CN1951912B - 手性脂环烃异羟肟酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种手性脂环烃异羟肟酸衍生物的制备方法，本发明采用一种在水相中催化，通过调节反应pH值、同时采用混合溶剂，使转化率达到99％、收率达到81.2％、含量达到99.5％，ee值大于99％，无须精制。收率较通用方法提高30％，成本下降至四分之一。采用本发明的方法，步骤简便，各步反应的收率高，产品质量得以提高，宜于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域。具体涉及手性脂环烃异羟肟酸衍生物的制备方法。
背景技术：
目前国际上新一代全合成抗感染药物的研制正深入进行，关于2R-羟甲基丙酰胺衍生物的研制，是此类新一代抗生素的主要结构体。此类化合物研究有两大难点：第一是手性辅剂的合成及应用，而形成不对称的基团，此化合物N-苄氧基-3-(s)-羟甲基环戊丙酰胺(以下简称S-C-mol-NH2)制备为不对称羟甲基化反应；第二是2R-羟甲基丙酰胺的化学合成，2R-羟甲基丙酰胺合成一般使用生物转化，如使用腺酶抑制剂(inhibiturease Odake S et al.，chem.pharm.Bull.，1992，40，2764-2768)等等。
关于从2R羟甲基酸合成2R-羟甲基丙酰胺衍生物的方法，通常认为羟甲基丙酰胺衍生物的化学合成也是一种酰胺反应。酸与胺基酰化是一种典型反应，但效果差。
因此在国际上通用生物转化，或在DMF中采用HOAT(1-hydroxyl-7-azabenzotriazole)昂贵催化剂来化学合成。但此法时间长，需16小时，同时由于DMF沸点高，在一般情况下必须采用高真空度，长期减压才能除去。而后再采用后处理方法，但该方法的步骤长、质量差、ee值低。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种反应条件温和，后处理简单的手性脂环烃异羟肟酸衍生物制备方法。
本发明提供了一种手性脂环烃异羟肟酸衍生物的制备方法，
本发明的具体方法是在反应器内加入四氢呋喃和水，搅拌下冷却至0℃，加入手性羟基羧酸，然后加入苄氧基胺盐酸盐，调节pH3-5，在0.5-1小时内分次均匀加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)，在加完前，用HPLC跟踪监测，当反应转化率达99％时，即加入乙酸乙酯，以猝灭催化反应，然后在0℃条件下保温2-3小时，离心过滤，少量乙醇洗涤沉淀物，然后沉淀物于室温真空干燥制得手性脂环烃异羟肟酸衍生物。
本发明采用一种在水相中催化，调节反应pH值、同时采用混合溶剂，使转化率达到99％、收率达到81.2％、含量达到99.5％，ee值大于99％，无须精制。收率较国际通用方法提高30％，成本下降至四分之一。
具体实施方式
实施例：
例1N-苄氧基-3-环戊基-2R-羟甲基-丙酰胺
在2000L反应瓶中，加入60L四氢呋喃和400L水，搅拌下冷却至0℃，加入3-环戊基-2R-羟甲基丙酸35.5kg(0.2kmol)，再加入苄氧基胺盐酸盐32kg(0.2kmol)，用6N氢氧化钠水溶液，调pH4.0-4.5，在1小时均匀加入40kg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.21kmol)，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)加完前，HPLC跟踪监测，当反应转化率达到99％时，立即加入140kg乙酸乙酯，以猝灭催化反应，此时自始至终，反应的温度均保持在0℃，pH保持在4.0-4.5，0℃下保温2小时，离心过滤，少量乙醇洗涤。在室温下真空干燥，得产物48kg，收率85％，含量99.8％，ee值99.9％。
例2N-苄氧基-2R-羟甲基-丙酰胺合成
操作同上，起始原料为2R-羟甲基丙酸，标题产物收率95％，含量99.5％，ee值99.5％。
例3N-苄氧基-3-环丁基-2R-羟甲基-丙酰胺
操作同上，起始原料为3-环丁基-2R-羟甲基丙酸，标题产物90％，含量99.6％，ee值99.8％。
分析方法：分析HPLC Lc 10ATVP 手性分析LC10ATVP
色谱柱 C18 250×4.6m Astec chirobiotic v 250×4.6m
波长： 215nm 210nm
流动相： 甲醇∶水 70∶30 正己烷∶乙醇 55％∶45％
流速： 1.0ml/min 1.0ml/min.
Claims (1)
1.一种手性脂环烃异羟肟酸衍生物的制备方法，其特征在于：该方法是在反应器内加入四氢呋喃和水，搅拌下冷却至0℃，加入手性羟基羧酸，然后加入苄氧基胺盐酸盐，调节pH3-5，在0.5-1小时内分次均匀加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，在加完前，用HPLC跟踪监测，当反应转化率达99％时，即加入乙酸乙酯，以猝灭催化反应，然后在0℃条件下保温2-3小时，离心过滤，少量乙醇洗涤沉淀物，然后沉淀物于室温真空干燥制得手性脂环烃异羟肟酸衍生物；所述的手性羟基羧酸为3-环戊基-2R-羟甲基丙酸、2R-羟甲基丙酸或3-环丁基-2R-羟甲基丙酸。
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Citations (1)
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| WO1998014424A1 (en) * | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Novartis Ag | Hydroxamic acid derivatives |
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Non-Patent Citations (4)
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|---|
| 曾伟等.异羟肟酸的合成与应用研究新进展.有机化学23 11.2003,23(11),1213-1218. |
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| 范小英.异羟肟酸的合成方法.广东有色金属学报7 2.1997,7(2),100-105. |
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