NO313457B1

NO313457B1 - Hydroksamsyrederivater

Info

Publication number: NO313457B1
Application number: NO19991559A
Authority: NO
Inventors: Georg Kottirsch; Ulf Neumann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-10-02
Filing date: 1999-03-30
Publication date: 2002-10-07
Also published as: DE69713354T2; DK0929517T3; CZ113999A3; HK1021637A1; HUP9903892A3; MY127926A; CO4900034A1; KR20000048811A; PE2099A1; BR9712255A; RU2196131C2; WO1998014424A1; AU4706897A; TR199900725T2; PT929517E; AR009103A1; ES2178759T3; SI0929517T1; HUP9903892A2; AU726065B2

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye hydroksamsyreforbindelser som er anvendelige som legemidler, f. eks. ved inhibering av matriksmetalloproteinaser slike som kollagenase, og ved inhibering av TNF-produksjon, særlig ved behandling av sykdommer eller tilstander formidlet ved overproduksjon av eller overfølsomhet for TNFa.

Tumornekrosefaktor (TNF) ere et cytokin som dannes først som en membranbundet 28 kD forløper. Den blir deretter spaltet av et enzym (TNF konvertase) og frigjort som en løselig, aktiv 17 kD form. Løselig TNF eksisterer i minst to former, TNFa og TNFG, hvis TNFa synes å være den mest klinisk signifikante. TNFa anses å formidle inflammasjon og andre tilstander tilknyttet septisk sjokk eller akutte infeksjoner. Langtids overstimulering med TNFa anses å spille en rolle i autoimmune og kroniske inflammasjonstilstander, slike som artritt, multippel sklerose og lignende.

Det er blitt vist at visse matriksmetalloproteinaseinhibitorer av hydroksamsyreklassen, særlig 3-imino-4-okso-heptan-l,7-diosyre (7-N-hydroksy) diamider (som valgfritt er videre 1-N-, 2-, 5- og 6-substituert) er i stand til å formidle TNFa-produksjon, trolig ved inhibering av TNF konvertase. Kjente representanter for denne klassen av forbindelser er summert og beskrevet, f. eks. i WO 94/10990.

Det har overraskende blitt oppdaget at en ny klasse av hydroksamsyrederivater ("nye forbindelser") er potente TNFa undertrykkere og har fordelaktige farmasøytiske egenskaper, særlig når det gjelder oral biotilgjengelighet.

De nye forbindelsene er 3-imino-4-okso-6-(oksymetyl)-heptan-l,7-diosyre (7-N-hydroksy) diamider. Hensiktsmessig har 6-oksymetylsubstituenten formelen II nedenfor, f. eks. hydroksymetyl eller mono- eller polyalkoksymetyl. De nye forbindelsene kan være ytterligere substituert i 1-N-, 2- og 5-posisjonene som kjent i litteraturen, f. eks. som beskrevet i WO 94/10990, eller som ytterligere beskrevet heri. For eksempel kan de nye forbindelsene være 1-N-substituerte med metyl, pyridyl eller en substituent med formelen X-Y- eller X'-Y- som beskrevet nedenfor, f. eks. 3-imino-4-okso-6-(oksymetyl)-heptan-l,7-diosyre (1-N-morfolinokarbonylalkyl, 7-N-hydroksy) diamid, og kan være i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform.

En særlig foretrukken klasse av nye forbindelser er 3-imino-4-okso-5-aryl-6-(bksymetyl)-heptan-l,7-diosyre (7-N-hydroksy) diamider. 5-arylsubstituenten kan være slik den er videre er beskrevet heri, f. eks. hvori 5-aryl substituenten er fenyl valgfritt substituert, hensiktsmessig i 4-posisjonen, f. eks. med hydroksy-, Ci.6 alkyl-, C\. e alkoksy-, amino-, halo- eller cyano-. Slike 5-aryl substituerte nye forbindelser kan være i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform.

Foretrukket har de nye forbindelsene formelen I

hvori

Ri er HO-CH2;

R2 er C2-6 alkyl, C3.7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkyl-Ci.6 alkyl, fenyl, fenyl-Ci-4-alkyl, fenyl-fenyl eller naftyl, hvori fenylgruppene eventuelt er substituert med hydroksy-,

C1-6 alkyl-, Ci-6 alkoksy-, halo-;

R3 er Ci-io alkyl, fenyl-Ci.4 alkyl;

R4 er metyl,

i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform.

