NO313575B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et suppositorium i en enhetsdoseapplikator - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for f reinstill ing av et lyofilisert vaginalt suppositorium. Oppfinnelsen angår mer spesielt en ny fremgangsmåte som minimaliserer nødvendigheten for håndtering av produktene under fremstilling og som hjelper lett håndtering og anvendelse av brukeren.

US-patenter nr. 5,354,558 og 5,458,884 angir fremstilling av frysetørkede, eller lyofiliserte, vaginalsuppositorier. Her beskrives tørking av suppositoriene i former eller enhetsdo-seringsplastskall. Videre kreves individuell fremstilling av suppositoriene for å håndtere produktet under fremstillings-prosessen. Forbrukeren vil også måtte fjerne produktet fra pakningen og plassere den i en applikator for avlevering. Unødvendig håndtering av vaginalsuppositorier kan være uhygienisk og ikke helsefremmende for forbrukeren ved at bakterieflora derved kan inokuleres i suppositoriet som deretter kan innføres i vagina eller annet kroppshulrom og forårsake ytterligere infeksjon.

Det er derfor ønskelig å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av vaginalsuppositorier eller suppositorier for bruk i andre kroppshulrom som minimaliserer håndtering under fremstlllingsprosessen og av forbrukere ved anvendelse.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av vaginalsuppositorier som ikke nødvendiggjør håndtering under fremstlllingsprosessen.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av vaginalsuppositorier som resulterer i et produkt som ikke behøver håndtering av forbrukere under anvendelse.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et produkt som er lett å innføre i vaginalhulrommet og som ikke nødvendiggjør håndtering f

Ytterligere formål med oppfinnelsen vil klart fremgå fra det nedenstående. Figur 1 viser et planriss av et in-situ lyfilisert suppositoriumprodukt som har et stempel, sylinder og suppositorium dannet deri. Figur 2 viser et planriss og et tverrsnitt av en patron og plugg for dannelse av et suppositoriumprodukt fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Figurer 3A og 3B viser et planriss og et tverrsnitt av en patron, applikatorsylinder, stempel, plugg og suppositorium fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Figurer 4A og 4B viser et stempel, applikatorsylinder med skruegjenget bunn, patron, plugg og suppositorium fremstilt ifølge oppfinnelsen. Figurer 5A og 5B viser et planriss av et dannelsesbrett, plugger og fylte og ufylte patroner. Figurer 6A og 6B viser et planriss av en metall- eller plastform og fylte og ufylte patroner. Figur 7 viser et planriss av et dannelsesbrett med metall-eller plastformer for fremstilling av suppositorier ifølge oppf innelsen. Figur 8 viser et tverrsnitt av et dannelsesbrett med metall-eller plastformer for fremstilling av suppositorier ifølge oppf innelsen.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av vaginalsuppositorier eller annet suppositorium som minimaliserer håndteringen av legemidlet under fremstilling og anvendelse ved fylling av enhetsdosepatroner med et flytende preparat inneholdende legemiddel og frysetør-king, eller lyofilisering, av preparatet i enhetsdosepatroner. De fylte, lyofiliserte patronene kan deretter omhylles og pakkes. Når patronene skal anvendes kan forbrukeren ganske enkelt fjerne dem fra pakningen, innføre patronen i vagina og betjene den for avlevering av suppositoriet.

Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av et suppositorium i en enhetsdoseapplikator, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved følgende trinn: (a) anbringelse av en rørformet patron i en patronholder; (b) fylling av nevnte rørformede patron med en vandig sammensetning; (c) frysing av nevnte vandige sammensetning til en temperatur mellom -20 og -40°C; (d) redusering av trykket over den frossede vandige sammensetningen til et absolutt trykk i området fra 30 pm Hg til 1000 pm Hg; og (e) tørking av nevnte sammensetning i nevnte rørformede patron.

Foretrukne og fordelaktige trekk ved denne fremgangsmåten fremgår fra de medfølgende kravene 2-10.

Patronen kan fremstilles slik at det tilveiebringes en separat stempelmekanisme som kan benyttes for applikasjon og innføring, eller den kan sammensettes på forhånd slik at stempelmekanismen innføres i patronen før omhylling og er klar for bruk ved fjerning av omhyll ingen.

