DE60120702T2

DE60120702T2 - Trägerfreie 103pd brachytherapiesamen

Info

Publication number: DE60120702T2
Application number: DE60120702T
Authority: DE
Inventors: Michael Downers Grove DROBNIK; Christopher Wauconda DROBNIK; Dave Wheeling BOLENBAUGH; S. Pamela Streamwood DAHL; Irene Skokie PAHIGIANIS; Scott Hoffman Estates ROMANOFF
Original assignee: Medi Physics Inc
Current assignee: Medi Physics Inc
Priority date: 2000-07-17
Filing date: 2001-07-16
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2021-07-17
Also published as: WO2002007784A2; CA2413822A1; ATE329625T1; MXPA03000528A; WO2002007784A3; EP1301216A2; ZA200300084B; EP1301216B1; AU2002224529A1; DE60120702D1; US20060052654A1; BR0112554A; US7988612B2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Radiotherapie und auf Träger-freie Palladium-103(¹⁰³Pd)-Brachytherapie-Seeds, die bei therapeutischen medizinischen Behandlungen verwendet werden. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf radioaktive Brachytherapie-Seeds, umfassend: (a) ein Träger-freies ¹⁰³Pd-Radioisotop, (b) ein Substrat für das Träger-freie ¹⁰³Pd-Radioisotop und (c) ein Gehäuse zum Einkapseln des Träger-freien ¹⁰³Pd-beladenen Substrats.
Hintergrund der Erfindung
Strahlungstherapie ist die Behandlung von Krankheiten und Zuständen, insbesondere die Behandlung von Tumoren, einschließlich maligne Tumoren, mit Strahlung. In der Strahlungstherapie ist es das schließliche Ziel, das maligne Gewebe zu zerstören, ohne einen übermäßigen Strahlungsschaden an nahezu gesundem, und möglicherweise lebensfähigem, Gewebe zu verursachen. Dies ist schwierig zu erreichen wegen der Nachbarschaft von malignem Gewebe zu gesundem Gewebe.
Medizinisches Personal und Forscher haben Verfahren zum bevorzugten Bestrahlen von tiefsitzendem erkrankten Gewebe im Gegensatz zu gesundem Gewebe entwickelt. Diese Verfahren umfassen die Verwendung von hoch-energetischen Röntgen-strahlen zusammen mit Crossfire- und Drehtechniken, die ein Strahlungsmuster erzeugen, das an der Stelle des erkrankten Gewebes maximiert ist. Nichts desto weniger erfolgt etwas Absorption und eine Schädigung von gesundem Gewebe unvermeidbar in dem Weg, durch den die Strahlung läuft, um am tiefsitzenden erkrankten Gewebe einzutreffen.
Ein Verfahren zum Begrenzen der Zone der Bestrahlung nutzt radioaktive Gegenstände in der Form von kleinen radioaktiven „Seeds", die permanent oder zeitweilig an der zu bestrahlenden Zone implantiert sind. Derartige Seeds enthalten eine radioaktive Quelle, die innerhalb einer versiegelten Kapsel angeordnet ist. Die kleine Größe der therapeutischen Seeds ermöglicht, dass die Seeds innerhalb oder nahe des zu behandelten Gewebes eingesetzt oder implantiert werden, zum Beispiel um das behandelte Gewebe gänzlich zu umgeben.
Strahlungsbehandlung kann eine zeitweilige Implantation einer radioaktiven Quelle für eine berechnete Zeitdauer beinhalten, gefolgt von Ihrer Entfernung. Alternativ kann die radioaktive Quelle im Patienten permanent implantiert sein und dort belassen werden, um in einen inerten Zustand über eine vorhersagbare Zeit zu zerfallen. Die Verwendung von temporärer oder permanenter Implantation hängt von der Krankheit oder dem behandelten Zustand, dem ausgewählten Radioisotop und der Dauer und Intensität der erforderlichen Behandlung ab.
Die Vorteile der interstitiellen Implantation eines Strahlungs-emittierenden Gegenstandes für eine lokalisierte Tumorbehandlung wurden lange erkannt. Interstitiell implantierte Gegenstände konzentrieren die Strahlung an einer Zone, bei der die Strahlungsbehandlung erforderlich ist, z. B. nahe oder innerhalb von erkranktem Gewebe, um erkranktes Gewebe direkt zu beeinflussen, während normales, gesundes Gewebe im Wesentlichen weniger Strahlung ausgesetzt wird, als Strahlung in den Körper von einer äußeren Quelle eingestrahlt wird.
Implantieren von radioaktiven Gegenständen in der Nachbarschaft oder direkt innerhalb eines erkrankten oder beschädigten Gewebes innerhalb eines Körpers ist eine Therapie, die als Brachytherapie (d. h. Kurzzeit-Therapie) bezeichnet wird. Brachytherapie ist ein allgemeiner Begriff für eine medizinische Behandlung, die die Andordung einer radioaktiven Quelle in der Nähe von erkranktem Gewebe beinhaltet. Brachytherapie wurde zur Verwendung in der Behandlung einer Vielfalt von Krankheiten und Zuständen vorgeschlagen, einschließlich Arthritis und Krebs, zum Beispiel Brust-, Gehirn-, Leber- und Ovarialkrebs, und speziell Prostatakrebs in Männern [siehe zum Beispiel J. C. Balsko et. al., The Urological Clinics of North America, 23, 633–650 (1996), und H. Ragde et al., Cancer, 80, 442–453 (1977)]. Diese Form der Therapie ermöglicht die Anwendung größerer Dosen von Strahlung direkt auf erkranktes oder beschädigtes Gewebe, wie Tumore.
Permanente Implantate für eine Prostatakrebsbehandlung umfassen Radioisotope mit relativ kurzen Halbwertszeiten und geringeren Energien relativ zu Radioisotopen, die in temporären Implantaten verwendet werden. Beispiele permanent implantierbarer Radioisotope umfassen Jod-125 und Palladium-103. Das Radioisotop ist allgemein auf einem Substrat angeordnet, das in einem Metallgehäuse eingekapselt ist, zum Beispiel einem Titangehäuse, um ein „Seed" zu bilden, das dann in dem Patienten implantiert wird.
Radioaktive Seeds sind offenbart zum Beispiel in Lawrence US-Patent 3351049 und Kubiatowicz US-Patent 4323055. US 3351049 offenbart herkömmliche Brachytherapie-Seeds, umfassend Titan-Behälter, die Ionenaustausch-Harzkugeln einkapseln, auf die ein radioaktives Ion, zum Beispiel ¹²⁵I oder ¹⁰³Pd adsorbiert worden ist. US 3351049 offenbart auch, dass ¹⁰³Pd, bevorzugt Träger-freies, auf einem 3,5 mm langen Kunststoffstab aufgebracht werden könnte. Jedoch offenbart US 3351049 keinerlei Verfahren des Beschichtens von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf dem Kunststoffstab. Wie im folgenden diskutiert war die einheitliche Verteilung von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf einem Substrat ein andauerndes und ungelöstes Problem. US 4323055 offenbart Brachytherapie-Seeds, umfassend eine Beschichtung eines radioaktiven Silberjodids auf einem Silberdraht, der innerhalb eines Titanbehälters eingekapselt ist. WO 97/19706 offenbart die Immobilisierung eines radioaktiven Pulvers innerhalb einer polymeren Matrix.
Die in früheren Patenten offenbarten Seeds umfassen eine kleine versiegelte Kapsel mit einem verlängerten Hohlraum, der das Radioisotop enthält, z. B. Jod-125 (¹²⁵I) oder Palladium-103 (¹⁰³Pd), adsorbiert auf einem Substrat. Derartige Seeds sind zur Verwendung mit Radioisotopen geeignet, die Strahlung emittieren, die zum Durchdringen der Kapselwände fähig ist. Deshalb enthalten die Seeds allgemein Radioisotope, die γ-Strahlung oder niedrig-energetische Röntgenstrahlen emittieren, im Gegensatz zu β-emittierenden Radioisotopen. Wegen der niedrig-energetischen Röntgenstrahlen, die von ¹²⁵I und ¹⁰³Pd emittiert werden, und der kurzen Halbwertszeit von ¹²⁵I und ¹⁰³Pd können die Seeds im Gewebe eines Patienten unbegrenzt implantiert bleiben, ohne übermäßigen Schaden an umgebendem gesundem Gewebe oder übermäßige, Bestrahlung anderer Individuen nahe dem Patienten.
