PL188518B1 - Nowe pochodne kwasu hydroksamowego, sposób ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie nowych pochodnych kwasu hydroksamowego - Google Patents
Nowe pochodne kwasu hydroksamowego, sposób ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie nowych pochodnych kwasu hydroksamowegoInfo
- Publication number
- PL188518B1 PL188518B1 PL97332477A PL33247797A PL188518B1 PL 188518 B1 PL188518 B1 PL 188518B1 PL 97332477 A PL97332477 A PL 97332477A PL 33247797 A PL33247797 A PL 33247797A PL 188518 B1 PL188518 B1 PL 188518B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- aryl
- hydroxy
- amino
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 14
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 hydroxy- Chemical group 0.000 claims description 129
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 15
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 10
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 8
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- YPKWBRDPISTIQN-UHFFFAOYSA-N 3-imino-4-oxoheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(=N)CC(O)=O YPKWBRDPISTIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 claims 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- RMXLHIUHKIVPAB-OWOJBTEDSA-N (e)-1,4-dibromobut-2-ene Chemical compound BrC\C=C\CBr RMXLHIUHKIVPAB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002496 oximetry Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+);trichloride;hydrate Chemical compound O.Cl[Ru](Cl)Cl BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical class C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000907681 Morpho Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096984 ophthalmic cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 o W zorze I w którym R1 oznacza podstaw nik o w zorze II: A -(O -(CR5 Hn ) m - O - C H 2 - w którym n w ynosi 1, 2 , 3 lub 4; m w ynosi 0, 1,2 lub 3; kazdy R 5 oznacza niezaleznie H , C 1-10 (ew entualnie podstaw iony przez hydroksy- C1 -6 alkoksy-, am ino- C1-6 alkiloam i- n o-, tiol-, C 1 - 6 alkilom erkapto- lub zabezpieczony hydroksyl-, am ino- lub tiol-) alkil, C 2- 6 alkenyl, C 6 - 1 4 (ew entualnie podstaw iony przez h ydroksy-, C 1 - 6 alkoksy-, am ino-, Ci- 6 alkiloam ino-, halo- lub cyjano-) aryl lub (C 6 - 1 4 arylo) C1 - 6 alk il; A oznacza w odór, C1 - 1 0 alkil, C6 - 4 aryl, C 6 - 1 4 arylo(C1 -6 alkil), (C 6 - 1 4 arylo) karbonyl lu b (C1 - 1 0 alkilo) karbon yl; R2 oznacza C3-12 alk il. C3-1 2 alk en y l, C 3 -7 (ew en tu aln ie p od staw io n y p rzez h y d ro k sy -, C1 - 6 , alkoksy-, am ino- lub C1 - 6 alkiloam ino-) cykloalkil, C5 -1 4 aryl lub C5-14 arylo(C1 - 6 alkil), w k tórym gru py ary lo w e sa ew en tu aln ie podstaw ione przez h ydroksy-, C1 - 6 alkil-, C1-6 alkoksy-, am ino-, halo- lub cyjano-; R 3 oznacza C1 - 1 0 (ew entualnie podstaw iony przez hydroksy- lub C1 -6 alkoksy-am ino-, C1 - 6 alkiloam ino-, tio l-, C 1 - 6 alkilo- m erkapto- lub zabezpieczony h ydroksyl-, am ino- lu b tio l-) alkil, C6 -14 (ew entualnie podstaw iony przez hydroksy-, C6 - 1 4 aryloksy lub C 1 - 6 alkoksy-, am ino-, C1 - 6 alkiloam ino-, halo- lub cyjano-) aryl;..................................................................................................... PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne (7-N-hydroksy) diamidu kwasu 3-imino-4-okso6-(oksymetylo)-heptano-1,7-diowego.
Podstawnik 6-oksymetylowy może być określony poniżej podanym Wzorem II, np. stanowić hydroksymetyl lub mono- lub polialkoksymetyl. Nowe Pochodne mogą być dalej podstawione w pozycjach 1-N-, 2- i 5-, jak wiadomo według stanu techniki, np. jak ujawniono w WO 94/10990, lub jak opisano dalej w tym opisie. Na przykład Nowe Pochodne mogą być podstawione w pozycji 1-N-, metylem, pirydylem lub podstawnikiem o wzorze X-Y- lub X'-Yjak opisano poniżej, np. jak w (1-N-morfolinokarbonyloalkilo, 7-N-hydroksy)diamidzie kwasu 3-imino-4-okso-6-(oksymetylofheptano-1,7-diowego, i mogą być w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W korzystnym wariancie według wynalazku, Nowe Pochodne należą do klasy (7-N-hydroksy) diamidów kwasu 3-imino-4-okso-5-arylo-6-(oksymetylo)-heptano-1,7-diowego.
Tak jak to opisano dalej w tym dokumencie, np. w przypadku gdy podstawnik 5-arylowy jest fenylem, podstawnik 5-arylowy może być, ewentualnie podstawiony, dogodnie w pozycji 4 np. przez hydroksy-, Cj alkil-, Cj- alkoksy-, amino-, halo-, lub cyjano-. Takie podstawione 5-arylem Nowe Pochodne mogą być w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie Nowe Pochodne są określone Wzorem I
WZÓR I w którym
Ri oznacza podstawnik o Wzorze II:
A-(O-(CR5H)„)m-O-CH2 Wzór II w którym n wynosi 1, 2, 3 lub 4, korzystnie 2; m wynosi 0, 12 lub 3, każdy R5 oznacza niezależnie H, C1-10 alkil (ewentualnie podstawiony przez hydroksy-, Ci6 alkoksy-, amino-, Ci- alkiloamino-, tiol-, Cj- alkilomerkapto- lub zabezpieczony hydroksyl, amino lub tiolo), C2-6 alkenyl, Cli aryl (ewentualnie podstawiony przez hydroksy-, Ci-ó alkoksy-, amino-, Ci- alkiloamino-, halo- lub cyjano-) lub C6-m (arylo) Ci- alkil, korzystnie H, fenyl, benzyl lub C1-5 alkil;
A oznacza wodór, C1-10 alkil, C6.14 aryl, Có-14 arylo(Ci- alkil), (C6- 14 arylojkarbonyl lub Cm alkilo)karb>onyl; korzystnie wodór, Ci- alkil (np. metyl lub cykloheksyl), fenyl lub benzyl;
188 518
R2 oznacza C2-12 alkil, C;^-i2 alkenyl, C3-7 cykloalkil (ewentualnie podstawiony przez hydroksy-, Ci- alkoksy-, amino- lub Ci- alkiloamino-), C5-14 aryl lub C5-14 aryl^Ci- alkil), w którym grupy arylowe są ewentualnie podstawione przez hydroksy-, Ci- alkil-, Ci; alkoksy-, amino-, halo-lub cyjano-; korzystnie fenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, cykloheksyl lub izobutyl;
R3 oznacza Ci-o alkil (ewentualnie podstawiony przez hydroksy- lub Ci- alkoksy-amino-, Ci- alkiloamino-, tiolo-, Ci- alkilomerkapto- lub zabezpieczony hydroksyl, amino lub tiolo) np. t-butyl lub cykloheksylometyl, C^i4 aryl (ewentualnie podstawiony przez hydroksy-, C6-14 aryloksy- lub Ci- alkoksy-, amino-, Ci- alkiloamino-, halo- lub cyjano-) np. benzyl, p-metoksybenzyl, p-benzyloksybenzyl; lub indolilometyl np. 2-indolilometyl; korzystnie benzyl lub t-butyl;
R4 oznacza metyl, pirydyl lub podstawnik o wzorze X-Y-, w którym X oznacza morfolino, pirydyl lub aryl (korzystnie morfolino) i Y oznacza C1-12 alkilen, w którym do czterech jednostek metylenowych (-CH2-) jest zastąpionych przez -CO-, -NH-, -SO2- lub -O-; na przykład metyl, 2-pirydyl, morfolinokarbonylometyl, 5-(morfolino)pentyl lub 5-(morfolinokarbonylo)pentyl.