"alkyl" inkluderer lineær, cyklisk eller forgrenet alkyl; og

"aryl" refererer til et monovalent aromatisk radikal som inneholder en eller to aromatiske ringer, f. eks. fenyl, benzyl eller tolyl, og inkluderer heteroaryl som inneholder en eller flere heteroatomer, f. eks. N, O eller S.

Halo eller halogen slik det anvendes heri refererer til F, Cl, Br eller I med mindre ikke annet er indikert.

De nye forbindelsene kan eksistere i frie former eller i saltformer, og saltformer er ment å bli omfattet av omfanget av oppfinnelsen. For eksempel kan noen av de nye forbindelsene eksistere som fysiologisk akseptable syre- eller baseaddisjoncsalter, f. eks. som klorhydrater, oksalater eller fumarater.

Konfigurasjonen av de nye forbindelsene er foretrukket tilsvarende formel Ia:

eller formel Ib:

mest foretrukket den med formel Ia.

Således inkluderer oppfinnelsen nye forbindelser i form av blandinger av enantiomerer, f. eks. som racemiske blandinger, dog er det foretrukket at de er i ren eller i det vesentlige ren enantiomerisk form, f. eks. i en form hvori innholdet av den nye forbindelsen innbefatter minst 90%, foretrukket minst 95%, og særlig minst 98%, av en enkel isomer (dvs. innbefatter mindre enn 10%, foretrukket mindre enn 5%, og særlig mindre enn 2%, av isomerer av andre nye forbindelser.

I videre aspekter tilveiebringer oppfinnelsen nye fremgangsmåter for fremstillingen av en forbindelse med formel I nedenfor, innbefattende:

omsetning av en forbindelse med formel III:

hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, med hydroksylamin (valgfritt i form av salt eller O-substituert form, f. eks. hydroksylaminhydroklorid), gjenvinning av produktet med formel I og valgfritt avbeskyttelse av produktet eller separering av den ønskede diastereoisomeren hvis ønskelig.

Valgfritt kan beskyttelses- og avbeskyttelsestrinnene inkluderes i den ovenfor beskrevne fremgangsmåten som nødvendige for å bevare integriteten til intermediatene og sluttproduktet.

Oppfinnelsen inkluderer videre også nye intermediater med formel III og IV som definert nedenfor

Som diskutert i testeksemplene nedenfor, er de nye forbindelsene potente inhibitorer av TNFa frigivelse, er oralt aktive og er ikke cytotoksiske ved deres effektive doser. De nye forbindelsene inhiberer også kollagenase og stromelysin ved konsentrasjoner på fra 0,3 til 10 nM. De nye forbindelsene som er testet viser videre oral aktivitet in vivo ved doseringer på mindre enn 10 mg/kg i LPS indusert TNFa frigivelse hos rotten, og synes å være adskillig tolerant ved slike doseringer. Følgelig har de nye forbindelsene farmasøytisk anvendelse som følger: De nye forbindelsene er anvendelige for profylakse og behandling av sykdommer eller patologiske tilstander formidlet med TNF, særlig TNFa, f. eks. infiammasjonstilstander, autoimmune sykdommer, alvorlige infeksjoner og organ- eller vevstransplantatavvisning, f. eks. for behandling av resipienter av hjerte, lunge, kombinert hjerte-lunge, lever, nyre, bukspyttkjertel, hud eller eller korneale transplantater og for forebygging av graft-versus-host sykdom, slik som etterfølgende benmargstransplantater.

De nye forbindelsene er særlig anvendbare ved behandlingen, forebyggingen eller lindringen av autoimmune sykdommer og infiammasjonstilstander, særlig infiammasjonstilstander med en etiologi som inkluderer en autoimmun komponent slik som artritt (for eksempel reumatoid artritt, artritt chronica progrediente og artritt deformans) og reumatiske sykdommer. Spesielle autoimmunne sykdommer hvorved de nye forbindelsene kan anvendes inkluderer autoimmune hematologiske sykdommer (inkluderende f. eks. hemolytisk anemi, aplastisk anemi, ren rød celle anemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erythematosus, polykondritt, sklerodoma, Wegener granulamatosis, dermatomyositt, kronisk aktiv hepatitt, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk innløp, autoimmun inflarnmasjons-tarmsykdom (inkluderende f. eks. ulcerativ kolitt og Crohns sykdom), endokrin oftalmopati, Graves sykdom, sarcoidosis, multippel sklerose, primær biliær cirrhosis, juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), uveitis (anterior og posterior), keratoconjunctivitis sicca og vernal keratoconjunctivitis, interstitial lungefibrose, psoriatisk artritt og glomerulonephritis (med og uten nefrotisk syndrom, f. eks. inkluderende idiopatisk nefrotisk syndrom eller minimal change nefropati).