Um effektiv zu wirken, sollte die Strahlung, die vom Radioisotop innerhalb des Seeds emittiert wird, nicht blockiert oder auf andere Weise übermäßig abgeschwächt werden. Seeds, die auf Metalldrahtsubstraten basieren, besitzen den Nachteil, dass ein Teil der Radioaktivität durch das Drahtsubstrat selbst absorbiert wird, d. h. die radioaktiven Emissionen vom Seed werden durch den Draht abgeschwächt. Die Menge an Radioaktivität, die durch den Draht absorbiert wird, steigt, wenn die Ordnungszahl (d. h. Z) des Metalldrahtssubstrats steigt. Das genaue Ausmaß der Abschwächung bezieht sich auf die Identität und die Dimensionen des Drahtsubstrats. Zum Beispiel besitzt Silberjodid-125, das auf einem 0,5 mm-Durchmesser-Silberdraht geschichtet ist, bis zu 40–50% der Radioaktivität, die durch den Silberdraht absorbiert wird. Deshalb wird bei der Herstellung eines radioaktiven Seeds einer vorgewählten Aktivität zusätzliches ¹²⁵I auf den Draht geladen, um der Absorption der Radioaktivität durch den Draht und auch durch die Seedkapsel Rechnung zu tragen. Da die vorgewählte Radioaktivität des Seeds steigt, steigen auch die Kosten der zusätzlichen Menge des Radioisotops, die auf das Drahtsubstrat geladen wird.
Strahlung, die vom Radioisotop emittiert wird, sollte auch einheitlich vom Seed in alle Richtungen verteilt werden, d. h. in einer isotropen radialen Verteilung. Das Bereitstellen einer einheitlichen Verteilung von Strahlung von einem Seed war schwierig zu erreichen. Zum Beispiel besitzen gegenwärtige Seeds ein Radioisotop adsorbiert auf einem Trägersubstrat, das in einem Metallgehäuse angeordnet ist, das an den Enden verschweißt ist. Die vorteilhaftesten Materialien der Konstruktion für das Gehäuse, das den Radioisotop-beladenen Träger einkapselt, sind Edelstahl, Titan und andere Metalle niedriger Ordnungszahl, wobei Titan und Titanlegierungen bevorzugt sind. Jedoch existieren Probleme im Bezug auf das Versiegeln von Gehäusen, die aus diesen Materialien erzeugt sind.
Insbesondere sind metallische Gehäuse typischerweise durch Schweißen versiegelt, aber das Schweißen derartiger kleiner Gehäuse ist schwierig, weil das Schweißen lokal die Gehäusewanddicke vergrößern kann oder Materialien höherer Ordnungszahl an den Enden des Gehäuses einführen kann, an denen die Schweißnähte angeordnet sind. Das Vorhandensein derartiger lokalisierter Anomalitäten kann die geometrische Konfiguration an den geschweißten Enden beträchtlich ändern, was zu unerwünschten Schatteneffekten im Strahlungsmuster führt, das vom Seed austritt. Derartige Seeds besitzen auch den Nachteil des Lieferns einer nicht-homogenen Strahlungsdosis an das Ziel aufgrund ihrer Konstruktion, d. h. die relativ dicken Enden schwächen die austretende Strahlung mehr ab als der relativ dünne Körper des Seeds.
Problemen wurde auch beim homogenen Aufbringen des Radioisotops auf das Substrat begegnet. Brachytherapie-Seeds sind in ihrer Größe klein, und die Menge des Radioisotops, das in jedem Seed vorhanden ist, ist extrem gering, z. B. weniger als 1 × 10^–6 g radioaktives Isotop pro Seed. Die Menge des in jedem Seed vorhandenen Radioisotops nimmt notwendigerweise ab, wenn die spezifische Aktivität des Isotops zunimmt. Dies führt zu ernsthaften Handhabungs- und Herstellungsproblemen im Bezug auf das homogene Aufbringen einer kleinen chemischen Menge von Radioisotop auf dem Substrat, insbesondere wenn das Radioisotop Träger-frei ist. Diese Probleme, zusammen mit Sicherheitsproblemen steigen im Umfang, wenn die Radioaktivität des Isotops steigt.
Mehrere Patente sind auf implantierbare radioaktive Seeds zur Verwendung in der Brachytherapie gerichtet. Beispiele derartiger Patente umfassen Kubiatowicz US-Patent 4323055; Suthanthiran US-Patent 4891165; Russel, Jr. et. al. US-Patente 4784116 und 4702228; Lawrence US-Patent 3351049; Good US-Patent 5342283; Carden, Jr. US-Patent 5405309; und Langton et. al. US-Patent 5460592.
US 5405309 betrifft das zuvor erwähnte Problem der einheitlichen Verteilung von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf einem Substrat. Das spezifische Problem, das die US 5405309 betrifft, ist, dass Träger-freie Radioisotope in einem Seed in verschwindend kleinen Mengen vorhanden sind, und dass eine Verwendung einer extrem verdünnten Träger-freien Radioisotopen-Lösung beträchtliche Handhabungsprobleme bietet, zusätzlich zu Sicherheitsproblemen, die mit einer intensiv radioaktiven Zusammensetzung zusammenhängt. US 5405309 lehrt, dass ¹⁰³Pd einfacher, gleichmäßiger und sicherer auf einem Substrat aufgebracht werden kann durch Zumischen von nicht-radioaktiven Palladiummetall (d. h. Träger-Pd) mit Träger-freiem ¹⁰³Pd, um die physikalische Masse das Palladiums zu vergrößern und die Aufbringung des Palladiums auf dem Substrat zu vereinfachen.
Weil ¹⁰³Pd kostenintensiv herzustellen ist, ist es wichtig, dass die Aufbringung des ¹⁰³Pd-Radioisotops auf dem Substrat so effizient und reproduzierbar wie möglich ist. Das Verfahren der US 5405309 nutzt das galvanische Beschichten, d. h. einen Prozess, der das Durchlaufen eines elektrischen Stromes beinhaltet, um eine homogene Verteilung von ¹⁰³Pd auf dem Substrat zu erreichen. Jedoch schwächt die Zugabe von nicht-radioaktiven Palladiummetall d. h. Träger-Palladium, um das galvanische Beschichten von ¹⁰³Pd zu vereinfachen, die niedrig-energetischen Röntgenstrahlungsemissionen des ¹⁰³Pd, das auf dem Substrat adsorbiert ist, durch Bereitstellen eines zusätzlichen Materials hoher Z ab, das die Strahlung abschwächt, die von radioaktivem ¹⁰³Pd ausstrahlt. Das Ergebnis ist, dass zusätzliches ¹⁰³Pd auf das Substrat aufgebracht werden muss, um mindestens eine radioaktive Schwellendosis zu erreichen. Dies trägt zu den Kosten derartiger ¹⁰³Pd-Seeds bei. Es ist ein Hauptnachteil, kostenintensives Träger-freies ¹⁰³Pd herzusteilen (z. B. unter Verwenden eines hochenergetischen Zyklotrons), dann ein Verfahren zu verwenden, das ein Produkt bereitstellt, bei dem ein Teil der radioaktiven Emissionen effektiv durch Verdünnung von Träger-freiem ¹⁰³Pd mit Träger-Pd verloren geht.