Termin „alkil” obejmuje liniowy, cykliczny lub rozgałęziony alkil.
Termin „aryl” odnosi się do jednowartościowego rodnika aromatycznego zawierającego jeden lub dwa pierścienie aromatyczne, np. fenyl, benzyl lub tolil, oraz obejmuje heteroaryl zawierający jeden lub więcej heteroatomów, np. N, O lub S.
Termin „halo-,, lub „halogen” używany w niniejszym opisie odnosi się do F, Cl, Br lub I, o ile nie zaznaczono inaczej.
Korzystnie Ri oznacza podstawnik o Wzorze II'
A-(O-(CH2Un-O-CH2- WZÓRIT w którym A, n i m są zdefiniowane jak powyżej.
W innym wariancie według wynalazku Rj oznacza podstawnik o Wzorze Π''
A-O-(CHR5-(CH2)n)m-O-CH2- WZÓRIT' w którym A, n i R5 są określone powyżej i m' wynosi 0, i lub 2.
Korzystnie m ze Wzoru II wynosi zero i R4 ze Wzoru I oznacza podstawnik o wzorze X-Y-. Jeśli R4 ze Wzoru I oznacza podstawnik o wzorze X-Y-, to korzystnie jest podstawnikiem o wzorze X-Y-, w którym X' oznacza morfolino- i Y jest określony powyżej.
W innej korzystnym wariancie wynalazek dotyczy Nowych Pochodnych o Wzorze I, w których niezależnie:
n ze Wzoru II wynosi 3 lub 4; lub
R5 ze Wzoru II nie oznacza H; lub
R2 oznacza C7-12 alkil, C3-12 alkenyl, C3-7 cykloalkil, (ewentualnie podstawiony przez hydroksy-, Ci- alkoksy-, amino- lub Ci- alkiloamino-) C5-14 aryl lub C5-14 arylo(Ci- alkil), w którym grupy arylowe są ewentualnie podstawione przez hydroksy-, Ci- alkil-, Ci- alkoksy-, amino-, halo-lub cyjano-; korzystnie fenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl lub cykloheksyl; lub
R3 oznacza Ci-io alkil (podstawiony przez amino-, Ci- alkiloamino-, tiol-, Ci- alkilomerkapto- lub zabezpieczony hydroksyl, amino- lub tiolo-), Ce-14 aryl (podstawiony przez amino-, Ci- alkiloamino-, halo- lub cyjano-); lub jakakolwiek grupa arylowa jest heteroarylem zawierającym jeden lub więcej heteroatomów, np. N, O lub S,
W jeszcze innym korzystnym wariancie wynalazek dostarcza Nowe Pochodne o Wzorze I'
WZÓR I w którym
Ri' oznacza podstawnik o Wzorze U
188 518
A'-(O-(CH2)n)m-O-CH2- WZÓR II' w którym n' oznacza liczbę całkowitąjeden lub dwa, korzystnie dwa; m' oznacza liczbę całkowitą zero, jeden, dwa lub trzy;
A' oznacza wodór, C6-i4 aryl, C1-10 alkil, (C6-i4 arylo)karbonyl lub (Cmo alkilo) karbonyl; korzystnie C1- alkil (np. metyl lub cykloheksyl);
R2' oznacza C2-6 alkil, korzystnie izobutyl;
R3' oznacza Cmo alkil (ewentualnie podstawiony przez hydroksy- lub C1- alkoksy-), (np. t-butyl lub cykloheksylomety 1), C6-14 aryl (ewentualnie podstawiony przez hydroksy-, C6-14 aryloksylub C1- alkoksy-) np. benzyl, p-metoksybenzyl, p-benzyloksybenzyl; lub indolilometyl (np. 2-indolilometyl); korzystnie benzyl lub t-butyl;
R4' oznacza metyl, pirydyl lub podstawnik o wzorze X-Y-, w którym X oznacza morfolino, pirydyl lub aryl (korzystnie morfolino) i Y oznacza C1-12 alkilen, w którym do czterech jednostek metylenowych (-CH2-) jest zastąpionych przez -CO-, -NH-, -SO2- lub -O-;
na przykład metyl, 2-pirydyl, morfolinokarbonylometyl, 5-(morfolino)pentyl lub 5-(morfolino-karbonylo)pentyl;
Korzystnymi Nowymi Pochodnymi, w których R2 oznacza aryl są związki, w których R1 ma Wzór II' określony jak powyżej i R2 oznacza fenyl, 4-metylofenyl lub 4-metoksyfenyl.
W kolejnej korzystnej odmianie wynalazek obejmuje grupę związków o Wzorze I, w których:
(i) R1 jest określony przez Wzór II' lub U (korzystnie Wzorem II') i A ze Wzoru II oznacza wodór, C1-6 alkil, np. metyl łub cykloheksyl (np. tak że R1 ze Wzoru I oznacza na przykład hydroksymetyl. cykloheksyloksyetoksymetyl, metoksyetoksyetoksymety! lub hydroksyetyloksymetyl) lub (C6-14 arylojkarbonyl, np. benzoli (np. tak że R, ze Wzoru I oznacza na przykład benzoiloksymetyl, benzoiloksyetoksyetyl lub benzoiloksyetoksyetoksymetyl);
(ii) R2 ze Wzoru I oznacza cykloheksyl, fenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl lub izobutyl;
(iii) R3 ze Wzoru I oznacza benzyl lub t-butyl; i (iv) R4 ze Wzoru I oznacza metyl lub morfolinokarbonylo(C1-6) alkil.
Nowe Pochodne mogą występować w postaci wolnej lub postaci soli, przy czym zamierzeniem jest by zakres wynalazku obejmował sole. Na przykład pewne Nowe Pochodne mogą występować jako fizjologicznie dopuszczalne kwasowe lub zasadowe sole addycyjne, np. jako chlorowodorki, szczawiany lub fumarany.
Korzystnie, konfiguracja Nowych Pochodnych jest taka jak na Wzorze Ia:
WZÓR Ia lub na Wzorze Ib:
WZÓR Ib najbardziej korzystnie jak na Wzorze Ia.
188 518
Zatem, wynalazek obejmuje Nowe Pochodne w postaci mieszanin enancjomerów, np. jako mieszaniny racemiczne, aczkolwiek korzystnie w postaci enancjomerycznie czystej lub zasadniczo czystej, np. w postaci, w której zawartość Nowej Pochodnej stanowi co najmniej 90%, korzystniej co najmniej 95% i najkorzytsniej co najmniej 98% pojedynczego izomeru (t.j. zawiera mniej niż 10%o, korzystniej mniej niż 5% i najkorzystniej mniej niż 2% innych izomerów Nowego Po chodnej).
W kolejnym aspekcie, wynalazek dotyczy zastosowania nowych pochodnych (7-N-hydroksy) diamidów kwasu 3-imino-4-okso-6-(oksymety]o)-heptano-1,7-diowego jako środków farmaceutycznych.
W jeszcze innym aspekcie, wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą nową pochodną (7-N-hydroksy) diamidu kwasu 3-iminoA-okso-6-3ksymetylo)-heptiano-1,7-diowego.
W kolejnym aspekcie, wynalazek dotyczy zastosowania nowych pochodnych (7-N-hydroksy) diamidów kwasu 3-imino-4-okso-6-(oksymety]o--heptano-1,7-diowego do wytwarzania lekarstwa do leczenia choroby autoimmunizacyjnej lub zapalnej, lub stanu.
W innym aspekcie wynalazek obejmuje związek o Wzorze III:
w którym Ri, R2, R3 i R4 są określone powyżej.
W kolejnym aspekcie, wynalazek obejmuje związek o Wzorze IV:
w którym Ri, R2, R3 i R4 są określone powyżej
W jeszcze innym aspekcie wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania nowych pochodnych o Wzorze I, określonego powyżej.