De fremstilte produktene har flere egenskaper som represente-rer forbedringer i forhold til tidligere kjente vaginalsup-positoriumprodukter. For eksempel kan patroner fylles med flytende produkt og fryses i lyofiliseringsanordningen og derved sikre lett produksjon. Produktet kan deretter frysetørkes direkte i patronen uten nødvendighet av å innføre det senere, hvilket således forenkler produksjonsprosessen. Videre kan plast- eller papp-patronmaterialer benyttes å virke på lignende måte. Tørket produkt kan lett utstøtes fra patronen ved bruk av stemplet, hvilket således sikrer at hele suppositoriet innføres uten skade på produktet eller tilbakeholdelse på patronens vegger.

Det fremstilte produktet består av en enhetsdosepatron og en suppositoriumformulering. Et stempel kan eventuelt innføres i patronen for oppnåelse av en på forhånd sammensatt applikator.

Det lyofiliserte vaginalsuppositoriet inneholder generelt en aktiv bestanddel, slik som et antifungalt legemiddel eller et spermicid. Det antifungale legemidlet kan eventuelt være miconazolnitrat, econazol, terconazol, ketoconazol, saper-conazol, itraconazol, tioconazol, butaconazol, og andre imidazoler, tilstede enten som den frie basen eller som et salt av et anion, f.eks. nitrat.

For å fremstille et lyofilisert vaginalsuppositorium må det tilveiebringes en innledende vandig dispersjon, som deretter vil bli frysetørket. En vandig dispersjon bør således dannes omfattende minst en og fortrinnsvis flere, vannoppløselige polymerer og en aktiv bestanddel. Betegnelsen "vandig dispersjon" som benyttet i foreliggende sammenheng skal inkluderer dispersjoner (inkludert oppløsninger) hvor oppløsningsmidlet er vann og eventuelt, vannblandbare væsker.

Polymeren blir innledningsvis tilsatt til oppløsningsmidlet og dispergert, fulgt av tilsetning og dispergering av den aktive bestanddelen. Varme kan om nødvendig tilføres til blandingen for å lette dispergering.

Cellulose, celluloseetere, derivater derav og polymerer av den type som er angitt i US-patent nr. 4,615,697 og kommersielt tilgjengelig under det generiske navn "polykarbofil", er egnet for bruk i foreliggende oppfinnelse. Andre egnede polymerer inkluderer polykarboksylerte vinyl-polymerer, inkludert polyakrylsyrepolymerer, polyakrylsyrepolymerer som er lett tverrbundet med en polyalkenyl-polyeter, slik som de som er kommersielt tilgjengelige fra B. Goodrich, Cincinatti, Ohio, under varemerkene Carbopol®434, 934P, 940 og 941, polysakkaridgummier (slik som naturlige planteeksudater inkludert f.eks. karayagummi, gattigummi og lignende), og frøgummier (inkludert f.eks. guargummi, johannesbrødgummi, psylliumfrøgummi og lignende). Tverrbun-dede alginatgummigeler av typen beskrevet i U.S. patent nr. 3,640,741 (Etes) er også egnet.

Polymeren velges fortrinnsvis fra gruppen bestående av polyuretaner, gelatiner, celluloser og celluloseetere, inkludert hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylmetylcellulose, hydroksyetyletylcellulose, hydroksypropyletylcellulose, karbopol, polyvinylalkohol, og derivater derav, dekstran, kitosan og dets derivater, stivelse og dets derivater, polyakrylamider, polyakrylater, agar, kollagen, fibronektin, alginsyre, pektin, hyaluronsyre eller blandinger derav.

Sammensetninger omfattende celluloseetere er spesielt foretrukket. Spesielt har det blitt funnet at suppositorier omfattende hydroksypropylmetylcellulose, en blanding av gelatin og hydroksypropylmetylcellulose eller en blanding hydroksypropolymetylcellulose og natriumkarboksylmetyl-cellulose er i besittelse av utmerkede egenskaper, inkludert gode adherende egenskaper.

