DE10044559A1

DE10044559A1 - Beschichtetes Implantat

Info

Publication number: DE10044559A1
Application number: DE2000144559
Authority: DE
Inventors: Anton Moeslang; Andreas Przykutta; Eric Walch
Original assignee: Forschungszentrum Karlsruhe GmbH
Current assignee: Forschungszentrum Karlsruhe GmbH
Priority date: 2000-09-08
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2002-04-04
Also published as: WO2002020062A3; EP1315524A2; WO2002020062A2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein beschichtetes Implantat, bei dem die Beschichtung mindestens aus einem Edelmetall und einem Metall, welches mindestens ein radioaktives Isotop enthält, besteht. DOLLAR A Aufgabe der Erfindung ist es, ein beschichtetes Implantat mit geringer Auswaschrate bereitzustellen. DOLLAR A Gelöst wird diese Aufgabe dadurch, dass die Beschichtung aus mindestens zwei Schichten besteht, einer Schicht aus Edelmetall und einer Schicht aus dem Metall, welches mindestens ein radioaktives Isotop enthält, wobei die Schichten elektrochemisch auf dem Implantat aufgebracht und anschließend getempert wurden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Beschichtetes Implantat, bei dem die Beschichtung mindestens aus einem Edlemetall und einem Metall, welches mindestens ein radioaktives Isotop enthält, besteht.

Gefäßstützen (Stents) zur Verhinderung von Wiederverengungen von Adern (Restenosen), z. B. in Herzkranz- und Pereferiegefäßen sind in den letzten Jahren häufig zum klinischen Einsatz gekom men. Bei einigen Patienten traten Wiederverengungen durch Ge webswucherung trotz Stentimplantation auf. Diese Restenosen sah man bei ca. 25% aller Fälle.

Es ist möglich mittels lokaler radioaktiver Bestrahlung, die eine Gefäßstütze emittiert, dieser Wiederverengungen entgegen zuwirken.

Aus der DE 197 24 230 ist ein radioaktiver Stent bekannt, bei dem die radioaktiven Isotope mit Hilfe eines organischen Haft vermittlers auf der Oberfläche fixiert sind.

Des weiteren ist aus der DE 197 24 223 ein Stent bekannt, bei dem das radioaktive Isotop galvanisch direkt auf der Oberfläche abgeschieden wird.

Diese beiden Stents weisen jedoch eine unerwünschte deutliche Auswaschrate des radioaktiven Isotops auf.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein beschichtetes Implantat mit geringer Auswaschrate bereitzustellen.

Gelöst wird diese Aufgabe durch die Merkmale des Patentanspruchs 1. Die Unteransprüche beschreiben vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung.

Radioaktive Isotope emittieren in den seltensten Fällen Photonen oder Teilchen einer einzelnen Energie. Es werden in der Regel Photonen (Gamma- und Röntgenquanten) und/oder Teilchen (z. B. He-Kerne, Elektronen und Positronen) unterschiedlichster Energie mit unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten abgestrahlt. Im Allgemeinen sind nicht alle therapeutisch wirksam oder er wünscht. Eine Selektion dieser wäre von Vorteil. Dies ist durch die Wahl eines geeigneten Coatings möglich. Strahlung wird beim Durchgang durch Materie teilweise bis vollständig absorbiert, je nach der Dicke des Coatings und die Art der Coatingmaterialien. Durch die Wahl geeigneter Schichtdicken und Materialien kann so selektiv Strahlung teilweise oder vollständig absorbiert werden. Speziell im vaskularen Einsatzgebiet von radioaktiven Imp lantaten kann dies eine wichtige Rolle spielen. Kommt ein Im plantat in direkten Kontakt mit dem Blut startet sofort ein loka ler Gerinnungsprozeß. Es entsteht eine Thrombose. Es wird des halb im klinischen Einsatz von Patienten mehrere Monate hinweg ein Antithrombogenika eingenommen. Danach ist in der Regel die Oberfläche des Implantats mit Endothelgewebe vollständig bewach sen und die Thrombosegefahr gebannt. Sehr kurzreichweitige Strahlung (z. B. niederenergetische Elektronen, niederenergeti sche Röntgenstrahlung) kann jedoch diesen Heilungsprozeß verzö gern oder schlimmstenfalls stoppen. Es wird jedoch energierei chere Strahlung benötigt um Restenoseprozesse zu verhindern. Eine selektive Absorption niederenergetischer Strahlung ist hier empfehlenswert.