Istotą wynalazku jest fakt, że przeprowadza się reakcję związku o Wzorze III, określonym powyżej, z hydroksyloaminą (ewentualnie jej solą lub postacią O-podstawioną, np. chlorowodorkiem hydroksyloaminy), otrzymując produkt o Wzorze I, określonym powyżej, a następnie ewentualnie, o ile jest to wymagane, stosuje się odbezpieczenie produktu lub wydzielenie odpowiedniego izomeru.
Związek o Wzorze III, określonym powyżej, może być otrzymany poprzez utlenianie wiązania olefinowego związku o Wzorze IV, określonym powyżej, np. z użyciem katalizatora utleniania takiego jak hydrat chlorku rutenu(nT). W rezultacie, po ewentualnym wydzieleniu pożądanego diastereoizomeru, jeśli jest to wymagane, otrzymuje się kwas o Wzorze III.
Związek o wzorze IV, może być otrzymany poprzez przeprowadzenie reakcji kwasu karboksylowego o Wzorze V
188 518
CH=CH-CH(R0-CH(R2)-COOH WZÓR V w którym R1 i R2 są określone jak powyżej, z amidem aminokwasu o Wzorze VI NH2-CH(R3>CO-NH(R4) WZÓR VI w którym R3 i R4 są określone jak powyżej. W rezultacie, po ewentualnym wydzieleniu pożądanego diastereoizomeru, jeśli jest to wymagane, otrzymuje się amid odpowiadający Wzorowi IV.
Związek o wzorze V, może być otrzymany poprzez przeprowadzenie reakcji alkoholu o Wzorze u
A-(O-(CR5H)n)m-OH WZÓR nV w którym A jest określone powyżej tak jak A ze Wzoru II, z tym wyjątkiem, że gdy A oznacza H to A jest grupą O-zabezpieczającą (na przykład grupą zdolną do tworzenia łatwo rozszczepialnego eteru, np. grupą benzylową), i w którym R5, n i m są określone powyżej tak jak dla Wzoru II; z dihalogenowanym (trans) alkenem, np. l ,4-dibromobut-2-enem. W rezultacie otrzymuje się dwupodstawiony przez R1, haloalken, np. (trans) RrCH^CH-CIŁ-W, gdzie W oznacza halogen, np. brom, który jest następnie poddawany reakcji z odpowiadającym R2, kwasem karboksylowym, t.j. R2-CH2COOH. W wyniku reakcji otrzymuje się ester, który jest następnie przegrupowywany, np. w obecności organicznej zasady, takiej jak diizopropyloamidek litowy, dając związek o Wzorze V.
W opisanym powyżej sposobie, mogą być ewentualnie zawarte etapy zabezpieczania i odbezpieczania, jeśli są konieczne dla zachowania nienaruszonych półproduktów i finalnego produktu.
Tak jak to pokazano w poniższych przykładach testowych, Nowe Pochodne są silnymi inhibitorami uwalniania TNFa, są aktywne przy podawaniu doustnym i nie są cytotoksyczne w swych efektywnych dawkach. Nowe Pochodne inhibitują również kolagenazę i stromelizynę w stężeniach od 0,3 do 10 nM. Testowane Nowe Pochodne wykazują także aktywność po podaniu doustnym in vivo w dawkach mniejszych od 10 mg/kg w indukowanym LPS uwalnianiu TNFa u szczurów i wydćycą. się być dobrze tolerowane w takich dawkach. Zgodnie z powyższym, Nowe Pochodne mają następujące zastosowanie farmaceutyczne:
Nowe Pochodne są użyteczne w profilaktyce i leczeniu chorób lub stanów patologicznych, w których pośredniczy TNF, zwłaszcza TNFa, np. stanów zapalnych, chorób autoimmunizacyjnych, ciężkich infekcji oraz odrzutu transplantowanych organów lub tkanek, np. w leczeniu biorców transplantowanego serca, płuc, serca i płuc, wątroby, nerki, trzustki, skóry lub rogówki i do zapobiegania chorobom „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, takich jak następujące po transplantacjach szpiku kostnego.
Nowe Pochodne są szczególnie użyteczne w leczeniu, zapobieganiu lub poprawie stanu zdrowia w chorobach autoimmunizacyjnych i stanach zapalnych, w szczególności stanach zapalnych o etiologii obejmującej czynnik autoimmunizacji, takich jak zapalenie stawów (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów chronica progrediente i zniekształcające zapalenie stawów) i chorób reumatycznych. Konkretne choroby autoimmunizacyjne, wobec których Nowe Pochodne mogłyby być zastosowane, obejmują choroby autoimmunizacji hematologicznej (łącznie z np. niedokrwistością hemolityczną, niedokrwistością aplastyczną, niedokrwistością czerwono krwiifoową i małopłytkowością idiopatyczną), liszaj rumieniowaty układowy, zapalenie wielochrząstkowe, twardziel, ziaminiak Wegenera, zapalenie skórno-mięśniowe, aktywne przewlekłe zapalenie wątroby, osłabienie mięśni, łuszczycę, zespół Steven-Johnsona, psylozę idiopatyczną, chorobę autoimmunizacyjnego zapalenia jelit (obejmującą np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy i chorobę Crohn'a), wytrzeszcz w chorobie Basedowa, chorobę Gravesa, sarkoidozę, stwardnienie rozsiane, żółciową pierwotną marskość wątroby, cukrzycę młodzieńczą (cukrzyca typu I), zapalenie błony naczyniowej oka (przedniego odcinka i tylnego odcinka), zapalenie rogówki i spojówki wysychające, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, łuszczycę stawową i zapalenie kłębuszków nerkowych (z i bez zespołu nerczycowego, np. łącznie z idiopatycznym zespołem nerczycowym lub nefropatią z minimalnymi zmianami).
188 518
Nowe Pochodne są również użyteczne w leczeniu, zapobieganiu lub poprawie stanu zdrowia w astmie, zapaleniu oskrzeli, pylicy płuc, samoistnej rozedmie płuc i innych czopujących i zapalnych chorobach dróg oddechowych.
Nowe Pochodne są użyteczne w leczeniu niepożądanych ostrych i hiperostrych reakcji zapalnych, w których pośredniczy TNF, zwłaszcza TNFa, np. ostrych infekcji, na przykład wstrząsu septycznego (np.wstrząsu endotoksycznego i zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych), zapalenia opon, zapalenia płuc; i ciężkich oparzeń; i w leczeniu kacheksji lub zespołu towarzyszącemu chorobliwemu uwalnianiu TNF, w wyniku infekcji, raka lub dysfunkcji organów, zwłaszcza pokrewnej AIDS kacheksji, np. towarzyszącej lub będącej wynikiem infekcji HIV.
W dodatku do inhibitowania uwalniania TNF, zwłaszcza TNFa poprzez supresję konwertazy TNF, Nowe Pochodne są również inhibitorami matrycowych metaloproteinaz np. kolagenazy, stromelizyny i żelatynaz, i dlatego są użyteczne we wskazaniach znanych dla inhibitorów kolagenazy lub innych inhibitorów matrycowych metaloproteinaz, np. w leczeniu rozmaitych stanów patologicznych skóry, kości i tkanek łącznych, np reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycy, atropatii łuszczycowej, osteoporozie, zapaleniu kości i stawów, zapaleniu ozębnej, zapaleniu dziąseł i owrzodzeniu rogówki; w leczeniu choroby sercowo-naczyniowej, np. miażdżycy tętnic i angioplastyce wieńcowej; w zapobieganiu przerzutom komórek nowotworowych i nacieczeniom, i w indukowaniu zwłóknienia nowotworów, np. w leczeniu raka i w zapobieganiu zaburzeniom neurodegeneratywnym, np. chorobie Alzheimer a.
