mye lavere enn når den gis oralt. I tillegg blir enkelte medikamenter dårlig absorbert i mage- og tarmsystemet.

Et antall inhaleringsinnretninger leverer en dispersjon av medikament ved hjelp av et gassformet drivmiddel eller en trykkgass slik som freon. En ulempe med slike trykkinhalatorer er at pasienten kan reagere ufordelaktig på drivgassene. Videre er det en utbredt bekymring om mulig miljømessig skade fra freon.

Inhaleringsinnretninger for å administrere en aktiv substans i pulverform har også blitt utviklet. Innretninger slik som Fisons' Spinhaler (registrert varemerke), som er beskrevet i UK-patent nr. 1122284, TURBUHALER (registrert varemerke) som er beskrevet i US-patent 4524769 og anordningen beskrevet i europeisk patentansøkning 407028, er kjent for å bli betjent ved luftstrøm frembragt under innretningen ved inhalering av en bruker. Effektiviteten ved administrering er derfor avhengig av en brukers evne til å inhalere sterkt og dette er uønsket fordi mange brukere slik som barn eller svakelige voksne ikke er istand til å inhalere tilstrekkelig sterkt.

WO92/04066 (Bisgaard) viser et "holdekammer" innretning omfattende et kammer (eller avstandsdel) inn i hvilket aktiv substans kan suges inn i en dispergert tilstand og et munnstykke hvormed en pasient kan inhalere dispergerte aktive substanser fra kammeret. Kammeret er avgrenset av minst en veggdel som er bevegelig mellom to posisjoner der kammeret når et minimumsvolum og et maksimumsvolum respektivt, og omfatter bevegelig innretninger for å spenne den bevegelige veggdel mot den posisjon der spredekammeret når sitt maksimale volum, slik som å suge aktiv substans inn i spredekammeret fra reservoaret.

I innretningen ovenfor er veggdelen et stempel og bevegelse av stempelet bevirker at den aktive substans skal bli sugd inn i spredekammeret.

Innretningen ovenfor lider av et antall ulemper. I bruk vil pulveret komme i konflikt med tetningen og stempelets glidevirkning, som fører til en variasjon av dosen over tid. En annen ulempe er at pulverdosen er avhengig av bevegelsesstørrelsen på stempelet som sannsynligvis varierer mellom bruken på innretningen fordi fjæren blir svakere mot enden av stempelets bevegelse og brukere vil betjene stempelet i en variabel utstrekning. Videre er innretningen massiv og derfor uhensiktsmessig å bruke.

Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en inhaleringsinnretning for å dispergere aktive substanser som ikke krever spesielle gassformige drivmidler og likevel kan brukes av alle typer brukere, selv de hvis innførte strømningsrater er lave.

I samsvar med oppfinnelsen er det tilveiebrakt en inhaleringsinnretning omfattende et kammer med som har et inntak og et uttak, et aktivt substansreservoar, og en vakuumanordning for å danne et vakuum i kammeret hvor innretningen videre inkluderer en ventilanordning anordnet for å frigjøre vakuumet, koblingsanordninger for å koble kammeret til det aktive substansreservoaret, hvor den aktive substansen er i form av et tørt pulver og reservoaret er tilpasset til å tildele en målt dose av pulveret ved at substansen inneholdt i reservoaret blir trukket inn og tildelt i kammeret når vakuumet blir frigitt.

Med fordel er innløpet utstyrt med koplingsorganer for å forbinde kammeret til reservoaret med aktiv substans slik at aktiv substans suges inn i kammeret og dispergeres ved frigjøring av undertrykket. Med fordel er koplingsinnretningen et hus som tillater innskyvningsforbindelse av reservoaret til kammeret. Hensiktsmessig forbinder koplingsinnretningen reservoaret til kammeret for å danne en stort sett lufttett tetning.

Betegnelsen "undertrykk" blir brukt løselig her for å bety et trykk under det atmosfæriske, vanligvis 700 mbar.