De nye forbindelsene er også anvendelige for behandling, forebygging eller lindring av astma, bronkitt, pneumoconiosis, pulmonær emfysem og andre obstruktive eller inflammasjonssykdommer i luftveiene.

De nye forbindelsene er også anvendelige for behandling av uønskede akutte og

hyperakutte inflammasjonsreaksjoner som er formidlet av TNF, særlig av TNFa, f. eks. akutte infeksjoner, som for eksempel septisk sjokk (f. eks. endotoksisk sjokk og "adult respiratory distress syndrome"), meningitt, pneumonia; og alvorlige brannskader; og for behandlingen av cachexia eller "wasting syndrome" tilknyttet morbid TNF frigivelse, som følge av infeksjon, kreft eller organdysfunksjon, særlig AIDS-relatert cachexia, f. eks. tilknyttet eller som følge av HIV-infeksjon.

I tillegg til inhibering av frigivelse av TNF, særlig TNFa gjennom undertrykkelsen av TNF konvertase, er de nye forbindelsene også inhibitorer av matriksmetalloproteinaser, f. eks. kollagenase, stromelysin og gelatinaser, og herav anvendelige for indikasjonene kjente som kollagenaseinhibitorer eller andre matriksmetalloproteinaseinhibitorer, f. eks. ved behandling av forskjellige patologiske tilstander av hud, ben og bindevev, f. eks. reumatoid artritt, psoriasis, psoriatisk artritt, osteoporose, osteoartritt, periodontitt, gingivitt og korneal ulcerasjon; for behandlingen av kardiovaskulær sykdom, f. eks. atherosklerose, og koronar angioplasti; for forebygging av tumorcellemetastaser og invasjon og til å indusere fibroser av tumorer, f. eks. ved behandling av kreft; og for forebygging av neurodegenerative sykdommer, f. eks. Alzheimers sykdom.

For indikasjonene ovenfor vil en hensiktsmessig dosering selvfølgelig variere avhengig av for eksempel den spesielle nye forbindelsen anvendt, subjektet som skal behandles, administrasjonsmåten og typen og alvorligheten av tilstanden som skal behandles. Imidlertid er generelt tilfredsstillende resultater hos dyr oppnådd ved en daglig dosering på fra ca. 1 til ca. 10 mg/kg/dag p.o. Hos større dyr, f. eks. mennesker, er en indikert daglig dosering i området fra ca. 50 til 750 mg av ny forbindelse administrert oralt en eller, mer egnet, i oppdelte doseringer to til fire ganger daglig.

De nye forbindelsene kan administreres på en hvilken som helst vanlig måte, f. eks. oralt, for eksempel i form av løsninger for drikking, tabletter eller kapsler eller parenteralt, for eksempel i form av injiserbare løsninger eller suspensjoner. Normalt er orale doseringsformer foretrukket for systemisk administrasjon, selv om de nye forbindelsene for noen indikasjoner også kan bli administrert topisk eller dermalt, f. eks. i form av en dermal krem eller gel eller lignende preparat eller, ved påføring til øyet, i form av en okular krem, gel eller øyedråpepreparat; eller kan administreres ved inhalering, f. eks. ved behandling av astma. Egnede enhetsdoseringsformer for oral administrasjon innbefatter f. eks. fra 25 til 250 mg ny forbindelse per enhetsdosering.

I overensstemmelse med det foregående tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen også en ytterligere serie med utførelsesformer.