W powyższych wskazaniach odpowiednia dawka będzie oczywiście zróżnicowana zależnie, na przykład, od używanego szczególnego Nowej Pochodnej, leczonego osobnika, sposobu podawania oraz rodzaju i zaawansowania stanu pacjenta. Jednakże, ogólnie zadowalające wyniki u zwierząt otrzymywano przy dziennych dawkach od około 1 do około 10 mg/kg/-dzień doustnie. U większych ssaków, na przykład u ludzi wskazana dzienna dawka znajduje się w zakresie od około 50 do około 750 mg Nowej Pochodnej podawanego doustnie raz, lub bardziej właściwie, w podzielonych dawkach dwa do czterech razy dziennie.
Nowe Pochodne mogą być podawane jakąkolwiek tradycyjną drogą, np. doustnie, na przykład w postaci roztworów do picia, tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowe, na przykład w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Zwykle przy ogólnoustrojowym podawaniu dawki doustne są korzystne, aczkolwiek w pewnych wskazaniach Nowe Pochodne mogą również być podane miejscowo lub naskómie, np. w postaci kremu naskómego lub żelu, lub podobnych preparatów, lub w celu podania do oka w postaci kremu oftalmicznego, żelu lub preparatu do zakrapiania oka; lub mogą być podawane przez inhalację, np. w leczeniu astmy. Odpowiednie jednostkowe postacie dawki do podania doustnego stanowią np. od 25 do 250 mg Nowej Pochodnej na dawkę jednostkową.
PRZYKŁADY:
Przykład 1:
Otrzymywanie {l-[S-fenyloalanino-l-metyloamido]-4-[N-hydroksylo]}-diamidu kwasu R-2-izobutylo-S-3-(2,5,8-trioksanonylo)-bursztynowego (związek o Wzorze I, w którym Rf, oznacza 2,5,8-trioksanonyl, R2 oznacza izobutyl, R3 oznacza benzyl i R4 oznacza metyl)
a. Roztwór trans-l,4-dibromo-2-butenu (CAS Reg. 821-06-7) (50,00 g), eteru monometylowego glikolu dietylenowego (CAS Reg. 111-77-3) (30,89 g), kwaśnego siarczanu tetrabutyloamoniowego (7,94 g) (CAS Reg. 32503-27-8) i 50% wodny roztwór wodorotlenku sodowego (113,70 ml) w chlorku metylenu (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej (RT) przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i eterem, warstwę organiczną oddzielono i produkt olefinowy oczyszczano chromatograficznie.
b. Roztwór produktu trans-olefinowego z etapu a (27,11 g) i DBU (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, CAS Reg. 6674-22-2) (17,6 ml) w chlorku metylenu (200 ml) potraktowano kwasem izokapronowym (12,44 g). Po jednej godzinie dodano bezwodny węglan sodowy (18 g). Mieszaninę pozostawiono na noc. Warstwę organiczną oddzielono i produkt estrowy oczyszczano chromatograficznie.
c. Roztwór LDA (diizopropyloamidek litowy) w tetrahydrofuranie (400 ml) przygotowano w -70°C z diizopropyloaminy (22,65 ml) i butylolitu w heksanie (1,6N) (99,89 ml). Roztwór pro188 518 duktu z etapu b (43,90 g) w terraOydrofuranie (100 ml) dodano w tej samej temperaturze. Po 30 minutach dodano c0lorotzimerylotilan (20,22 ml). Temperaturę najpierw podniesiono do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą, zwrotną. przez całą noc. Mieszaninę rozcieńczono eterem. Niekwaśne produkty usunięto z warstwy organicznej otrzymując 35,12 g surowego kwasu, który chromatografowno otrzymując 30,70 g czystego produktu, kwasu karboksylowego.
d. . Roztwór produktu z etapu c (10,50 g) (L) L-fdaylo-alaaiao-1-meryloamidu (8,60 g) (np. korzystnie otrzymanego w reakcji handlowo dostępnej N-kar0o0eazoksy-(L)-feayloalaeiay z metyloaminą w standardowych warunkach otrzymując metylamid i uwddcmiając w obecności palladu w celu odbezpieczenia grupy aminowej) i 4-dimetyloamiao-oirydyny (4,89 g) w chlorku metylenu (120 ml) potraktowano EDCI (chlorowodorek 1-(3-dimeryloamiaooropylo)-3-erylokarbodiimidu, CAS Rdg. 25952-53-8) (7,69 g) i trietyloamina (7,61 ml), i pozostawiono na noc. Dodano eter i warstwę organiczną wysuszono i odparowano. Surowy produkt, mieszanina dwóch izomerów, oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym oddzielając dwa izomery opierając się na względnej różnicy pomiędzy ich pclarecścią
e. Intensywnie mieszany roztwór mniej polarnego produktu z etapu d (5,30 g) w czterochlorku węgla (150 ml), acdroaitrylυ (150 ml) i wodzie (20 ml) potraktowano hydratem chlorku ruten^H!) (0,49 g) i nadtlenkiem sodu (15,16 g). Po dwóch godzinach dodano eter i ustawiono pH na 4. Warstwę organiczną, oddzielono, wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono cOromatcgrafϊczaie na żelu krzemionkowym otrzymując czysty kwas.
f. Roztwór produktu z etapu e (5 g), Oydroksybdazotriazolu (2,00 g) i EDCI (2,51 g) w DMF (N,N-dimetyloformamidzie) (20 ml) pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2,5 godz. Następnie dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (1,90 g) i N-merylomorfoliaę (4,61 ml), i mieszaninę pozostawiono na noc. Rozpuszczalnik odparowano pod wysoką próżnią w 50°C. Pozostałość oczyszczano na HPLC na żelu krzemionkowym RP 18 otrzymując czysty kwas hydroksamowy w postaci białego krystalicznego proszku.
Temperatura topnienia: 195-197°C; skręcalność optyczna: [a^ = -8,5° c =0,175 w MeOH.
Przykłady 2-17:
Związki odpowiadające przykładom 2-17 z tabeli 1 są otrzymywane analogicznie jak w przykładzie 1. Produkt z etapu c w przykładzie 2 jest poddawany rdakcji z pochodnymi amidowymi odpowiednich aminokwasów jak opisano w etapie d przykładu 1. Postępowanie według procedur etapu d i f przykładu 1 dostarcza czyste kwasy Oydroksamowe.
Przykłady 18-32:
Cykloheksyloglikol został użyty zamiast monometylowego eteru glikolu dietyleaowego do reakcji z rrans-1,4-dibromo-2-buteaem, jak opisano w etapie a przykładu 1. Postępowanie według procedur opisanych w etapach b - f przykładu 1 dostarcza czyste kwasy hydroksamowe z przykładów 18-32 tabeli 1.
Przykłady 33 i 34:
Moaobeazyloglikol lub moaobeazylowy eter (2-bdazylo)glikolu został użyty zamiast moaometylowego eteru glikolu dietylenowdgo do reakcji z rraat-1,4-dibromo-2-butenem, jak opisano w etapie a przykładu 1. Postępowanie według tych samych procedur jak opisanych w etapach b - f przykładu 1 dostarcza kwasy hydroksamowe o Wzorze I mające grupę hydroksylową na R1 zabezpieczoną benzylem. Uwodornienie w obecności katalitycznej ilości palladu lub siarczanu baru usuwa grupę benzylową dostarczając po oczyszczaniu za pomocą HPLC na żelu krzemionkowym RP 18 odpowiednie czyste związki o Wzorze I (patrz tabela 1).