Innretningen ifølge oppfinnelsen er spesielt fordelaktig fordi ventilinnretningen sørger for hurtig frigjøring av undertrykket. Dette trekk er spesielt fordelaktig fordi hurtig luftinntrengning i kammeret oppnår en svært effektiv dispergering av den innåndbare form for aktiv substans i kammeret. Innretningen ifølge oppfinnelsen kan frembringe en 70% pulverdispergering istedenfor 30% dispergering som vanligvis oppnås med konvensjonelle innretninger. Den effektive pulverdispergering gitt ved innretningen ifølge oppfinnelsen frembringer en økende mengde av lett innåndbart fine pulverpartikler sammenlignet med kjente innretninger.

Med fordel omfatter ventilinnretningen en hengslet klaff som er bevegelig fra en tettende tilstand hvori den forsegler innløpet til en frigjort tilstand hvor den aktive substans kan suges inn i kammeret. Alternativt kan den hengslede klaff anordnes på et andre kammerinnløp, f.eks. som omfatter en boret plugg.

Med fordel blir den hengslede klaff holdt i forseglet tilstand med en frigjørbar fanginnretning.

Med fordel blir den hengslede klaff presset til den frigjorte tilstand, hensiktsmessig ved hjelp av en fjær. Alternativt blir klaffen skjøvet tilstrekkelig åpen ved luftpulsen og holdt med en holdeinnretning, og deretter frigjort for å returnere til den tettende stilling.

Med fordel er den aktive substans et medikament i form av et pulver og reservoaret er hensiktsmessig tilpasset til å utlevere en tilmålt dose pulver. Medikamentet kan bestå helhetlig av en aktiv ingrediens, f.eks. et hygroskopisk medikament. Aktive ingredienser som kan nevnes innbefatter natrium cromoglycate, nedocromil natrium, salbutamol og terbutaline. Vi foretrekker at medikamentet i tillegg omfatter en inert bærer, spesielt i tilfelle av tett kompakterte medikamentlegemer, fordi dette fører til forbedrede dispergeringskarakteristikker. Egnede inerte bærere innbefatter sukkeret, f.eks. lactose. Når en inert bærer er tilstede foretrekker man at partikkelstørrelsen på bæreren er større enn den for den aktive ingrediens. Egnet partikkelstørrelse for den aktive ingrediens når den er i løs pulverform, er fra 1 til 10 um.

Formuleringer av medikamentet som kan nevnes innbefatter en blanding av hvilke som helst av de ovenfor nevnte aktive ingredienser i forbindelse med lactose, der andelene av bæreren i forhold til aktiv ingrediens er avhengig av de bestemte substanser som er tilstede. F.eks. har man funnet at en 1:1 blanding av nedocromil natrium eller natrium cromoglycate med lactose er fordelaktig.

Reservoaret omfatter en tørrpulver-inhalator.

Fortrinnsvis omfatter vakuuminnretningen første og andre deler av kammeret tettende forbundet sammen og bevegelig i forhold til hverandre for å øke volumet av plassen avgrenset inne i kammeret og dermed skape et undertrykk.

Med fordel er skruegjengeorganer anordnet på kammerdelene hvorved plassen avgrenset inne i kammeret blir øket ved å dreie en del i forhold til den andre del. Vanligvis oppnås det ønskede undertrykk med to fullstendige omdreininger (720°) eller mindre. En sperreanordning eller lignende kan anordnes for å hindre at undertrykket reverserer virkningen mellom omdreininger, hvormed det er en hurtigfrigjøirngsmekanisme for å tillate brukeren å returnere innretningen til utgangsstillingen.

Med fordel er skruegj engen anordnet som en flerstartgjenge som begge sprer belastningen og gjør det lettere for en bruker å gjenmontere anordningen etter at den har blitt demontert for rengjøring.

Med fordel er den hengslede klaff forbundet til koplingsorganene og koplingsorganene er dreibar hvorved dreining av koplingsorganet løsgjør den frigjørbare fanginnretning og gjør at den hegslede klaff kan bevege seg til frigjort stilling. Alternativt blir en svingbar låsemekanisme forflyttet bort fra kanten av den hengslede klaff for å frigjøre den.