Visse polymerer, slik som celluloseetere generelt og hydroksypropylmetylcellulose (f.eks. Methocel E50LV Premium, kommersielt tilgjengelig fra Dow Corporation i Midland, Michigan) spesielt, kan anvendes for tilveiebringelse av flytende skum og formuleringer som har god stabilitet og strukturell integritet, og tørre skum og formuleringer med ønsket mykhet. Andre polymerer, slik som gelatin, kan inkorporeres i suppositoriene fremstilt ifølge oppfinnelsen for å gjøre dem tilstrekkelig stive slik at de kan innføres med en applikator uten å gå i stykker eller sprekke. En fagmann på området kan lett bestemme de polymere bestanddele-ne og deres mengder som resulterer i en anordning som har den foretrukne kombinasjon av egnede egenskaper.

Typisk blir polymer tilsatt til dispersjonen ved en konsentrasjon fra ca. 1 til ca. 2056 (beregnet på vekt av den totale dispersjonen inkludert aktiv bestanddel), fortrinnsvis fra ca. 2 til ca. 16%, enda mer foretrukket fra ca. 2 til ca. 7%. Ved lavere konsentrasjoner kan det være utilstrekkelig polymer til dannelse av et robust sluttprodukt, mens ved høyere konsentrasjoner derimot, kan dispersjonen bli for viskøs å prosessere under normale betingelser. I noen sluttanvendelser er det imidlertid ikke nødvendig å ha et skummende suppositorium, i hvilket tilfelle dette produkt kan være akseptabelt, samt andre formuleringer som ikke behøver være skum.

Den aktive bestanddelen kan tilveiebringes i dispersjonen ved en konsentrasjon fra ca. 1 til ca. 25% (beregnet på vekt av den totale dispersjonen), idet fra ca. 5 til ca. 15% er foretrukket. Den aktive bestanddelen kan være tilstede i en mengde fra ca. 20 til ca. 95 vekt-% av (tørt) suppositorium, idet fra ca. 50 til ca. 80 vekt-% er foretrukket.

Et hvilket som helst legemiddel eller formulering som er dispergerbar i vann i kombinasjon med en vannoppløselig polymer og er lyofiliserbar, kan imidlertid hensiktsmessig anvendes i foreliggende fremgangsmåte. For eksempel kan legemidler slik som de angitt i US-patent nr. 4,948,580 anvendes, innbefattende antifungale midler, antibakterielle midler, antikreftmidler, antiinflammatoriske midler, antiseptika, og lignende.

Patronen og stemplet kan konstrueres av kartong eller en støpbar plast. Plasten kan være belagt eller ubelagt, hvilket også er tilfellet med kartong. Enten stive eller bøyelige plaster kan benyttes, avhengig av hva som foretrekkes av produsenten. For eksempel kan en stiv plast slik som polystyren eller polykarbonat være nyttig i fremstillingen av patronen og stemplet i det fremstilte produktet. Fleksible plaster, slik som polyvinylklorid kan imidlertid også være nyttig. Selv støpbare metaller slik som aluminium kan være nyttig. Kartong blir fortrinnsvis benyttet på grunn av at den er lett å anvende, er billig og har miljømessig sikre egenskaper. Videre finnes det for tiden kartongapplikatorer på markedet.

I foreliggende fremgangsmåte blir patronene innført i et metallnett eller i en metall- eller plastform før fylling. Patronene kan plugges, dersom de innføres i nett, for derved å bibeholde den flytende sammensetningen i patronen før frysetørking. Pluggen kan bestå av plast, kartong eller gummi. Ved innføring i en hunnform, er imidlertid plugging unødvendig. Den flytende sammensetningen som inneholder den aktive bestanddelen, vann og vannoppløselig polymer blir deretter heilt i patronene. De fylte patronene blir så anbragt i en frysetørker slik at sammensetningen blir fast. Patronene kan deretter fjernes fra nettet eller formen og anbringes i en applikator for bruk.

