NO312817B1 - Stent med radioaktivt overflatebelegg, fremgangsmåte for fremstilling av denne og anvendelse av denne vedrestenoseprofylakse - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en stent med radioaktivt overflatebelegg, fremgangsmåte for fremstilling av denne og anvendelse av denne ved restenoseprofylakse.

Teknikkens stand

Radioaktive stenter tilhører teknikkens stand (EP 0 433 011, WO 94/26205, US 5 176 617). Stenter er endoproteser som gjør det mulig å holde oppe gangstrukturer i menneske- og dyrekropper (f.eks. kar-, øsofagus-, trakea- og gallegangstenter). De anvendes som palliative tiltak ved sammensnevring gjennom tilstopping (f.eks. aterosklerose) eller trykk utenfra (f.eks. tumorer). Radioaktive stenter anvendes eksempelvis etter karkirurgiske inngrep eller intervensjonelle radiologiske inngrep (f.eks. ballongangioplastikk) ved restenoseprofylakse. Slike radioaktive stenter kan fremstilles eksempelvis ved aktivering av en ikke-radioaktiv stent ved hjelp av bestråling med protoner eller deuteroner fra en syklotron (WO 94/26205). Denne fremgangsmåte for fremstilling av radioaktive stenter kalles ioneimplantering.

Et problem er at for det første ville det som regel på det sted hvor stentene skal anvendes, ikke være tilgjengelig noen syklotron for å foreta aktivering av stentene, og for det andre vil de aktiverte stenter ikke være tilfredsstillende når det gjelder lagring og transport fordi de aktiverte isotoper har til dels korte halveringstider og med hensyn til beskyttelse mot stråling.

Målet med den foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en stent og nye fremgangsmåter for fremstilling av denne, som kan være uavhengig av aktivering med en syklotron. Nærmere bestemt er målet med oppfinnelsen å tilveiebringe stenter som er uavhengig av en syklotron og som kan være belagt med en utvalgt radioaktiv isotop.

Denne oppgave er løst med de nedenfor beskrevne stenter og fremgangsmåte og som er kjennetegnet ved patentkravene.

Beskrivelse av oppfinnelsen -

Den ovenfor beskrevne oppgave er løst med den nedenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av radioaktive stenter. I motsetning til ioneimplantering beror fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen på fremstilling av radioaktive stenter ved kjemiske eller elektrokjemiske metoder.

Innen rammen for den foreliggende søknad skal følgende skrivemåter for de radioaktive isotoper ™X og X-nn (X: for grunnstoff, nn: massetall) være synonyme (eksempel 110Ag tilsvarer Ag-110).

Den ovenfor beskrevne oppgave blir ved en første utførelsesform løst ved en fremgangsmåte for fremstilling av en radioaktiv stent ved en kjemisk utskillelse av radioaktive isotoper på stenten.

Ved dette blir den utvalgte stent neddykket i en løsning som inneholder minst en radioaktiv isotop i ioneform og at isotopen så avsettes kjemisk på stenten. Avhengig av det valgte materialet i stenten på den ene side og den utskilte radioaktive isotop på den annen side kommer to muligheter for utskillelse i betraktning:

1) Kjemisk reduksjon

Ved den kjemiske reduksjon blir løsningen som inneholder den radioaktive isotop i løst form, samt stenten, tilsatt et reduksjonsmiddel.

I en utførelsesform er det foretrukket at isotopen avsettes reduktivt på stenten, fortrinnsvis ved anvendelse av SnCl2, KBH4, dimetylboran, formaldehyd, natriumhypofosfitt som reduksjonsmiddel.

Oversikt:

M<2+>+ 2e" (fra reduksjonsmiddel) -> katalytisk overflate -> M° Reduksjonsmiddel hypofosfltt (med Ni)

Tilsetning av citrat, acetat, fluorid, succinat, laktat, propionat

pH = 4-ll

Reduksjonsmiddel NaBH4(med Au, Ni)

Tilsetning av dimetylammoniumboran, borsyre, sitronsyre, malonsyre, glysin, - - pyrofosfat, eplesyre, pH = 4-10

Reduksjonsmiddel formaldehyd: (med Cu)

ved tilsetning av NaKtartrat, NaOH

Reduksjonsmiddel hydrazin: (med Pd, Pt)

Pd, Pt ved tilsetning av NH4OH, EDTA,

Reduksjonsmiddel dimetylaminboran (CH3)2NH'BH3(med Au, Ag)

Au og Ag fra cyanid-bad.

Etter 1 min til 10 h blir stenten tatt ut fra den aktuelle løsning og vasket. Stenten er belagt på overflaten med den radioaktive isotop.

På denne måte kan det eksempelvis skilles ut radioisotoper av grunnstoffene Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, Sc, Sm, Tb, Tc eller Y på metalliske stenter (f.eks. stål, nitinol).

2) Kjemisk utfelling

I en annen utførelsesform er det foretrukket at isotopen avsettes på stenten gjennom kjemisk utfelling. Ved den kjemiske utfelling blir løsningen som inneholder den radioaktive isotop i løst form, samt stenten, tilsatt et utfelling smiddel. Det er foretrukket at oksalsyre, fosforsyre eller salter av denne, eller Na2C03anvendes som fellingsmiddel.

På denne måte kan det utskilles eksempelvis radioisotoper av grunnstoffene Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, Sc, Sm, Tb, Tc eller Y på metalliske stenter (f.eks. stål, nitinol).

I en utførelsesform er det foretrukket at metallstentoverflaten oksideres anodisk i en radioaktiv forforsyreløsning.

Både ved reduktiv og kjemisk avsetning av den radioaktive isotopen er det foretrukket at det som radioaktiv isotop anvendes Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, Sc, Sm, Tb, Tc eller Y. Det er også foretrukket at det avsettes flere isotoper på overflaten av stenten.

Den ovenfor beskrevne oppgave kan løses ved en andre variant, ved at den radioaktive isotop ved hjelp av et koplingsagens fikseres til stentens overflate.

Innretningen ifølge oppfinnelsen består således av selve det metalliske grunnlegeme som utgjør stenten, et koplingsagens på overflaten av stenten og en- - radioaktiv isotop som hefter til overflaten.

Som grunnlegeme kan det anvendes karimplantater som er vanlige i handelen, f.eks. Wiktor-stent, Strecker-stent eller Palmaz-Schatz-stent.

Som koplingsagens kan det anvendes peptider, fett eller gull i kombinasjon med en tiolgruppeholdig kompleksdanner.

Således er det eksempelvis mulig å anvende modifiserte polyuretaner som inneholder en kompleksdanner.

Som kompleksdanner kan det også anvendes peptider som for det første er bærer for en kompleksdanner og som for det andre binder spesifikt til metallet i stenten. Eksempler på slike forbindelser er markerte endotelinderivater som beskrevet eksempelvis i EP 606683, DE 4425778, DE 43 37 600, DE 4337599 og DE 19652374 (f.eks. Tc-99m-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(Dr-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp).

Som koplingsagens kan det også anvendes fett som bærer for en kompleksdanner. Eksempler på dette er kompleksdanner båret på de lipofile rester nevnt i DE 43 40 809, EP 450742, EP 438206, EP 413405 eller WO 96/26182.

Dessuten kan det som koplingsagens også anvendes gull i kombinasjon med en tiolgruppeholdig kompleksdanner. Det er kjent at tiolgruppeholdige forbindelser viser en forhøyet affinitet til gullbelagte overflater (H. Schonherr et al. J. Am. Chem. Soc. 118 (1996), 13051-13057). Uventet vil elementært gull som befinner seg på stentens overflate, være i stand til å fiksere også spesifikke kompleksdannere, så sant de inneholder tiolgrupper. Kompleksdannerne fikserer på sin side de radioaktive isotoper.

Kompleksdannere når det gjelder denne beskrivelse er eksempelvis DTPA, DOTA, D03A, EDTA, TTHA, MAG2-amider, MAG3-amider og derivater derav.

Som radioaktive isotoper kan det anvendes de radioaktive isotoper av grunnstoffene Ag, Au, Ba, Bi, C, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, S, Sb, Sc, Sm, Tb, Tc eller Y.

Oppfinnelsen angår således radioaktive stenter,karakterisert vedat en radioaktiv isotop er fiksert til stentens overflate ved hjelp av minst ett koplingsagens. Det er foretrukket at den radioaktive isotop er en isotop av grunnstoffet Ag, Au, Ba, Bi, C, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, S, Sb, Sc, Sm, Tb, Tc eller Y.

Oppfinnelsen angår også radioaktiv stenter,karakterisert vedat minst én radioaktiv isotop av grunnstoffene Ag, Au, Ba, Bi, C, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, S, Sb, Sc, Sm, Tb, Tc eller Y er fiksert til stentens overflate ved hjelp av minst ett koplingsagens.

I en uførelsesform er det foretukket at koplingsagenset består av et peptid, et fett eller av gull i kombinasjon med en tiolgruppeholdig kompleksdanner?-Det er videre også foretrukket at koplingsagenset består av et kompleksdannende peptid, et kompleksdannende fett eller av gull i kombinasjon med en tiolgruppeholdig kompleksdanner.

Stentene ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis fremstilles på følgende måte:

A. Peptid som koplingsagens

A. 1 Først velges et peptid som på sin side er i stand til å danne komplekser med tungmetallioner. Dette blir aktivert gjennom omsetning med den radioaktive isotop (f.eks.<186>Re eller<188>Re), eventuelt sammen med et reduksjonsmiddel.

Det radioaktivt merkede peptid løses i et løsningsmiddel (f.eks. vann, fosfatbuffer) og stenten neddykkes i peptidløsningen. Etter å ha tatt stenten ut fra peptidløsningen tørkes den i et tørkekammer ved romtemperatur. Etter vasking av stenten er denne klar til bruk.

A. 2 Ved en variant av fremgangsmåten blir den ubelagte stent først belagt med et ikke-aktivert peptid. Den således belagte stent neddykkes så i en løsning som inneholder det radioaktive metall (f.eks.<186>Re eller<188>Re), eventuelt sammen med et reduksjonsmiddel (f.eks. SnCl2) og påføres således denne isotop. Etter vasking av stenten er denne klar til bruk.

B. Fett som koplingsagens

B. 1 En ubelagt stent belegges først med en lipofil forbindelse (f.eks.

3,9-bis(karboksymetyl)-6-bis(oktadecyl)-aminokarbonylmetyl-3,6,9-triazaundekandisyre, WO 96/26182) som koplingsagens. Denne lipofile forbindelse bærer en DTPA-rest som kompleksdanner. Stenten kan neddykkes direkte i forbindelsen eller i en løsning av denne. Etter belegging av stenten med forbindelsen tilsettes en løsning av det radioaktive metall (f.eks.<90>YC13). Etter vasking av stenten er denne klar til

bruk.

B. 2 Ved en variant av denne fremgangsmåte skjer beleggingen av stenten i to trinn. Ved dette blir først stenten behandlet med en lipofil forbindelse som inneholder en aminogruppe. Deretter omsettes amino-gruppen med DTPA-monoanhydrid, slik som beskrevet i litteraturen. Stenten har nå et belegg med en kompleksdanner (her: DTP A). Den således belagte stent tilsettes så en løsning med det radioaktive metall (f.eks.<90>YC13). Etter vasking av stenten er denne klar til bruk.