Med fordel omfatter den frigjørbare fanginnretning tanginnretninger anordnet i kammeret og inngripbar med en del av den hengslede klaff i den forseglede tilstand.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å dispergere en aktiv substans for inhalering, der fremgangsmåten omfatter: tilveiebringe et reservoar for aktiv substans og et kammer med et innløp og et utløp; danne et undertrykk i kammeret, og betjene ventilinnretningen for å frigjøre undertrykket slik at den aktive substans som holdes i reservoaret blir dispergert i kammeret ved frigjøring av undertrykket.

Med fordel omfatter fremgangsmåten forbindelse av kammeret til reservoaret med aktiv substans slik at den aktive substans holdt i reservoaret suges inn i kammeret og dispergeres ved frigøring av undertrykk.

Etter at en bruker har utført dispergering av den aktive substans ved å betjene innretningen kan vedkommende inhalere den dispergerte substans gjennom utløpet av kammeret, hvilket utløp med fordel blir dannet som et munnstykke, med en ansiktsmaske om det er nødvendig, utstyrt med en enveisventil. Enveisventilen hindrer fuktutsatt luft fra å entre kammeret i innretningen, hvilket kunne være et problem dersom den aktive substans er i pulverform og hindrer også den ønskede dose i å bli blåst ut fra innretningen.

Hensiktsmessig blir utløpet fra anordningen holdt til en brukers munn før undertrykket frigjøres fordi bevegelse av kammeret etter utløsning kan få pulveraerosolen til å treffe kammerveggene og dermed redusere mengden av aktivt substans som kan inhaleres.

Foretrukne utførelser av oppfinnelsen vil nå bli beskrevet, kun gjennom eksempel, med henvisning til de vedlagte tegninger hvor: Fig. 1 viser et delsnitt gjennom en innretning ifølge oppfinnelsen for forbindelse med en tilmålt dose pulverinhalator (MDPI); Fig. 2a og 2b viser innretninger ifølge fig. 5a til 5c; Fig. 3 viser et delsnitt gjennom innretningen ifølge fig. 2a og 2b som viser dreiningen av huset i forhold til kammeret for å generere et undertrykk; Fig. 4a og 4b viser snitt som viser trykkfrigjørelsen, eller utløsning av MDPI for å dispergere den aktive substans i pulverform i kammeret; Fig. 5a,5b og 5c viser et snitt gjennom en innretning ifølge oppfinnelsen i en forseglet tilstand; Fig. 6a,6b og 6c viser et snitt gjennom innretningen ifølge fig. 5,5b og 5c i en frigjort tilstand; Fig. 7 viser en alternativ vakuuminmetning som omfatter et plunger- og fjærarrangement; Fig. 8a og 8b viser vakuuminnretningene for ytterligere utførelser omfattende et fingerbetjent eller manuelt betjent vakuumpumpearrangement; og

Fig. 9 viser kammerformen til en ytterligere utførelse av oppfinnelsen.

Som vist omfatter en foretrukken inhaleringsinnretning ifølge oppfinnelsen et todelt sylindrisk kammer 1 med et innløp 2 og et utløp 3. Med fordel er kammerdelene tilvirket av et materiale som omfatter polypropylen og styren-etylen butalen-styren (SBS), kjent under varenavnet Evoprene.

Delene av sylinderen er forseglet sammen med en innvendig gummitetning la som vist.

Mens kammeret 1 er vist som en sylinder i fig. 1 til 7, vil det forstås at andre kammerformer kan bli brukt. En annen foretrukken kammerform er vist i fig. 9. Som vist omfatter kammeret koaksielle, motstående konisk avkortede deler FC og FC som er tettende forbindbare i deres bunner.

Innløpet 2 er anordnet som et hus 4 med koplingsorganer 5 inn i hvilket en MDPI 6 ( reservoar for aktiv substans) er en skyvepasning.

