CN1101807C - 异羟肟酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

如式I的新型羟肟酸化合物，其中R1、R2、R3和R4如说明书中所定义，发现该化合物可作为药物，例如用于抑制TNF释放和治疗自身免疫性疾病或炎症，如多发性硬化和类风湿性关节炎。提供了制备该化合物的方法、新颖中间体以及含有该化合物的药物组合物。

Description

异羟肟酸衍生物
本发明涉及新型的可作为药物使用的异羟肟酸化合物，这种药物例如可抑制基质金属蛋白酶(例如胶原酶)和抑制TNF生成，特别是用于治疗由于TNF-α过度产生或过度应答所造成的疾病或情况。
肿瘤坏死因子(TNF)是一种首先以膜结合型的28kD前体形式产生的细胞素。然后由一种酶(TNF转换酶)切下并以一种可溶性的、有活性的17KD形式释放。可溶性TNF至少存在两种形式，TNFα和TNFβ，其中TNFα似乎与临床有更显著的关系。TNFα被认为可介导炎症和其他与败血症休克或急性感染相关的情况。TNFα长期过度刺激被认为在自身免疫性疾病和慢性炎症情况，如关节炎、多发性硬化等中起重要作用。
已知异羟肟酸类的特定的基质金属蛋白酶抑制剂，特别是3-亚氨基-4-氧代-庚烷-1，7-二酸(7-N-羟基)二酰胺(还可以是1-N-，2-，5-，和6-取代类)可能是通过抑制TNF转换酶，有介导TNFα产生的能力。这类化合物的已知代表已有总结和叙述，例如，在WO94/10990中。
现在令人吃惊地发现了一类新的异羟肟酸衍生物(“新型化合物”)，它们是有效的TNFα抑制剂并具有有利的药物性质，尤其是口服生物利用度。
新型化合物是3-亚氨基-4-氧代-6-(氧甲基)-庚烷-1，7-二酸(7-N-羟基)二酰胺。合适地，所述的6-氧甲基取代基是下文式II中的取代基，例如，羟甲基或单-或多烷氧基甲基。如本领域已知，此新型化合物可以进一步在1-N-，2-，和5-位被取代，例如WO94/10990或本申请进一步所描述。例如，新型化合物可被甲基、吡啶基、或如下文所描述的式X-Y-或X’-Y-的取代基在1-N位取代，例如，3-亚氨基-4-氧代-6-(氧甲基)-庚烷-1，7-二酸(1-N-吗啉代羰基烷基，7-N-羟基)二酰胺，并且能以游离形式或药学允许的盐形式存在。
新型化合物中特别优选的一类是3-亚氨基-4-氧代-5-芳基-6-(氧甲基)-庚烷-1，7-二酸(7-N-羟基)二酰胺。如本文进一步描述，5-芳基取代基例如可以是其中5-芳基取代是可任选取代的苯基，通常是在4-位被(例如)羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、卤素或氰基取代。这种5-芳基取代的新型化合物能以游离的或药学允许的盐形式存在。
优选地，新型化合物如式I
Figure C9719851100121
式I其中R1为  如式II所示的取代基
  A-(O-(CR5H)n)m-O-CH2-                           式II
  其中
  n是1，2，3或4，优选2；
  m是0，1，2或3；
  各R5独立地是
        H，C1-10(可被羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、
        巯基、C1-6烷硫基或保护的羟基、氨基或巯基取代的)
        烷基，C2-6链烯基，C6-14(可被羟基、C1-6烷氧基、氨基、
        C1-6烷基氨基、卤素或氰基取代的)芳基，或C6-14(芳
        基)C1-6烷基；优选H、苯基、苄基或C1-5烷基；
A是氢，C1-10烷基，C6-14芳基，C6-14芳基(C1-6烷基)，(C6-14
芳基)羰基，或(C1-10烷基)羰基；优选氢，C1-6烷基(例如，甲
基或环己基)，苯基或苄基；R2是  C2-12烷基，C3-12链烯基，C3-7(可被羟基、C1-6烷氧基，氨
  基，或C1-6烷基氨基取代的)环烷基，C5-14芳基，或C5-14芳
  基(C1-6烷基)，此处芳基基团可被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、
  氨基、卤素或氰基取代；优选苯基、4-甲基苯基、环己基或异
  丁基；R3是  C1-10(可任选地被羟基或C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基氨基、巯基、
  C1-6烷硫基或保护的羟基、氨基或巯基取代)烷基(例如，叔丁
  基或环己基甲基)，C6-14(可任选地被羟基、C6-14芳氧基或C1-6
  烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、卤素、或氰基取代)芳基(例如
  苄基、对-甲氧基苄基、对-苄氧基苄基)，或吲哚基甲基(例如，
  2-吲哚基甲基)；优选苄基或叔丁基；R4是  甲基、吡啶基、或式X-Y-的取代基，此处X是吗啉代、吡啶基
  或芳基(优选吗啉代)，和Y是C1-12烯基，其中至多4个亚甲基
  单元可任意地被-CO-，-NH-，-SO2-或-O-代替；例如甲基，2-吡啶
  基，吗啉代羰基甲基，5-(吗啉代)戊基或5-(吗啉代羰基)戊基。“烷基”包括直链、环状、或支链烷基；和“芳基”指包括一个或两个芳香环的单价芳基基团，例如，苯基、
    苄基或甲苯基，以及包括杂环芳基，其含有一个或多个杂原
    子，例如N，O或S。
除非另有说明，此处所用的Halo或卤素指F，Cl，Br或I。
R1合适地是如式II的取代基
A-(O-(CH2)n)m-O-CH2-                            式II’其中A，n和m定义同上。另一种可选择的具体实施方案中R1是如式II”的取代基A-O-(CHR5-(CH2)n)m’-O-CH2-    式II”其中A，n和R5定义同上，m’为0，1或2。
当式I中R4为如式X-Y-的取代基时，其优选是式X’-Y-的取代基，其中X’是吗啉代基，Y定义同上。在本发明的具体实施方案中，提供式I的新型化合物，其中：式II中的n是3或4；或式II中的R5不是H；或