C. Gull/ tiolgruppeholdig kompleksdanner som koblingsagens

Cl En ubelagt stent blekes først elektrokjemisk (gjennom indre elektrolyse, sementering) med elementært gull. Den gullbelagte stent dykkes så ned i en vandig løsning av en tiolgruppeholdig kompleksdanner (f.eks. N,N-dimetyl-2-(3,3,5,l l,13,13-heksametyl-l,2-ditia-5,8,1 l-triazasyklotridekan-8-yl)-etylamin eller koplingsproduktet av 11-amino-undecyl-l-tiol og DTPA-bis-anhydrid). Den tiolgruppeholdige kompleksdanner hefter godt til den gullbelagte stent. Den således tilberedede stent tilsettes nå en løsning med radioaktivt metall (f.eks.<67>CuS04). Etter vasking av stenten er denne klar til bruk.

Kompleksdanneren kan syntetiseres på overflaten av stenten. Det er mulig først å påføre en byggestein for kompleksdanneren på den gullbelagte stent og så kople ytterligere delenheter til denne byggestein.

Denne fremgangsmåte er detaljert beskrevet i eksemplene.

C.2 Ved en variant av denne fremgangsmåte tilføres den gullbelagte stent en løsning med tiolgruppeholdig kompleksdanner som så danner komplekser med en radioaktiv isotop. Etter vasking av stenten er denne

klar til bruk.

C.3 Ved en variant av denne fremgangsmåte tilføres den gullbelagte stent en løsning med tiolgruppeholdig forbindelse som inneholder35S.

Etter vasking av stenten er denne klar til bruk.

C.4 Ved en ytterligere variant av denne fremgangsmåte tilføres den gullbelagte stent en løsning med tiolgruppeholdig kompleksdanner, hvor tiolgruppen er merket med<35>S og kompleksdanneren kan danne komplekser med en radioaktiv isotop (f.eks.<67>Cu). Etter vasking av stenten er denne klar til bruk.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte utføres vanligvis ved tempera-turer på 0-100 °C. Ved belegging av stenten ved koplingsagensen kan det, avhengig av det aktuelle koplingsagens, anvendes løsningsmiddel. Ved anvendelse av et ikke-vandig løsningsmiddel må dette fjernes før implantering.

Stenten kan også belegges med to eller flere forskjellige isotoper. Særlig er det mulig å påføre sammen på stenten isotoper med kort og lang levetid (eksempelvis<55>Co med<55>Fe,<35>S med<67>Cu eller<99>Mo med<57>Co).

Den nødvendige arbeidsgang for å gjennomføre den ovenfor prinsipielt beskrevne fremgangsmåte, er kjent av fagfolk. Spesielle utførelsesformer er detaljert beskrevet i eksemplene.

Oppfinnelsen angår videre en tredje variant av en fremgangsmåte for fremstilling av radioaktive stenter, kjennetegnet ved at en ikke-radioaktiv stent neddykkes i en løsning som inneholder den radioaktive isotop i ioneform og at isotopen avsettet elektrokjemisk på stenten.

Avhengig av det valgte stentmaterialet på den ene side og den radioaktive isotop som skal utskilles, på den annen side, kommer det i betraktning to foretrukne fremgangsmåter for utskillelse:

I) Galvanisering ( ytre elektrolyse)

Ved galvaniseringen blir den løste radioaktive isotop utskilt reduktivt ved å påsette elektrisk likestrøm på stenten koplet inn som katode.

På denne måte kan det eksempelvis utskilles kobber, technetium, rhenium, sølv eller indium på elektrisk ledende stenter (f.eks. stål, Nitinol).

II) Sementering ( indre elektrolyse)

Ved sementering blir den løste, edlere, radioaktive isotop utskilt på det uedlere stentmateriale uten å påsette elektrisk strøm på grunn av materialenes stilling i spenningsrekken for metallene.

På denne måte kan det eksempelvis utskilles gull, sølv eller kobber på metalliske stenter (f.eks. stål, Nitinol).

Oppfinnelsen angår også anvendelse av en stent bestående av stentgrunnlegeme, koplingsagens og radioaktiv isotop, til fremstilling av et implantat for profylakse av restenoser.

I en ytterligere annen utførelsesform angår oppfinnelsen anvendelse av en radioaktiv stent fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge krav 6-13, til fremstilling av et implantat for restenoseprofylakse.

I enda en ytterligere utførelsesform angår oppfinnelsen en anvendelse av radioaktiv stent som med hjelp av en fremgangsmåte ifølge et av kravene 17-24, er overflatebelagt med radioaktive isotoper, til fremstilling av et implantat for restenoseprofylakse.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

For belegging av metalliske stenter viser to elektrokjemiske prosesser seg som særlig egnet: galvanisering (elektrokjemisk belegging) og sementering (indre elektrolyse). Fremgangsmåten med det største anvendelsesområde er galvanisering fordi dette muliggjør belegging med et materiale som er mer elektrokjemisk negativt enn stentmaterialet. Beleggingen muliggjør også kjemiske reaksjoner, eksempelvis reduktive prosesser.

Når det gjelder anvendelsesvennlighet, er sementering den beste fremgangsmåte: stenten blir lagt i en løsning med et elektrokjemisk, positivt grunnstoff og beleggingen skjer uten tilført strøm.

Med en hensiktsmessig celleform kan overskudd av beleggingsmaterialet holdes lavt. Den nødvendige omrøring kan skje med en magnetrører eller ved å bevege stenten med hånden. Da det ved denne fremgangsmåte kun påføres små stoffmengder, kan det anvendes omrøring med hånden. Det samme gjelder også for reaksjoner ved forhøyet temperatur: med den korte tid er termostatering ikke nødvendig, derimot rekker det med forvarming.

Tilførselen til cellene (fig. 1, 2) kan skje med injeksjonssprøyter, eller når det gjelder større stenter, med hjelp av doseringspumper. For disse større celler er det hensiktsmessig å skille brukt elektrolyttløsning (aktiv) og vaskevæske (inaktiv) for å holde volumet av aktiv væske så lite som mulig.

For cellene vist på fig. 1, 2 blir stenten med bærer anbrakt i karet hvor det er et opphøyet sted med en forsenkning som sørger for posisjoneringen. I tilfellet en galvanisk celle inneholder denne forsenkning et Pt-blikk som kontakt til stenten koplet som katode. På celleveggen befinner det seg et Pt-nett som anode. Ved å anvende et elektrisk ledende, ringformet blikk av et annet metall forbundet med anoden, kan det således arbeides med en tinn-, sink- eller kopperanode.

Anvendelse av en stent med bærer har den fordel at innersiden av stenten er skjermet, slik at det der ikke skjer noen belegging. Beleggingen skjer kun på de steder som er rettet mot karet.

Da det ved beleggingen undertrykkes restenose, kan det, særlig med edelstål, utelates elektropolering av råstenten.

Muligheter for elektrokjemisk merking av stenter:

Galvanostatisk utskillelse

Til dette trengs et batteri (1,5-12 V) som er forbundet med en regulerbar motstand og 2 elektrodeklemmer. Metallet som skal avsettes, koples inn som katode. Som anode må det anvendes et edelmetall, fortrinnsvis platina. Elektrolysen varer fra 20 sek til 30 min. Det arbeides med en temperatur på 0 °C til 80 °C, dog fortrinnsvis ved romtemperatur.

Elektrokjemisk avsetning

Merkingen av stenten skjer gjennom elektrokjemisk avsetning av radioaktivt metall tilsvarende metallets elektrokjemiske potensial i forhold til stentmetallets potensial. Avsetningen utføres i en egnet elektrolytt under valgte reaksjonsbetingelser. En særlig egnet elektrolytt er saltsyre, i konsentrasjoner på 0,75 N og 1 N. På denne måte kan det avsettes alle radioisotoper av metaller som har mer positivt elektrokjemisk potensial enn stentmetallet.

Det har vist seg at etter den elektrokjemiske avsetning av radioaktivt metall, så er det ennå en til dels uspesifikk aktivitet på stenten. For å fjerne dette behandles stenten med en løsning som inneholder en elektrolytt (f.eks. NaCl), et reduksjonsmiddel og en hydroksykarboksylsyre (f.eks. SnCl2og gentisinsyre) eller en alkohol og lipofile kationer (f.eks. alkoholisk tetrabutylammoniumbromidløsning).

Til slutt kan den således fremstilte stent forsegles med en polymer. Som polymer er f.eks. et polyakrylat egnet.

Alle stenter kan også belegges med to eller flere forskjellige isotoper. Særlig er det mulig å påføre sammen på stenten, isotoper med kort og lang levetid (eksempelvis<55>Co med<55>Fe eller<99>Mo med<57>Co).

Med den beskrevne fremgangsmåte er det mulig å fremstille radioaktive stenter som på overflaten inneholder minst en radioisotop av grunnstoffene Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, Sc, Sm, Tb, Tc eller Y.

Oppfinnelsen angår således slike stenter, samt fremgangsmåten for fremstilling av disse. Den nødvendige arbeidsgang for gjennomføring av den ovenfor prinsipielt beskrevne fremgangsmåte er kjent av fagfolk. Spesielle utførelsesformeF«r detaljert beskrevet i eksemplene.

Stentene ifølge oppfinnelsen løser problemet beskrevet innledningsvis. Med den angitte fremgangsmåte kan stentene problemfritt og eksakt merkes radioaktivt. Stentene ifølge oppfinnelsen er fysiologisk godt forenlige. Slik det kan vises med dyreforsøk, så blir restenose etter ballongdenudasjon signifikant inhibert ved implantering av stentene ifølge oppfinnelsen.

En særlig fordel med stentene ifølge oppfinnelsen er at en lege på stedet kan velge en (ikke-radioaktiv) stent etter behov og så aktivere stenten med å følge den beskrevne fremgangsmåte. De få nødvendige stoffer og løsninger for dette kan leveres ferdig tilberedt slik at legen kun må dyppe den ubelagte stent i de enkelte løsninger i angitt rekkefølge. Oppfinnelsen angår således også slike tilberedte stoffer, løsninger og tilberedninger (kits) for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Utførelseseksempler:

De følgende eksempler vil forklare gjenstanden for oppfinnelsen uten å begrense denne til disse.

Eksempel 1

Y- 90- direktemerking av en Wiktor- stent

En Wiktor-stent (22,85 mg, modell 6570, Medtronic) ble overtrukket med 2 ml mettet natriumoksalatløsning. Det ble tilsatt 37 MBq yttrium-90-trikloridløsning og varmet i 30 min ved 60 °C. Deretter ble stenten tatt ut vasket 3 x med 5 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning. Den således merkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 0,88 MBq Y-90.