Til å begynne med, før frysetørking, kan patronene holdes i stilling i frysetørkeren ved å innføre dem i et metallnett hvorved patronens basis plugges med en kork. En foretrukket metode er å plassere patronene i former slik at formens indre hulrom gir patronen forseglende evne og stabilitet. Formen kan konstrueres fra støpbare eller maskinerbare plaster slik som polystyren, polykarbonat, polyetylen, polyvinylklorid, teflon* (tilgjengelig fra E.I. duPont de Nemours i Wilmington, Delaware) -type av polytetrafluoretylen eller beslektede fluorpolymerer. Formen kan også bestå av aluminium eller andre formbare eller maskinerbare metaller. Figur 1 viser et in-situ-dannet suppositorium i en applikator 100 bestående av et stempel 10, sylinder 20 og suppositorium 30. Suppositorium 30 har blitt lyofilisert in-situ i sylinderen 20 ifølge foreliggende fremgangsmåte. Figurer 2A og 2B viser en sylinderisk patron 30 som kan innføres i et brett av metallnett før fylling. Pluggen 40 bør innføres i patronen 30 før fylling for derved å tilveiebringe en basis for tilbakeholding av fylt produkt i patronen 30 før lyofilisering. Figurer 3A og 3B viser en applikatorsylinder 110 i hvilken patronen 150 kan innføres etter lyofilisering. Stemplet 105 kan innføres i enden motsatt den ende i hvilken patronen 150 innføres. Patronen 150 inneholder pluggen 140 og aktiv bestanddel 130. Figurer 4A og 4B viser en applikatorsylinder 210 og stempel 200. Sylinderen 210 har skruegjenger 250 på sin ende tilpasset for innføring i kroppen. Skruegjengene 250 er tilpasset for mottagelse av patronen 260, som inneholder pluggen 270. Pluggen 270 har skruegjenger 280 som er tilpasset for innføring og innskruing i syl inderskruegjengene 250. Figurer 5A og 5B viser et dannelsesbrett 300 I hvilket plugger 310 har blitt innført. Patroner 320 innføres deretter over pluggene 310, den vandige formuleringen pumpes inn i patronene 320 og produktene frysetørkes, hvilket resulterer i fylt patron 326. Figurer 6A og 6B viser metall- eller plastform 400 i hvilken tomme patroner 420 innføres før fylling. Patroner 420 fylles med vandig formulering lyofiliseres. Figur 6B viser patron ;420 med fast, frysetørket suppositorium 430, som er klar for bruk uten nødvendigheten av å fylle en applikator. ;Figur 7 viser dannelsesbrett 500 som er en metall- eller plastform som har kulespissfordypninger 510. Figur 8 viser et tverrsnitt av brettet 500 og en av fordypningene 510, som viser kulespissformen på fordypningen 510. ;Formens indre hulrom er fortrinnsvis sylinderisk eller har kulespissf orm. Kuleformen er mer foretrukket på grunn av at væsken, under fyllingsprosedyren, ikke vil sive forbi kartongen i den kulespissformede formen fordi patronen blir mer fastkilt i og ytterligere i en kuleformet form. I formen med sylinderisk hulrom er det derimot mer sannsynlig at væske vil sive inn på grunn av geometrien til det hull i hvilket patronen anbringes. Når produktet er tørt, frigjøres det lettere og etterlater mindre "flash" på kartongen og i formen. Rensing av former og estetisk kvalitet på produktet er betydelig bedre. ;Formen bør fortrinnsvis ha en frigjøringsoverflate som fremmer det støpte produkts evne til å bli frigjort fra formen, slik som et smørende materiale, f.eks. silikon eller lignende. Smøremidlet kan sprøytes på overflaten av formen for å muliggjøre hurtig frigjøring av sluttproduktet fra formen. Andre frigjøringsmidler inkluderer talk eller andre fine pulvere eller lignende. Mer foretrukket er belegget et permanent, abrasjons- og kjemikaliebestandig belegg som er i overensstemmelse med FDA-bestemmelser for matvarekontakt. For eksempel kan et foretrukket belegg være Teflon® FEP eller Teflon® keramisk forsterket belegg (Silverstone Supra, tilgjengelig fra E.I. duPont de Nemours i V/ilmington, Delaware). Andre inkluderer Sanford Hardlube-produkter, som består av et hardt anodisert belegg av aluminiumoksyd impregnert med Teflon PTFE påført på en metalloverflate (tilgjengelig fra Titanium Finishing Company, East Greenville, Pennsylvania). Mest foretrukket bør formene bestå av aluminium belagt med Nituff (tilgjengelig fra