p adu)
Alkohol benzylowy został użyty zamiast monomerowego eteru glikolu dietylenowego do reakcji z trans-1,4-dibromo-2-buteaem, jak opisano w etapie a przykładu 1. Posterowanie według tych samych procedur jak opisanych w etapach b - f przykładu 1 z odpowiednim dobraniem reagenta wyjściowego, ilości etc., dostarcza kwasy 0ydroktamowd o Wzorze I mające bdnzyloksymetyl jako R1. Uwodornienie w obecności katalitycznej ilości palladu na siarczanie baru usuwa benzyl, dostarczając, po oczyszczeniu za pomocą HPLC na żelu krzemionkowym RPI8 czyste produkty z przykładów 35-59 tabeli
188 518
Tabela 1
| Przy W. 1 | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | CH3(OCH2CH2)2OCH2 | izobutyl | benzyl | metyl |
| 2 | CH3(OCH2CH2)2COH2 | izobutyl | benzyl | 2-(morfolino)etyl |
| 3 | CH3(OCH2CH2)2COH2 | izobutyl | benzyl | 5-(p-tosy]oamino-penty] |
| 4 | CH3(OCH2CH2)2COH2 | izobutyl | benzyl | 2-(morfolinocarbonylo)ety] |
| 5 | CH3(OCH2CH2)iCOH2 | izobutyl | benzyl | 2-(p-tosy]oamino)ety] |
| 6 | CH3(OCH2CH2)2COH2 | izobutyl | benzyl | 1 -S-(mety]okarbamoi]o)ety] |
| 7 | CH3(OCH2CH2)2COH2 | izobutyl | tert-butyl | metyl |
| 8 | CH3(OCH2CH2)2OCH2 | izobutyl | tert-butyl | morfolinokarbonylometyl |
| 9 | CH3(OCH2CH2)2OCH2 | izobutyl | tert-butyl | 2-(morfolinokarbonylo)ety] |
| 10 | CH3(OCH2CH2)2OCH2 | izobutyl | tert-butyl | 5- (morfo]inokarbony]o-pentyl |
| 11 | CH3(OCH2CH2)2OCH2 | izobutyl | tert-butyl | 2-pirydyl |
| 12 | ch3(och2ch2)2och2 | izobutyl | P- | metyl |
| 13 | CH3(OCH2CH2)2OCH2 | izobutyl | 1-R-tert- butyloksyetyl | metyl |
| 14 | CH3(OCH2CH2)2OCH2 | izobutyl | 1-R- benzyloksyetyl | metyl |
| 15 | CH3(OCH2CH2)2OCH2 | izobutyl | P- benzyloksybenzyl | metyl |
| 16 | CH3(OCH3CH2)2OCH2 | izobutyl | metylo-3- | metyl |
| 17 | CH3(OCH2CH2)2OCH2 | izobutyl | 1-R- | metyl |
| 18 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | benzyl | metyl |
| 19 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | benzyl | 2-pirydyl |
| 20 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | benzyl | 3,6-dioksa-8-okso-9-imino11-morfolinoundecyl |
| 21 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | benzyl | 5-(morfolino)pentyl |
| 22 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | benzyl | 4-(morfolino)butyl |
| 23 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | benzyl | 3,6-dioksa-8-okso-8morfolinooktyl |
| 24 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | tert-butyl | metyl |
| 25 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | tert-butyl | 6-imino-8-fenylooktyl |
188 518 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 26 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | tert-butyl | 5-(Z-amino)-pentyl |
| 27 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | tert-butyl | 6-imino-7-okso-10metyloundecyl |
| 28 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | tert-butyl | morfolinokarbonylometyl |
| 292 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | tert-butyl | 2-pirydyl |
| 30 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | p-metoksybenzyl | metyl |
| 31 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | metylo-3-indolil | metyl |
| 32 | c-heksyl- OCH2CH2OCH2 | izobutyl | 1-tert-butyloksy | metyl |
| 33 | HO-CH2CH2OCH2 | izobutyl | tert-butyl | metyl |
| 34 | HO-CH(benzyl)- | izobutyl | tert-butyl | metyl |
| 35 | HO-CH2 | izobutyl | benzyl | metyl |
| 36 | HO-CH2 | izobutyl | tert-butyl | metyl |
| 37 | HO-CH2 | izobutyl | tert-butyl | 6-imino-7-0 kso-10metyloundecyl |
| 38 | HO-CH2 | izobutyl | tert-butyl | 6-imino-fenylooktyl |
| 39 | HO-CH2 | izobutyl | tert-butyl· | 5- (morfolinokarbonylo)pentyl |
| 40 | HO-CH2 | izobutyl | tert-butyl | morfolinokarbonylometyl |
| 41 | HO-CH2 | izobutyl | tert-butyl | 2-(morfolinokarbonylo)etyl |
| 42 | HO-CH2 | n-propyl | tert-butyl | metyl |
| 43 | HO-CH2 | izopropyl | tert-butyl | metyl |
| 44 | HO-CH2 | cyklopropyl | tert-butyl | metyl |
| 45 | HO-CH2 | 3-metylobutyl | tert-butyl | metyl |
| 46 | HO-CH2 | cyklopentyl | tert-butyl | metyl |
| 47 | HO-CH2 | cykloheksyl | tert-butyl | metyl |
| 48 | HO-CH2 | cyklopentylometyl | tert-butyl | metyl |
| 49 | HO-CH2 | cykloheksylometyl | tert-butyl | metyl |
| 50 | HO-CH2 | 2-metoksyetyl | tert-butyl | metyl |
| 51 | HO-CH2 | fenyl | tert-butyl | metyl |
| 52 | HO-CH2 | benzyl | tert-butyl | metyl |
| 53 | HO-CH2 | 4-fenylo-fenyl | tert-butyl | metyl |
| 54 | HO-CH2 | 2-fenyloetyl | tert-butyl | metyl |
i4 i88 5i8 cd. tabeli i
| i | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 55 | HO-CH2 | 2-naftyl | tert-butyl | metyl |
| 56 | HO-CH2 | 3-metylofenyl | tert-butyl | metyl |
| 57 | HO-CH2 | 4-metylofenyl | tert-butyl | metyl |
| 58 | HO-CH2 | 4-metoksyfenyl | tert-butyl | metyl |
| 59 | HO-CH2 | 4-fluorofenyl | tert-butyl | metyl |
| Uwagi do tabeli i: Z = benzyloksykarbonyl c-heksyl = cykloheksyl i = o ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie struktury posiadają stereometrię odpowiadającą Wzorowi Ia | ||||
| 2 = i/i mieszanina diastereomerów odpowiadającym Wzorom Ia i Ib |
Wszystkie związki zostały scharakteryzowane za pomocą spektrometrii masowej i protonowej spektroskopii NMR. Tabela II zestawia dane analityczne z przykładów i-59.