A. En forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse som et legemiddel.

B. En farmasøytisk sammensetning innbefattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen. C. Anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av en autoimmun eller inflammasjonssykdom eller tilstand. Eksempel 1: Fremstilling av R-2-iso-butyl-S-3-(2,5,8-trioksanonyl)-ravsyre-{l-[S-fenylalanin-l-metylamid]-4-[N-hydroksyl]}-diamid (forbindelsen med formel I hvori Ri er 2,5,8-trioksanonyl, R2 er isobutyl, R3 er benzyl og R4 er metyl)

a. En løsning av trans-1,4-dibromo-2-buten (CAS Reg. 821-06-7) (50,00 g), dietylenglykolmonometyleter (CAS Reg. 111-77-3) (30,89 g), tetra-butylammoniumhydrogensulfat (7,94 g) (CAS Reg. 32503-27-8) og 50% vandig natriumhydroksidløsning (113,70 ml) i metylenklorid (200 ml) ble rørt ved romtemperatur (r.t.) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og eter, den organiske fasen ble separert og produktolefinet ble renset med kromatografi.

b. En løsning av trans-olefinproduktet fra trinn a (27,11 g) og DBU (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, CAS Reg. 6674-22-2) (17,6 ml) i metylenklorid (200 ml) ble behandlet med isokapronsyre (12,44 g). Etter en time ble vannfri natriumkarbonat (18 g) tilsatt. Blandingen ble holdt over natten. Den organiske fasen ble separert og esterproduktet ble renset ved kromatografi.

c. En løsning av LDA (litiumdiisopropylamid) i tetrahydrofuran (400 ml) ble fremstilt ved -70°C fra diisopropylamin (22,65 ml) og butyllitium i heksan (1,6 N)

(99,89 ml). En løsning av produktet fra t rinn b (43,90 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt ved den samme temperaturen. Etter 30 minutter ble klorotrimetylsilan (20,22 ml) tilsatt. Temperaturen ble hevet først til romtemperatur og deretter til refluks over natten. Blandingen ble fortynnet med eter. De ikke-sure produktene ble fjernet fra den organiske fasen som ga 35,12 g av uren syre som deretter ble kromatografert og ga 30,70 g ren karboksylsyreprodukt.

d. En løsning av produktet fra trinn c (10,50 g), (L) L-fenylalanin-l-metylamid (8,60 g) (f. eks. foretrukket fremstilt ved å reagere kommersielt tilgjengelig N-karbobenzoksy (L) fenylalanin med metylamin under standardbetingelser som gir metylamidet og hydrogenere under nærvær av palladium for å beskytte aminogruppen), og 4-dimetylaminopyridin (4,89 g) i metylenklorid (120 ml) ble behandlet med EDCI (l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid, CAS Reg. 25952-53-8) (7,68

g) og trietylamin (7,61 ml) og holdt over natten. Eter ble tilsatt og den organiske fasen ble tørket og fordampet. Det urene produktet, en blanding av to isomerer, ble

kromatografert på silikagel for å separere isomerene ved deres relative polaritet.

e. En kraftig rørt løsning av det minst polare produktet fra trinn d (5,30 g) i karbontetraklorid (150 ml), acetonitril (150 ml) og vann (20 ml) ble behandlet med ruthenium(III)kloridhydrat (0,49 g) og natriumperhydrat (15,16 g). Eter ble tilsatt etter to timer og pH justert til 4. Den organiske fasen ble separert, tørket og fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel som ga den rene syren.

f. En løsning av produktet fra trinn e (5 g), hydroksybenzytriazol (2,00 g) og EDCI (2,51 g) i DMF (N,N-dimetylformamid) (20 ml) ble holdt ved romtemperatur i 2,5 timer. Hydroksylaminhydroklorid (1,90 g) og N-metylmorfolin (4,61 ml) ble tilsatt, og blandingen ble holdt over natten. Løsemidlet ble fordampet under høyt vakuum ved 50°C. Residuet ble renset ved HPLC på RP18-silikagel som ga den rene hydroksamsyren som et hvitt krystallinsk pulver.

Smeltepunkt: 195-197°C; optisk rotering: [a]D<20> = -8,5° c=0,175 i MeOH.

Eksempler 2- 17:

Forbindelsene korresponderende til eksemplene 2-17 i Tabell I ble fremstilt i analogi med eksempel 1. Produktet fra trinn c i eksempel 1 omsettes med de hensiktsmessige aminosyreamidderivatene som beskrevet i trinn d i eksempel 1. Ved å følge fremgangsmåtene for trinn e og f i eksempel 1 får man de rene hydroksamsyrene.

Eksempler 18- 32:

Cykloheksylglykol anvendes istedenfor dietylenglykolmonometyleter ved reaksjon med trans-1,4-dibromo-2-buten som beskrevet for trinn a i eksempel 1. Ved å følge fremgangsmåtene som beskrevet for trinn b-f i eksempel 1 får man de rene hydroksamsyrene i eksempel 18-32 i Tabell I.