R2独立地是C7-12烷基，C3-12链烯基，C3-7(可任意地被羟基、C1-6烷氧基、氨基、或C1-6烷基氨基取代)环烷基，C5-14芳基、或C5-14芳基(C1-6烷基)，其中芳基基团可任意地被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、卤素或氰基取代；优选为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基或环己基；或
R3是C1-10(氨基、C1-6烷基氨基、巯基、C1-6烷硫基或保护的羟基、氨基或巯基取代的)烷基，C6-14(氨基、C1-6烷基氨基、卤素、或氰基取的)芳基；或
包含一个或多个杂原子，例如N，O或S的杂环芳基。
在本发明的进一步具体实施方案中提供如式I’的新型化合物
Figure C9719851100141
其中R1’是如式II的取代基：
A’-(O-(CH2)n’)m’-O-CH2-                             式II
其中
n’是整数1或2，优选2；
m’是整数0，1，2或3；
A’是氢、C6-14芳基、C1-10烷基、(C6-14芳基)羰基或(C1-10烷基)
羰基；(优选C1-6烷基，例如，甲基或环己基)；R2’是  C2-6烷基，优选异丁基；R3’是C1-10(可任意被羟基或C1-6烷氧基取代的)烷基(例如：叔丁基或
环己基甲基)，C6-14(可任意被羟基、C6-14芳氧基或C1-6烷氧基
取代的)芳基(例如：苄基，对-甲氧基苄基，对苄氧基苄基)，
或吲哚甲基(例如，2-吲哚甲基)；优选苄基或叔丁基；R4’是甲基、吡啶基或式X-Y-的取代基其中X是吗啉代、吡啶基
或芳基(优选吗啉代)和Y是C1-12链烯基其中至多4个亚甲
基(-CH2-)单元可任意被-CO-，-NH-，-SO2-或-O-代替；例如甲
基、2-吡啶基、吗啉代羰基甲基、5-(吗啉代)戊基、或5-(吗啉
代羰基)戊基；
R2为芳基的优选的新型化合物是指R1为如上定义的式II’的取代基和R2是苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基的化合物。
式I的化合物中，尤其优选的一类化合物是如下化合物：(i)R1是式II’或II”(优选式II’)的取代基和式II中的A是氢、C1-6烷基，例如：甲基或环己基(例如，因此式I的R1例如是羟甲基、环己氧基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基乙氧基甲基或羟乙氧基甲基)或(C6-14芳基)羰基，例如苯甲酰基(例如，因此式I的R1例如是苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙氧基乙基或苯甲酰氧基乙氧基甲基)；(ii)式I的R2是环己基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基或异丁基；(iii)式I的R3是苄基或叔丁基；和(iv)式I的R4是甲基或吗啉代羰基(C1-6)烷基
新型化合物能以游离形式或盐结合形式存在，盐形式也包含在本发明的范围内。例如，特定新型化合物能以生理可接受的酸或碱的加成盐形式存在，例如，以盐酸盐、草酸盐或富马酸盐形式存在。
另一组优选的化合物是这样的式I化合物，条件是当式II或II′中的m，或式II″中的m′是0时，式I中的R4是式X-Y-的取代基。
新型化合物优选为如式Ia的构型：
Figure C9719851100151
式Ia或如式Ib的构型：
Figure C9719851100161
式Ib最优选如式Ia的构型。
因此本发明包括对映体混合物形式的新型化合物，例如外消旋混合物，尽管优选纯的或基本上纯的对映体形式，例如其中包含至少90％，优选95％和尤其至少98％的单个异构体的新型化合物(例如包含少于10％，优选少于5％，和尤其少于2％的另外的异构体的新型化合物)。
另一方面，本发明提供式I或下述式III、IV或V的中间体的新颖制备方法，其包括：
a)如上定义的式I化合物的制备方法，它包括使式III的化合物：
Figure C9719851100162
其中R1，R2，R3和R4如上文定义，与羟胺(可选择盐形式或O-取代形式的羟胺，例如，羟胺盐酸盐)，回收式I产物，如果需要可将产物进行脱保护或分离所需的非对映体异构体；
b)如上定义的式III化合物的制备方法，它包括氧化式IV化合物的烯键：
Figure C9719851100171
式IV其中R1，R2，R3和R4如上文定义，例如，使用氧化催化剂例如氯化钌(III)，以得到式III的酸，如果需要，可分离所需的非对映体异构体。
c)如上定义的式IV化合物的制备方法，它包括将式V羧酸
CH2＝CH-CH(R1)-CH(R2)-COOH                           式V其中R1和R2如上文定义，和式VI的氨基酸酰胺反应
NH2-CH(R3)-CO-NH(R4)                                 式VI其中R3和R4如上文定义，得到相应于式IV的酰胺，如果需要可分离所需的非对映体异构体，和
d)式V化合物的制备方法，它包括将式IIIV的醇
A”-(O-(CR5H)n)m-OH                                  式IIIV
其中A”如上文式II中A的定义，只是当A是氢时、A”是O-保护基团(例如形成易于断裂的醚基，如，苄基)，其中R5、n和m如上述式II中所定义，
与二卤代的烯烃(反式)，例如1，4-二溴丁-2-烯反应，得到二取代的R1，卤代-烯烃，例如R1-CH＝CH-CH2-W(反式)，其中W为卤素(例如溴)，然后与相应于R2的羧酸反应，例如，R2-CH2COOH，以得到酯，然后例如在有机碱(如二异丙氨基锂)的存在下重排，给出如式V化合物。
可选地，如果必要，上述方法中可以包括保护和脱保护步骤，以保持上述中间体和终产物的完整性。
本发明本身还包括如上文定义的式III和IV的新型中间体。
如下文测试例所详述，所述新型化合物是有效的TNFα释放抑制剂，口服有活性，在其有效剂量范围内无细胞毒性。浓度在0.3-10nM范围内所述新型化合物还抑制胶原酶和基质溶素。进一步实验表明在大鼠LPS诱导TNFα释放实验中，当剂量小于10mg/kg时所述新型化合物有体内口服活性，并且在此剂量表现出较好的耐受性。因此所述新型化合物具有如下药学实用价值：