Huset 4 og koplingsorganene kan spesialutformes for en bestemt MDPI eller kan tilvirkes av deformerbart materiale for å passe ulike MDPIs.

En luftbane A er anordnet mellom MDPI og huset ved hjelp av innvendige spor i huset, som vist i fig. 5a. Sporene er slik dimensjonert at de ikke gir noen betydelig motstand mot strømning forbi den gitt av resten av innretningen.

Munnstykket 7 av MDPI er av fin pasning, og fortrinnsvis en lufttett tetning mot huset 4.

Huset 4 befinner seg med fordel i en sylindrisk forsenkning inne i kammeret, som vist i fig. 1 og 5 a og 6a.

Huset 4 og forbunden MDPI 6 kan dreies i en retning i forhold til kammeret ved hjelp av fingergrep 8. Dreining i motsatt retning blir forhindret av en spiralfjær-sperre R som ekspanderer til å låse i boringen i kammeret 1.

En O-ring 9 tilveiebringer en undertrykkstetning mellom huset 4 og kammeret 1. Imidlertid, andre tetningsorganer slik som et todelt inngripbart støparrangement kunne erstatte O-ringen om ønsket.

Som vist i fig. 5b og 6b er en klaff 10 hengslet 10a til huset 4 og kan holdes lukket tett mot gummiklaftfetningen 11 (vist i figur 5a) ved hjelp av en frigjørbar fanginnretning 12 (vist i figur 4a) i form av en tange 13 anordnet på kammeret 1.

Som vist i fig. 5a og 6b er klaffen 10 asymmetrisk slik at når tangen 13 ligger mot en side av klaffen (fig. 5b) holdes klaffen i lukket tilstand. Imidlertid, når huset blir progressivt dreid løsner tangen brått inngrepet med klaffen (fig. 6b). Klaffen blir deretter umiddelbart presset inn i den frigjorte eller åpne tilstand av forskjellstrykket i undertrykk, fortrinnsvis med hjelp av spenninnretninger slik som en fjær 14.

Ytterligere dreining av huset (etter avfyring eller utslipp) bevirker at tangen 13 igjen griper inn og lukker igjen klaffen 10 inn i den forseglede tilstand ved forberedelse for bruk på nytt.

I bruk blir MDPI først innstilt til å avgi en tilmålt pulverdose og innsatt i huset 4. Fingergrepene 8 blir deretter dreid til å lukke klaffen 10 i den forseglede tilstand, og til å bringe tangen 13 til punktet for avfyring. Denne stilling er indikert for brukeren ved hakk-trekket 15 vist i fig. 2b,4b,5c og 6c anordnet mellom huset 4 og boringen 16 i kammeret 1.

Hakk-trekket er fordelaktig fordi et klikk kan føles/høres av brukeren når den ovenfor angitte posisjon blir nådd.

I den viste utførelse blir et undertrykk generert ved å dreie delene i kammeret 1 i forhold til det annet for å betjene heliksen av skruegjengen 17 som vist i fig. 3. Fortrinnsvis økes volumet i kammeret fra et utgangsvolum på 550 ml ved atmosfærisk trykk til 750 ml ved vacuum.

Et volum på 750 ml er hensiktsmessig fordi et slikt volum kan inhaleres lett av et barn, slik at innretningen kan hurtig levere en dose med aktiv ingrediens per fulle lunge inhalert fra kammeret.

Den viste grove trestartede gjenge gir en 52 mm forlengelse over en toomdreinings vridning av de to kammerdeler.

For å avfyre innretningen holdes munnstykket 18 ved utløpet fra inhaleringsinnretningen til munnen og en klemvirkning påføres mellom fingergrepene 8 og kammerribbene 19, som vist i fig. 4b.

Dette frigjør sperrehakk-innretningen og tangen 13 løsgjør inngrepet med klaffen 10. Klaffen blir deretter umiddelbart presset inn i den frigjorte tilstand ved undertrykkforskjellen, fortrinnsvis ved hjelp av spennfjæren 14.