Eksempel 2

Tc- 99m- belegging av Strecker- stent

En Strecker-stent (6,51 mg, SS/5-4, Boston Scientific) ble overtrukket med 726 ul natriumperteknetat-løsning (231,9 MBq). Det ble tilsatt 100 ul tinn-(II)-kloriddihydratløsning (5 mg SnCl • 2 H20/1 ml 0,01 M HC1), reaksjonsblandingen ble anbrakt i et ultralydbad i 5 min og deretter inkubert 25 min ved romtemperatur. Stenten ble tørket og vasket 3 x i 15 min med 726 ul 0,9 %-ig natriumkloridløsning. Deretter ble stenten belagt på nytt med 726 ul 0,9 %-ig natriumkloridløsning og reaksjonsblandingen ble plassert i et ultralydbad i 5 min. Den tørkede Strecker-stent hadde en aktivitet på 1,1 MBq-Tc-99 m/6,51 mg (= 29,7 uCi/6,51 mg = 4,6 uCi/1 mg).

Eksempel 3

Re- 186- belegging av Strecker- stent

En Strecker-stent (6,60 mg, SS/5-4, Boston Scientific) ble overtrukket, med 736 ul natriumpeiThenatløsning (240,2 MBq). Det ble tilsatt 100 ul tinn-(II)-kloriddihydratløsning (5 mg SnC12 • 2 H20/1 ml 0,01 M HC1), reaksjonsblandingen ble anbrakt i et ultralydbad i 5 min og deretter inkubert ved romtemperatur i 25 min. Stenten ble tørket og vasket 3 x i 15 min med 736 ul 0,9 %-ig natriumkloridløsning. Deretter ble stenten belagt på nytt med 736 fil 0,9 %-ig natriumkloridløsning og reaksjonsblandingen ble plassert i et ultralydbad i 5 min. Den tørkede Strecker-stent hadde en aktivitet på 1,0 MBq-Re-186/6,6 mg (=27 uCi/6,6 mg = 4,1 uCi/1 mg).

Eksempel 4

Tc- 99m- belegging av Strecker- stent

En Wiktor-stent (22,92 mg, modell 6570 Medtronic) ble overtrukket med 2,56 ml natriumperteknetatløsning (911,5 MBq). Det ble tilsatt 256 ul tinn-(II)-klorid-dihydratløsning (5 mg SnCl2• 2 H20/1 ml 0,01 M HC1), reaksjonsblandingen ble plassert i et ultralydbad i 5 min og deretter inkubert ved romtemperatur i 25 min. Stenten ble tørket og vasket 3 x i 15 min med 2,56 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning. Deretter ble stenten belagt på nytt med 2,56 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning og reaksjonsblandingen ble plassert i et ultralydbad i 5 min. Den tørkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 5,9 MBq-Tc-99 m/22,92 mg 159,5 uCi/22,92 mg = 6,9 uCi/1 mg).

Eksempel 5

Re- 186- belegging av Wiktor- stent

En Wiktor-stent (22,31 mg, modell 6570 Medtronic) ble overtrukket med 2,5 ml natriumperrhenat-løsning (884,1 MBq). Det ble tilsatt 249 ul tinn-(II)-klorid-dihydratløsning (5 mg SnCl2• 2 H20/1 ml 0,01 M HC1), reaksjonsblandingen ble plassert i et ultralydbad i 5 min og deretter inkubert ved romtemperatur i 25 min. Stenten ble tørket og vasket 3 x i 15 min med 2,5 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning. Deretter ble stenten belagt på nytt med 2,5 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning og reaksjonsblandingen ble plassert i et ultralydbad i 5 min. Den tørkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 5,2 MBq-Re-186/22,31 mg (= 140,5 uCi/22,31 mg = 6,3 u€i/l mg).

Eksempel 6

Anvendelse av en Wiktor- stent belagt med Tc- 99m i den abdominale aorta hos kanin

Wiktor-stenten (modell 6570, Medtronic) ble belagt med Tc-99m som beskrevet i eksempel 4. En narkotisert (Rompun/Ketavet 1:2) hvit New Zealand-kanin (3,2 kg kroppsvekt) fikk frilagt A. femoralis. Via en 5 F-sluse ble den merkede Wiktor-stent ført inn i karet og gjennom oppblåsing av ballongkateteret fiksert i den infrarenale aorta. Deretter ble kateteret fjernet og så vel A. femoralis som såret, ble-sydd. Over et tidsrom på 8 h etter innføringen av stenten ble det tatt opp scintigram av hele kroppen ved hjelp av et kommersielt tilgjengelig gammakamera. 5 h etter innføringen av stenten ble det tatt opp et scintigram. Det kunne lokaliseres aktivitet bare i området hvor stenten var anbrakt i dyrets aorta. I hele tidsrommet for under-søkelsen ble det ikke skyllet bort noen detekterbar aktivitet fra stenten. Etter 8 h ble kaninen drept, stenten ble tatt ut og aktiviteten målt med en gammateller. Aktiviteten på stenten var, under hensyntagen til den radioaktive spaltning av<99m>Tc i<99>Td, likeså høy som ved forsøksstart.

Eksempel 7

Merking av en Strecker- stent med Cu- 67

I en sementeringscelle (fig. 2a) ble en Strecker-stent (1993 mg) anbrakt i en alkalisk kobbersulfat(kalium-natriumtartratløsning med en aktivitet på 47,3 MBq. Etter tilsetning av formaldehydløsning foregikk avsetning av elementært kobber. Den aktive løsning ble fjernet og stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksalt-løsning. Stenten viste en aktivitet på 1,63 MBq.

Eksempel 8

Merking av en Nitinol- stent med Au- 199

I en sementeringscelle (fig. 2b) ble en Nitinol-stent (496 mg) anbrakt i en løsning bestående av kalium-gullcyanid (K[99Au(CN)4] med en aktivitet på 137,8 MBq, kaliumcyanid og kaliumhydroksid. Etter oppvarming til 75 °C ble det tilsatt kaliumborhydrid og omrørt i 3 min. Etter 4 min ble løsningen fjernet og testen ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stentens aktivitet var 1,31 MBq.

Eksempel 9

Merking av en Strecker- stent med Ag- 110

I en sementeringscelle ble en Strecker-stent (997 mg) anbrakt i en løsning bestående av natriumsølvcyanid (NaAg(CN)2) med en aktivitet på 40 MBq/mg-stent, natriumcyanid samt natriumhydroksid. Etter oppvarming til 55 °C ble det tilsatt dimetylboran. Det ble omrørt i 4 min ved 55 °C, deretter ble løsningen fjernet, stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning og aktiviteten bestemt. Den var 1,34 MBq.

Eksempel 10

Merking av en Strecker- stent med Pd/ P- 32

I en sementeringscelle (fig. 2a) ble en Strecker-stent (1996 mg) anbrakt i en løsning av palladiumklorid, saltsyre, ammoniakk og ammoniumklorid. Løsningen hadde en temperatur på 55 °C og ble omrørt. I løsningen ble det innrørt 9 mg natriumhypofosfitt-monohydrat som hadde en aktivitet på 36,4 MBq. Det ble på stenten utskilt en palladiumfosforlegering som hadde en aktivitet på 1,31 MBq.

3 g hypofosfitt ga 1 g Pd-legering med 1,5 % P

Eksempel 11

Merking av en edelstål- stent med Pd/ P- 32

I en sementeringscelle (fig. 2b) ble en edelstål-stent (498 mg) anbrakt i en løsning av palladiumklorid, saltsyre, ammoniakk og ammoniumklorid. Løsningen hadde en temperatur på 55 °C og ble omrørt. I løsningen ble det innrørt 6 mg natriumhypofosfitt-monohydrat som hadde en aktivitet på 37,8 MBq. Det ble på stenten utskilt en palladiumfosforlegering som hadde en aktivitet på 1,16 MBq.

3 g hypofosfitt ga 1 g Pd-legering med 1,5 % P

Eksempel 12

Merking av en Nitinol- stent med Pd/ P- 32

I en sementeirngscelle (fig. 2b) ble en Nitinolstent (96 mg) anbrakt i en løsning av palladiumklorid, saltsyre, ammoniakk og ammoniumklorid. Løsningen hadde en temperatur på 55 °C og ble omrørt. I løsningen ble det innrørt 3 mg natriumhypofosfitt-monohydrat som hadde en aktivitet på 39,4 MBq. Det ble på stenten utskilt en palladium-fosfor-legering som hadde en aktivitet på 1,37 MBq.

PdCl2200 mg/100 ml

HC1(38%) 0,4 ml/100 ml

Eksempel 13

Merking av en edelstål- stent med P- 32

I en galvaniseringscelle (fig. 1) ble en edelstål-stent (1 992 mg) anbrakt i en 50 °C varm løsning av fosforsyre med en P-aktivitet på 41,4 MBq. Stenten ble koblet inn som anode og elektrolysert i 2 min med 2 V. Deretter ble løsningen fjernet, stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning og stentens aktivitet ble målt. Den var 0,93 MBq.

Eksempel 14a

Belegging av en Wiktor- stent med l-{ 3- Rsf-( 2- metoksyetylVoktadecylsulfamoyl~ l- 2-hvdroksypropyl} - 4, 7, 10- tris-( hydroksvkarbonylmetyl)- 1 , 4. 7, 1O- tetraazasyklododekan 50 mg 1 - {3-[N-(2-metoksyetyl)-oktadecylsulfamoyl]-2-hdyroksypropyl} - 4,7,10-tris-(hydroksykarbonylmetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (fremstilt ifølge DE 43 40 809.5) ble løst i 1 ml etanol. Wiktor-stenten (22,82 mg, modell 6 570, Medtronic) ble så overtrukket med den således fremstilte løsning. Deretter ble det tilsatt 2 ml vann og inkubert i 15 min i et ultralydbad. Wiktor-stenten ble tatt ut og tørket.

Eksemplet 14b

In- 11 l- merking av en Wiktor- stent belagt med l-{ 3- rN-( 2- metoksyetyP- okta-decvlsulfamoyl1- 2- hydroksvpropyl} - 4, 7, 10- tris-( hvdroksykarbonylmetvl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasvklododekan

En Wiktor-stent belagt som i eksempel 14a med l-{3-[N-(2-metoksy--etyl)-oktadecylsulfamoyl]-2-hydroksypropyl} -4,7,10-tris-(hydroksykarbonylmetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (fremstilt ifølge DE 43 40 809.5) ble belagt med 2 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning. Etter tilsetning av 37 MBq indiumtrikloridløsning ble reaksjonsblandingen plassert i et ultralydbad i 15 min. Stenten ble tatt ut, vasket 3 x med 5 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning og tørket. Den således merkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 1,49 MBq In-111.

Eksempel 14c

Y- 90- merking av en Wiktor- stent bela<g>t med l-{ 3-|" N-( 2- metoksvetyl)- oktadecvl-sulfamoyll- 2- hvdroksvpropyl} - 4, 7, 1O- tris-( hvdroksykarbonylmetvl)- 1, 4. 7, 10-tetraazasyklododekan

En Wiktor-stent belagt som i eksempel 14a med l-{3-[N-(2-metoksy-etyl)-oktadecylsulfamoyl]-2-hydroksypropyl} -4,7,10-tris-(hydroksykarbonylmetyl)-1,4,7,1 O-tetraazasyklododekan (fremstilt ifølge DE 43 40 809.5) ble belagt med 2 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning. Etter tilsetning av 37 MBq yttrium-90-triklorid-løsning ble reaksjonsblandingen plassert i et ultralydbad i 15 min. Stenten ble tatt ut, vasket 3 x med 5 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning og tørket. Den således merkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 1,12 MBq Y-90.