新型化合物可用于预防和治疗由TNF，特别是TNFα介导的疾病或病理状态，例如炎症状态、自身免疫性疾病、严重感染和器官或组织移植排斥反应，例如处置受者的心脏、肺、心-肺联合、肝、肾、胰、皮肤或角膜移植和抑制移植物抗宿主疾病，如在骨髓移植之后。
新型化合物尤其适用于治疗、预防或改善自身免疫性疾病和炎症状况，尤其是包含自身免疫成分病因的炎症状况，如关节炎(例如风湿性关节炎、慢性进行性关节炎、变形性关节炎)和风湿病。所述新型化合物可能有效的特定自身免疫疾病包括自身免疫血液紊乱(包括如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞贫血和特发性血小板减少症)，系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、牛皮癣、史-约综合症、特发性腹泻，自身免疫性肠炎(包括如溃疡性结肠炎、克罗恩病)，内分泌性眼病(endocrine ophthalmopathy)、格雷夫斯病、良性淋巴肉芽肿病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、幼年性糖尿病(I型糖尿病)，色素层炎(前和后)，干燥性角膜结膜炎和春季干燥性角膜结膜炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(有或无肾病综合症，如包括特发性肾病综合症或微小病变型肾病)。
本发明新型化合物还可用于治疗、预防或改善哮喘、支气管炎、肺尘症、肺结核和其他气道的梗阻性或炎症病症。
本发明新型化合物可用于处置不良的由TNF、尤其是TNFα介导的急性或超急性炎性反应，例如，急性感染，例如败血症性休克(如内毒素性休克和成人呼吸窘迫综合症)，脑膜炎，肺炎和严重烧伤；和用于治疗恶病质和与TNF病态释放有关的消耗综合症，感染、癌症或器官机能障碍的结果特别是与AIDS-相关的恶病质，例如与HIV感染有关或HIV感染导致的恶病质。
除通过抑制TNF转换酶抑制TNF、特别是TNFα外，所述新型化合物还是基质金属蛋白酶如胶原酶、细胞溶素和白明蚀酶的抑制剂，因此可作为胶原酶或其他基质金属蛋白酶的抑制剂用于已知适应征，如治疗各种皮肤、骨和结缔组织的病理状况，如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、骨质疏松、骨关节炎、牙周炎、龈炎和角膜溃疡；治疗心血管疾病，如动脉粥样硬化、冠状动脉血管成形术；用于抑制肿瘤细胞转移和入侵和诱发肿瘤纤维化，例如用于癌症的治疗；和抑制神经变性性紊乱，如阿尔茨海默氏症。
当然，上述的适应征中适当的剂量可依据，如使用的特定新型化合物、治疗对象、给药方式和将治疗的情况的本质及严重程度，而变化。然而，就一般而言，由动物实验得到满意的日剂量为大约1至大约10mg/kg/天口服剂量。在较大的哺乳动物，如人，参考的日剂量是大约50至大约750mg新型化合物，口服一次或适当多次，剂量分为2-4次/天。
可以按任何传统的途径使用新型化合物，如口服，例如口服液、片剂或胶囊或经肠道外，如注射液或悬浮液。通常优选口服为系统的给药方法，虽然对于某些适应症所述新型化合物也能以局部的或经皮方式给药，如透皮的软膏或凝蚀等制剂，或能在眼部使用的软膏、凝胶或滴眼液；或吸入剂，如治疗哮喘。口服的适宜单位剂量形式包含，例如25-250mg新型化合物/单位剂量。
根据上文所述，本发明还提供进一步的一系列实施方案：A.  抑制可溶性TNF、特别是TNFα的生成或减少需要接受治疗的受试者的炎症(如哺乳动物，特别是人)的方法，此方法包括给予受试者有效剂量的新型化合物，或治疗上述提及的任何状况的方法，特别是治疗炎症或自身免疫性疾病或状况的方法，如多发性硬化或类风湿性关节炎，或减轻上述的任何状况的一个或多个症状的方法。B.  新型化合物作为药物的应用，如作为免疫抑制剂或抗炎剂使用或用于预防、改善或治疗上述的任何疾病或状况，如自身免疫性或炎性疾病或状况。C.  药物组合物，其包含新型化合物和药学允许的稀释剂或载体，如作为免疫抑制剂或抗炎剂使用或用于预防、改善或治疗上述的任何疾病或状况，如自身免疫性或炎性疾病或状况。D.  新型化合物在生产用于免疫抑制剂或抗炎剂或用于预防、改善或治疗上述的任何疾病或状况，如自身免疫性或炎性疾病或状况的药物中的应用。
实施例1：R-2-异-丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-苯丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺(式I化合物，其中R1是2，5，8，-三氧杂壬基，R2是异丁基，R3是苄基，R4是甲基)a.反式-1，4-二溴-2-丁烯(CAS Reg.821-06-7)(50.00g)，二甘醇单甲醚(CAS Reg.111-77-3)(30.89g)，四丁基铵硫酸氢盐(7.94g)(CAS Reg.32503-27-8)和50％氢氧化钠水溶液(113.70ml)于二氯甲烷(200ml)中的溶液在室温(r.t.)下搅拌16h。反应混合物用水和醚稀释，分离有机相，产物烯用色谱纯化。b.步骤a中的反式-烯产物和DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，CAS Reg.6674-22-2)(17.6ml)于二氯甲烷(200ml)中的溶液用异己酸(12.44g)处理。1小时后，加入无水碳酸钠(18g)。混合物放置过夜。分离有机相，产物酯通过色谱纯化。c.LDA(二异丙氨基锂)四氢呋喃(400ml)溶液由二异丙基胺(22.65ml)和丁基锂(1.6N)(99.89ml)在己烷中在-70℃制备。在相同温度下加入在四氢呋喃(100ml)中的步骤b的产物(43.90g)溶液。30min后，加入三甲基氯硅烷(20.22ml)。温度首先升至室温然后回流过夜。混合物用乙醚稀释。从有机相中去除非酸性产物以得到35.12g粗品酸，然后经色谱纯化得到30.70g纯净羧酸产物。d.步骤c的产物(10.50g)，(L)L-苯丙氨酸-1-甲基酰胺(8.60g)(如优选由市售的N-苄氧羰基(L)苯丙氨酸和甲胺在标准条件下反应以制备甲基酰胺，接着在钯存在下氢化以对氨基脱保护)和4-二甲氨基吡啶(4.89g)于二氯甲烷(120ml)中的溶液用EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，CAS Reg.25952-53-8)(7.68g)和三乙胺(7.61ml)处理并保持过夜。