En pulverdose blir dispergert effektivt i kammeret ved hurtig innstrømning av luft for å danne en aerosolsky som kan inhaleres lett av en bruker. Etterhvert som inhalering fremskrider blir frisk luft sugd inn i innløpet 2 i kammeret 1 gjennom MDPI 6.

I den viste innretning inngår ingen adskilt innløpsventil for å tillate ekstra luftinngang i kammeret, mens et slikt innløp kunne anordnes om det ønskes. Om en slik innløpsventil inngår er den innrettet til å bli åpnet kort etter at innretningen avfyrer.

Munnstykket 18 er forsynt med en konvensjonell gummi eller polymer klaffVentil 18a for å hindre fuktinnblandet luft i å entre kammeret 1, og å holde vacuumet inntil det fri<g>jøres.

Selvom den ettslags skruegjengede vacuuminnretning 17 som er beskrevet ovenfor er foretrukket spesielt, vil en fagmann forstå at generering av et undertrykk eller vacuum i kammeret før avfyring kan oppnås med et utvalg andre vacuuminnretninger.

En alternativ vacuuminnretning omfatter en ettslags fjær 20 og plunger (eller stempel) 21 arrangement i kammeret er vist i fig. 7.

I denne utførelsen skyves plungeren 21 mot fjæren 20 og dens frigjøring genererer et vacuum. En vacuumfrigjøring slik som en frigjørbar fanginnretning (ikke vist) åpner klaffVentilen for å tillate at en aktiv substans skal spres inn i kammeret fra reservoaret.

I en annen utførelse genereres undertrykket med flerslags pumpearrangementer, som vist i fig. 8a og 8b, innbefattende en separat hånd -eller fingerbetjent vacuumpumpe utstyrt med innløps og utløpsventiler til kammeret.

Imidlertid er de siste to vacuuminnretninger mindre hensiktsmessig fordi de er vanskelige å demontere og rengjøre og/eller forholdsvis volumiøse sammenlignet med foretrukne skruegjengede vacuuminnretninger.

Eksperimenter

Den foretrukne innretning ble testet ved bruk av en kjent MDPI Fisons' ULTRAHALER ®, beskrevet i EP-0407028 A2. Effektiviteten til innretningen ifølge oppfinnelsen som en hjelp til inhalering av et pulvermedikament (Fisons' Tilade ®) ble testet på kjent måte ved å bruke en flertrinns væskeimpaktor lik Astra-Copley impaktoren. Testinnretningen omfatter en åndedrettssystemmodell og lungearrangement og gjør at man bestemme mengden og størrelsen på partikler som ville nå ulike steder i menneskekroppen.

Resultatene er presentert i tabellene 1 og 2. Nøkkelresultatene henfører seg til vekten av medikament som når stedene S3,S4 og filtere, ettersom disse steder indikerer den innåndbare fraksjon administrert til brukeren, dvs. medikamentstørrelsen på en størrelse som kan respireres for å være i tråd med den ønskede terapeutiske virkning i de nedre lunger.

Resultatene viser at over 90% av pulverdosen inhaleres fra kammeret og når brukerens hals, og at omlag 70% til 80% av dette materialet er av en størrelse som kan nå de nedre lunger etter ønske.

De koaksielle, motstående konisk avkortede kammerdeler vist i fig. 9 var spesielt effektive. Dette kan være fordi denne kammerform er mer egnet til formen av skyen med dispergert pulver når undertrykket frigjøres, dvs. den respirerbare andel av pulverskyen støter ikke mot veggene i kammeret så mye som det gjør med det sylindriske kammer. Dette ville at mer av den respirerbare fraksjon av pulverskyen kan installeres fra kammeret sammenlignet med det sylindriske kammer.

Effektiviteten av anordningen ifølge oppfinnelsen ved administrering av medikamenter, spesielt i pulverform, til det stedet i brukerens kropp hvor den terapeutiske virkning er påkrevet betyr at en bruker mindre sannsynlig lider fra mulige ufordelaktige bivirkninger av medikamentene. Dette gjør innretningen spesielt egnet som en inhaleringshjelp for steroidale medikamenter som er kjent å frembringe ufordelaktige bivirkninger.