Ein besonderer Vorteil der Erfindung besteht im Einsatz von Röntgenstrahlen. Sie besitzen eine geringere Reichweite als die mittels Aktivierung erzeugten Gammastrahlen, jedoch eine größere als Elektronen. Röntgenstrahlung emittierende Isotope sind zum Beispiel ¹³¹Cs und ¹⁰³Pd. Sie emittieren keine oder nur wenig Gammastrahlung. Ihre Halbwertszeiten liegen aus heutiger Sicht im idealen Bereich von 10 bis 17 Tagen.

Das erfindungsgemäße Implantat hat folgende Vorteile:
Deutlich geringerer radioaktiver Auswasch als bei herkömmlichen Aktivierungsarten,
Kostengünstig bezüglich Betriebsmittel, da hohe Effizienz bei Abscheidung erreichbar,
Kostengünstig, da nur geringe Investitionsmittel nötig, Relativ einfach durchführbare Methoden,
Prinzipiell keine Begrenzung der abgeschiedenen Aktivität,
Nutzbarkeit von vielen biokompatiblen Werkstoffen zur Beschich tung der Kontaktfläche Implantat/Blut,
Vielseitig verwendbare Verfahren, mit denen eine große Produkt vielfalt beschichtet werden kann und
Therapeutisch wirksamere Reichweitenverteilung als herkömmliche elektronen- und gamma-strahlenden Implantate.

Die galvanische Abscheidung ist ein kostengünstiges, schnelles und relativ simples Verfahren Schichten aufzubringen. Das ra dioaktive Material muß elementar oder als lösbarer Komplex vor liegen. Dieser bricht durch Lösen im Elektrolyt oder durch Anle gen einer Spannung auf. Das radioaktive Isotop liegt so als Ion im Elektrolyt vor. Der Gradient eines elektrischen Feldes zwingt nun das geladene Isotop in Richtung der entgegengesetzt gelade nen Elektrode. Hier kann es sich abscheiden. Die richtige Wahl des Untergrundes und des elektrischen Feldes sorgt für eine haftfeste Abscheidung auf dem Elektrodenmaterial. Folgende Ver fahren können mit einem metallischen oder nichtmetallischen (z. B. durch Elektrophorese) Deckcoating ergänzt werden.

Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Als Material für die unbeschichteten Implantate (Substrat) kön nen beispielsweise Edelstähle und Nickel-Titan-Verbindungen ver wendet werden.

Edelstähle lassen sich einfach mit verschiedenen Materialien zur Haftverbesserung beschichten. Es kann sich um Schichten aus Ag, Au, Pd oder Fe zur haftfesten Abscheidung von aktivem Palladium handeln.

Ni-Ti-Verbindungen lassen sich mit verschiedenen Materialien zur Haftverbesserung beschichten. Es kann sich um Schichten aus Ag, Au, Pd oder Fe zur haftfesten Abscheidung von aktivem Palladium handeln.

Bei geeigneter Wahl der Materialien kann eine anschließende Wär mebehandlung zur Legierungsbildung genutzt werden. Hierdurch wird das aktive Isotop äußerst haftfest in der Matrix des abge schiedenen inaktiven Materials gebunden. Die Wahl der Temperatur und der Dauer hängen von der Schichtzusammensetzung ab und müssen gegebenenfalls für jede Beschichtungsmethode optimiert werden.

Zur erfolgreichen Abscheidung muß das Material vollständig ent fettet sein. Hierzu wird das Substrat in Aceton einer Ultra schallsäuberung unterzogen. Eine elektrolytische Entfettung (z. B. Emphax, W. Canning GmbH) schließt an.

Beispiel 1

Das vorbehandelte Substratmaterial wird z. B. mittels eines kom merziellen alkalischen stromlosen Kupferbades (z. B. Doduco DDP 540) beschichtet. Nach drei Minuten entsteht eine Schicht von 100-1000 nm Dicke. Das Palladinieren mittels galvanische Ab scheidung aus einer radioaktiven ¹⁰³PdCl₂ Lösung (pH = 1-3) mit einer Stromdichte von 0,1-2 A/dm²folgt. Es wird hierzu eine unlösliche platinierte Titan-Ringnetzanode verwendet. Die an schließende thermische Behandlung durch das 30 minütige Ausla gern der Probe in einem Ofen unter einem Druckbereich von p = 10^-4-10^-5 mbar bei T = 380-480°C soll die Schicht legieren lassen. Eine anschließende Untersuchung zeigte dies.