Nimet Industries, South Bend, Indiana). Aluminiumlegeringene bør fortrinnsvis ha en lavt kopper- og lavt silisiuminnhold. Beleggtykkelsen bør være ca. 0,051 mm, men kan variere fra ca. 0,0102 til ca. 0,051 mm og fortrinnsvis fra 0,0102 til ca. 0,0152 mm. I tilfelle av en plastform, er belegget mest foretrukket en permanent frigjøringsoverflate slik som en tverrbundet silikonpolymer. ;Formene bør fylles ved bruk av en målepumpe med positiv fortrengning som kan avlevere nøyaktige mengder væske. To eksempler på slike pumper er en Oakes-blander modell nr. #2MT.5A og en Cozzoli modell F420X-væskefyller. Driften av Oakes-blanderen er beskrevet i U.S. patent nr. 5,354,558. Den kan avlevere både en oppløsning eller en dispersjon og kan, med korrekte formuleringer, utvikle et flytende skum. Væskedispersjonen mates til en pumpe med positiv fortrengning og overføres gjennom en ledning til et blandekammer bestående av en rotor og stator. Dersom skum skal utvikle, blir en luftledning aktivert, idet luftledningen befinner seg foran blandehodet. Fra blandehodet blir det homogene skummet eller dispersjon/oppløsningen levert gjennom et utløpsrør. Det nøyaktige volumet kan reguleres ved hjelp av graderte merker i formen eller patronen eller det tilgjengelige volumet. ;Cozzoli F420X er en sprøytepumpefyllingsanordning. Når denne fyllingsanordningen anvendes blir væsken trukket inn forgreningskammeret gjennom en innløpsslange ved hjelp av sprøytens pumpevirkning. Slaglengden og det tilgjengelige volumet i sprøyten regulerer væskevolumet. Slaglengden reguleres ved en knastinnstilling. Skum kan ikke utvikles. ;Etter fylling av patronene med væske, blir prøvene deretter frysetørket i en Virtis 800L/Freezemobile 12, som angitt i U.S. patent nr. 5,354,558. Fylte former plasseres på hyllene i tørkeren som avkjøles fra ca. -20 til ca. -50°C, fortrinnsvis omkring -40°C. Kjøleren innstilles til fra ca. -50 til ca. -70"C, fortrinnsvis omkring -65°C. Etter at prøvene har blitt frosset og temperaturen har nådd fra ca. -20 til ca.-40°C, målt ved hjelp av termoelementer anbragt i produktet, blir trykket over den vandige formuleringen redusert, dvs. det opprettes et vakuum. Når vakuumet har blitt likevekts-innstilt over en periode på en til to timer, blir hylle-temperaturen hevet og isen sublimeres. Produktet tørkes inntil produkttemperaturen returnerer til fra ca. 20 til ca. 25°C. For å forkorte tørketiden kan produkttemperaturen heves. Begrensningen er faseovergangstemperaturen for den frossede formuleringen. Dersom produkttemperaturen over-skrider faseovergangstemperaturen vil formuleringen "til-bakesmelte" og det tørkede produktet vil bli sprøere. En annen metode for å minske tørketiden er å øke damptrykket i kammeret ved å lekke inn små luftmengder gjennom et styrt system. Den ytterligere luften hjelper konveksjonsoppvarmin-gen av prøvene. Begrensningen er at ved et for høyt damp-trykk, vil isens sublimeringseffektivitet bli redusert. I noen eksempler som angitt i det nedenstående ble damptrykket forøket og som resultat ble tørketiden nedsatt. ;Mest foretrukket bør kartongpatroner plasseres i slippmiddel-belagte former med et kulespissformet hulrom. Tuppen av det tørkede suppositoriet vil da strekke seg utover patronen og tillate lettere bruk. ;Lengden og bredden på patronen og/eller suppositoriet bør bestemmes av lengden og diameteren som er nødvendig for innføring i vagina eller annet kroppsrom og det rom som er tilgjengelig i tørkeren. For vaginal bruk er fortrinnsvis en suppositorielengde fra ca. 3,2 til ca. 12,7 mm passende. Mest foretrukket bør suppositoriet ha en lengde mellom ca. 3,18 cm og ca. 3,81 cm og en diameter på ca. 0,95 cm. Kartongpatronen for engangsbruk kan ha en lengde fra ca. 5,08 til ca. 10,16 cm og bør ha en indre diameter i overensstemmelse med den tilsiktede suppositoriumdiameteren. Patronene bør mest foretrukket ha en lengde på ca. 4,45 cm. ;I en utførelse kan det ønskede produktet fremstilles ved bruk av miconazolnitrat som aktiv bestanddel i en hydroksy-propylmetylcellulosematrise. Generelt kan en hvilken som helst annen aktiv bestanddel som er kjent for fagfolk