加入乙醚，干燥和蒸发有机相。粗品(两种异构体的混合物)利用它们的相对极性用硅胶色谱法分离异构体。e.步骤d的极性小的产物(5.30g)于四氯化碳(150ml)、乙腈(150ml)和水(20ml)中的溶液在剧烈搅拌下，用氯化钌(III)水合物(0.49g)和过氧化氢合尿素钠(sodium perhydrate)(15.16g)处理。2小时后加入乙醚并将pH调节到4。分离、干燥和蒸发有机相。用硅胶色谱纯化残留物以得到纯酸。f.步骤e的产物(5g)，羟基苄基三唑(2.00g)和EDCI(2.51g)于DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(20ml)中的溶液在室温下保持2.5h。然后加入盐酸羟胺(1.90g)和N-甲基吗啉(4.61ml)，混合物放置过夜。高真空50℃条件下蒸发溶剂。用RP18-硅胶柱通过HPLC纯化残余物以得到纯异羟肟酸，产物为白色结晶性粉末。熔点：195-197℃；旋光度：[α]D 20＝8.5° c＝0.175甲醇溶液
实施例2-17：表I中相应于实施例2-17的化合物按照类似实施例1的方法制备。按照实施例1中步骤d所述方法，使实施例1中步骤c的产物与合适的氨基酸酰胺衍生物反应。依照实施例1中步骤e和f的操作得到纯异羟肟酸。
实施例18-32：
用环己二醇替代二甘醇单甲醚，按照实施例1步骤a与反式-1，4-二溴-2-丁烯反应。随后的操作过程如实施例1中步骤b-f所述，可以得到表I中实施例18-32的纯异羟肟酸。
实施例33-34：
用单苄基乙二醇或(2-苄基)乙二醇单苄基醚替代按照实施例1步骤a乙二醇单甲醚与反式-1，4-二溴-2-丁烯反应。随后的操作过程如实施例1中步骤b-f所述，以得到在R1有苄基保护的羟基的式*I的异羟肟酸。在有催化量的附着在硫酸钡上的钯的存在下氢化脱去苄基，由此在RP18-硅胶柱上经HPLC纯化后得到相应的式I的纯化合物(见表I)。
实施例35-59：
用苄醇代替二甘醇单甲醚按实施例1步骤a与反式-1，4-二溴-2-丁烯反应。接着进行如例1步骤b-f同样的操作，并对起始原料进行合适的调整，定量等，以得到在R1具有苄氧甲基的式I的羟肟酸。在催化量的附着在硫酸钡上的钯的存在下进行氢化，脱去苄基，在RP18硅胶上经HPLC纯化，得到表1中的实施例35-59纯产物。
表1
 实施例 R1  R2  R3  R4
  1   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   苄基   甲基
  2   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   苄基   2-(吗啉代)乙基
  3   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   苄基   5-(对甲苯磺酰氨基)戊基
  4   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   苄基   2-(吗啉代羰基)乙基
  5   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   苄基   2-(对甲苯磺酰氨基)乙基
  6   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   苄基   1-S-(甲基氨基甲酰基)乙基
  7   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   叔丁基   甲基
  8   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   叔丁基   吗啉代羰基甲基
  9   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   叔丁基   2-(吗啉代羰基)乙基
  10   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   叔丁基   5-(吗啉代羰基)戊基
  11   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   叔丁基   2-吡啶基
  12   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   p-对甲氧基苄基   甲基
  13   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   1-R-叔丁氧基乙基   甲基
  14   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   1-R-苄氧乙基   甲基
  15   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   对苄氧基苄基   甲基
  16   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   甲基-3-吲哚基   甲基
  17   CH3(OCH2CH2)2OCH2   异丁基   1-R-羟乙基   甲基
  18   c-hexyl-OCH2CH2OCH2   异丁基   苄基   甲基
  19   c-hexyl-OCH2CH2OCH2   异丁基   苄基   2-吡啶基
20 c-hexyl-OCH2CH2OCH2 异丁基 苄基   3，6-二氧杂-8-氧代-9-亚氨基-11-吗啉代-十-烷基
  21   c-hexyl-OCH2CH2OCH2   异丁基   苄基   5-(吗啉代)戊基
  22   c-hexyl-OCH2CH2OCH2   异丁基   苄基   4-(吗啉代)丁基
  23   c-hexyl-OCH2CH2OCH2   异丁基   苄基   3，6-二氧杂-8-氧代-8-吗啉代-辛基
  24   c-hexyl-OCH2CH2OCH2   异丁基   叔丁基   甲基
 实施例 R1  R2  R3 R4