Eksempel 15a 1 - { 3-[ N-( 2- metoksvetvl)- oktadecylsulfamovll- 2- hvdroksypropvl} - 4, 7, 10- tris-( hvdroksykarbonvlmetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan, Y- 90- kompleks 50 mg 1 - {3-[N-(2-metoksyetyl)-oktadecylsulfamoyl]-2-hydroksypropyl} - 4,7,10-tris-(hydroksykarbonylmetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan (fremstilt ifølge De 4340809.5) ble løst i 1 ml etanol. Etter tilsetning av 37 MBq yttrium-90-triklorid-løsning ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 10 min under tilbakeløp. Den således fremstilte løsning av Y-90-kompleks kan uten ytterligere rensing anvendes til belegging av en Wiktor-stent.

Eksempel 15b

Y- 90- merking av en Wiktor- stent med Y- 90- komplekset av l-{ 3-[ N-( 2- metoksvetvlV oktadecylsulfamoyll- 2- hydroksypropvl| - 4, 7, 1O- tirs-( hydroksvkarbonvlmetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan

I 900 ul av den i eksempel 15a fremstilte løsning av l-{3-[N-(2-metoksy-etyl)-oktadecylsulfamoyl]-2-hydroksypropyl}-4,7,10-tris-(hydroksykarbonylmetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan-Y-90-kompleks ble det anbrakt en Wiktor-stent - -

(22,89 mg, modell 6570, Medtronic). Etter tilsetning av 2 ml vann ble reaksjonsblandingen plassert i et ultralydbad i 15 min. Deretter ble Wiktorstenten tatt ut og vasket 3 x med 5 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning. Den således merkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 0,98 MBq Y-90.

Eksempel 16a

N, N'- bisundecyl- dietylen- triamin- pentaeddiksyre- diamid

3,57 g (10 mmol) dietylentriaminpentaeddiksyre-bisanhydrid ble sammen med 4,05 g (40 mmol) trietylamin suspendert i 100 ml absolutt dimetylformamid. Deretter ble det ved romtemperatur tilsatt dråpevis en løsning av 3,42 g (20 mmol)

undecylamin, løst i 50 ml absolutt diklormetan, til reaksjonsblandingen. Reaksjonssatsen ble omrørt i 6 h ved romtemperatur, filtrert og dampet inn under vakuum. Den tilbakeværende rest ble løst 3 ganger i 100 ml dimetylformamid og hver gang dampet inn under vakuum. Det skummede reaksjonsprodukt ble overhellet 50 ml absolutt dietyleter og omrørt over natten. Det ble filtrert og tørket i vakuum.

Utbytte: 6,3 g (90 %), hvitt pulver.

Elementæranaly se:

Beregnet: C 61,77, H 9,94, N 10,01, 0 18,86

Målt: C 61,52, H 9,63, N 9,91, O

Eksempel 16b

Belegging av en Wiktor- stent med N, N'- bisundecvl- dietylen- triamin- pentaeddiksvre-diamid 50 mg N,N'-bisundecyl-dietylen-triamin-pentaeddiksyre-diamid (fremstilt ifølge eksempel 16a) ble løst i 1 ml etanol. Wiktor-stenten (22,93 mg, modell 6570, Medtronic) ble belagt med den således fremstilte løsning. Deretter ble det tilsatt 2 ml vann og inkubert 15 min i ultralydbad. Wiktor-stenten ble tatt ut og tørket.

Eksempel 16c

In- 11 l- merking av en Wiktor- stent belagt med N, N'- bisundecvl- dietvlen- triamin-pentaeddiksvre- diamid

En Wiktor-stent belagt med N,N'-bisundecyl-dietylen-triamin-pentaeddiksyre-diamid som i eksempel 16b, ble belagt med 2 ml 0,9 %-ig natrium-kloridløsning. Etter tilsetning av 37 MBq indiumtrikloridløsning ble reaksjonsblandingen plassert i ultralydbad i 15 min. Stenten ble tatt ut, vasket 3 x med 5 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning og tørket. Den således merkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 1,34 MBq In-111.

Eksempel 16d

Y- 90- merking av en Wiktor- stent bela<g>t med N. N'- bisundecyl-dietylentriaminpentaeddiksyrediamid

En Wiktor-stent belagt med N,N'-bisundecyldietylen-triaminpentaeddik-syrediamid som i eksempel 16b, ble belagt med 2 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning. Etter tilsetning av 37 MBq yttriumtrikloridløsning ble reaksjonsblandingen plassert i ultralydbad i 15 min. Stenten ble tatt ut, vasket 3 x med 5 ml 0,9 %-ig natriumkloirdløsning og tørket. Den således merkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 1,11 MBq Y-90.

Eksempel 17a

N, N'- bisundecyldietylentiraminpentaeddiksvrediamid, Y- 90- kompleks

50 g N,N'-bisundecyldietylentiraminpentaeddiksyre-diamid (eksempel 4a) ble løst i 1 ml etanol. Etter tilsetning av 37 MBq yttrium-90-tirkloridløsning ble reaksjonsblandingen varmet i 10 min ved 60 °C. Den således fremstilt Y-90-kom-pleksløsning kunne uten ytterligere rensing anvendes til belegging av en Wiktor-Stent.

Eksempel 17b

Y- 90- markering av en Wiktor- stent med Y- 90- komplekset av N. N'-bisundecvldietylentriaminpentaeddiksvrediamid

I 900 fil av den i eksempel 17a fremstilte løsning av Y-90-komplekset av N,N'-bisundecyl-dietylen-tiramin-pentaeddiksyre-diamid ble det anbrakt en Wiktor-stent (22,87 mg, modell 6570, Medtronic). Etter tilsetning av 2 ml vann ble reaksjonsblandingen plassert i et ultralydbad i 15 min. Deretter ble Wiktor-stenten tatt ut og vasket 3 x med 5 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning. Den således merkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 0,99 MBq Y-90.

Eksempel 18a

N- benzvloksykarbonvlglvsvl- N'- undecvlglvsinamid

3,63 g (10 mmol) N-benzyloksykarbonylglysylglysin-N-hydroksysuccinimidester og 1,71 g (10 mmol) undecylamin ble løst i 100 ml absolutt diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 h. Deretter ble den fortynnet med 100 ml diklormetan, den organiske fase ble vasket 2 x med 50 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og 1 x med 50 ml vann. Det ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet dampet av i vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi med kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 95:5)-.

Utbytte: 3,8 g (90,6 %), hvitt pulver

Elementæranalyse:

Ber.: C 65,84, H 8,89, N 10,01, 0 15,25

Målt: C 65,71, H 9,02, N 10,10, O

Eksempel 18b

Glysyl- N'- undecvlglysinamid

3 g (7,15 mmol) N-benzyloksykarbonylglysyl-N'-undecylglysinamid (eksempel 18a) ble løst i 100 ml absolutt etanol. Etter tilsetning av 300 mg palladium på kull (10 %-ig) ble det hydrogenert ved romtemperatur i 2 h (1 atm hydrogen). Det ble filtrert og inndampet i vakuum. Det resulterende amin kunne uten ytterligere rensing anvendes ved følgereaksjonen.

Utbytte: 1,92 g (94,1 %), hvitt skum

Elementæranalyse:

Ber.: C 63,12, H 10,95, N 14,72, 0 11,21

Målt: C 63,03, H 11,04, N 14,57, 0

Eksempel 18c

N-( S- acetyl- merkaptoacetvlVglvsvl- N'- undecvlglysinamid

285,4 mg (1 mmol) glysyl-N-undecylglysinamid (eksempel 18b) og 231,2 mg (1 mmol) S-acetylmerkaptoeddiksyre-N-hydroksysuccinimidester ble sammen løst i 20 ml absolutt diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 h. Deretter ble dette fortynnet med 20 ml diklormetan, den organiske fase ble vasket 2 x med 5 ml halvmettet natriumhydrogenkarbonatløsning og 1 x med 5 ml vann. Det ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet dampet av i vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi med kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 93:7).

Utbytte: 362 mg (90,1 %), hvitt pulver

Elementæranalyse:

Ber.: C 56,83, H 8,79, N 10,46, O 15,94, S 7,98

Målt: C 56,67, H 8,93, N 10,18, O S 7,72

Eksempel 18d

N-( merkaptoacetvl)- glysvl- N'- undecylglysinamid

201 mg (0,5 mmol) N-(S-acetylmerkaptoacetyl)-glysyl-N'-undecylglysinamid (eksempel 18c) ble løst i 15 ml absolutt etanol. Det ble mettet med argon og i 30 min ble en ammoniakkstrøm ledet gjennom løsningen. Deretter ble det inndampet og den gjenværende rest ble tatt opp i 20 ml diklormetan. Den organiske fase ble ristet 1 x med 2 %-ig vandig sitronsyre og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble dampet av i vakuum og den gjenværende rest kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/metanol 9:1).

Utbytte: 153 mg (85,1 %), hvitt pulver

Elementæranalyse:

Ber.: C 56,79, H 9,25, N 11,69, 0 13,35, S 8,92

Målt: C 56,67, H 9,43, N 11,48, O S 8,71

Eksempel 18e

Beleggin<g>av en Wiktor- stent med N-( merkaptoacetyl)- glysvl- N'- undecylglysinamid

50 mg N-(merkaptoacetyl)-glysyl-N'-undecylglysinamid (eksempel 18d) ble løst i 1 ml etanol. Wiktor-stenten (22,89 mg, modell 6570, Medtronic) ble så belagt med den således fremstilte løsning. Deretter ble det tilsatt 2 ml vann og inkubert i ultralydbad i 15 min. Wiktor-stenten ble tatt ut og tørket.

Eksempel 18f

Re- 186- merking av en Wiktor- stent bela<g>t med N-( merkaptoacetvlVglvsvl- N'-undecvlglysinamid

En Wiktor-stent belagt som i eksempel 18e med N-(merkaptoacetyl)-glysyl-N'-undecylglysinamid ble overtrukket med 2 ml dinatriumhydrogenfosfatbuffer (0,1 M, pH = 8,5). Etter tilsetning av 37 MBq Perrhenat-løsning ble 100 ul tinndi-kloriddihydratløsning (5 mg SnCl2x 2 H20/1 ml 0,1 M HC1) tilsatt til reaksjonssatsen. Reaksjonsblandingen ble plassert i et ultralydbad i 15 min. Stenten ble tatt ut, vasket 3 x med 5 ml 0,9 %-ig natriumkloirdløsning og tørket. Den således merkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 1,31 MBq Re-186.

Eksempel 18g

N-( merkaptoacetvl)- glvsvl- N'- undecvlglvsinamid, Re- 186- kompleks

5 mgN-(merkaptoacetyl)-glysyl-N'-undecylglysinamid (eksempel 18d) ble løst i 800 ul etanol. Etter tilsetning av 5 mg dinatrium-L-tartrat og 50 pl 0,1 M natriumhydrogenfosfatbuffer (pH = 8,5) ble 37 MBq Perrhenat og 100 ul tinndiklorid-dihydrat-løsning (5 mg SnCl2x 2 H20/1 ml 0,1 M HC1) tilført. Reaksjonsblandingen ble varmet i 5 min ved 60 °C. Den således fremstilte løsning av Re-186-komplekset av N-(merkaptoacetyl)-glysyl-N'-undecyl-glysinamid kan anvendes direkte til merking av en Wiktor-stent.