T a b e l a II
| Przykł. | tR(A/B) | T.t. | [α]ο20 | |
| i | 2 | 3 | A | 5 |
| i | 482 | i95-i97 | -8,5 | |
| 2 | 58i,4 | 4,00(i0/90) | ||
| 3 | 707,i | i7i-i72 | ||
| 4 | 609, i | 2,98(i5/85) | i59-i6i | -i,7 |
| 5 | 665,2 | 3,35(30/70) | 2ii-220 | +3,6 |
| 6 | 553,4 | i,83(20/80) | i97-i99 | -i0 |
| 7 | 448,3 | i73-i74 | -ii,7 | |
| 8 | 56i,3 | 2,33(i5/85) | ||
| 9 | 575,3 | 2,33(i5,85) | i76-i77 | -8,7 |
| io | 6i7,4 | 4,44(i5/85) | i58-i60 | -4,6 |
| ii | 5ii,2 | 2,87(25/75) | i 97-200 | +2,8 |
| i2 | 5i2,i | i7i-i72 | +i,9 | |
| i3 | 5ii,2 | i70-i7i | +24,2 | |
| i4 | 496,2 | i4i-i45 | +2,8 | |
| i5 | 588,2 | 3,63(30/70) | i97-i99 | -5,6 |
| i6 | 52i,i | 3,26(20/80) | i74-i76 | -i5,8 |
| 436,2 | i,34(25/75) | ii5-i25 | +6,8 | |
| i8 | 506 | 207 | -7,5 | |
| i9 | 569 | i0,69(30/70) | i63-i66 | |
| 20 | 750,4 | 2,07(30/70) | ||
| 2i | 647,4 | 2,5i(30/70) | i67-i70 | -3,3 |
188 518 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 22 | 633,3 | 2,27(30/70) | ||
| 23 | 707,3 | 2,62(30/70) | 161-163 | -3,5 |
| 24 | ||||
| 25 | 647,3 | 3,12(30/70) | ||
| 26 | 677,2 | 6,54(40/60) | 152-155 | -7,6 |
| 27 | 641,3 | 5,77(35/65) | ||
| 28 | 585,1 | |||
| 29 | 535,2 | 3,48 + 3,68 (40/60) | 185 | -3,5 |
| 30 | 536,2 | 3,38(30/70) | 195-200 | -8,9 |
| 31 | 545,2 | 3,56(30/70) | 160 | -16,5 |
| 32 | 516,2 | 5,61(30/70) | 150-170 | +26,4 |
| 33 | 390,2 | 1,73(20/80) | 185-186 | -2,8 |
| 34 | 478,2[M-H]- | 5,78(25/75) | 120 | -13,1 |
| 35 | 380,2 | 173-175 | -2,5 | |
| 36 | 346,1 | 2,31(10/90) | 152-155 | +2,3 |
| 37 | 515,5 | 192(30/70) | 190-192 | +2,0 |
| 38 | 521,5 | 1,44(30/70) | 173-177 | |
| 39 | 514,4 | 168(20/80) | +45,8 | |
| 40 | 459 | 2,93(20/80) | 204-206 | -23 |
| 41 | 473,3 | 162(15/85) | -3,4 | |
| 42 | 332,0 | - | 144-146 | |
| 43 | 332,2 | - | 149-154 | - |
| 44 | 118(10/90) | 137-141 | +12,8 | |
| 45 | 142-145 | -11,8 | ||
| 46 | 358,1 | 165(20/80) | 183-187 | -9,4 |
| 47 | 372,2 | 154(20/80) | 128-130 | +2,0 |
| 48 | 372,1 | - | 149-153 | +7,1 |
| 49 | 386,1 | 4,02(20/80) | 142-144 | +4,9 |
| 50 | 348,1 | 2,56(10/90) | - | |
| 51 | 366,0 | 2,70(10/90) | 152-155 | +20,9 |
| 52 | 380,1 | 192(20/80) | 130-137 | +26,0 |
| 53 | 440,1{M-H] | 2,99(30/70) | 182-184 | +38,7 |
| 54 | 392[M-H] | 2,73(20/80) | 126-130 | +3,2 |
| 55 | 414,0[M-H] | 3,14(20/80) | 170-172 | -1,7 |
188 N18 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 56 | 380,0 | 2,24(20/80) | 152-153 | |
| 57 | 378,1 [M-H] | 2,13(20/80) | 146-147 | +41,4 |
| 58 | 394,2[M-H]' | 128-135 | 47 | |
| 59 | 3 82,1 [M-H]' | 149-153 | +40,0 | |
| Uwagi do tabeli II: MS = spektrometria masowa MS: [M-H]* = [M-H]* o ile nie zaznaczono inaczej tR czas retencji w min, HPLC, kolumna C18 A = % rozpuszczalnika A: acetonitryl (100%) B = % rozpuszczalnika B: woda (88%) + acetonitryl 1 (9,8%) + 10% wodnego Me«|NOH(2%) + 8N% wodn. H3PO4 (0,2%) T.t. = temperatura topnienia w °C [a]D2° = właściwa skręcalność optyczna w 20°C w metanolu |
Przykład testowy 1 :
Hamowanie uwalniania TNF
Komórki monojądrowe otrzymano z krwi obwodowej zdrowych ochotników, stosując separację gęstościową „ficoll-hypaąue” według sposobu Hansell et al. J. Imm. Methods (1991) 145:105, i stosowano w stężeniach 105 komórek/klatka w RPMI 1640 plus 10% FCS.
Komórki inkubowano z serią rozcieńczonych roztworów związków testowanych przez 30 minut w 37°C przed dodaniem IFNy (100 U/ml) i LPS (5 pg/ml) i kolejno dalej inkubowano przez trzy godziny. Inkubację zakończono odwirowywując przy 1400 obr./min. przez 10 min. TNFa w cieczy nad osadem zmierzono z użyciem komercyjnego testu ELISA (Innotest hTNFa, dostępny z Innogenetics N. V., Zwijnaarde, Belgia). Nowe Pochodne testowano w stężeniach od 0 do 10 pM. Wyszczególnione związki o Wzorze I, zwłaszcza o Wzorze Ia hamujją uwalnianie TNF w tym oznaczeniu z IC50 od około 50 nM do około 5 nM.
Przykład testowy 2:
Cytotoksyczność
Cytotoksyczność określano na komórkach THP1 (5 x 104/klatkę), które inkubowano w obecności IFNy (100 U/ml) i LPS (N pg/'ml) i w obecności, i w nieobecności, związku testowanego przez 24 godziny w 37°C. Procent żyjących i martwych komórek oznaczano drogą odczytu kolorymetrycznego (MTT), który zlicza enzymy, mitochondrialne dehydrogenazy w żyjących komórkach, jak opisano w Mosman, J. Imm. Methods (1983) 65: 55. Testowane Nowe Pochodne wykazywały cytotoksyczność niższą od 50% w stężeniach 10 pM, dowodząc, że Nowe Pochodne nie są cytotoksyczne w stężeniach dostatecznych do inhibitowania TNF.
Przykład testowy 3: Inhibitowanie kolagenazy
Inhibitowanie kolagenazy jest określane z użyciem aktywnej kolagenazy z substratem tiopeptydowym MMP ujawnionym przez Stein i Izguierdo-Martin, Arch. biochem. Biophys. 308 (1994) str. 274-277. Związek testowany jest inkubowany z kolagenazą przed dodaniem substratu przy pH 6,5, 2N°C w buforze kwasu 2-morfolinoetanosulfonowego (50 mM) z 10 mM CaCl2. Absorbancję rejestrowano przy 405 nm w regularnych odstępach przez okres 40 minut. Aktywność inhibitująca związku testowanego jest określana jako funkcja badanej aktywności kolagenazy w obecności i w nieobecności związku testowanego. Nowe Pochodne wykia^iują znaczne, zależne od dawki, inhibitowanie kolagenazy przy niskich nM stężeniach, np. poniżej 10 nM.
Przykład testowy 4:
Biodostępność przy podawaniu doustnym
Oznaczenie w poprzednim przykładzie jest standaryzowane poprzez pomiar różnych znanych stężeń szczególnego związku testowanego i używane do pomiaru stężenia związku testowanego w osoczu po podaniu doustnym. Związki testowane są podawane doustnie przytomnym szczurom w dawce 10 mg/kg. Próbki krwi są pobierane z nacięć na końcu ogona w 30, 60, 120 1240 minut po podaniu doustnym. Osocze jest poddane ekstrakcji kwasem trichlorooctowym. Eks188 518 trakt jest testowany według powyższego oznaczenia inhibitowania kolagenazy w celu otrzymania przybliżonego stężenia leku obecnego w osoczu. Nowe Pochodne wykazują dobrą biodostępność przy podawaniu doustnym, przy stężeniu w osoczu 300-5000 nM po 30 minutach i 50-500 nM po 240 minutach. Zatem, efektywne farmaceutycznie poziomy w osoczu (co przedstawiono w przykładzie testowym 1 i 3) są łatwo osiągalne po podaniu doustnym w umiarkowanych dawkach, np. 10 mg/kg. Ponadto, uzyskane poziomy we krwi są znacznie niższe od poziomu cytotoksyczności i szczury, według obserwacji, nie wykazywały żadnych niekorzystnych objawów przy takiej dawce.