innen teknikken som anvendbar for avlevering i en lyofilisert skumform ifølge foreliggende prosedyrer, anvendes. Likeledes kan andre vannoppløselige polymerer, slik som de som er angitt ovenfor, også benyttes som matriser for suppositoriet i det oppnådde produktet. ;Følgende eksempler illustrerer utførelsen av oppfinnelsen. ;Evaluering av enhetsdosepatronmaterialer ;En væskedispersjon ble fremstilt ved dispergering av en blanding av 144,4 g miconazolnitrat og 100,0 g hydroksypropylmetylcellulose (Methocel E50 LV Premium) i 1755,6 g vann på forhånd oppvarmet til 82°C. Etter at dispersjonen var omrørt i 30 minutter ved 82° C ble den avkjølt til romtemperatur. En Cozzoli F420X fyllingsanordning ble deretter montert og flere patronmaterialer ble fyllt fra Cozzoli F420X fyllingsanordningen. Patronmaterialene var som følger: (1) sylindere skåret fra engangsapplikator av kartong med gummipakninger; (2) polypropylensentrifugerør; (3) 3 cm<5> B-D (Becton-Dickinson) sprøyter; og (4) aluminiumsuppositorium-skall. ;Prøvene ble deretter plassert på hyllene i en Virtis 800L frysetørker, temperaturtermoelementer ble innført og produktene ble frosset til fra -20 til -40° C. Et vakuum ble påsatt og opprettholdt ved 50 pm i 1 time. Tørkesyklusen ble igangsatt ved tilførsel av varme til tørkehyllene og prøvene ble lyofilisert til 20-25°C over en 18 timers periode. Alle produktene kunne fjernes fra deres patroner ved slutten av tørkesyklusen. Forsøk ble utført for å evaluere forskjellige patronmaterialer, formmaterialer og lyofiliseringsbetingel-ser. Disse forsøkene er oppsummert i tabell I og er mer detaljert i følgende avsnitt. ;Eksempel 1 ;Plastpatron fra en sprøytesylinder av plast ;En væskedispersjon ble fremstilt ved dispergering av en blanding av 361 g miconazolnitrat og 250 g hydrokspropyl-metylcellulose i 4389 g vann på forhånd oppvarmet til 82° C. Etter at dispersjonen var omrørt i 30 minutter ved 82° C, ble den avkjølt til romtemperatur. En Cozzoli F420X fyllingsanordning ble deretter montert og plastsylindere ble plassert i en metallnettholder. Sylinderene ble skåret fra plastsprøyter og gummipakninger ble innført i bunnen for å tilveiebringe en forseglet bunn for fylling. Prøvepatronene ble deretter fylt med ca. 2 cm<5> flytende produkt fra Cozzoli-fyllingsanordningen og plassert på hyllene i en Virtis 800L frysetør-ker. Prøvene ble frosset til fra -20 til -40°C. Et vakuum ble påsatt og holdt ved 45 pm i 1 time. Tørkesyklusen ble igangsatt og prøvene ble lyofilisert til 20-25°C over en 47 timers periode. Produktene lot seg lett frigjøre fra sylinderene ved skyving ved enden av pakningen med et sprøytestempel. ;Eksempel 2 ;Kartongpatron skåret fra en sylinder av en engangsapplikator av kartong ;En væskedispersjon ble fremstilt ved dispergering av en blanding av 361 g miconazolnitrat og 250 g hydroksypropylmetylcellulose i 4389 g vann på forhånd oppvarmet til 82° C. Etter at dispersjonen var omrørt i 30 minutter ved 82°C, ble den avkjølt til romtemperatur. En Cozzoli F420X fyllingsanordning ble deretter montert og kartongsylindere ble plassert i en metallnettholder. Sylinderene ble skåret fra kartongapplikatorer og gummipakninger innført i bunnen for tilveiebringelse av en tett bunn for fylling. Prøvepatronene ble deretter fylt fra Cozzoli-fyllingsanordningen og plassert på hyllene 1 en Virtis 800L frysetørker. Prøvene ble frosset til fra -20 til -40°C. Et vakuum ble påsatt og holdt ved 50 pm i 1 time. Tørkesyklusen ble igangsatt og prøvene ble lyofilisert til 20-25° C over en 47 timers periode. Produktene lot seg lett frigjøre fra sylinderene ved skyving ved enden av pakningen med et kartongstempel. ;Eksempel 3 ;Plastpatron fra en sprøytesylinder av plast ;En væskedispersjon ble fremstilt ved dispergering av en blanding av 361 g miconazolnitrat og 250 g hydroksypropylmetylcellulose i 4389 g vann på forhånd oppvarmet til 82° C. Etter at dispersjonen var omrørt i 30 minutter ved 82°C, ble den avkjølt til romtemperatur. En Cozzoli F420X fyllingsanordning ble deretter montert og plastsylindere ble anbragt i en metallnettholder. Sylinderene ble skåret fra plastsprøyter