Eksempel 18h

Merking av en Wiktor- stent med Re- 186- komplekset av N- CmerkaptoacetvD- glvsvl-N'- undecvl- glvsinamid

I 900 ul av den i eksempel 18g fremstilte løsning av Re-186-komplekset av N-(merkaptoacetyl)-glysyl-N'-undecyl-glysinamid ble det anbrakt en Wiktor-stent (22,99 mg, modell 6570, Medtronic). Etter tilsetning av 2 ml vann ble reaksjonsblandingen plassert i et ultralydbad i 15 min. Deretter ble Wiktor-stenten tatt ut og vasket 3 x med 5 ml 0,9 %-ig natriumkloridløsning. Den således merkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 1,13 MBq Re-186.

Eksempel 19

Y- 90- direktemerking av en Wiktor- stent

En Wiktor-stent (22,85 mg, modell 6570, Medtronic) ble overtrukket med 2 ml mettet natriumoksalatløsning. Det ble tilsatt 37 MBq yttrium-90-tirkloridløsning og varmet i 30 min ved 60 °C. Deretter ble stenten tatt ut og vasket 3 x med 5 ml 0,9 %-ig natriumkloirdløsning. Den således merkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 0,88 MBq Y-90.

Eksempel 20

Anvendelse av bisdecylovlhydrazinodietylentriaminpentaacetat til belegging av stenter

Eksempel 20a

Fremstilling av bisdecyloylhydrazinodietvlentriaminpentaacetat

17,5 g dekansyremetylester ble løst i 1 1 absolutt etanol og tilsatt 350 ml hydrazinhydrat. Dette ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 h, og deretter ved romtemperatur omrørt over natten. Løsningen ble inndampet til ca. 300 ml og fikk henstå inntil produktet hadde krystallisert ut. Etter frafiltrering og tørking oppnådde man 16,6 g (= 94 % av teoretisk) dekansyrehydrazid.

Elementæranalyse:

Beregnet: C 64,5 %, H 11,9 %, N 15,0 %, O 8,6 %,

Målt: C65,4%, Hl 1,9%, N 14,5 %,

3,6 g dietylentiraminpentaeddiksyrebisanhydrid ble løst i 500 ml DMF og under nitrogenatmosfære tilsatt 4,2 ml trietylamin og 3,7 g dekansyrehydrazid. Dette ble omrørt ved romtemperatur i 24 h og deretter ble uløste bestanddeler filtrert fra. Løsningen ble konsentrert og den oljeaktige rest tatt opp i 500 ml eter. Etter tilsetning av 500 ml heksan og etter røring falt det krystallinske produkt ut. Man oppnådde etter tørking 7,2 g (= 95 % av teoretisk) bisdecyloylhydrazinodietylentriaminpentaacetat.

Eksempel 20b

Belegging av Strecker- stent med bisdecvloylhydrazinodietylentriaminpentaacetat

2 mg bisdecyloylhydrazinodietylentriaminpentaacetat ble løst i 1 ml metanol og etter tilsetning av 2 ml heksan utfelt. I denne suspensjon ble det neddykket en 0,5 cm lang Strecker-stent (SS/5-4, Boston Scientific) og inkubert i 15 min ved hjelp av ultralyd.-Deretter ble stenten tatt ut og tørket. Denne fremgangsmåte ble-gjentatt 5 ganger og til slutt ble overskudd av beleggingsmateriale fjernet ved vasking med fysiologisk koksaltløsning i ultralydbad.

Eksempel 20c

Merking av Strecker- stent belagt med bisdecyloylhydrazinodietvlentriaminpentaacetat

Den således behandlede stent ble for merking neddykket i en kommersielt anskaffet løsning av radioaktive metallisotoper (In-111, Y-90, hver 74 MBq) og inkubert i ultralydbad i 15 min. Deretter ble det vasket med fysiologisk saltløsning i 20 min i ultralydbad. Stenten hadde en gjenværende restaktivitet på 0,3 MBq.

Eksempel 20d

Belegginger av Streckerstent med merket bisdecyloylhydrazino-dietylenrriaminpentaacetat 2 mg bisdecyloylhydrazinodietylentriaminpentaacetat ble løst i 1 ml metanol og merket med en kommersielt anskaffet løsning av radioaktive metallisotoper (In-111, Y-90, hver 74 MBq). I denne løsning ble det neddykket en 0,5 cm lang Strecker-stent (SS/5-4, Boston Scientific) og inkubert ved hjelp av ultralyd i 15 min. Deretter ble stenten tatt ut og tørket. Denne fremgangsmåte ble gjentatt 5 ganger og til slutt ble løselig aktivitet fjernet gjennom vasking med fysiologisk koksaltløsning i ultralydbad. Det var tilbake 0,1 MBq restaktivitet på stenten.

Eksempel 21a

Anvendelse av tioacetyl- Gly- Gly- amidoetvl- PEG- metyleter til belegging av stenter

Fremstilling av tioacetyl-Gly-Gly-amidoetyl-PEG-metyleter: 50 g aminoetyl-polyetylenglykol-metyleter med en molekylvekt på ca. 5 000 ble omrørt med 3,6 g N-benzyloksykarbonyl-glysylglysin-N-hydroksysuccinimidester (Z-Gly-Gly-OSu) i 100 ml DMF i 24 h ved romtemperatur. Løsningen ble konsentrert og den gjenværende rest ble uten ytterligere rensing omsatt videre. Resten ble løst i en 1:1 blanding av metanol/vann, tilsatt 2 g palladium på aktivt kull og hydrogenert i hydrogenatmosfære (trykk 1 bar), inntil det var tatt opp 230 ml hydrogen. Deretter ble katalysatoren filtrert fra og den gjenværende blanding ble etter konsentrering renset med gelfiltrering. Man oppnådde etter tørking 49 g (= 96 % av teoretisk) glysyl-glysyl-amidoetyl-PEG-metyleter.

Dette produkt ble løst i 100 ml DMF og sammen med 2,2 g S-acetyl-tioglykolsyre-N-hydroksysuccinimidester omrørt ved romtemperatur i 24 h. Deretter ble blandingen tilsatt 20 ml vandig ammoniakkløsning og omrørt i 2 timer. Produktet ble surgjort til pH 4 med vandig 6 N saltsyre og så konsentrert. Rensing skjedde med gelfiltreringssøyle. Man oppnådde 42 g (= 85 % av teoretisk) tioacetyl-glysyl-glysy4-amidoetyl-polyetylenglykol-metyleter.

Eksempel 21b

Belegging av Strecker- stent med tioacetyl- Gly- Gly- amidoetyl- PEG- metyleter og deretter radioaktiv merking 2 mg tioacetyl-Gly-Gly-amidoetyl-PEG-metyleter med en molekylvekt på ca. 5 300 ble løst i 2 ml metanol og etter tilsetning av 1 ml heksan utstilt. I denne suspensjon ble en 0,5 cm lang Strecker-stent (SS/5-4, Boston Scientific) neddykket og inkubert ved hjelp av ultralyd i 15 min. Deretter ble stenten tatt ut og tørket. Denne utførelse ble gjentatt 5 ganger og til slutt ble overskudd av beleggingsmaterialet fjernet ved vasking med fysiologisk koksaltløsning i ultralydbad. Den således behandlede stent ble for merking neddykket i en løsning av radioaktive metallisotoper (Tc-99m, Re-186) bestående av 5 ml løsning (Tc-99m fra generatoren, Re-186 kommersielt anskaffet, inneholdt ca. 3 MBq aktivitet), 200 ul fosfatbuffer (Na2HP04, 0,5 mol/l, pH 8,5), 50 ul av en 0,15 molar dinatriumtartratløsning, samt 2,5 ul av en 0,2 molar SnCl2-løsning, og inkubert i ultralydbad i 15 min. Til slutt ble det vasket med fysiologisk saltvann i 20 min i ultralydbad. Det var tilbake 0,1 MBq restaktivitet på stenten.

Eksempel 21c

Belegging av Strecker- stent med radioaktivt merket tioacetyl- Gly- Glv- amidoetvl-PEG- metvleter

0,5 mg tioacetyl-Gly-Gly-amidoetyl-PEG-metyleter med en molekylvekt på ca. 5 300 ble løst i 300 ul fosfatbuffer (Na2HP04, 0,5 mol/l, pH 8,5) og tilsatt 50 ul av en 0,15 molar dinatriumtartratløsning, samt 2,5 ul av en 0,2 molar SnCl2-løsning.

Blandingen ble blandet med en Pertechnetat-løsning (2 MBq) fra en Tc-99m-generator og inkubert i 15 min ved 60 °C. Analogt kunne det fremstilles en løsning med Re-186-merkede polyetylenglykoler. En 0,5 cm lang Strecker-stent (SS/5-4, Boston Scientific) ble neddykket i denne løsning og inkubert ved hjelp av ultralyd i 15 min. Deretter ble stenten tatt ut og tørket. Denne utførelse ble gjentatt flere ganger inntil det var oppnådd en påheftet aktivitet på 0,3 MBq. Deretter ble det vasket to ganger i 60 min med fysiologisk saltvann. Det var tilbake en restaktivitet på 100 KBq.

Eksempel 22

Belegging av Strecker- stent med Tc- 99m- Asp- Glv- Glv- Cys- Glv- Cvs- Phe-( Dr- Trp)-Leu- Asp- Ile- Ile- Trp

0,5 mg av en analogt Barany og Marrifield "The Peptides; Analysis, Biology", Academic Press, New York, 1990; Stewart og Young, "Solid-Phase Peptide Synthesis", 2. utg., Pierce Chemical Co. Rockford, IL, 1984, fremstilt Asp-Gly-Gly^Cys-Gly-Cys-Phe-(Dr-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ble løst i 300 ml fosfatbuffer (Na2HP04, 0,5 mol/l, pH 8,5) og blandet med 50 ul av en 0,15 molar dinatrium-L-tartratløsning, 2,5 ul av en 0,2 molar tinn(II)klorid-dihydratløsning. Reaksjonsblandingen ble blandet med en Pertechnetratløsning (50 mCi = 1,85 GBq) fra en Mo-99/Tc-99m-generator og inkubert ved romtemperatur i 10 min.

En 0,5 cm lang Strecker-stent (SS/5-4, Boston Scientific) ble inkubert 5 ganger etter hverandre, hver gang i 15 min, i Tc-99m-peptidløsningen. Etter hver inkubasjon ble aktiviteten som heftet til stenten, bestemt ved hjelp av en kommersielt tilgjengelig gammateller. Målingen viste at det allerede etter første gangs inkubasjon var en aktivitet på 230 uCi på Strecker-stenten.