25  c-环己基-OCH2CH2OCH2 异丁基 叔丁基 6-亚氨基-8-苯基-辛基
26  c-环己基-OCH2CH2OCH2 异丁基 叔丁基 5-(Z-氨基)-戊基
27  c-环己基-OCH2CH2OCH2 异丁基 叔丁基 6-亚氨基-7-氧代-10-甲基-十-烷基
28  c-环己基-OCH2CH2OCH2 异丁基 叔丁基 吗啉代羰基甲基
292  c-环己基-OCH2CH2OCH2 异丁基 叔丁基 2-吡啶基
30  c-环己基-OCH2CH2OCH2 异丁基 p-对甲氧基苄基 甲基
31  c-环己基-OCH2CH2OCH2 异丁基 甲基-3-吲哚基 甲基
32  c-环己基-OCH2CH2OCH2 异丁基 1-R-叔丁氧基乙基 甲基
33  HO-CH2CH2OCH2 异丁基 叔丁基 甲基
34  HO-CH(苄基)-CH2OCH2 异丁基 叔丁基 甲基
35  HO-CH2 异丁基 苄基 甲基
36  HO-CH2 异丁基 叔丁基 甲基
37  HO-CH2 异丁基 叔丁基 6-亚氨基-7-氧代-10-甲基-十-烷基
38  HO-CH2 异丁基 叔丁基 6-亚氨基-8-苯基-辛基
39  HO-CH2 异丁基 叔丁基 5-(吗啉代羰基)戊基
40  HO-CH2 异丁基 叔丁基 吗啉代羰基甲基
41  HO-CH2 异丁基 叔丁基 2-(吗啉代羰基)乙基
42  HO-CH2 正丙基 叔丁基 甲基
43  HOCH2 异丙基 叔丁基 甲基
44  HOCH2 环丙基 叔丁基 甲基
45  HOCH2 3-甲基丁基 叔丁基 甲基
46  HOCH2 环戊基 叔丁基 甲基
47  HOCH2 环己基 叔丁基 甲基
48  HOCH2 环戊基甲基 叔丁基 甲基
49  HOCH2 环己基甲基 叔丁基 甲基
50  HOCH2 2-甲氧基乙基 叔丁基 甲基
 实施例 R1  R2  R3 R4
51  HOCH2 苯基 叔丁基 甲基
52  HOCH2 苄基 叔丁基 甲基
53  HOCH2 4-苯基-苯基 叔丁基 甲基
54  HOCH2 2-苯乙基 叔丁基 甲基
55  HOCH2 2-萘基 叔丁基 甲基
56  HOCH2 3-甲基-苯基 叔丁基 甲基
57  HOCH2 4-甲基苯基 叔丁基 甲基
58  HOCH2 4-甲氧基苯基 叔丁基 甲基
59  HOCH2 4-氟苯基 叔丁基 甲基
表1的注释：
     Z＝苄氧羰基
     c-hexyl＝环己基
     1：除非另外注明，所有结构具有式Ia的立体化学
     2：式Ia和式Ib的1/1非对映异构体混合物
所有化合物均经质谱和质子-NMR确认。表2总结了实施例1-59化合物的分析数据。表II
 实施例 ms：[M-H]* r.t.(A/B) m.p. [α]D 20
 1  482 195-197 -8.5
 2  581.4  4.00(10/90))
 3  707.1 171-172 -3.2
 4  609.1  2.98(15/85) 159-161 -1.7
 5  665.2  3.35(30/70) 211-220 +3.6
 6  553.4  1.83(20/80) 197-199 -10
 7  448.3 173-174 -11.7
 8  561.3  2.33(15/85)
 9  575.3  2.33(15/85) 176-177 -8.7
表2
  实施例 ms：[M-H]-  r.t.(A/B) m.p. [α]D 20
10  617.4  4.44(15/85) 158-160 -4.6
11  511.2  2.87(25/75) 197-200 +2.8
12  512.1 171-172 +1.9
13  511.2 170-171 +24.2
14  496.2 141-145 +2.8
15  588.2  3.63(30/70) 197-199 -5.6
16  521.1  3.26(20/80) 174-176 -15.8
17  436.2  1.34(25/75) 115-125 +6.8
18  506 207 -7.5
19  569  10.69(30/70) 163-166
20  750.4  2.07(30/70)
21  647.4  2.51(30/70) 167-170 -3.3
22  633.3  2.27(30/70)
23  707.3  2.62(30/70) 161.163 -3.5
24  472.2 187-188 -9.0
25  647.3  3.12(30/70)
26  677.2  6.54(40/60) 152-155 -7.6
27  641.3  5.77(35/65)
28  585.1
29  535.2  3.48+3.68(40/60) 185 -3.5
30  536.2  3.38(30/70) 195-200 -8.9
31  545.2  3.56(30/70) 160 -16.5
32  516.2  5.61(30/70) 150-170 +26.4
33  390.2  1.73/20/80) 185-186 -2.8
34  478.2[M-H]-  5.78(25/75) 120 -13.1
35  380.2 173-175 -2.5
36  346.1  2.31(10/90) 152-155 +2.3
37  515.5  1.92(30/70) 190-192 +2.0
38  521.5  1.44(30/70) 173-177
39  514.4  1.68(20/80) +45.8
40  459  2.93(20/80) 204-206 -23
41  473.3  1.62(15/85) -3.4
  实施例 ms：[M-H]*  r.t.(A/B) m.p. [α]D 20
 42  332.0 144-146
 43  332.2 149-154
 44  1.18(10/90) 137-141 +12.8
 45 142-145 -11.8
 46  358.1  1.65(20/80) 183-187 -9.4
 47  372.2  1.54(20/80) 128-130 +2.0
 48  372.1 149-153 +7.1
 49  386.1  4.02(20/80) 142-144 +4.9