og gummipakninger ble innført i bunnen for tilveiebringelse av en tett bunn for fylling. Prøvepatronene ble deretter fylt med ca. 2 cm<5> væskeprodukt fra Cozzoli-fyllingsanordningen og plassert på hyllene i en Virtis 800L frysetørker. Prøvene ble frosset til fra -20 til -40° C. Et vakuum ble påsatt og opprettholdt ved 300 pm i 1 time. Tørkesyklusen ble igangsatt og prøvene ble lyofilisert til 20-25°C over en 23 timers periode. Produktene lot seg lett frigjøre fra sylinderene ved skyving ved enden av pakningen med et sprøytestempel. ;Eksempel 4 ;Kartongpatron fra en applikatorsylinder av kartong ;En væskedispersjon ble fremstilt ved dispergering av en blanding av 361 g miconazolnitrat og 250 g hydroksypropylmetylcellulose i 4389 g vann på forhånd oppvarmet til 82° C. Etter at dispersjonen var omrørt i 30 minutter ved 82°C, ble den avkjølt til romtemperatur. En Cozzoli F420X fyllingsanordning ble deretter montert og kartongsylindere ble anbragt i en metallnettholder. Sylinderene ble skåret fra kartongapplikatorer og gummipakninger ble innført i bunnen for oppnåelse av en tett bunn for fylling. Prøvepatronene ble deretter fylt fra Cozzoli-fyllingsanordningen og plassert på hyllene i en Virtis 800L frysetørker. Prøvene ble frosset til fra -20 til -40° C. Et vakuum ble påsatt og opprettholdt ved 300 pm i 1 time. Tørkesyklusen ble igangsatt og prøvene ble lyofilisert til 20-25° C over en 23 timers periode. Ved bruk av en vakuumnivåregulator ble vakuumet holdt ved 300 pm gjennom hele tørkesyklusen. Produktene lot seg lett frigjøre fra sylinderene ved skyving ved enden av pakningen med et kartongstempel. ;Eksempel 5 ;Kartongpatron fra en applikatorsylinder av kartong ;En væskedispersjon ble fremstilt ved dispergering av en blanding av 361 g miconazolnitrat og 250 g hydroksypropylmetylcellulose i 4389 g vann på forhånd oppvarmet til 82° C. Etter at dispersjonen var omrørt i 30 minutter ved 82° C ble den avkjølt til romtemperatur. En Cozzoli F420X fyllingsanordning ble deretter montert og kartongsylindere ble anbragt i en metallnettholder. Sylinderene ble skåret fra kartongapplikatorer og gummipakninger ble innført i bunnen for oppnåelse av en tett bunn for fylling. Prøvepatronene ble deretter fylt fra Cozzoli-fyllingsanordningen og plassert på hyllene i en Virtis 800L frysetørker. Prøvene ble frosset til fra -20 til -400C. Et vakuum ble påsatt og holdt ved 600 pm i 1 time. Tørkesyklusen ble igangsatt og prøvene ble lyofilisert til 20-25°C over en 24 timers periode. Ved bruk av en vakuumnivåregulator ble vakuumet holdt ved 600 pm gjennom hele tørkesyklusen. Produktene lot seg lett frigjøre fra sylinderene ved skyving ved enden av pakningen med et kartongstempel. ;Eksempel 6 ;Kartongpatron fra en applikatorsylinder av kartong ;Et lyofilisert produkt ble dannet in-situ ifølge prosedyren angitt i eksempel 5, men vakuumet ble innstilt ved 900 p og tørking utført over en 22,5 timers periode. Produktene lot seg lett frigjøre fra sylinderene ved skyving ved enden av pakningen med et kartongstempel. ;Eksempel 7 ;Kartongpatron fra en applikatorsylinder av kartong fremstilt i belagte aluminiumformer ;En væskedispersjon ble fremstilt ved dispergering av en blanding av 361 g miconazolnitrat og 250 g hydroksypropylmetylcellulose i 4389 g vann på forhånd oppvarmet til 82°C. Etter at dispersjonen var omrørt i 30 minutter ved 82° C ble den avkjølt til romtemperatur. En Cozzoli F420X fyllingsanordning ble deretter montert og kartongsylindere ble plassert i aluminiumformer belagt med Teflon polytetrafluoretylen-impregnert, hard-anodisert frigjøringsbelegg. Formhulrommene var kuleformede. Sylinderene ble skåret fra kartongapplikatorer og ble innført i de kuleformede formhulrommene. Prøvepatronene ble deretter fylt fra Cozzoli-fyllingsanordningen og plassert på hyllene i en Virtis 800L frysetørker. Prøvene ble frosset til fra -20 til -40°C. Et vakuum ble påsatt og holdt ved 30 pm i 1 time. Tørkesyklusen ble igangsatt og prøvene ble lyofilisert til 20-25°C over en 17 timers periode. Produktene ble fjernet fra formen og det tørkede produktet kunne utstøtes fra patronene med et stempel. *