Gjentakelsen av inkubasjonen førte ikke til noen vesentlig høyere aktivitet på stenten. Deretter ble stenten belagt med Tc-99m-peptidløsningen, vasket 4 ganger i ett min og to ganger i 60 min i fysiologisk saltvann. Etter den første avspilling var det fortsatt tilbake 81 u.Ci på stenten. Ytterligere spyling førte ikke til noen signifikant minskning i aktiviteten bundet på stenten.

Eksempel 23

Tc- 99m- belegging av Strecker- stent

En Wiktor-stent (22,92 mg, modell 6570, Medtronic) ble overtrukket med 2,56 ml natriumpertechnetatløsning (911,5 MBq). Det ble tilsatt 256 fil tinn(II)klorid-dihydratløsning (5 mg SnCl2• 2 H20/1 ml 0,01 M HC1), reaksjonsblandingen ble plassert i et ultralydbad i 5 min og deretter inkubert ved romtemperatur i 25 min. Stenten ble tørket og vasket 3 x i 15 min med 2,56 ml 0,9 %-ig natriumkloirdløsning. Deretter ble den på nytt overtrukket med 2,56 ml 0,9 %-ig natriumkloirdløsning og reaksjonsblandingen ble plassert i et ultralydbad i 5 min. Den tørkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 5,9 MBq-Tc-99m/22,92 mg (= 159,5 uCi/22,92 mg = 6,9 uCi/1 mg).

Eksempel 24

Re- 186- bele<ggi>ng av Wiktor- stent

En Wiktor-stent (22,31 mg, modell 6570, Medtronic) ble overtrukket med 2,5 ml natriumpertechnetatløsning (884,1 MBq). Det ble tilsatt 249 ul tinn(II)klorid-dihydratløsning (5 mg SnCl2• 2 H20/1 ml 0,01 M HC1), reaksjonsblandingen ble plassert i et ultralydbad i 5 min og deretter inkubert ved romtemperatur i 25 min. Stenten ble tørket og vasket 3 x i 15 min med 2,5 ml 0,9 %-ig natriumkloirdløsning. Deretter ble den på nytt overtrukket med 2,5 ml 0,9 %-ig natriumkloirdløsning og reaksjonsblandingen ble plassert i et ultralydbad i 5 min. Den tørkede Wiktor-stent hadde en aktivitet på 5,2 MBq-Re-186/22,31 mg.

(= 1-40,5 uCi/22,31 mg = 6,3 uCi/1 mg).

Eksempel 25

Anvendelse av en Wiktor- stent belagt med Tc- 99m i den abdominale aorta hos kanin

Wiktor-stenten (modell 6570, Medtronic) ble belagt med Tc-99m som beskrevet i eksempel 10. En narkotisert (Rompun/Ketavet 1:2) hvit New Zealandkanin (3,2 kg kroppsvekt) fikk frilagt A. femoralis. Via en 5 F-sluse ble den merkede Wiktor-stent ført inn i karet og gjennom oppblåsing av ballongkateteret fiksert i den infrarenale aorta. Deretter ble kateteret fjernet og så vel A. femoralis som såret, ble sydd. Over et tidsrom på 8 h etter innføringen av stenten ble det tatt opp scintigram av hele kroppen ved hjelp av et kommersielt tilgjengelig gammakamera. 5 h etter innføringen av stenten ble det tatt opp et scintigram som vist på fig. XI. Det kunne lokaliseres aktivitet bare i området hvor stenten var anbrakt i dyrets aorta. I hele tidsrommet for undersøkelsen ble det ikke skyllet bort noen detekterbar aktivitet fra stenten. Etter 8 h ble kaninen drept, stenten ble tatt ut og aktiviteten målt med en gammateller. Aktiviteten på stenten var likeså høy som ved forsøksstart.

Eksempel 26a

Sementering av en Strecker- stent med gull

I et sementeringskar (fig. 2a) ble en Strecker-stent (ca. 200 mg) belagt med gull (2 min, 30 mg gull(III)-klorid i 30 ml 5 %-ig vandig saltsyre). Den således fremstilte stent ble vasket 3 ganger med 10 %-ig vandig salpetersyre og 2 ganger med vann, deretter 2 ganger med acetonitril og tørket.

Eksempel 26b

Podin<g>av 11- amino- undecyl- l- tiol på overflaten

500 mg 11-aminoundecyl-l-tiol ble løst i en løsning bestående av 10 ml 7,5 % vandig salpetersyre/5 ml tetrahydrofuran/3 ml 1,2-diklormetan. Strecker-stenten fra eksempel 26a, ble neddykket i denne løsning under beskyttelsesgass (i ultralydbad/37 °C). Ultralydbehandlingen varte i ca. 15 min. Stenten ble vasket 3 ganger med etanol, deretter 2 ganger med acetonitril.

Eksempel 26c

Kopling med DTPA- bis- anhydrid

Stenten beskrevet i eksempel 26b ble neddykket i en 7,5 % vandig natriumkarbonatløsning under omrøring ved 0 °C og 500 mg DTPA-bis-anhydrid ble tilsatt i 5 porsjoner å 100 mg. Det ble omrørt i 10 min ved 0 °C. Stenten ble vasket 2 ganger med 5 %-ig vandig saltsyre, deretter 3 ganger med vann og 2 ganger med acetonitril.

Eksempel 26d

Indium- 11 l- merking av DTPA- amidderivatisert stent

Stenten beskrevet i eksempel 26c ble neddykket i en løsning av acetatbuffer (0,001 mol, pH 5,5) og en In-111-løsning (utgangsaktivitet: 48,8 MBq) ble tilsatt. Det ble omrørt i 5 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 3 ganger med 3 %-ig vandig natriumkarbonatløsning, deretter 2 ganger med fysiologisk koksalt-løsning. Stenten kan anvendes direkte til implantering. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,2 MBq.

Eksempel 27a

Kopling av POTA på stenten i eksempel 26b

Stenten fremstilt i eksempel 26b ble neddykket i en løsning av fosfatbuffer (0,1 mol/l, pH 7,4) og det ble tilsatt 150 mg 1,4,7,10-tetra(karboksymetyl)-1,4,7,1 O-tetraazasyklododekan (DOTA). Det ble avkjølt til 0 °C og tilsatt 200 mg N-hydroksysulfosuccinimid (sulfo-NHS) og 200 mg l-etyl-3-(dimetylaminopropyl)-karbodiimid-HCl (EDC). Det ble omrørt i 30 min ved 0 °C. Stenten ble vasket 2 ganger med vann, 2 ganger med fysiologisk koksaltløsning.

Eksempel 27b

Merking med In- 111

Stenten beskrevet i eksempel 27a ble neddykket i en løsning av acetatbuffer (0,01 mol, pH 5) og det ble tilsatt en In-111-løsning (utgangsaktivitet: 37,3 MBq). Man varmet i 30 min ved 50 °C. Stenten ble vasket 2 ganger med 3 %-ig vandig natriumkarbonatløsning, deretter 3 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,45 MBq.

Eksempel 28a

Kopling av 4- isotiocvanat- benzvl- DTPA på stenten fra eksempel 26b

En stent fremstilt som i eksempel 26b, ble neddykket i en løsning av natriumkarbonatbuffer (0,1 mol/l, pH 9) og det ble tilsatt 100 mg 4-isotiocyanat-benzyl-DTPA (Gansow, O. WO 91/14459). Det ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket to ganger med 3 %-ig natriumkarbonatløsning, deretter 3 ganger med fysiologisk koksaltløsning.

Eksempel 28b

Merking med Cu- 67

Stenten beskrevet i eksempel 28a ble neddykket i en løsning av acetatbuffer (0,01 mol, pH 5) og det ble tilsatt en Cu-67-løsning (utgangsaktivitet: 34,5 - MBq). Man varmet i 5 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 2 ganger med 3 %-ig vandig natriumkarbonatløsning, deretter 3 ganger med fysiologisk koksalt-løsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 0,98 MBq.

Eksempel 29a

Kopling av 4- isotiocyanat- benzyl- DOTA på stenten fra eksempel 26b

En stent fremstilt som i eksempel 26b, ble neddykket i en løsning av natriumkarbonatbuffer (0,1 mol/l, pH 9) og det ble tilsatt 100 mg 4-isotiocyanat-benzyl-DOTA (Gansow, O. US 4 923 985). Det ble omrørt i 30 min ved romtem peratur. Stenten ble vasket to ganger med 3 %-ig natriumkarbonatløsning, deretter 3 ganger med fysiologisk koksaltløsning.

Eksempel 29b

Merking med Cu- 67

Stenten beskrevet i eksempel 29a ble neddykket i en løsning av acetatbuffer (0,01 mol, pH 5) og det ble tilsatt en Cu-67-løsning (utgangsaktivitet: 28,6 MBq). Man varmet i 15 min ved 40 °C. Stenten ble vasket 2 ganger med 3 %-ig vandig natriumkarbonatløsning, deretter 3 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 0,77 MBq.

Eksempel 30a

Bisamid av cystamin med DTPA

10 g (28 mmol) DTPA-bis-anhydrid ble suspendert i 100 ml dimetylsul-foksid. Det ble avkjølt til 0 °C og tilsatt 5,7 g (56 mmol) trietylamin. Deretter ble det tilsatt 1,58 g (7 mmol) cystamin-dihydroklorid og omrørt i 241 ved romtemperatur. Det utfelte faststoff ble filtrert fra og kromatografert på RP18 (elueringsmiddel: gradient av acetonitril/THF/vann). Produktet oppnådd etter inndamping av hoved-fraksjonen, ble omkrystallisert fra liten mengde metanol.

Utbytte: 1,96 g (31 % av teoretisk basert på cystamin) av et fargeløst, hygroskopisk faststoff.

Vanninnhold: 6,8 %.

Elementæranalyse (beregnet på vannfri substans):

Beregnet: C 42,57 %, H 6,03 %, N 12,41 %, S 7,10

Målt: C 42,39%, H 5,97 %, N 12,53 %, S 7,03

Eksempel 30b

Kopling av DTPA- cysteaminamid på en gullsementert Strecker- stent ( 26a)

Strecker-stenten beskrevet i eksempel 26a, ble fiksert i en elektrolysecelle (fig. 1) og en fosfatbufferløsning (0,1 mol/l, pH 5) ble tilsatt. Til løsningen ble det - tilsatt 100 mg av tittelforbindelsen fra eksempel 126a og det ble påsatt en spenning på 3 V. Det ble elektrolysert i 15 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med vann og kunne anvendes direkte til merking.

Eksempel 30c

Merking med In- 111

Stenten beskrevet i eksempel 30b ble neddykket i en løsning av acetatbuffer (0,01 mol, pH 5) og en In-111-løsning (utgangsaktivitet: 34,7 MBq) ble tilsatt. Det ble omrørt i 5 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 2 ganger med 3 %-ig vandig natriumkarbonatløsning, deretter 3 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,11 MBq.

Eksempel 31

Merking med Cu- 67

Stenten beskrevet i eksempel 30b ble neddykket i en løsning av acetatbuffer (0,01 mol, pH 5) og en Cu-67-løsning (utgangsaktivitet: 41,2 MBq) ble tilsatt. Det ble omrørt i 3 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 2 ganger med 3 %-ig vandig natriumkarbonatløsning, deretter 3 ganger med fysiologisk koksalt-løsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 0,97 MBq.