Eksempler 33 og 34:

Monobenzylglykol eller (2-benzyl) glykolmonobenzyleter anvendes istedenfor glykolmonometyleter for reaksjon med trans 1,4-dibromo-2-buten som beskrevet for trinn a) i eksempel 1. Ved å følge samme fremgangsmåter som beskrevet for trinnene b) til f) i eksempel 1 får man hydroksamsyrene med formel I som har en benzylbeskyttet hydroksygruppe i RI. Hydrogenering under nærvær av en katalytisk mengde palladium eller bariumsulfat fjerner benzylgruppen, og gir på den måten etter HPLC-rensing på RP18 silikagel de korresponderende rene forbindelsene med formel I (se Tabell I).

Eksempler 35- 59:

Benzylalkohol anvendes istedenfor dietylenglykolmonometyleter for reaksjon med trans-1,4-dibromo-2-buten som beskrevet for trinn a i eksempel 1. Ved å følge den samme fremgangsmåten som beskrevet for trinn b-f i eksempel 1 med hensiktsmessig justering av utgangsreagensene, mengder, etc., gir hydroksamsyrer med formel I som har benzyloksymetyl i Ri. Hydrogenering under nærvær av katalytiske mengder av palladium på bariumsulfat fjerner benzylet, og gir på den måten, etter rensing med HPLC på RP18 silikagel, de rene produktene i eksempler 35-59 i Tabell I.

Alle forbindelser karakteriseres ved massespektroskopi og proton NMR spektroskopi. Tabell II summerer analytiske data for eksempel 1 - 59.

Testeksempel 1: Inhibering av TNF frigivelse

Mononukleære celler fremstilles fra det perifere blodet til frivillige ved god helse ved anvendelse av ficoll-hypaque tetthet separasjon i henhold til fremgangsmåten til Hansell et al., J. Imm. Methods (1991) 145: 105, og anvendt ved en konsentrasjon på 10<5 >celler/brønn i RPMI 1640 pluss 10% FCS. Cellene ble inkubert med seriefortynninger av testforbindelsene i 30 minutter ved 37°C før tilsetning av IFNy (100 U/ml) og LPS (5 P-g/ml) og etterfølgende ytterligere inkubering i tre timer. Inkubering termineres ved sentrifugering ved 1400 RPM i 10 minutter. TNFa i supernatanten måles ved anvendelse av et kommersielt ELISA (Innotest hTNFa, tilgjengelig fra Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Belgia). Nye forbindelser testes ved konsentrasjoner på fra 0 til 10 uM. Eksempelforbindelser med formel I, særlig med formel Ia, undertrykker TNF frigivelse i denne testen med en IC50 på fra ca. 50 nM til ca. 5 uM.

Testeksempel 2: Cytotoksisitet

Cytotoksisitet ble bestemt på THP1 celler (5 x 104/brønn) som inkuberes under nærvær av IFNy (100 U/ml) og LPS (5 ug/ml) og tilstedeværelse og fravær av testforbindelse i 24 timer ved 37°C. Prosentandel levende og døde celler bestemmes med et kalorimeter-display (MTT), som måler mitokondriale dehydrogenaseenzymer i levende celler, som beskrevet i Mosman, J. Imm. Methods (1983) 65: 55. Testede nye forbindelser viser mindre enn 50% cytotoksisitet ved en konsentrasjon på 10 uM, som viser at de nye forbindelsene ikke er cytotoksiske ved konsentrasjoner tilstrekkelige til å undertrykke

TNF.

Testeksempel 3: Kollagenaseinhibering

Kollagenaseinhibering bestemmes ved anvendelse av aktiv kollagenase med tiopeptid MMP-substratet beskrevet i Stein og Izquierdo-Martin, Arch. Biochem. Biophys. 308

(1994) s. 274-277. Testforbindelsen inkuberes med kollagenasen forut for tilsetning av substratet ved pH 6,5,25°C i 2-morfolinoetansulfonsyre (50 mM) buffer med 10 raM CaCl2. Absorbansen opptegnes ved 405 nm ved regelmessige intervaller i en 40 minutters periode. Inhiberingsaktiviteten til testforbindelsen bestemmes som funksjon av kollagenaseaktiviteten i kontrollen under nærvær og fravær av testforbindelsen. De nye forbindelsene viser signifikant doseavhengig inhibering av kollagenase ved lave nM konsentrasjoner, f. eks. under 10 nM.