Claims (16)

1. Inhaleringsiimretning for å adrninistrere tørt pulver, karakterisert vedå innbefatte et kammer (1) som har et inntak (2) og et uttak (3); et aktivt substansreservoar (6); og en vacuumanordning (17) for å danne et vacuum i kammeret, hvor innretningen videre inkluderer en ventilanordning (10) anordnet for å frigjøre vacuumet; koblingsanordninger (4) for å koble kammeret (1) til det aktive substansreservoaret (6); hvor den aktive substansen er i form av et tørt pulver og reservoaret (6) er tilpasset til å tildele en målt dose av pulveret ved at substansen inneholdt i reservoaret (6) blir trukket inn og tildelt i kammeret (1) når vacuumet blir frigitt.

2. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at ventilanordningene (10) innbefatter en hengslet klaff som er bevegelig fra en forseglet tilstand, i hvilket den forsegler inntaket, til en frigitt tilstand.

3. Innretning ifølge krav 2, karakterisert ved at den hengslede klaffen (10) blir holdt i den forseglede tilstanden av en utløsbar hake (12).

4. Innretning ifølge krav 3, karakterisert ved at den hengslede klaffen (10) er forspent mot den utløste tilstanden.

5. Innretning ifølge et av de foranstående krav, karakterisert ved at reservoaret (6) innbefatter en tørrpulveirnhalator.

6. Innretning ifølge et av de foranstående krav, karakterisert v e d at forbindelsesanordningene (4) innbefatter en trykk-tilpasningsforbindelseanordning.

7. Innretning ifølge et av de foranstående krav, karakterisert v e d at forbindelsesanordningene (4) kobler reservoaret (6) til kammeret (1) i en substansielt lufttett forsegling.

8. Innretning ifølge et av de foranstående krav, karakterisert ved at vacuumanordningene (17) innbefatter deler av kammeret (1) forseglingsmessig koblet sammen og bevegbart relativt til hverandre for å øke volumet av rommet definert i kammeret og for derved å skape et vacuum.

9. Innretning ifølge krav 8, karakterisert ved at gjengeanordninger (17) er gitt på kammerdelene hvorved rommet definert i kammeret (1) blir økt ved å rotere delene relativt til hverandre.

10. Innretning ifølge krav 1-7, karakterisert ved at de vacuumdannende anordningene innbefatter en støtfjær og plungeranordning.

11. Innretning ifølge krav 1-7, karakterisert ved at de vacuumdannende anordningene innbefatter en multistøtpumpe.

12. Innretning ifølge krav 3, eller ethvert krav avhengig av krav 3, karakterisert ved at den utløsbare haken (12) innbefatter en tanganordning (13) anordnet i kammeret (1) og tilkoblingsbar med en del av den hengslede klaffen (10) i den forseglede tilstanden.

13. Innretning ifølge krav 12, karakterisert ved at den hengslede klaffen (10) er koblet til koblingsanordningene (4) og koblingsanordningene (4) er roterbare, hvorved rotasjonen av koblingsanordningene (4) utløser den løsbare klaffen (12) og tillater den hengslede klaffen (10) å bevege seg til den utløste tilstanden.

14. Fremgangsmåte for å tildele en aktiv substans for inhalering som et tørt pulver, karakterisert ved trinnene: å ha det tørre pulveret i et substansreservoar (6), å danne et vakuum i et kammer (1) som er kommunikasjon med substansreservoaret (6) via ventilanordning (10), og å operere ventilanordningen (10) for å utløse vakuumet slik at pulveret i substansreservoaret (6) blir tildelt kammeret (1).

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at den aktive substansen er et hydroskopisk medikament.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at det hydroskopiske medikamentet er valgt fra natriumkromoglykat, nedokromilnatrium, salbutamol og terbutalin.