Beispiel 2

Das vorbehandelte Substrat wird mittels eines cyanidhaltigen Silberbades beschichtet. Es kann hierzu z. B. ein Bad mit einem Silbergehalt von 0,8-1,5 g/l, mit 2 g/l Silbercyanid, 70 g/l Natriumcyanid und 10 g/l Natriumcarbonat verwendet werden. Man benötigt eine Reinsilberanode. Es wird bei Raumtemperatur mit einer Stromdichte im Bereich von 0,5-1,5 A/dm² und einem pH- Wert von 11-12,5 betrieben. Die nach etwa 3 Minuten erzeugte Silberschicht von 50-500 nm wird wie in Beispiel 1.2 mit ra dioaktivem Palladium belegt. Ein anschließendes 30 minütige Le gieren bei T = 300-400°C unter p = 10^-4-10^-5 mbar wurde er folgreich durchgeführt.

Beispiel 3

Nach der Vorbehandlung wird das Substrat mit einer dünnen Gold schicht belegt. Hierzu eignet sich z. B. ein cyanidisches Gold bad. Hierzu verwendet man 3 g/l Kaliumcyanoaurat, 1 g/l Nickel chlorid und HCl. Das Bad wird mit einem pH-Wert von 0,5-1,5 und bei Raumtemperatur betrieben. Die Anode sollte unlöslich sein (z. B. Platin). Es wird eine Stromdichte von 1-2 A/dm² eingestellt. Die nach etwa 3 Minuten aufgebrachte 50-500 nm dünne Goldschicht wird wie in 1.2 mit aktivem Palladium belegt. Anschließend folgt eine 30 minütige thermische Behandlung unter Vakuum bei T = 300-400°C.

Für den medizinischen Gebrauch radioaktiver Implantate sind Deckschichten (Coatings) äußerst interessant. Sie ermöglichen eine Verbesserung oder Anpassung des Implantats hinsichtlich:
Biokompatibilität
Korrosion
Verringerung des radioaktiven Abwasches
Therapeutischer Wirkung durch selektive Absorption elektromagne tischer und Teilchenstrahlung.

Speziell im Blutkreislauf ist es wichtig das keine Radioaktivi tät aus Implantaten austritt. Ein zusätzliches inaktives Coating kann dies verhindern oder minimieren.

Radioaktive Isotope emittieren in den seltensten Fällen Photonen oder Teilchen einer einzelnen Energie. Es werden in der Regel Photonen (Gamma- und Röntgenquanten) und/oder Teilchen (z. B. He-Kerne, Elektronen und Positronen) unterschiedlichster Energie mit unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten abgestrahlt. Im Allgemeinen sind nicht alle therapeutisch wirksam oder er wünscht. Eine Selektion dieser wäre von Vorteil. Dies ist durch die Wahl eines geeigneten Coatings möglich. Strahlung wird beim Durchgang durch Materie teilweise bis vollständig absorbiert, je nach der Dicke des Coatings und die Art der Coatingmaterialien. Durch die Wahl geeigneter Schichtdicken und Materialien kann so selektiv Strahlung teilweise oder vollständig absorbiert werden. Speziell im vaskularen Einsatzgebiet von radioaktiven Im plantaten kann dies eine wichtige Rolle spielen. Kommt ein Im plantat in direkten Kontakt mit dem Blut startet sofort ein loka ler Gerinnungsprozeß. Es entsteht eine Thrombose. Es wird des halb im klinischen Einsatz von Patienten mehrere Monate hinweg ein Antithrombogenika eingenommen. Danach ist in der Regel die Oberfläche des Implantats mit Endothelgewebe vollständig bewach sen und die Thrombosegefahr gebannt. Sehr kurzreichweitige Strahlung (z. B. niederenergetische Elektronen, niederenergeti sche Röntgenstrahlung) kann jedoch diesen Heilungsprozeß verzö gern oder schlimmstenfalls stoppen. Es wird jedoch energierei chere Strahlung benötigt um Restenoseprozesse zu verhindern.

Eine selektive Absorption niederenergetischer Strahlung ist hier empfehlenswert.

Beispiele für die Schicht 3 (Coating)

Aufbringen der aktiven Schichten wie in den drei oben beschrie benen Beispielen. Darauffolgende Herstellung eines Coatings zur selektiven Absorption der 2,7 keV Röntgenstrahlung des ¹⁰³Pd. Diese Coatings können aus Silber, Kupfer oder Gold bestehen. Dazu verwendbar sind obige Beispiele. Man kann sowohl als Coa tingmaterial das Material der ersten Schicht verwenden (Gold auf Gold, Silber auf Silber, Kupfer auf Kupfer). Man kann aber auch die Materialien austauschen (Gold auf Kupfer, Silber auf Kupfer, Gold auf Silber, Silber auf Gold, Kupfer auf Gold, Kupfer auf Silber). Zur Verminderung der transmittierten 2,7 keV Strahlung auf 90%-99,9% der ursprünglichen Strahlung an der Oberfläche sind Coatingdicken von Cu: 3-10 µm, Ag: 4-13 µm und Au: 500 nm-1,5 µm nötig.