Obwohl die oben genannten Patente Verbesserungen in Seeds zur Verwendung in der Brachytherapie veranschaulichen, unterliegt die Technik immer noch dem Problem des Bereitstellens eines ¹⁰³Pd-Seeds, das gleichzeitig einfach herzustellen ist und eine einheitliche Verteilung des Radioisotops auf dem Substrat besitzt, während die Abschwächung der Radioaktivität, die vom Seed ausgestrahlt wird, minimiert wird. Die vorliegende Erfindung ist darauf gerichtet, ¹⁰³Pd-Brachytherapie Seeds mit diesen Eigenschaften bereitzustellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf ¹⁰³Pd-enthaltende Brachytherapie-Seeds. Insbesondere ist die Erfindung gerichtet auf Träger-freie ¹⁰³Pd-Brachytherapie-Seeds, wobei das Träger-freie ¹⁰³Pd homogen auf einem Substrat abgeschieden ist, um eine einheitliche Strahlungsdosis bei der Behandlung einer Krankheit, wie Krebs, bereitzustellen.
Demgemäß ist es ein Aspekt der vorliegenden Erfindung, Brachytherapie-Seeds bereitzustellen, umfassend Träger-freies ¹⁰³Pd, adsorbiert auf der Oberfläche eines geeigneten Substrats, dem nicht-radioaktives Palladium fehlt. Bevorzugt besitzt das Seed eine Gesamtaktivität von ungefähr 10 bis 75 MBq (ca. 0,3 bis 2 mCi), bevorzugt 25 bis 50 MBq (ca. 0,7 bis 1,4 mCi), und bevorzugter 30 bis 45 MBq (ca. 0,8 bis 1,2 mCi).
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zum Herstellen eines Brachytherapie-Seeds bereitzustellen, umfassend Träger-freies ¹⁰³Pd, adsorbiert auf einem Substrat mit einer Oberfläche, der nicht-radioaktives Palladium fehlt. Das Verfahren umfasst eine stromlose Abscheidung von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf einem Substrat.
Ein noch anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es, ein Substrat für ein Träger-freies ¹⁰³Pd-Brachytherapie-Seed bereitzustellen, bei dem in einer Ausführungsform das Substrat umfasst einen Kern eines strahlenundurchlässigen Metalls (z. B. Silber), eine Hülle eines strahlendurchlässigen Metalls (z. B. Aluminium), die den Kern umgibt, und eine Beschichtung eines Materials, das für eine stromlose Abscheidung von ¹⁰³Pd (z. B. Kupfer oder Nickel) geeignet ist, aufgebracht über der strahlendurchlässigen Metallhülle. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die äußere Metallbeschichtung Nickel.
In einer anderen Ausführungsform umfasst der Kern des Substrats einen strahlendurchlässigen Kern, wie ein Polymer, Graphit oder ein Metall einer niedrigen Ordnungszahl (Z), wie Aluminium, dem eine Oberfläche fehlt, wobei der Oberflächenbeschichtung nicht-radioaktives Palladium fehlt. Der strahlendurchlässige Kern ist mit einem Material beschichtet, das für eine stromlose Abscheidung von ¹⁰³Pd geeignet ist.
Diese und andere Aspekte der Erfindung werden offenbarer von der folgenden detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen, betrachtet in Zusammenhang mit den Figuren.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Teil- Schnittseitenansicht eines vorliegenden Brachytherapie-Seeds;
2 ist eine Schnittseitenansicht einer anderen Ausführungsform eines vorliegenden Brachytherapie-Seeds;
3 ist eine Querschnittsansicht einer Ausführungsform eines Substrats für ein vorliegendes Brachytherapie-Seed.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die Brachytherapie ist eine Form der Strahlungstherapie, bei der eine radioaktive Quelle nahe oder innerhalb eines Strahlungsziels, z. B. eines Tumors, positioniert wird. Die radioaktive Quelle wird in der Form eines Seeds geliefert, das ein Radioisotop enthält, das auf einem Substrat aufgebracht worden ist. Der Radioisotop-beladene Träger ist eingekapselt von einem und versiegelt innerhalb eines geeigneten Metallgehäuses.
Verschiedene Radioisotope wurden in der Brachytherapie verwendet, und mehrere Faktoren werden betrachtet, wenn entschieden wird, welches Radioisotop für eine bestimmte Therapie verwendet wird. Diese Faktoren umfassen den Typ und die Intensität der Strahlung, die aus dem Radioisotop austritt, die Halbwertszeit des Radioisotops und die besondere Krankheit oder den Zustand, die/der behandelt wird. Die Entscheidung umfasst auch Betrachtungen der Wirksamkeit der Strahlung, der Sicherheit für umgebendes gesundes Gewebe und der Sicherheit für medizinisches Personal, das die Brachytherapie-Seeds handhabt und implantiert.
Die Schwellenstrahlungsdosis, die zum Behandeln einer besonderen Krankheit erforderlich ist, wie eine Krebsart, ist ein wichtiger Parameter beim Entwerfen eines Brachytherapie-Seeds. Eine Schwellendosierung muss die Zielstelle für eine wirksame Behandlung erreichen, aber ein beträchtlicher Prozentsatz der Strahlung, die von einem Brachytherapie-Seed emittiert wird, wird abgeschwächt und ist unverfügbar für therapeutische Zwecke. Zum Beispiel absorbiert das Substrat einen beträchtlichen Teil der emittierten Strahlung, und das Gehäuse schwächt weiter Strahlung ab, die aus dem Seed austritt. Zusätzlich können frühere Seed-Designs davon betroffen sein, dass das Radioisotop ungleichmäßig auf dem Substrat verteilt ist. Dies führt zu einer ungleichmäßigen Strahlungsdosis, die aus dem Seed als ein Ganzes austritt. Demgemäß wird die Menge des Radiopisotops, das auf dem Träger aufgebracht wird, derart vergrößert, dass das Seed als ein Ganzes mindestens die Schwellenstrahlungsdosis emittiert, die zum Behandeln der Krankheit notwendig ist.
Es würde deshalb erwünscht sein, ein Brachytherapie-Seed bereitzustellen, bei dem die Abschwächung der Strahlung, die aus dem Radioisotop austritt, verringert ist. Das Verringern des Ausmaßes der Abschwächung, während die Schwellenstrahlungsdosis zum Behandeln der Krankheit aufrecht erhalten wird, besitzt mehrere Vorteile, einschließlich einer verringerten Bruttomenge des Radioisotops, das auf dem Substrat aufgebracht wird, einer vergrößerten Sicherheit für das Personal, das die Seeds herstellt, handhabt und implantiert, und beträchtliche Kostenersparnisse.
In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung bereit:
Ein Brachytherapie-Seed, umfassend:

(a) ein Substrat, dem nicht-radioaktives Palladium fehlt, mit einer Oberfläche, die für die stromlose Abscheidung von Palladium geeignet ist,
(b) Träger-freies ¹⁰³Pd, das auf der Oberfläche des Substrats abgeschieden ist, um ein Träger-freies ¹⁰³Pd-beladenes Substrat bereitzustellen; und
(c) ein biokompatibles Gehäuse zum Einkapseln des Träger-freien ¹⁰³Pd-beladenen Substrats.

Die vorliegende Erfindung ist deshalb gerichtet auf Träger-freie ¹⁰³Pd-Seeds, d. h. Seeds, die frei von nicht-radioaktivem Palladium und anderen Metallen sind, und auf Verfahren zum Herstellen derartiger Seeds. Wie hier verwendet, ist „Träger-freies ¹⁰³Pd" als Palladium-103 definiert, das kein nicht-radioaktives Palladiummetall oder andere zugegebene Palladiumisotope oder andere nicht-radioaktive Metalle als einen Träger umfasst. Das vorliegende Verfahren nutzt die stromlose Beschichtung von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf ein Substrat. Mit dem Begriff „stromlos" ist ein Verfahren gemeint, das nicht den Durchlauf eines elektrischen Stromes nutzt. Als eine Folge ist die Seedherstellung vereinfacht, und kein zusätzlicher Träger ist vorhanden, um ¹⁰³Pd-Emissionen abzuschwächen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein einfaches und wirksames Verfahren zum Abscheiden von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf ein Substrat bereit, das wiederum in ein Seed-Gehäuse geladen wird. Ein bevorzugtes Verfahren nutzt eine stromlose Abscheidung von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf eine Oberfläche eines „Draht"- oder „Stift"-(d. h. ein kurzer metallischer Stab)-Substrats.