Testeksem<p>el 4: Oral biotilgjengelighet

Undersøkelsen i det foregående eksemplet standardiseres for måling av aktiviteten ved å variere kjente konsentrasjoner av en bestemt testforbindelse og anvendes for å måle konsentrasjonen til testforbindelsen i plasma etterfølgende oral administrasjon. Testforbindelsene administreres oralt til rotter ved bevissthet med en dosering på 10 mg/kg. Blodprøver tas fra haletippen ved 30, 60, 120 og 240 minutter etter oral administrasjon. Plasmaet utsettes for trikloroeddiksyreekstraksjon. Ekstraktet testes i den ovenfor nevnte kollagenaseinhiberingsundersøkelsen for å få et estimat på konsentrasjonen av legemiddel til stede i plasmaet. De nye forbindelsene viser god oral biotilgjengelighet, med plasmakonsentrasjoner på 300-5000 nM etter 30 minutter og 50-500 nM etter 240 minutter. Følgelig er det lett å oppnå farmasøytisk effektive plasmanivåer (som vist i testeksempel 1 og 3) ved oral administrasjon av håndterlige doseringer, f. eks. 10 mg/kg. Videre er plasmanivåene som oppnås godt under det cytotoksiske nivået, og rottene viser ikke noen observerbare skadelige effekter av denne doseringen.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved hvori R, er HO-CH2; R2 er C2-6 alkyl, C3.7 cykloalkyl, C3-7 cykloalkyl-Ci.6 alkyl, fenyl, fenyl-Ci.4-alkyl, fenyl-fenyl eller naftyl, hvori fenylgruppene eventuelt er substituert med hydroksy-, Ci-6 alkyl-, Ci-6 alkoksy-, halo-; R3 er Ci-10 alkyl, fenyl-CM alkyl; R, er metyl, i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at konfigurasjonen har formel Ia:

3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2, karakterisert ved at den er utvalgt fra: R-2-iso-butyl-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre- {1 -[S-fenylalanin-1 -metylamid]-4-[N-hydroksyl]}-diamid, R-2-iso-butyl-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{l-[S-trimetylalanin-l-metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-n-propyl-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{l-[S-trimetylalanin-l-metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-iso-propyl-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{l-[S-trimetylalanin-l-metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-cyklopropyl-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{l-[S-trimetylalanin-l-metylamid]-4-[N-hydroksyl]}-diamid, R-2-(3-metylbutyl)-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{l-[S-trimetylalanin-l-metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-cyklopentyl-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{l-[S-tirmetylalanin-l-metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-cykloheksyl-S-3 -(hydroksy-metyl)-ravsyre- {1 - [S-trimetylalanin-1 -metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-cyklopentylmetyl-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre- {1 -[S-trimetylalanin-1 - metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-cykloheksylmetyl-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre- {1 -[S-trimetylalanin-1 - metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-fenyl-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{ 1 -[S-trimetylalanin-1 -metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-benzyl-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{l-[S-trimetylalanin-l-metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-(4-fenyl-fenyl)-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{l-[S-trimetylalanin-l-metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-(2-fenyletyl)-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{l-[S-trimetylalanin-l-metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-(2-naftyl)-S-3 -(hydroksy-metyl)-ravsyre- {1 - [S-trimetylalanin-1 -metylamid]-4- [N-hydroksyl]} -diamid, R-2-(3-metyl-fenyl)-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{ 1 - [S-trimetylalanin-1 -metylamid]-4-[N-hydroksyl]}-diamid, R-2-(4-rnetylfenyl)-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre- {1 -[S-trimetylalanin-1 -metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, R-2-(4-metoksyfenyl)-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{l-[S-trimetylalariin-l-metylamid]-4- [N-hydroksyl]} -diamid, R-2-(4-fluorfenyl)-S-3-(hydroksy-metyl)-ravsyre-{l-[S-trimetylalanin-l-metylamid]-4-[N-hydroksyl]} -diamid, i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform.

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den anvendes som et farmasøytikum.

5. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3.

6. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3 for fremstilling av et medikament for behandling av en autoimmun eller inflammasjonssykdom eller tilstand.

7. Forbindelse, karakterisert ved formel III hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i krav 1.

8. Forbindelse, karakterisert ved formel IV hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i krav 1.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den innbefatter trinnene med å omsette en forbindelse med formel III ifølge krav 7 med hydroksylamin (eventuelt i salt eller O-beskyttet form) og, hvis påkrevet, avbeskytte produktet således oppnådd.