Eksempel 32a

Kopling av N, N- dimetyl- 2-( 3. 3, 5, 11, 13, 13- heksametyl- 1. 2- ditia- 5. 8. 11- triazasvklo-tridekan- 8- yl) etylamin på en gullsementert Streckerstent

Streckerstenten beskrevet i eksempel 26a, ble fiksert i en elektrolysecelle (fig. 1) og en fosfatbufferløsning (0,1 mol/l, pH 5) ble tilsatt. Til løsningen ble det tilsatt 100 mg N,N-dimetyl-2-(3,3,5,l l,13,13-heksametyl-l,2-ditia-5,8,l 1-triazasyklo-tridekan-8-yl)etylamin (fremstilt ifølge WO 96/11918, eksempel 27) og det ble påsatt en spenning på 3,5 V. Det ble elektrolysert i 15 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med vann og kunne anvendes direkte til merking.

Eksempel 32b

Merking med Re- 186

Stenten beskrevet i eksempel 32a, ble neddykket i en løsning bestående av 30 ml acetatbuffer (0,01 mol, pH 5 og 100 mg tinn(II)-klorid) og det ble tilsatt Re-186-løsning (utgangsaktivitet: 48,3 MBq). Det ble omrørt i 3 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 2 ganger med 3 %-ig vandig natriumkarbonatløsning, deretter 3 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,44 MBq.

Eksempel 33

Merking av en gullsementert stent med In- 111 gjennom in situ- kopling av tittelforbindelsen fra eksempel 30a ved hjelp av elektrokjemisk reduksjon

Streckerstenten beskrevet i eksempel 26a, ble fiksert i en elektrolysecelle (fig. 1) og en fosfatbufferløsning (0,1 mol/l, pH 5) ble tilsatt. Til løsningen ble det tilsatt 10 mg av tittelforbindelsen fra eksempel 30a, In-111-løsning (utgangsaktivitet: 34,6 MBq), og det ble påsatt en spenning på 3 V. Det ble elektrolysert i 15 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 2 ganger med 3 %-ig vandig natriumkarbonatløsning, 2 ganger med vann og kunne implanteres direkte. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 0,77 MBq.

Eksempel 34

Merking av en gullsementert stent med Cu- 67 gjennom in situ- kopling av tittelforbindelsen fra eksempel 30a ved hjelp av elektrokjemisk reduksjon

Streckerstenten beskrevet i eksempel 26a, ble fiksert i en elektrolysecelle (fig. 1) og en sitronsyrebufferløsning (0,1 mol/l, pH 5) ble tilsatt. Til løsningen ble det tilsatt 10 mg av tittelforbindelsen fra eksempel 30a, Cu-67-løsning (utgangsaktivitet: 36,7 MBq), og det ble påsatt en spenning på 1,8 V. Det ble elektrolysert i 15 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 2 ganger med 3 %-ig vandig natriumkarbonatløsn-ing, 2 ganger med vann og kunne implanteres direkte. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 0,98 MBq.

Eksempel 35

Merking med S- 35

En stent fremstilt ifølge eksempel 26a ble anbrakt i en løsning av 5 %-ig vandig saltsyre og en løsning av S-35-cystein (utgangsaktivitet 37,5 MBq) ble tilsatt. Det ble omrørt i 5 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Det ble målt en radioaktivitetsmengde på 1,35 MBq.

Eksempel 36

Merking av en Strecker- stent med Cu- 67

En Strecker-stent (93 mg) ble fiksert i en elektrolysecelle som vist på fig. 1. Deretter ble cellen fylt med en 5 %-ig vandig saltsyreløsning og det ble tilsatt en løsning med Cu-67 (utgangsaktivitet 47,4 MBq). Deretter ble det påsatt en spenning på 2 V. Det ble elektrolysert i 5 min ved romtemperatur. Den radioaktive løsning ble sluppet ut gjennom en ventil og stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksalt-løsning. En Strecker-stent overflatemerket på denne måte, inneholdt en radioaktivitetsmengde på 1,56 MBq og kunne anvendes direkte som implantat.

Eksempel 37

Merking av en Nitinol- stent med Cu- 67

En Nitinol-stent (ca. 500 mg) ble merket på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1. Imidlertid ble det elektrolysert i 10 min med 1,5 V. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 3,21 MBq.

Eksempel 38

Merking av en Nitinol- stent med Re- 186

En Nitinol-stent (ca. 1 000 mg) ble fiksert i en elektrolysecelle som vist på fig. 1. Deretter ble det tilsatt fosfatbuffer (0,01 mol/l, pH 5). Deretter ble det tilsatt en løsning med Re-186 (utgangsaktivitet 51,4 MBq) og det ble påsatt en spenning på 2,5 V. Det ble elektrolysert i 10 min ved romtemperatur. Den radioaktive løsning ble fjernet og stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 2,44 MBq.

Eksempel 39

Merking av en Palmaz- Schatzstent ( 316- rustfritt stål) med Re- 186

En Palmazstent (ca. 200 mg) ble fiksert i en elektrolysecelle (fig. 1) og det ble tilsatt en løsning av 5 % vandig salpetersyre, hvori det var oppløst 150 mg natriumkloridVml. Det ble tilsatt en løsning med Re-186 (utgangsaktivitet: 37,4 MBq) og det ble påsatt en spenning på 2,3 V. Det ble elektrolysert i 5 min ved romtemperatur. Den radioaktive løsning ble fjernet og stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,98 MBq.

Eksempel 40

Merking av en Strecker- stent med Au- 199

En Strecker-stent (ca. 150 mg) ble fiksert i en elektrolysecelle (fig. 1) og en løsning av 7,5 %-ig vandig saltsyre ble tilsatt. Deretter ble det tilsatt en løsning med Au-199 (utgangsaktivitet: 45,2 MBq) og det ble påsatt en spenning på 1,5 V. Det ble elektrolysert i 5 min ved romtemperatur. Den radioaktive løsning ble fjernet og stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 2,13 MBq.

Eksempel 41

Merking av en Strecker- stent med Au- 199 -

En Strecker-stent (ca. 350 mg) ble fiksert i en elektrolysecelle (fig. 1) og en løsning av 2,5 %-ig vandig saltsyre, hvori det var oppløst 100 mg tetrametyl-ammoniumklorid/ml, ble tilsatt. Deretter ble det tilsatt en løsning med Au-199 (utgangsaktivitet: 55,6 MBq) og det ble påsatt en spenning på 1,2 V. Det ble elektrolysert i 4 min ved romtemperatur. Den radioaktive løsning ble fjernet og stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,81 MBq.

Eksempel 42

Merking av en Z- stent ( 304 rustfritt stål) med Au- 199

En Z-stent (ca. 250 mg) ble fiksert i en elektrolysecelle (fig. 1) og en løsning av 2,5 %-ig vandig saltsyre, hvori det var oppløst 100 mg tetrametyl-ammoniumklorid/ml, ble tilsatt. Deretter ble det tilsatt en løsning med Au-199 (utgangsaktivitet: 38,6 MBq) og det ble påsatt en spenning på 1,2 V. Det ble elektrolysert i 3 min ved romtemperatur. Den radioaktive løsning ble fjernet og stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,13 MBq.

Eksempel 43

Merking av en Z- stent ( 304 rustfritt stål) med Ag- 110

En Z-stent (ca. 250 mg) ble fiksert i en elektrolysecelle (fig. 1) og en løsning av 5 %-ig vandig saltsyre, hvori det var oppløst 100 mg tetrametylammonium-nitrat/ml, ble tilsatt. Deretter ble det tilsatt en løsning med Ag-110 (utgangsaktivitet: 56,8 MBq) og det ble påsatt en spenning på 1,5 V. Det ble elektrolysert i 2 min ved romtemperatur. Den radioaktive løsning ble fjernet og stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,54 MBq.

Eksempel 44

Merking av en Nitinol- stent ( 304 rustfritt stål) med Ag- 110

En Nitinol-stent (ca. 1 500 mg) ble fiksert i en elektrolysecelle (fig. 1) og en løsning av 7,5 %-ig vandig salpetersyre, med oppløst 150 mg tetrametylammon-iumnitrat/ml, ble tilsatt. Deretter ble en løsning med Ag-110 (utgangsaktivitet: 39,4 MBq) tilsatt og det ble påsatt en spenning på 1,4 V. Det ble elektrolysert i 10 min ved romtemperatur. Den radioaktive løsning ble fjernet og stenten ble vasket 4 ganger med vann og 2 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,78 MBq.

Eksempel 45

Merking av en Nitinol- stent med In- 111

En Nitinol-stent (ca. 1 500 mg) ble fiksert i en elektrolysecelle (fig. 1) og en løsning av 5 %-ig vandig sitronsyre, med oppløst 150 mg tetrametylammonium-klorid/ml, ble tilsatt. Deretter ble en løsning med In-111 (utgangsaktivitet: 51,3 MBq) tilsatt og det ble påsatt en spenning på 3,5 V. Det ble elektrolysert i 7 min ved romtemperatur. Den radioaktive løsning ble fjernet og stenten ble vasket 2 ganger med vann og 2 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,45 MBq.

Eksempel 46

Merking av en Z- stent med In- 111

En Z-stent (ca. 500 mg) ble fiksert i en elektrolysecelle (fig. 1) og en løsning av 5 %-ig vandig sitronsyre, med oppløst 150 mg tetrametylammonium-klorid/ml, ble tilsatt. Deretter ble en løsning med In-111 (utgangsaktivitet: 36,9 MBq) tilsatt og det ble påsatt en spenning på 3,8 V. Det ble elektrolysert i 12 min ved romtemperatur. Den radioaktive løsning ble fjernet og stenten ble vasket 2 ganger med vann og 2 ganger med fysiologisk koksaltløsning. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,77 MBq.

Eksempel 47

Merking av en Streckerstent med Au- 199

I et sementeringskar (fig. 2b) ble en Strecker-stent (ca. 93 mg) tilsatt en vandig saltsyreløsning (pH 3). Det ble tilført en løsning av Au-199-klorid (utgangsaktivitet: 32,6 MBq) og omrørt i 10 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning og kunne anvendes direkte til implantering. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,22 MBq.

Eksempel 48

Merking av en Strecker- stent med Ag- 110

I et sementeringskar (fig. 2a) ble en Strecker-stent (ca. 496 mg) tilsatt en vandig salpetersyreløsning (pH 4). Det ble tilsatt en løsning med Ag-110-nitrat (utgangsaktivitet: 37,6 MBq) og omrørt i 10 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med fortynnet salpetersyre (pH 3), 2 ganger med vann og kunne anvendes direkte til implantering. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,02 MBq.

Eksempel 49

Merking av en Z- stent med Au- 199

I et sementeringskar (fig. 2a) ble en Z-stent (ca. 987 mg) tilsatt en vandig saltsyreløsning (pH 3). Det ble tilført en løsning med Au-199-klorid (utgangsaktivitet: 41,5 MBq) og omrørt i 10 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning og kunne anvendes direkte til implantering. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,13 MBq.