Mit dem Begriff „Oberfläche, geeignet für die stromlose Abscheidung von Palladium" ist ein Oberflächenmaterial gemeint, das bei Kontakt mit Palladiumionen in Lösung bei Vorhandensein eines Reduktionsmittels reagiert, um Palladiummetall auf der Oberfläche in einer autokatalytischen chemischen Reduktion abzuscheiden. Insbesondere wird Träger-freies ¹⁰³Pd auf einer katalytischen Substratoberfläche aus einer Lösung; die ¹⁰³Pd und ein Reduktionsmittel enthält, abgeschieden. Bevorzugte derartige Oberflächenmaterialien, die für die stromlose Abscheidung von Palladium geeignet sind, sind Nickel, Kupfer oder Mischungen davon. Nickel ist speziell bevorzugt.
Geeigneter Weise ist das Substrat ein zylindrischer Stab oder ein Draht mit einer behandelten Oberfläche, auf die das Träger-freie ¹⁰³Pd aufgebracht wird. Das Substrat dient vorwiegend als ein fester Träger, auf dem das Träger-freie ¹⁰³Pd einheitlich abgeschieden wird. Ein Substrat, das in der vorliegenden Erfindung genutzt wird, kann aus einem beliebigen Material konstruiert sein, das als ein fester Träger für das Träger-freie ¹⁰³Pd dient. Es ist bevorzugt, dass das Substrat aus einem Material konstruiert ist, das durch Röntgenstrahlen detektierbar ist d. h. dass strahlenundurchlässig ist, um als ein Röntgenstrahlungsmarker zu dienen. Dies ermöglicht medizinischem Personal, die Seeds in der Nähe von oder in der Zielstelle genau zu positionieren, und den Patienten an einem späteren Datum zu scannen, um zu bestimmen, ob sich die Seeds von der Zielstelle bewegt haben.
Das Substrat ist deshalb aus einem beliebigen Material konstruiert, auf dem die erforderliche therapeutische Menge von Träger-freiem ¹⁰³Pd angebracht werden kann, und das bevorzugt durch Röntgenstrahlen oder andere Detektionsmittel detektierbar ist. Silber und Kupfer sind bevorzugte Materialien für das Substrat, weil diese Materialien eine gute Röntgenstrahlungs-Sichtbarmachung bereitstellen. Ferner kann Träger-freies ¹⁰³Pd auch einfach auf einer Kupferoberfläche angebracht werden. Andere Röntgenstrahlungs-undurchlässige Metalle, wie Gold und Eisen beispielsweise, können als ein Substrat verwendet werden. Das Substrat kann auch ein strahlendurchlässiges Metall oder ein nicht-metallisches Material wie ein Polymer- oder Graphitstab sein, der fähig ist, dass auf ihn Träger-freies ¹⁰³Pd durch ein stromloses Verfahren abgeschieden wird. Wenn das Substrat ein strahlenundurchlässiges Metall umfasst, besitzen derartige Substrate den Vorteil, dass sie sowohl als ein Träger für das Radioisotop als auch ein Marker für die Detektion des Seeds fungieren.
Außerdem kann, weil das Substrat im Allgemeinen mit der Form des Gehäuses übereinstimmt, die genaue Stelle und Orientierung des Seeds im Gewebe aus beispielsweise Röntgenstrahlungsaufnahmen bestimmt werden. Bevorzugte Substrate umfassen (a) einen einfachen strahlenundurchlässigen Metallstab oder (b) einen strahlendurchlässigen Metall-, Polymer- oder Graphitstab. Geeignete und bevorzugte Substrate sind detailliert unten beschrieben.
Die Substrate der vorliegenden Erfindung sind im Allgemeinen in Ihrer Form nadelförmig, und besitzen einen kreisförmigen Querschnitt. Sie sind von einer geeigneten Länge und Durchmesser für eine einfache Einlagerung in ein Seedgehäuse und belegen bevorzugt einen wesentlichen Teil des Gehäusehohlraums. Das Substrat ist bevorzugt ungefähr 3 mm lang und 0,5 mm im Durchmesser (Maximum), wenn es in einem Standardgehäuse mit einer Länge von 4,5 mm und einem äußeren Durchmesser von 0,8 mm verwendet wird. Ein 3 mm langes Substrat führt zu einer minimalen Verschiebung innerhalb des Gehäuses, während angemessener Raum ermöglicht wird, um die Enden des Gehäuses zu schweißen, ohne das Substrat nachteilig zu beeinflussen. Der Durchmesser des Substrats beträgt ungefähr 0,1 mm bis ungefähr 0,7 mm (der maximale Innendurchmesser eines herkömmlichen Gehäuses). Der bevorzugte Durchmesser beträgt ungefähr 0,5 mm, der, falls benötigt, eine gute Röntgenstrahlungs-Sichtbarmachung bereitstellt, relativ einfach zu handhaben ist während der Seed-herstellung und leicht in das Seedgehäuse gleitet, ohne gegen die Innenwände des Gehäuses zu reiben. Das Substrat kann auch in der Form kugelförmig sein.
Das Brachytherapie-Seed der vorliegenden Erfindung emittiert einheitlich Strahlung über seine ganze Geometrie, wegen einer homogenen Verteilung von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf dem Substrat. Eine einheitliche Strahlungsemission von dem Seed verringert die Menge des Radioisotops, das benötigt wird, um eine therapeutische Dosis bereitzustellen, weil das Seed keinerlei relativ „kalten" Spots aufweist, die einer ungleichmäßigen Verteilung von ¹⁰³Pd auf dem Substrat zugeschrieben werden. Daher erfordert das Seed nicht einen so großen Überschuss von Träger-freiem ¹⁰³Pd, um eine radioaktive Schwellendosis bereitzustellen, und das Seed als ein Ganzes liefert eine therapeutische radioaktive Dosis an das Ziel. Vorherige ¹⁰³Pd-Seeds nutzten nicht-radioaktives Träger-Palladium, um das ¹⁰³Pd zu verdünnen, was eine einheitliche Verteilung von ¹⁰³Pd auf dem Substrat erlaubte. Zum Beispiel siehe US 5405309 , das Träger-Pd zu Träger-freiem ¹⁰³Pd hinzufügt, und US 4702228 , das ¹⁰³Pd-angereichertes Palladium nutzt, das auch nicht-radioaktiven Pd-Träger enthält. Im Gegensatz dazu nutzt die vorliegende Erfindung Träger-freies ¹⁰³Pd.
Die mit Träger-freiem ¹⁰³Pd beladenen Substrate der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch ein stromloses Abscheidungsverfahren. Die stromlose Abscheidung von Metallen, einschließlich Palladium, ist offenbart beispielsweise in Heugh et. al. US 4255194 ; Abys US 4424421 ; Josso et. al. US 5085693 ; Das et. al. US 5264288 ; und Feldstein et. al. US 5420477 . Die vorliegende Erfindung zeigt, dass Träger-freies ¹⁰³Pd auf ein Substrat abgeschieden werden kann, um ein Seedprodukt mit einer offenbaren Aktivität von ungefähr 37 MBq (1 mCi) ¹⁰³Pd bereitzustellen. Das Träger-freie ¹⁰³Pd kann durch ein stromloses Verfahren abgeschieden werden unter Verwenden von entweder (a) einer sauren Lösung zur stromlosen Beschichtung mit Träger-freiem ¹⁰³Pd in 0,1 bis 0,001 N HCl, (b) einer alkalischen Lösung zur stromlosen Beschichtung, die Träger-freies ¹⁰³Pd, Ammoniumsulfat (13,2 g/l), Ammoniumcitrat (24,3 g/l) und Ammoniumhydroxid (50 ml/l) enthält.