 50  348.1  2.56(10/90)
 51  366.0  2.70(10/90) 152-155 +20.9
 52  380.1  1.92(20/80) 130-137 +26.0
 53  440.1[M-H]-  2.99(30/70) 182-184 +38.7
 54  392[M-H]-  2.73(20/80) 126-130 +3.2
 55  414.0[M-H]-  3.14(20/80) 170-172 -1.7
 56  380.0  2.24(20/80) 152-153
 57  378.1[M-H]-  2.13(20/80) 146-147 +41.4
 58  394.2[M-H]- 128-135 +47
 59  382.1[M-H]- 149-153 +40.0
表2的注释：
    ms＝质谱
    [M-H]*＝[M-H]+，除非另外注明
    r.t.＝在C18柱上的HPLC保留时间(分)
    A＝溶剂A％，A：乙腈(100％)
    B＝溶剂B％，B：水(88％)+乙腈(9.8％)+10％氢氧化四甲铵水溶液
    (2％)+85％磷酸水溶液(0.2％)
    m.p.＝熔点，℃
    [α]D 20＝20℃下于甲醇中的旋光度测试实施例1：抑制TNF释放作用
依照Hansell等的实验方法(免疫学方法杂志(J.Imm.Methods)，1991，145：105)取健康志愿者外周血用ficoll-泛影葡胺密度分离单核细胞，它在RPMI 1640加10％FCS中的浓度为105细胞/孔。细胞与系列稀释的受试化合物在37℃温孵30min后加入IFNγ(100U/ml)和LPS(5μg/ml)，随后继续温孵3h。在1400RPM条件下离心10min以中止温孵反应。用商业ELISA试剂盒(Innotest hTNFα，购自Innogenetics N.V.，Zwijnaarde，Belgium)测定上清液中的TNFα。新型化合物的受试浓度为0-10μM。在此测试中，式I，特别是式Ia的示例化合物，抑制TNF释放的IC50是大约50nM至大约5μM。测试实施例2：细胞毒性
THP1细胞(5×104/孔)与IFNγ(100U/ml)和LPS(5μg/ml)以及有或无受试化合物在37℃共孵24h测定细胞毒性。活细胞和死细胞的百分率用比色法读出并计算(MTT)，此法是测定活细胞线粒体脱氢酶，按照Mosman所述，免疫学方法杂志(J.Imm.Methods)(1983)65：55。受试化合物在浓度为10μM条件下显示低于50％细胞毒性，说明新型化合物在足够抑制TNF的浓度下无细胞毒性。测试实施例3：胶原酶抑制作用
按照Stein和Izquierdo-Martin所述，生物化学和生物物理进展(Arch.Biochem.Biophys.)，308(1994)第274-277页，用活性胶原酶和巯基肽MMP-底物测定胶原酶抑制作用。在加入于2-吗啉代乙烷磺酸缓冲液中的底物和10mM CaCl2之前，受试化合物在pH6.5和25℃条件下与胶原酶共孵。在405nm下在40分钟时间内每固定时间间隔测定吸收度。以对照组以及有或无受试化合物存在下的胶原酶活性代表受试化合物的抑制活性。在低的nM浓度下如低于10nM，受试化合物显示了显著的剂量依赖胶原酶抑制作用。测试实施例4：口服生物利用度
前述实例的分析是通过测定各种已知浓度的特定受试化合物的活性来标准化和通常是测定口服后受试化合物的血浆药物浓度。清醒大鼠的受试化合物口服剂量为10mg/kg。口服后30，60，120和240min尾端取血液标本。用三氯乙酸提取血浆。用上述胶原酶抑制活性分析实验检验提取物以估计血浆药物浓度。新型化合物显示良好的生物利用度，30分钟后血浆浓度为300-5000nM，240分钟后为50-500nM。由此，在可控制的口服剂量下如10mg/kg下，很容易获得有效的血浆药物浓度(如测度例1和3中所示)。此外，所得到的血浆水平远低于细胞毒素水平，在此剂量下大鼠没有表现出任何副作用。

Claims (15)

1.3-亚氨基-4-氧代-6-(氧甲基)-庚烷-1，7-二酸(7-N-羟基)二酰胺，包括其游离形式或药学允许的盐形式。
2.根据权利要求1的化合物，它是3-亚氨基-4-氧代-5-芳基-6-(氧甲基)-庚烷-1，7-二酸(7-N-羟基)二酰胺，包括其游离形式或药学允许的盐形式。
3.如式I所示的根据权利要求1的化合物，包括其游离形式或药学允许的盐形式式I其中R1为式II的取代基
A-(O-(CR5H)n)m-O-CH2-                                   式II
其中
n是1，2，3或4；
m是0，1，2或3；
各R5独立地是
         H，未取代或被羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、
         巯基、C1-6烷基巯基或受保护的羟基、氨基或巯基取代
         的C1-10烷基，C2-6链烯基，未取代或被羟基、C1-6烷氧
         基、氨基、C1-6烷基氨基、卤素或氰基取代的C6-14芳基，
         或C6-14(芳基)C1-6烷基；
  A是氢，C1-10烷基，C6-14芳基，C6-14芳基(C1-6烷基)，(C6-14
  芳基)羰基，或(C1-10烷基)羰基；R2是  C2-12烷基，C3-12链烯基，未取代或被羟基、C1-6烷氧基，
  氨基，或C1-6烷基氨基取代的C3-7环烷基，C5-14芳基，或C5-14
  芳基(C1-6烷基)，其中芳基基团可任选地被羟基、C1-6烷基、
  C1-6烷氧基、氨基、卤素或氰基取代；R3是  未取代或被羟基或C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基氨基、巯基、
  C1-6烷基巯基或受保护的羟基、氨基或巯基取代的C1-10烷基，未
  取代或被羟基、C6-14芳氧基或C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、
  卤素或氰基取代的C6-14芳基或吲哚甲基；R4是  甲基、吡啶基或式X-Y-的取代基，其中X是吗啉代基、吡啶基
  或芳基，Y是C1-12亚烷基，其中至多4个亚甲基单元可任选地被