188 518
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (16)
1. Nowe pochodne (7-N-hydroksy)diamidu kwasu 3-imino-4-okso-6-(oksymetylo)-heptano-1,7-diowego w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
2. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym że są wybrane z grupy obejmującej (7-N-hydroksy)diamidy kwasu 3-imino-4-okso-5-arylo-6-(oksymetylo)-heptano-1,7-diowego w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
3. Nowe pochodne według zastrz. 1 o Wzorze I w którym
R1 oznacza podstawnik o Wzorze II:
A-(O-(CR5Hn)m-O-CH2w którym n wynosi 12,3 lub 4; m wynosi 0, 1, 2 lub 3;
każdy R5 oznacza niezależnie H, Cm (ewentualnie podstawiony przez hydroksy-, C1-6 alkoksy-, amino-, C1.6 alkiloamino-, tiol-, C1-6 alkilomerkapto- lub zabezpieczony hydroksyl-, amino- lub tiol-) alkil, C2-6 alkenyl, C6-14 (ewentualnie podstawiony przez hydroksy-, C16 alkoksy-, amino-, Cx- alkiloamino-, halo- lub cyjano-) aryl lub (C 6-14 arylo) C- alkil;
A oznacza wodór, C110 alkil, C6-4 aryl, C6-14 arylo(C(_6 alkil), (C6-14 arylo) karbonyl lub (C1-10 alkilo) karbonyl;
R2 oznacza C3-12 alkil, C3-12 alkenyl, C3-7 (ewentualnie podstawiony przez hydroksy-, Ci/, alkoksy-, amino- lub C1-6 alkiloamino-) cykloalkil, C5-14 aryl lub C5-14 arylofCj- alkil), w którym grupy arylowe są ewentualnie podstawione przez hydroksy-, C1- alkil-, C1- alkoksy-, amino-, halo- lub cyjano-;
R3 oznacza Cm (ewentualnie podstawiony przez hydroksy- lub C1-6 alkoksy-amino-, C1.6 alkiloamino-, tiol-, C1-6 alkilomerkapto- lub zabezpieczony hydroksyl-, amino- lub tiol-) alkil, C6-14 (ewentualnie podstawiony przez hydroksy-, C6-14 aryloksy lub C1-6 alkoksy-, amino-, C1-6 alkiloamino-, halo- lub cyjano-) aryl;
R4 oznacza metyl, pirydyl lub podstawnik o wzorze X-Y-, w którym X oznacza morfolino, pirydyl lub aryl (korzystnie morfolino) i Y oznacza C1-2 alkilen, w którym do czterech jednostek metylenowych (-CH2-) jest zastąpionych przez -CO-, -NH-, -SO2- lub -O-;, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
4. Nowe pochodne według zastrz. 3, znamienne tym, że R1 oznacza podstawnik o Wzorze II'
A-(O-(CH2)n)m-O-CH2w którym A, n i m są określone jak w zastrz. 3.
5. Nowe pochodne według zastrz. 3, znamienne tym, że R1 oznacza podstawnik o Wzorze II
A- O-CHR5-(O-(CH2)n)^-O-CH2188 518 w którym A, n i R5 są określone w zastrz. 3 i m' wynosi 0, 1 lub 2.
6. Nowe pochodne według zastrz. 3 albo 4 albo 5, znamienne tym, że m ze Wzoru II wynosi zero i R4 ze Wzoru I oznacza podstawnik o wzorze X-Y-.
7. Nowe pochodne o wzorze I według zastrz. 3, w którym niezależnie: n ze Wzoru II wynosi 3 lub 4; lub
R5 ze Wzoru II nie oznacza H; lub
R2 oznacza C7-12 alkil, C3-12 alkenyl, C3.7 (ewentualnie podstawiony przez hydroksy-, C1-6 alkoksy-, amino- lub C1 - alkiloamino-)cykloalkil, C5-14 aryl lub C5-14 arylo(C1-6 alkil), w którym grupy arylowe są ewentualnie podstawione przez hydroksy-, C1-6 alkil-, C1-6 alkoksy-, amino-, halo- lub cyjano-; lub
R3 oznacza C1.10 (podstawiony przez amino-, C1-, alkiloamino-, tiol-, C1-6 alkilomerkapto- lub zabezpieczony hydroksy-, amino- lub tiol-)alkil, C6-14 (podstawiony przez amino-, Cj_6 alkiloamino-, halo- lub cyjano-)aryl; lub jakakolwiek grupa arylowa jest heteroarylem zawierającym jeden lub więcej heteroatomów, np. N, O lub S.
8. Nowe pochodne według zastrz. 3 o Wzorze I' w którym
Ri' oznacza podstawnik o Wzorze II':
A'(O<CH2)nOm-O-CH^2w którym n' oznacza liczbę, całkowitąjeden lub dwa, korzystnie dwa; m' oznacza liczbę całkowitą zero, jeden, dwa lub trzy;
A' oznacza H, C6-14 aryl, Ci-o alkil, (C6-14 arylo)karbonyl lub (Ci-o alkilo) karbonyl;
R2' oznacza alkil,
R3' oznacza C1-0 (ewentualnie podstawiony przez hydroksy- lub Calkoksy-) alkil, C6-14 (ewentualnie podstawiony przez hydroksy-, C6-14- aryloksy- lub Ci- (alkoksy-)aryl lub indolilometyl;
R4' oznacza metyl, pirydyl lub podstawnik o wzorze X-Y-, w którym X oznacza morfolino, pirydyl lub aryl, i Y oznacza Cm alkilen, w którym do czterech jednostek metylenowych (-CH2-) jest zastąpionych przez -CO-, -NH-, -SO2- lub -O-;
9. Nowe pochockie wedluu zzatrz. 3 albo 4 albo 5 albo 7, znamienne tym, żż:
(i) Ri jest określony przez Wzór Π' lub II i A jest ze Wzoru II oznacza wodór, C1- alkil, lub (C6-14 azylo)kazbcnyl, (ii) R2 ze Wzoru I oznacza cykloheksyl, fenyl, 4-mdtylofenyl, 4-mdroksyfdayl lub izobutyl;
(iii) R3 ze Wzoru I oznacza benzyl lub t-butyl; i (iv) R4 ze Wzoru i oznacza metyl lub morfolmokazboaylo(Cl.6)alkil.
10. Związew wedłuw zastrz. 1 nlbo 2 ino 2lbo 3 afto 4 afoo 5 alto 7 aib o 8 znaminnny tym, żd jego konfiguracja jest taka jak we Wzorze Ia:
188 518
11. Zastosowanie nowych pochodnych określonych w zastrz. 1 jako farmaceutyków.
12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe pochodne określone w zastrz 1.
13. Zastosowanie nowych pochodnych określonych w zastrz. 1 do wytwarzania lekarstwa do leczenia choroby autoimmunizacyjnej lub zapalnej, lub stanu.
14. Związek o Wzorze III:
w którym Rb R2, R3 i R4 są określone jak w zastrz. 3.
15. Związek o Wzorze IV:
w którym R1, R2, R3 i R4 są określone jak w zastrz. 3.
16. Sposób wytwarzania nowych pochodnych określonych w zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 7 albo 8 znamienny tym, że przeprowadza się reakcję związku o Wzorze III określonego w zastrz. 14 z hydroksyloaminą (ewentualnie w postaci soli lub w formie O-zabezpieczonej) i ewentualnie stosuje się odbezpieczanie tak otrzymanego produktu.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych kwasu hydroksamowego, które są użyteczne jako farmaceutyki, np. inhibitujące matrycowe metaloproteinazy, takie jak kolagenaza, i inhibitujących wytwarzanie TNF, szczególnie w leczeniu chorób lub stanów, w których odgrywa rolę nadprodukcja TNFa lub nadmierna reaktywność wobec TNFa.
Czynnik martwicy nowotworów (TNF) jest cytokiną, która jest wytwarzana pierwotnie jako prekursor związany z membraną 28 kD. Następnie jest rozszczepiany przez enzym (kon188 518 wertazą TNF) i uwalniany jako rozpuszczalna, aktywna postać 17 kD. Rozpuszczalny TNF istnieje w dwóch postaciach, TNF α i TNF β, spośród których TNFa wydaje się bardziej znaczący klinicznie. Uważa się, że TNFa pośredniczy w stanach zapalnych i innych związanych z wstrząsem septycznym i ostrymi infekcjami. Uważa się, że długotrwała nadmierna stymulacja TNFa odgrywa rolę w stanach autoimmunizacji i przewlekłych stanach zapalnych, takich jak zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i podobne.