Nach der Abscheidung wird das Träger-freie ¹⁰³Pd-beladene Substrat innerhalb eines biokompatiblen Gehäuses versiegelt. Mit dem Begriff „biokompatibel" ist ein Material gemeint, dass nicht korrodiert, wenn es in Kontakt mit Körperflüssigkeiten kommt, und nicht-toxisch ist, wenn es in dem Körper eines Patienten implantiert ist.
Ein Brachytherapie-Seedgehäuse wird typischerweise aus einem zylindrischen Röhrchen aus einem Metall hergestellt, das eine angemessene dünne Wandstärke bereitstellt, und das leicht ermöglicht, dass Strahlung einheitlich durch das Material dringt. Die dünnen Wände erlauben einem größeren Substrat, in dem Seed angeordnet zu werden, und verringert die Abschwächung der emittierten Strahlung. Geeignete Gehäusematerialien sind Metalle, und typischerweise Metalle mit einer niedrigen Ordnungszahl, wie Edelstahllegierung, Titan oder Titanlegierung. Metalle höherer Ordnungszahl, wie Gold oder Platin, schwächen die Strahlung, die aus dem Träger-freiem ¹⁰³Pd-beladenen Substrat austritt, zu sehr ab, um per se nützlich zu sein. Jedoch sind Metalle höherer Ordnungszahl nützlich als ein Metallüberzug über verschiedenen Materialien niedriger Ordnungszahl, wie Beryllium, das andernfalls zu toxisch ist, falls es ohne eine äußere biokompatible Beschichtung verwendet wird. Andere geeignete Gehäusematerialien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Tantal, Nickellegierungen, Kupferlegierungen und Aluminiumlegierungen. Falls das Seed für eine Detektion durch Ultraschall entworfen ist, im Gegensatz zu Röntgenstrahlen, kann das Gehäuse aus einem echogenen Material hergestellt sein, z. B. kann das Gehäuse vorwiegend Aluminium sein. Geeignete Gehäusematerialien umfassen auch inerte synthetische Materialien, zum Beispiel Teflon^TM. Das Gehäuse wird vollständig versiegelt, so dass es keine Gefahr eines Lecks gibt.
Titan, das eine niedrige Ordnungszahl und ein hohes Festigkeits-zu-Gewicht-Verhältnis besitzt, ist das bevorzugte Gehäusematerial. Titan ist außergewöhnlich korrosionsbeständig und ist zufriedenstellend vom Standpunkt der Biokompatibilität aus. Bevorzugt ist das Titan eine reine Legierung, um gute Arbeitseigenschaften sicherzustellen. Die Wanddicke eines Titangehäuses kann ungefähr 0,025 bis ungefähr 0,127 mm betragen, wobei eine Strahlungsabschwächung ungefähr 7% pro 0,025 mm beträgt. Eine optimale Wanddicke für ein Titangehäuse beträgt ungefähr 0,051 mm. Beispiele von Gehäuse-Designs sind in 1 und 2 dargestellt.
Ein einzelnes Gehäuse kann ein radiomarkiertes Substrat enthalten, das im wesentlichen den gesamten Hohlraum innerhalb des Gehäuses belegt. Alternativ kann jedes Gehäuse zwei oder mehr derartige Substrate enthalten, zum Beispiel gegebenenfalls getrennt durch einen geeigneten Spacer. Die Substratanordnung ist derart, dass es ein einheitliches Strahlungsfeld gibt, das aus dem Seed austritt.
Ein Beispiel eines vorliegenden Brachytherapie-Seeds ist in 1 dargestellt, wobei ein Seed [1] eine therapeutische Menge von Träger-freiem ¹⁰³Pd [2], angeordnet auf einem Substrat [3] enthält. Das Träger-freie ¹⁰³Pd-beladene Substrat [3] ist in einem Hohlraum [5] eines zylindrischen Gehäuses [4] angeordnet. Das Gehäuse [4] ist an Enden [6] und [7] versiegelt, typischerweise durch Schweißen. 2 stellt eine andere Ausführungsform eines vorliegenden Brachytherapie-Seeds [10] mit einem Träger-freien ¹⁰³Pd-belanden Substrat [12], eingekapselt durch ein Gehäuse [14] dar. Das Gehäuse [14] ist ein Röhrchen mit einem Zentrumsabschnitt [16] und zwei Endabschnitten [18]. Der Zentrumsabschnitt [16] besitzt einen Durchmesser [d₁], der im Wesentlichen größer ist als der Durchmesser [d₂] der Endabschnitte [18]. Die Enden [20] und [22] sind versiegelt, zum Beispiel durch Plasmaentladungsschweißen.
In 2 ist ein zylindrisches Röhrchen, wie ein Titanröhrchen, von einheitlichem Durchmesser an jedem Ende tiefgezogen, um ein Röhrchen mit einem Zentrumsabschnitt eines ersten Durchmessers und Endabschnitten eines zweiten Durchmessers bereitzustellen, wobei der zweite Durchmesser im Wesentlichen geringer ist als der erste Durchmesser. Im Besonderen beträgt der Durchmesser jedes Endabschnittes des tiefgezogenen Röhrchens unabhängig ungefähr 25% bis 80% weniger als der Durchmesser des Zentrumsabschnitts des Röhrchens. Die Gehäuseenden sind durch Standardtechniken versiegelt, wie Plasmaentladung, Laser-, Elektronenstrahl- oder Wolfram-Inertgas(TIG)-schweißen.
Die gesamte Größe eines Brachytherapie-Seedgehäuses ist entworfen für die Implantation durch Lochpenetration oder Injektion, z. B. durch eine hypodermische Nadel oder eine ähnliche Vorrichtung, die speziell zum Positionieren von Brachytherapie-Seeds entworfen ist. Deshalb besitzt das Gehäuse einen relativ engen maximalen äußeren Durchmesser von ungefähr 0,25 bis ungefähr 1 mm, und ungefähr 0,25 bis ungefähr 25 mm in der Länge. Für die permanente Implantation, wie durch eine hypodermische Injektion, beträgt der äußere Durchmesser des Seeds bevorzugt ungefähr 0,80 mm und ist klein genug, um durch eine hypodermische Nadel mit einem 17-Eichmaß zu passen. Das Seed ist typischerweise ungefähr 4 bis 5 mm lang. Derartige Seeds zeigen eine minimale Bewegung in dem Gewebe und wandern nicht aus dem Gebiet, in dem sie implantiert sind.
Träger-freies ¹⁰³Pd wird durch eine Hoch-Strom-Zyklotronbombardierung eines Rhodiumziels bei einer Energie von ungefähr 15 bis ungefähr 20, und typischerweise ungefähr 18 MeV (Megaelektronenvolt) hergestellt. ¹⁰³Pd, das in einem Zyklotron produziert wird, ist Träger-frei, anders als mit einem Kernreaktor produziertes ¹⁰³Pd. ¹⁰³Pd, das in einen Kernreaktor produziert ist, resultiert aus der Bombardierung von ¹⁰²Pd. Das Isotopenverhältnis von ¹⁰²Pd beträgt 1,0% eines natürlichen auftretenden Palladiums. Das am meisten angereicherte ¹⁰²Pd, das in dem ¹⁰³Pd-Reaktorverfahren verwendet werden kann, enthält ungefähr 75 bis 80% ¹⁰²Pd, wobei die verbleibenden 20 bis 25% andere Pd- und Nicht-Pd-Isotope sind. Die maximale spezifische Aktivität von ¹⁰³Pd, das in einem Kernreaktor erzeugt ist, beträgt ungefähr 12 950 GBq/g (ca. 350 Ci/g). Im Gegensatz dazu besitzt Träger-freies ¹⁰³Pd, das in einem Zyklotron hergestellt ist, eine spezifische Aktivität von 2 775 000 GBq/g (ca. 75 000 Ci/g).