Eksempel 50

Merking av en nitinolstent med Au- 199

I et sementeringskar (fig. 2b) ble en nitinolstent (ca. 488 mg) tilsatt en vandig saltsyreløsning (pH 3). Det ble tilført en løsning med Au-199-klorid (utgangsaktivitet: 39,7 MBq) og omrørt i 10 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning og kunne anvendes direkte til implantering. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 0,98 MBq.

Eksempel 51

Merking av en Strecker- stent med Re- 186

En Strecker-stent ble anbrakt i en elektrolysecelle (fig. 1) og en svovelsur sinksulfatløsning (50 mg/ml, pH 5) ble tilsatt. Etter å ha satt inn en sinkanode ble det elektrolysert i 10 min med en spenning på 1,5 V. Den således forsinkede stent ble vasket 4 ganger med vann. I et sementeringskar (fig. 2a) ble den ovenfor beskrevne stent blandet med en vandig sitronsyreløsning (pH 5). Det ble tilsatt en løsning med Re-186 (utgangsaktivitet: 41,6 MBq) og omrørt i 10 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning og kunne anvendes direkte til implantering. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,31 MBq.

Eksempel 52

Merking av en Z- stent ( 304 rustfritt stål) med Re- 186

En Strecker-stent ble anbrakt i en elektrolysecelle (fig. 1) og en saltsur tinn(II)kloridløsning (50 mg/ml, pH 5) ble tilsatt. Etter at en tinnanode ble brakt inn ble det elektrolysert i 5 min med en spenning på 3 V. I et sementeringskar (fig. 2a) ble den ovenfor beskrevne stent blandet med en vandig sitronsyreløsning (pH 5). Det ble tilført en løsning med Re-186 (utgangsaktivitet: 37,7 MBq) og omrørt i 10 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning og kunne anvendes direkte til implantering. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,44 MBq.

Eksempel 53

Merking av en nitinolstent med Cu- 67

I et sementeringskar (fig. 2b) ble en nitinolstent (ca. 488 mg) blandet med en vandig saltsyreløsning (pH 3). Det ble tilført en løsning med Cu-67-sulfat (utgangsaktivitet: 24,6 MBq) og omrørt i 10 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning og kunne anvendes direkte til implantering. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,55 MBq.

Eksempel 54

Merking av en Palmaz- stent ( 316 rustfritt stål) med Cu- 67

I et sementeringskar (fig. 2a) ble en Palmaz-stent (ca. 977 mg) blandet med en vandig saltsyreløsning (pH 3). Det ble tilført en løsning med Cu-67-sulfat (utgangsaktivitet: 24,6 MBq) og omrørt i 10 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning og kunne anvendes direkte til implantering. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 0,88 MBq.

Eksempel 55

Merking av en Palmaz- stent ( 316 rustfritt stål) med Re- 186

En Palmaz-stent ble anbrakt i en elektrolysecelle (fig. 1) og en saltsur tinn(II)kloridløsning (50 mg/ml, pH 5) ble tilsatt. Etter at en tinnanode ble brakt inn ble det elektrolysert i 5 min med en spenning på 3 V. I et sementeringskar (fig. 2b) ble den ovenfor beskrevne stent blandet med en vandig sitronsyreløsning (pH 5). Det ble tilført en løsning med Re-186 (utgangsaktivitet: 34,5 MBq) og omrørt i 10 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning og kunne anvendes direkte til implantering. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,98 MBq.

Eksempel 56

Merking av en Palmaz- stent ( 316 rustfritt stål) med Ag- 110

I et sementeringskar (fig. 2a) ble en Palmaz-stent (ca. 977 mg) blandet med en vandig saltsyreløsning (pH 4). Det ble tilført en løsning med Ag-110-sulfat (utgangsaktivitet: 24,6 MBq) og omrørt i 10 min ved romtemperatur. Stenten ble vasket 4 ganger med fysiologisk koksaltløsning og kunne anvendes direkte til implantering. Stenten viste en radioaktivitetsmengde på 1,12 MBq.

Eksempel 57

En Palmaz-stent (15 mm, 80,3 mg, Johnson og Johnson) ble overtrukket med 1,0 ml markeringsløsning bestående av 173 fil natriumperrhenatløsning (164 MBq) og 827 fil 1 N HC1. Reaksjonskaret ble plassert i et ultralydbad (80 % US-belas-tning) ved 50 °C i 60 min. Deretter ble stenten tatt ut, skylt med destillert H20 og tørket. Den tørkede stent hadde en aktivitet på 36,2 MBq = 0,45 MBq/mg stent. For å løse ut uspesifikt-bundet aktivitet ble stenten inkubert i 1 ml 0,9 %-ig NaCl-løsning^-ved 37 °C i 60 min. Etter tørking hadde stenten fortsatt en aktivitet på 9,7 MBq = 0,12 MBq/mg stent.

Eksempel 58

En Palmaz-stent (1/11 stent = 26,2 mg, Johnson & Johnson) ble overtrukket med 1,5 ml markeringsløsning bestående av 60 fil perrhenatløsning (60 MBq) og 1 440 fil 1 N HC1. Reaksjonskaret ble lukket tett og varmet ved 100 °C (kokende vannbad) i 30 min. Deretter ble stenten tatt ut, spylt med destillert H20 og tørket. Den tørkede stent hadde en aktivitet på 25,9 MBq (0,98 MBq/mg stent). For å løse ut eller fiksere uspesifikt bundet aktivitet ble stenten inkubert under risting i 10 min i 2 ml 0,1 M gentisinsyre/0,1 M SnC^-løsning. Etter tørking hadde stenten en aktivitet på 16,1 MBq (0,61 MBq/mg stent).

Eksempel 59

En Palmaz-stent (31,4 mg, Johnson & Johnson) ble overtrukket med 1,5 ml markeringsløsning bestående av 60 fil natriumperrhenatløsning (81 MBq) og 1 440 ul 0,75 N HC1. Reaksjonskaret ble lukket tett og varmet ved 100 °C (kokende vannbad) i 30 min. Deretter ble stenten tatt ut, spylt med destillert H20 og tørket. På den tørkede stent var det fiksert 27,1 MBq (0,86 MBq/mg stent). For å løse ut uspesifikt bundet aktivitet ble stenten deretter inkubert under risting i 2 ml 0,1 M alkoholisk tetrabutylammoniumbromidløsning i 10 min. Etter tørking var det på stenten fiksert 17,0 MBq (0,54 MBq/mg stent).

Eksempel 60

Stenten fra eksempel 59 ble etter tørking dyppet flere ganger i en løsning av 16 % vinylacetat/akrylatpolymer i etytacetat ved romtemperatur. Etter tørking var stenten klar til bruk.

Referanseliste

Tilsetning av løsning: Injeksjonssprøyte eller doseringspumpe Ved tilsetning med injeksjonssprøyte: Septa anbragt i lokk.

Når elektrolysen utføres ved forhøyet temperatur, blir løsningen forvarmet.

Claims (27)

1. Radioaktiv stent, karakterisert vedat en radioaktiv isotop er fiksert til stentens overflate ved hjelp av minst ett koplingsagens.

2. Radioaktiv stent, karakterisert vedat minst én radioaktiv isotop av grunnstoffene Ag, Au, Ba, Bi, C, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, S, Sb, Sc, Sm, Tb, Tc eller Y er fiksert til stentens overflate ved hjelp av minst ett koplingsagens.

3. Radioaktiv stent ifølge krav 1 eller 2, karakterisert vedat koplingsagenset består av et peptid, et fett eller av gull i kombinasjon med en tiolgruppeholdig kompleksdanner.

4. Radioaktiv stent ifølge krav 1 eller 2, karakterisert vedat koplingsagenset består av et kompleksdannende peptid, et kompleksdannende fett eller av gull i kombinasjon med en tiolgruppeholdig kompleksdanner.

5. Radioaktiv stent ifølge krav 1, karakterisert vedat den radioaktive isotop er en isotop av grunnstoffet Ag, Au, Ba, Bi, C, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, S, Sb, Sc, Sm, Tb, Tc eller Y.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av radioaktiv stent,karakterisert vedat en ikke-radioaktiv stent neddykkes i en løsning som-inneholder minst en radioaktiv isotop i ioneform og at isotopen så avsettes kjemisk på stenten.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert vedat isotopen avsettes reduktivt på stenten.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert vedat det som reduksjonsmiddel anvendes SnCl2, KBH4, dimetylboran, formaldehyd eller natriumhypofosfitt.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert vedat isotopen avsettes på stenten gjennom kjemisk utfelling.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert vedat det som fellingsmiddel anvendes oksalsyre, oksalater, fosforsyre, fosfater eller Na2CC»3.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 6-10 karakterisert vedat det som radioaktiv isotop anvendes en isotop av grunnstoffene Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, Sc, Sm, Tb, Tc eller Y.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert vedat metallstentoverflaten oksideres anodisk i en radioaktiv fosforsyreløsning.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 6-12, karakterisert vedat det avsettes flere isotoper på overflaten av stenten.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av radioaktiv stent,karakterisert vedat en ikke-radioaktiv stent neddykkes i en løsning som inneholder den radioaktive isotop i ioneform, og at isotopen så avsettes elektrokjemisk på stenten.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert vedat isotopen avsettes galvanisk på stenten.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert vedat isotopen avsettes på stenten gjennom sementering. - -

17. Fremgangsmåte ifølge krav 14-16, karakterisert vedat det som radioaktiv isotop anvendes en isotop av grunnstoffene Ag, Au, Bi, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, Sc, Sm, Tb, Tc eller Y.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 14, karakterisert vedat løsningen som inneholder den radioaktive isotop i ioneform, også inneholder saltsyre.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 14, karakterisert vedat i et ytterligere fremgangsmåtetrinn behandles stenten med en løsning som inneholder reduksjonsmiddel og hydroksykarboksylsyrer.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 14, karakterisert vedat i et ytterligere fremgangsmåtetrinn behandles stenten med en løsning som inneholder alkoholer og lipofile kationer.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 18,19 eller 20, karakterisert vedat stenten i tillegg forsegles med en polymer.

22. Fremgangsmåte for fremstilling av radioaktiv stent,karakterisert vedat en radioaktiv isotop omsettes med et koplingsagens ved 0-100 °C og at stenten deretter belegges med det radioaktivt merkede koplingsagens ved 0-100 °C.

23. Fremgangsmåte for fremstilling av radioaktiv stent,karakterisert vedat en ikke-radioaktiv stent belegges med et koplingsagens ved 0-100 °C og at den deretter ved 0-100 °C blandes med en løsning av den radioaktive isotop.

24. Fremgangsmåte for fremstilling av radioaktiv stent,karakterisert vedat en ikke-radioaktiv stent belegges med gull og deretter ved 0-100 °C blandes med en løsning av en<35>S-merket tiolforbindelse.

25. Anvendelse av en stent bestående av stentgrunnlegeme, koplingsagens og radioaktiv isotop, til fremstilling av et implantat for profylakse av restenoser.

26. Anvendelse av en radioaktiv stent fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge krav 6-13, til fremstilling av et implantat for restenoseprofylakse.

27. Anvendelse av radioaktiv stent som med hjelp av en fremgangsmåte ifølge et av kravene 14-22, er overflatebelagt med radioaktive isotoper, til fremstilling av et implantat for restenoseprofylakse.