  -CO-，-NH-，-SO2-或-O-替换。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是如式II’的取代基
A-(O-(CH2)n)m-O-CH2-                         式II’其中A，n和m如权利要求3中所定义。
5.根据权利要求3的化合物，其中R1是如式II”的取代基
A-O-(CHR5-(CH2)n)m’-O-CH2-                  式II”其中A，n和R5如权利要求3中所定义，m’为0，1或2。
6.根据权利要求3，4或5的化合物，条件是当式II或II’中的m，或式II”中的m’是0时，式I中R4是式X-Y-的取代基。
7.根据权利要求3的式I化合物，其中分别地：式II中的n是3或4；或式II中的R5不是H；或R2是C7-12烷基，C3-12链烯基，未取代或被羟基、C1-6烷氧基、氨基、或C1-6烷基氨基取代的C3-7环烷基，C5-14芳基、或C5-14芳基(C1-6烷基)，其中芳基基团可任选地被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、卤素或氰基取代；或R3是未取代或被氨基、C1-6烷基氨基、巯基、C1-6烷基巯基或保护的羟基、氨基或巯基取代的C1-10烷基，未取代或被氨基、C1-6烷基氨基、卤素或氰基取代的C6-14芳基；或其任何芳基是含有一个或多个杂原子的杂芳基。
8.根据权利要求3的式I’化合物，包括其游离形式或药学允许的盐形式：
Figure C9719851100041
其中R1’是式II的取代基：A’-(O-(CH2)n’)m’-O-CH2-                         式II其中
n’是整数1或2；
m’是整数0，1，2或3；
A’是氢、C6-14芳基、C1-10烷基、(C6-14芳基)羰基、或(C1-10烷基)羰基；R2’是  C2-6烷基；R3’是  未取代或被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-10烷基，未取代或被羟
基、C6-14芳氧基、或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，或吲哚甲基；R4’是  甲基、吡啶基、或式X-Y-的取代基，其中X是吗啉代、吡啶基或芳基，Y是C1-12亚烷基，其中至多4个亚甲基单元可任选地被-CO-，-NH-，-SO2-或-O-替换。
9.根据权利要求3、4、5或7任一项的化合物，其中：(i)R1是式II′或II″的取代基，式II的A是氢、C1-6烷基或(C6-14芳基)羰基；(ii)式I的R2是环己基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基或异丁基；(iii)式I的R3是苄基或叔丁基；和(iv)式I的R4是甲基或吗啉代羰基(C1-6)烷基。
10.根据权利要求1-5、7或8任一项的化合物，其构型如式Ia所示： 式Ia。
11.根据权利要求1-5、7或8任一项的化合物，所述化合物选自：R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-苯丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-苯丙氨酸-1-(2-(吗啉代)乙基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-苯丙氨酸-1-(5-(对甲苯磺酰氨基)戊基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-苯丙氨酸-1-(2-(吗啉代羰基)乙基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-苯丙氨酸-1-(2-(对甲苯磺酰氨基)乙基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-苯丙氨酸-1-(1-S-(甲基氨基甲酰基)乙基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(吗啉代羰基甲基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(2-(吗啉代羰基)乙基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(5-(吗啉代羰基)戊基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(2-吡啶基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-(对甲氧基苯基)丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[R-(叔丁氧基甲基)丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[R-(苄氧基甲基)丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-(对苄氧基苯基)丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[S-(3-甲基吲哚基)甘氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(2，5，8-三氧杂壬基)-琥珀酸-{1-[R-(羟基甲基)丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-苯基丙氨酸-1-(甲基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-苯基丙氨酸-1-(2-吡啶基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-苯基丙氨酸-1-(3，6-二氧杂-8-氧代-9-亚氨基-11-吗啉代-十一基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-苯基丙氨酸-1-(5-(吗啉代)戊基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