Der Begriff „spezifische Aktivität", wie hier verwendet, bedeutet die Gesamtaktivität von ¹⁰³Pd pro Gramm des Materials. Der Begriff „therapeutische oder offenbare Aktivität", wie hier verwendet, bedeutet die ¹⁰³Pd-Aktivität, wie bestimmt vom Messen der Röntgenstrahlungsintensität außerhalb des Seeds. Dies ist die therapeutische Aktivität, die die Krankheit oder den Zustand behandelt, und deshalb die Aktivität, die verwendet wird, wenn ein Behandlungsplan für einen Patienten entwickelt wird.
Es kann gesehen werden, dass das Nutzen von Träger-freiem ¹⁰³Pd als das Radioisotop die Bruttomenge des Pd stark verringert, das auf dem Substrat adsorbiert ist, wegen der extrem hohen spezifischen Aktivität von Träger-freiem ¹⁰³Pd. Durch Adsorbieren von nur Träger-freiem ¹⁰³Pd auf einem Substrat wird die Abschwächung der ¹⁰³Pd-Emissionen verringert, weil das nicht-radioaktive Träger-Pd nicht auf dem Substrat vorhanden ist. Zusätzlich wird der Schritt des Zugebens von Träger-Pd zu Träger-freiem ¹⁰³Pd eliminiert, wodurch ein Manipulationsschritt eliminiert wird, der ein sehr stark radioaktives Material beinhaltet.
Träger-freies ¹⁰³Pd kann zum Beispiel hergestellt werden durch Abscheiden von Rhodiummetall auf ein geeignetes Substrat, wie ein Kupfer- oder ein Silbersubstrat. Das resultierende Rhodiumziel wird dann in einem geladenen Teilchenbeschleuniger angeordnet, wie ein Zyklotron, und mit Protonen oder Deuteronen bombardiert. Die Energie der auftreffenden Teilchen, d. h. ungefähr 18 MeV, wird derart ausgewählt, dass im Wesentlichen nur die Pd-Atome, die auf dem Rhodiumziel erzeugt werden, ¹⁰³Pd sind, das heißt, das ¹⁰³Pd ist Träger-frei.
Das Rhodiummetallziel, dass das Träger-freie ¹⁰³Pd enthält, wird dann behandelt, um das Rhodiummetall vom Substrat zu entfernen, zum Beispiel durch Ätzen mit einer Säure, wie Salpetersäure (HNO₃). Dieser Entfernungsschritt wird oft ausgeführt durch mechanisches Unterbrechen der Kontinuität der Rhodiumschicht auf dem Substrat, zum Beispiel durch Perforieren der Rhodiumoberfläche mit einem scharf zugespitzten Werkzeug. Die freigelegte (d. h. nicht-Abscheidungs-enthaltende) Substratoberfläche wird durch eine inerte bedeckende Schicht geschützt und das perforierte Ziel wird in ein HNO₃-Bad eingetaucht. Eine Mischung, die Rhodiumplättchen enthält, resultiert, die dann filtriert wird, um die festen Rhodiumplättchen, die das ¹⁰³Pd enthalten, wiederzugewinnen. Die wiedergewonnenen Rhodiumplättchen werden auf dem Filter gespült und die Plättchen zusammen mit dem Filter werden in einem Ofen angeordnet und erwärmt, um das Filter zu zersetzen und die Rhodiummetallplättchen, die das ¹⁰³Pd enthalten, zurückzulassen.
Die Rhodiummetallplättchen werden dann teilweise in geschmolzenem NaHSO₄ (Natriumbisulfat) aufgelöst, und die resultierende NaHSO₄/Rhodiumplättchenmischung wird in verdünnter Salzsäure (HCl) aufgelöst. Diese Prozedur wird mehrere Male wiederholt, um irgendwelches verbleibendes Rhodiummetall, das Träger-freies ¹⁰³Pd enthält, aufzulösen.
Dieses Verfahren des Herstellens von Träger-freiem ¹⁰³Pd ist vollständig offenbart in Carden, Jr., K. US 5405309 .
Alternativ kann Träger-freies ¹⁰³Pd durch das Hochstrom-Zyklotronbombardment eines natürlichen Rhodiumziels mit Protonen bei einer Energie von annähernd 18 MeV hergestellt werden. Das Rhodiumzyklotronziel wird hergestellt durch galvanisches Beschichten von natürlichem Rhodium auf einen Kupferträger. Nach der Bombardierung wird der mit Rhodium galvanisch beschichtete Bereich des Kupferträgers vom Volumen des Kupferträgers entfernt, d. h. der mit Rhodium galvanisch beschichtete Bereich wird aus dem Träger ausgestanzt. Der Rhodiumbereich wird dann in einer 50%-igen Salpetersäurelösung angeordnet, um die verbleibende Kupferunterschicht zu entfernen. Das Rhodiummetall wird als nächstes in konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Wasserstoff-tetrachlorlaurat-trihydrat kann zugegeben werden (z. B. 2 bis 3 mal das Gewicht von Rhodium, bevorzugt die stöchiometrische Menge von Rhodium), um die Auflösung zu beschleunigen. Zusätzlich kann die Auflösung durch Erwärmen der Salzsäure und Anlegen eines Wechselstromes mit Graphitelektroden vereinfacht werden.
Die resultierende Lösung enthält Rhodiummetall, Rhodiumisotope und ¹⁰³Pd in einer annähert 6 N Salzsäure. Die Lösung wird in einen Extraktor transferiert und eine organische Verbindung z. B. 0,25%-ige α-Furyldioxim in 20%-igen wässrigen Ethanol, wird dann zugegeben, um einen organisch löslichen ¹⁰³Pd-Metallkomplex zu erzeugen. Dieser Komplex wird mit Chloroform (3 × 50 mm) extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit verdünnter Salzsäure gewaschen, dann wird das Chloroform zum Trocknen verdampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung von Aquaregia (4:1 HCl:HNO₃) und 30%-igem Wasserstoffperoxid behandelt, um irgendwelche verbleidenden organischen Materialien zu zersetzen. Das verbleibende Träger-freie ¹⁰³Pd wird dann in verdünnter Salzsäure löslich gemacht.
In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegenden Erfindung ein Substrat in einer Form bereit, die zur Verwendung in einem Brachytherapie-Seed geeignet ist, das aufweist eine Oberflächenbeschichtung, die für die stromlose Abscheidung von Palladium geeignet ist, und weiter einen strahlenundurchlässigen Metallkern ausgewählt aus Silber, Platin, Iridium, Palladium, Thallium, Kupfer, Eisen oder Blei oder eine Mischung davon umfasst, umgeben von einer Hülle eines strahlendurchlässigen Metalls. In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt das Substrat konzentrische Zonen, umfassend den strahlenundurchlässigen Metallkern/eine strahlendurchlässige Metallhülle/eine Beschichtung, der die für die stromlose Abscheidung von Palladium geeignet ist (z. B. Träger-freies ¹⁰³Pd), wie dargestellt in 3 und im Detail hiernach beschrieben. Für ein derartiges konzentrisches Substrat umfasst eine bevorzugte strahlendurchlässige Metallhülle Aluminium, und ein bevorzugtes strahlenundurchlässiges Kernmaterial ist Silber.
Ein bevorzugtes Substrat ist in 3 dargestellt. In 3 umfasst das Substrat [30] einen strahlenundurchlässigen Metallkern [32], umgeben von einer strahlendurchlässigen Metallhülle [34]. Die strahlendurchlässige Metallhülle [34] ist von einer Beschichtung [36] eines Materials bedeckt, das für eine stromlose Abscheidung von Träger-freiem ¹⁰³Pd geeignet ist, zum Beispiel ein Metall, wie Kupfer oder Nickel.