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et suppositorium i en enhetsdoseapplikator, karakterisert ved følgende trinn: (a) anbringelse av en rørformet patron i en patronholder; (b) fylling av nevnte rørformede patron med en vandig sammensetning; (c) frysing av nevnte vandige sammensetning til en temperatur mellom -20 og -40°C; (d) redusering av trykket over den frossede vandige sammensetningen til et absolutt trykk i området fra 30 pm Hg til 1000 pm Hg; og (e) tørking av nevnte sammensetning i nevnte rørformede patron.
2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den rørformede patronen omfatter et materiale valgt fra gruppen bestående av: plast, metall og kartong.
3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at den rørformede patronen er av kartong.
4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den vandige sammensetningen omfatter en be-handl lngssammensetning omfattende en vanndispergerbar polymer og en farmasøytisk aktiv bestanddel.
5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den vanndispergerbare polymeren er en cellulose-eterforbindelse.
6. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at celluloseeterforbindelsen velges fra gruppen bestående av: hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose, metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylmetylcellulose, hydroksyetyletylcellulose, hydroksypropyletylcellulose, karbopol, polyvinylalkohol og derivater derav, dekstran, chitosan og dets derivater, stivelse og dets derivater, polyakrylamider, polyakrylater, agar, kollagen, fibronektin, alginsyre, pektin, hyaluronsyre eller blandinger derav.
7. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at polymeren er hydroksypropylmetylcellulose.
8. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at holderen er et metallnett.
9. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at holderen er en metallform.
10. 10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at metallformen omfatter aluminium.