-苯基丙氨酸-1-(吗啉代)丁基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-苯基丙氨酸-1-(3，6-二氧杂-8-氧代-8-吗啉代-辛基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(6-亚氨基-8-苯基-辛基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(5-(苄氧羰基氨基)-戊基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(6-亚氨基-7-氧代-10-甲基-十一基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(吗啉代羰基甲基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(2-吡啶基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-(对甲氧基苯基)丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-(甲基-3-吲哚基)甘氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(环己氧基乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[R-(叔丁氧基甲基)丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(羟基-乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(羟基-2-苄基-乙氧基甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-苯基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(6-亚氨基-7-氧代-10-甲基-十一基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(6-亚氨基-8-苯基-辛基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(5-吗啉代羰基)戊基]酰胺}-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(吗啉代羰基甲基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丁基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-(2-(吗啉代羰基)乙基)酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-正丙基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-异丙基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-环丙基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-(3-甲基丁基)-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-环戊基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-环己基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-环戊基甲基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-环己基甲基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-(2-甲氧基乙基)-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-苯基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-苄基-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-(4-苯基-苯基)-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-(2-苯基乙基)-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-(2-萘基)-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-(3-甲基苯基)-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-(4-甲基苯基)-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-(4-甲氧基苯基)-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺，R-2-(4-氟苯基)-S-3-(羟基-甲基)-琥珀酸-{1-[S-三甲基丙氨酸-1-甲基酰胺]-4-[N-羟基]}-二酰胺。
12.含有根据权利要求1-11任一项的化合物的药物组合物。
13.根据权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗炎症或自身免疫性疾病或状态的药物上的应用。
14.式III的化合物.
Figure C9719851100091
其中R1、R2、R3和R4如权利要求3中所定义。
15.根据权利要求1-11中任何一项的化合物的制备方法，它包括使根据权利要求14的式III化合物与游离、盐或O-保护形式的羟胺反应以及，如果需要的话，对得到的产物进行脱保护。
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