Der Kern [32] ist bevorzugt strahlenundurchlässig gegenüber Röntgenstrahlen und deshalb nützlich zur Bildgebung implantierter Seeds, weil das Gehäuse und die Metallhülle [34] relativ durchlässig für Röntgenstrahlen sind. Die Hülle [34] umfasst ein Material einer niedrigen Ordnungszahl, wie Aluminium, um weiter die Abschwächung der Träger-freien ¹⁰³Pd-Emissionen zu minimieren. Die Metallbeschichtungen [36] besitzt elektrochemische Eigenschaften, die die stromlose Abscheidung von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf dem Substrat vereinfachen. Die stromlose ¹⁰³Pd-Beschichtung wird ausgeführt unter Verwenden von Träger-freiem ¹⁰³Pd in wässriger Säure- oder Baselösung, bevorzugt bei Vorhandensein eines Puffers und/oder eines Reduktionsmittels, z. B. Hydrazin.
Das Substrat [30] besitzt typischerweise eine Länge von ungefähr 2,5 bis ungefähr 5 mm. Der äußere Durchmesser des Substrats [30] beträgt ungefähr 0,25 bis ungefähr 0,8 mm, typischerweise ungefähr 0,5 mm. Der Kern [32] besitzt einen Durchmesser von ungefähr 0,05 mm bis ungefähr 0,3 mm, und die Metallhülle [36] besitzt eine Dicke von ungefähr 0,1 bis ungefähr 0,3 mm.
Ein strahlenundurchlässiger Kern [32] umfasst ein Metall mit einer hohen Z, zum Beispiel Silber, Gold, Platin, Iridium, Platin, Thallium, Kupfer, Eisen oder Blei. Die strahlendurchlässige Hülle [34] umfasst ein Metall mit niedriger Z, wie Aluminium. Das Vorhandensein eines Metalls mit niedriger Z in der Hülle [34] verringert die Abschwächung der Strahlung, die von dem Träger-freien ¹⁰³Pd emittiert wird. Ein strahlendurchlässiger Kern, entweder frei von oder mit einer strahlendurchlässigen Hülle, reduziert auch die Abschwächung der Strahlung, die von dem Träger-freien ¹⁰³Pd emittiert wird.
In den meisten bevorzugten Ausführungsformen ist das Substrat [30] mit einer dünnen Beschichtung [36] eines Materials bedeckt, die für eine stromlose Abscheidung von ¹⁰³Pd geeignet ist, wie ein Metall, wie Nickel oder Kupfer, ungefähr 2 × 10^–3 bis ungefähr 5 × 10^–3 mm dick. Dir Beschichtung [36] vereinfacht das stromlose Schichten von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf das Substrat [30]. In den meisten bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Beschichtung [36] Nickel.
In einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Substrat in einer Form bereit, die zur Verwendung in einem Brachytherapie-Seed geeignet ist, die einen strahlendurchlässigen Kern mit einer Oberflächenbeschichtung umfasst, wobei der Oberflächenbeschichtung nicht-radioaktives Palladium fehlt und sie geeignet ist für die stromlose Abscheidung von Palladium. Der strahlendurchlässige Kern kann geeigneter Weise umfassen: Ein Polymer, Graphit oder ein Metall mit niedriger Z, mit einer Beschichtung aus einem Material, das für die stromlos Abscheidung von ¹⁰³Pd geeignet ist.
Substrate dieses Typs sind besonders nützlich, wenn andere Mittel als Röntgenstrahlungs-Sichtbarmachung eingesetzt werden, um die Seeds nahe oder in einer Zielstelle zu detektieren und zu positionieren, weil ein strahlenundurchlässiger Kern nicht länger wesentlich ist. Zum Beispiel, falls die Seeds unter Verwenden von Ultraschall detektiert werden, und das Material der Konstruktion des Gehäuses echogen ist, kann das Substrat dann strahlendurchlässig sein. Alternativ können Substrate dieses Typs derart gewählt werden, dass die Dicke der metallischen Beschichtung auf dem strahlendurchlässigen Kern um 0,05 mm überschreitet, so dass die Beschichtung selbst eine Röntgenstrahlungs-Sichtbarmachung sicherstellt.
Derartige Substrate können hergestellt werden durch Abscheiden eines geeigneten Metalls (chemisch oder durch Verwenden von „Sputter"- und „Ionen-Beschichtungs"- Techniken") auf einem anderen Substrat als Metall, zum Beispiel einem Polypropylenfilament.
In einem vierten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Träger-freiem ¹⁰³Pd-beladenen Substrat bereit, umfassend: Eintauchen eines Substrats mit einer Oberfläche, der nicht-radioaktives Palladium fehlt und die für die stromlose Abscheidung von Palladium geeignet ist, in einen stromloses Bad, umfassend Träger-freies ¹⁰³Pd, für eine ausreichende Zeit, um eine vorgewählte Menge von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf der Oberfläche abzuscheiden, die für die stromlose Abscheidung von Palladium des Substrats geeignet ist. Die Oberfläche, die für die stromlose Abscheidung von Palladium geeignet ist, umfasst bevorzugt Nickel oder Kupfer oder eine Mischung davon. Das stromlose Bad umfasst entweder (a) eine saure stromlose Beschichtungslösung, die Träger-freies ¹⁰³Pd in 0,1 bis 0,001 N HCl enthält, (b) eine alkalische stromlose Beschichtungslösung, enthaltend Träger-freies ¹⁰³Pd, Ammoniumsulfat (13,2 g/l), Ammoniumcitrat (24,3 g/l) und Ammoniumhydroxid (50 ml/l).
In einem weiteren Aspekt können die Träger-freien ¹⁰³Pd-Seeds der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um Zustände zu behandeln, die auf Brachytherapie ansprechen. Derartige Zustände umfassen: Kopf- und Halskrebsarten, Melanome, Hirnkrebsarten, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Brustkrebs und Ovarial-, Uterus- und Gebärmutterhalskrebs und andere Krankheiten, einschließlich proliferative Krankheiten, Arthritis, Ureter-Striktur und Fibroid-Uterine-Tumore.
Die vorliegenden Träger-freien ¹⁰³Pd-Seeds können so in einem Verfahren zum Behandeln einer Krankheit oder eines Zustandes verwendet werden, der auf Strahlungstherapie anspricht, zum Beispiel eine Krebsart, umfassend die permanente oder temporäre Anordnung eines Seeds, das eine Menge von Träger-freiem ¹⁰³Pd adsorbiert auf der Oberfläche eines geeigneten Substrats umfasst, an der zu behandelnden Stelle innerhalb eines Patienten für eine ausreichende Zeitdauer, um eine therapeutisch wirksame Dosis zu liefern.
Die therapeutisch wirksame Dosis kann auf einfache Weise bestimmt werden von Fachleuten basierend auf dem Zustand oder der Krankheit, die behandelt wird, der Ernsthaftigkeit der Krankheit oder des Zustandes, dem individuellen Patienten und der Stärke der Strahlung, die aus den Träger-freien ¹⁰³Pd-Seeds austritt.
Die Menge von Träger-freiem ¹⁰³Pd, die zum Bereitstellen einer therapeutischen wirksamen Dosis erforderlich ist, hängt teilweise von der Strahlungsmenge ab, die durch das Substrat und das Gehäuse absorbiert wird. Das Ausmaß der Abschwächung in einem beliebigen gegebenen Fall kann auf einfache Weise bestimmt werden durch einen Fachmann, zum Beispiel durch Versuch-und-Irrtum-Experimente oder durch Berechnung, und die Menge des Träger-freien ¹⁰³Pd, das auf dem Träger adsorbiert ist, kann demgemäß eingestellt werden. Zum Beispiel kann das Verhältnis der spezifischen Aktivität des Substrats zur offenbaren Aktivität der Seeds ungefähr 1,5 bis ungefähr 2 bis 1 betragen, aufgrund der Absorption durch ein Silbersubstrat und ein Titangehäuse.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Beispiel 1 zeigt, wie eine Beschichtung, die für die stromlose Abscheidung von Palladium (in diesem Fall Nickel) geeignet ist, auf einem Substrat abgeschieden werden kann. Beispiel 2 zeigt die Fähigkeit eines stromlosen Verfahrens, nicht-radioaktives Palladium auf einem Metallsubstrat abzuscheiden. Die stromlose Beschichtung von nicht-radioaktiven Palladium aus verdünnter Säure auf ein Kupfersubstrat wurde in weniger als einer Stunde bewerkstelligt. Zusätzlich blieb das Pd auf dem Kupfersubstrat nach einem 24-Stunden-Bad in destillierten Wasser haften. Ähnliche Tests unter Verwenden eines Aluminiumsubstrats zeigt, dass die Zugabe eines Reduktionsmittels zu dem Bad die Pd-Abscheidung vereinfachte. Beispiel 3 zeigt die stromlose Abscheidung von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf ein Substrat.