Wykazano, że pewne inhibitory matrycowych metaloproteinaz z klasy kwasu hydroksamowego, w szczególności (7-N-hydroksy) diamidy kwasu 3-imino-4-okso-heptano-1,7-diowego (które ewentualnie są dalej podstawione w pozycjach 1-N-, 2-, 5- i 6-) są zdolne do pośredniczenia w wytwarzaniu TNFa, zapewne wskutek inhibitowania konwertazy TNF. Znanych przedstawicieli tej klasy związków zestawiono i ujawniono np. w WO 94/10990.
Obecnie niespodziewanie okazało się, że nowa klasa pochodnych kwasu hydroksamowego („Nowe Pochodne”) stanowi silne supresory TNFa i posiada korzystne właściwości farmaceutyczne, w szczególności biodostępność po podaniu doustnym.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9620572.9A GB9620572D0 (en) | 1996-10-02 | 1996-10-02 | Organic compounds |
| GBGB9706667.4A GB9706667D0 (en) | 1997-04-02 | 1997-04-02 | Organic compounds |
| PCT/EP1997/005376 WO1998014424A1 (en) | 1996-10-02 | 1997-09-30 | Hydroxamic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL332477A1 PL332477A1 (en) | 1999-09-13 |
| PL188518B1 true PL188518B1 (pl) | 2005-02-28 |
Family
ID=26310147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97332477A PL188518B1 (pl) | 1996-10-02 | 1997-09-30 | Nowe pochodne kwasu hydroksamowego, sposób ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie nowych pochodnych kwasu hydroksamowego |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0929517B1 (pl) |
| JP (1) | JP3444898B2 (pl) |
| KR (1) | KR20000048811A (pl) |
| CN (1) | CN1101807C (pl) |
| AR (1) | AR009103A1 (pl) |
| AT (1) | ATE219050T1 (pl) |
| AU (1) | AU726065B2 (pl) |
| BR (1) | BR9712255A (pl) |
| CA (1) | CA2267415A1 (pl) |
| CO (1) | CO4900034A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ113999A3 (pl) |
| DE (1) | DE69713354T2 (pl) |
| DK (1) | DK0929517T3 (pl) |
| ES (1) | ES2178759T3 (pl) |
| HK (1) | HK1021637A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9903892A3 (pl) |
| ID (1) | ID22212A (pl) |
| IL (1) | IL129166A0 (pl) |
| MY (1) | MY127926A (pl) |
| NO (1) | NO313457B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334908A (pl) |
| PE (1) | PE2099A1 (pl) |
| PL (1) | PL188518B1 (pl) |
| PT (1) | PT929517E (pl) |
| RU (1) | RU2196131C2 (pl) |
| SI (1) | SI0929517T1 (pl) |
| SK (1) | SK43099A3 (pl) |
| TR (1) | TR199900725T2 (pl) |
| WO (1) | WO1998014424A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003294917A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Novartis Ag | Device and method for delivering mmp inhibitors |
| WO2005014825A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Methods of protein production in yeast |
| WO2005086915A2 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-22 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor |
| CN1951912B (zh) * | 2005-10-18 | 2010-05-05 | 上海五洲药业股份有限公司 | 手性脂环烃异羟肟酸衍生物的制备方法 |
| GB0818907D0 (en) * | 2008-10-15 | 2008-11-19 | Isis Innovation | Histone lysine demethylase inhibitors |
| RU2746850C2 (ru) * | 2016-04-18 | 2021-04-21 | Виворион Терапьютикс Аг | Новые ингибиторы меприна альфа и бета |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9223904D0 (en) * | 1992-11-13 | 1993-01-06 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
| EP0822186B1 (en) * | 1994-01-20 | 2000-03-15 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | L-tert-leucine-2-pyridylamide |
| KR970700652A (ko) * | 1994-01-22 | 1997-02-12 | 포올 리틀우드 | 금속단백질 분해효소 억제제 |
| GB9416897D0 (en) * | 1994-08-20 | 1994-10-12 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| GB9423914D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | British Biotech Pharm | Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors |
-
1997
- 1997-09-30 RU RU99108792/04A patent/RU2196131C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-30 KR KR1019990702806A patent/KR20000048811A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-30 DK DK97909339T patent/DK0929517T3/da active
- 1997-09-30 CN CN97198511A patent/CN1101807C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-30 DE DE69713354T patent/DE69713354T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-30 AT AT97909339T patent/ATE219050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-30 TR TR1999/00725T patent/TR199900725T2/xx unknown
- 1997-09-30 AU AU47068/97A patent/AU726065B2/en not_active Ceased
- 1997-09-30 SI SI9730357T patent/SI0929517T1/xx unknown
- 1997-09-30 ES ES97909339T patent/ES2178759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-30 WO PCT/EP1997/005376 patent/WO1998014424A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-30 PE PE1997000874A patent/PE2099A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-30 CA CA002267415A patent/CA2267415A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-30 HU HU9903892A patent/HUP9903892A3/hu unknown
- 1997-09-30 AR ARP970104491A patent/AR009103A1/es unknown
- 1997-09-30 PT PT97909339T patent/PT929517E/pt unknown
- 1997-09-30 NZ NZ334908A patent/NZ334908A/xx unknown
- 1997-09-30 CZ CZ991139A patent/CZ113999A3/cs unknown
- 1997-09-30 BR BR9712255A patent/BR9712255A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-30 EP EP97909339A patent/EP0929517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-30 JP JP51623698A patent/JP3444898B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-30 IL IL12916697A patent/IL129166A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-30 ID IDW990143D patent/ID22212A/id unknown
- 1997-09-30 PL PL97332477A patent/PL188518B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-30 SK SK430-99A patent/SK43099A3/sk unknown
- 1997-10-01 MY MYPI97004587A patent/MY127926A/en unknown
- 1997-10-01 CO CO97057298A patent/CO4900034A1/es unknown
-
1999
- 1999-03-30 NO NO19991559A patent/NO313457B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-20 HK HK00100370A patent/HK1021637A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU683317B2 (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| KR100432602B1 (ko) | 매트릭스메탈로프로테아제억제제 | |
| DE69634822T2 (de) | Amid-verbindungen und ihre anwendung | |
| US5061806A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
| AU2011201012A1 (en) | Arylalkylcarbamate derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| WO2005077898A1 (fr) | Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU222986B1 (hu) | A mátrix metalloproteinázok működését gátló aromás ketosavak és azok származékai | |
| EP0632026B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'alpha amino acides leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| PL188518B1 (pl) | Nowe pochodne kwasu hydroksamowego, sposób ich otrzymywania, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie nowych pochodnych kwasu hydroksamowego | |
| US6500983B2 (en) | Hydroxamic acid derivatives | |
| JPH05504970A (ja) | 尿素誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬用生成物 | |
| AU1359692A (en) | N-((4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl) carbonyl)amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| JPH0581586B2 (pl) | ||
| JPS6372660A (ja) | 抗高コレステロール血症化合物のプロドラッグ | |
| CH654011A5 (fr) | Phosphoramides, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0309261B1 (en) | Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4271161A (en) | Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy | |
| US4146728A (en) | Esters of 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-phenoxy-2-methyl-propionic acid with bis-(hydroxyalkylthio)-alkanes | |
| WO2000069812A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'acide hydroxamique | |
| JP2004217602A (ja) | 抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有するアズレン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤 | |
| EP0580378A1 (en) | Substituted benzoate derivatives | |
| JPH10512562A (ja) | 新規なグリシルアニリド誘導体、それらの製造、およびそれらの治療への応用 | |
| JPH06256185A (ja) | ビタミンｅ誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| EP0998469A1 (fr) | Cycloalkyles benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100930 |