Folgende Coating Materialien können ebenfalls verwendet werden:

Kohlenstoff

Kohlenstoff wird zum Beschichten von Herzklappen häufig verwen det. Er ist einfach durch Sputtering oder Verdampfen aufzubrin gen. Durch seine geringe Kernladungszahl ist es aber zur selek tiven Absorption ungeeignet. Kohlenstoff kann das Material vor Korrosion schützen.

Titan

Der Werkstoff Titan ist wegen seiner oxidischen Oberfläche be kanntermaßen biokompatibel. Er schützt das Material vor Korro sion und kann mit Abstrichen zur selektiven Absorption verwendet werden. Titan kann durch sputtern einfach auf die Implantats oberfläche gebracht werden.

Edelstahl

Es ist uns gelungen einen austenitischen Edelstahl mittels sput tern aufzubringen. Er zeichnet sich durch seine Biokompatibili tät, seiner Korrosionsfestigkeit und durch seine Fähigkeit zur selektiven Absorption aus.

Palladium

Inaktives Palladium ist gut für die selektive Absorption geeig net. Es kann wie das aktive Palladium durch sputtern, chemisches und elektrochemisches Abscheiden oder verdampfen aufgebracht werden. Es ist hinreichend biokompatibel (Werkstoff in der Den talmedizin) und wirkt korrosionsschützend.

Tantal

Tantal ist biokompatibel und wird häufig im Herzkreislaufbereich eingesetzt. Es besitzt durch seine große Kernladungszahl eine große Fähigkeit zur selektiven Absorption. Es wirkt außerdem korrosionschützend.

Polytetrafluorethylen

Polytetrafluorethylen ist biokompatibel, korrosionfest und kann mit Abstrichen wie Titan zur selektiven Absorption verwendet werden.

Polyethylen Terephthalat

Polyethylen Terephthalat ist biokompatibel, korrosionfest und kann mit Abstrichen zur selektiven Absorption verwendet werden.

Polymethyl Metacrylat

Polymethyl Metacrylat ist biokompatibel und korrosionfest, kann aber nicht zur selektiven Absorption verwendet werden.

Schichtdicken zur selektiven Absorption

Es sollen die niederenergetischen Röntgen- (2,70 keV) und Elekt ronenstrahlen (2,39 keV und 17,0 keV) zu 90%-99% absorbiert werden. Die restlichen Photonen (20,07 keV, 20,22 keV, 22,70 keV) sollen möglichst vollständig das Coating durchdringen.
C: d = 100-1000 µm
Ti: d = 10-100 µm
Edelstahl: d = 1-10 µm
Pd: d = 1-10 µm
Ta: d = 0,2-2 µm
Au: d = 0,2-2 µm
PTFE: d = 10-100 µm
PET: d = 50-500 µm
PMMA: d = 100-1000 µm.

Claims

1. Beschichtetes Implantat bei dem die Beschichtung mindestens aus einem Edelmetall und einem Metall, welches mindestens ein radioaktives Isotop enthält, besteht, wobei die Be schichtung aus mindestens zwei Schichten besteht, einer Schicht (1) aus Edelmetall und einer Schicht (2) aus dem Metall welches mindestens ein radioaktives Isotop enthält, wobei die Schichten (1, 2) elektrochemisch auf dem Implan tat aufgebracht und anschließend getempert wurden.

2. Beschichtetes Implantat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine weitere Schicht (3) aus biokompatiblem Material, die vor oder nach dem Tempern auf die Schicht (2) aufge bracht wurde.

3. Beschichtetes Implantat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine weitere Schicht (3) aus Edelmetall, die vor oder nach dem Tempern auf die Schicht (2) elektrochemisch aufge bracht wurde.

4. Beschichtetes Implantat nach einem der Ansprüche Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Edelmetall der Schichten (1, 3) Kupfer, Silber oder Gold ist.

5. Beschichtetes Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Metall Palladium und das radioaktive Isotop ¹⁰³Pd ist.

6. Beschichtetes Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht (3) so dick ist, daß sie 90-99,9% der 2,7 keV Röntgenstrahlung des radio aktiven Isotops ¹⁰³Pd absorbiert.

7. Beschichtetes Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Tempern bei einer Tempera tur zwischen 300 und 600°C erfolgt.