Beispiel 1: Beschichtung eines Substrats mit Nickel
Ein Substrat kann mit Nickel beschichtet werden durch Eintauchen des Substrats in ein stromloses Bad, das 4,7 g/l Nickelsulfathexahydrat, 3,0 g/l Natriumhypophosphithydrat, 8,1 g/l Natriumcitratdihydrat, und 4,0 g/l Ammoniumchlorid enthält, bei einem pH von 9,25. Ungefähr 5 ml dieses stromlosen Nickelbades wurde in ein kleines Glasfläschchen gegeben, das 200 mit Zinkat versehene Aluminiumstifte mit einem Silberkern enthielt. Das Fläschchen wurde bei 75°C 15 Minuten lang gedreht. Die resultierende Substrate waren mit Nickel beschichtete, mit einem Silberkern versehene Aluminiumstifte.
Beispiel 2: Stromlose Abscheidung von nicht-radioaktivem Palladium
Die stromlose Abscheidung von 7 μg (Microgramm) nicht-radioaktiven Palladium aus verschiedenen stromlosen Bädern auf 700 gereinigte Kupferdrähte wurde bewertet. Die Ergebnisse sind unten zusammengefasst.
Beispiel 3: Stromlose Abscheidung von ¹⁰³Pd
Die stromlose Abscheidung von Träger-freiem ¹⁰³Pd auf ein mit Nickel beschichtetes Substrat des Beispiels 1 wurde ausgeführt unter Verwenden eines alkalischen Bades. Das alkalische Bad enthielt Träger-freies ¹⁰³Pd, Ammoniumhydroxid (50 ml/l), gegebenenfalls Citrat (24,3 g/l) (als ein Puffer) und ein Hydrazin (12 ml/l) oder ein Hypophosphit (4,1 g/l) (als ein Reduktionsmittel). Die Tests zeigten eine reproduzierbare Bad-Verarmung von Träger-freiem ¹⁰³Pd von über 90%.

Claims

Brachytherapie-Seed, umfassend: (a) ein Substrat, dem nicht-radioaktives Palladium fehlt, mit einer Oberfläche, die für die stromlose Abscheidung von Palladium geeignet ist, (b) Träger-freies ¹⁰³Pd, das auf der Oberfläche des Substrats abgeschieden ist, um ein Träger-freies ¹⁰³Pd-beladenes Substrat bereitzustellen; und (c) ein biokompatibles Gehäuse zum Einkapseln des Träger-freien ¹⁰³Pd-beladenen Substrats.
Brachytherapie-Seed nach Anspruch 1, bei dem die Oberfläche, die für die stromlose Abscheidung von Palladium geeignet ist, metallisch ist.
Brachytherapie-Seed nach Anspruch 2, bei dem die metallische Oberfläche Nickel, Kupfer oder eine Mischung davon umfasst.
Brachytherapie-Seed nach den Ansprüchen 1 bis 3, bei dem das Substrat weiter ein strahlenundurchlässiges Metall umfasst.
Brachytherapie-Seed nach Anspruch 4, bei dem das Substrat einen strahlenundurchlässigen Metallkern umfasst, der von einer Hülle aus einem strahlendurchlässigen Metall umgeben ist.
Brachytherapie-Seed nach Anspruch 5, bei dem der strahlenundurchlässige Metallkern Silber, Gold, Platin, Iridium, Palladium, Thallium, Kupfer, Eisen oder Blei oder eine Mischung davon umfasst.
Brachytherapie-Seed nach den Ansprüchen 5 oder 6, bei dem das strahlendurchlässige Metall Aluminium umfasst.
Brachytherapie-Seed nach Anspruch 7, bei dem der strahlenundurchlässige Kern Silber umfasst.
Brachytherapie-Seed nach den Ansprüchen 1 bis 3, bei dem das Substrat weiter einen strahlendurchlässigen Kern umfasst.
Brachytherapie-Seed nach Anspruch 9, bei dem der strahlendurchlässige Kern Graphit, ein Polymer oder ein Metall umfasst, das eine niedrige Ordnungszahl besitzt.
Brachytherapie-Seed nach Anspruch 10, bei dem das Metall mit einer niedrigen Ordnungszahl Aluminium ist.
Brachytherapie-Seed nach den Ansprüchen 1 bis 11, bei dem das biokompatible Gehäuse Edelstahl, Titan, eine Titanlegierung, Tantal, eine Nickellegierung, eine Kupferlegierung oder eine Aluminiumlegierung umfasst.
Substrat in einer Form, die zur Verwendung in einem Brachytherapie-Seed geeignet ist, das eine Oberflächenbeschichtung besitzt, die für die stromlose Abscheidung von Palladium geeignet ist, und weiter einen strahlenundurchlässigen Metallkern umfasst, der ausgewählt ist aus Silber, Platin, Iridium, Palladium, Thallium, Kupfer, Eisen oder Blei oder eine Mischung davon, umgeben von einer Hülle eines strahlendurchlässigen Metalls.
Substrat nach Anspruch 13, bei dem das strahlendurchlässige Metall Aluminium umfasst.
Substrat nach den Ansprüchen 13 oder 14, bei dem der strahlenundurchlässige Metallkern Silber umfasst, die Hülle Aluminium umfasst und die Oberflächenbeschichtung Nickel oder Kupfer oder eine Mischung davon umfasst.
Substrat in einer Form, die zur Verwendung in einem Brachytherapie-Seed geeignet ist, umfassend einen strahlendurchlässigen Kern mit einer Oberflächenbeschichtung, wobei der Oberflächenbeschichtung nicht-radioaktives Palladium fehlt und diese für die stromlose Abscheidung von Palladium geeignet ist, und wobei die Oberfläche weiter Träger-freies ¹⁰³Pd darauf abgeschieden aufweist.
Substrat nach Anspruch 16, bei dem der strahlendurchlässige Kern Graphit, ein Polymer oder ein Metall mit einer niedrigen Ordnungszahl umfasst.
Substrat nach den Ansprüchen 16 oder 17, bei dem die Oberflächenbeschichtung metallisch ist.
Substrat nach Anspruch 18, bei dem die metallische Oberflächenbeschichtung Nickel oder Kupfer oder eine Mischung davon umfasst.
Substrat nach den Ansprüchen 16 bis 19, bei dem das Metall mit einer niedrigen Ordnungszahl Aluminium ist.
Verfahren zum Herstellen eines Träger-freien ¹⁰³Pd-beladenen Substrats, umfassend: Eintauchen eines Substrats mit einer Oberfläche, der nicht-radioaktives Palladium fehlt und die zur stromlosen Abscheidung von Palladium geeignet ist, in ein stromloses Bad, das Träger-freies ¹⁰³Pd umfasst, für eine ausreichende Zeit, um eine vorgewählte Menge Träger-freies ¹⁰³Pd auf der Oberfläche des Substrats abzuscheiden, die für die stromlose Abscheidung von Palladium geeignet ist.
Verfahren nach Anspruch 21, bei dem das stromlose Bad weiter eine Säure, ein Reduktionsmittel, ein optionales Komplexiermittel, einen optionalen Puffer oder Mischungen davon umfasst.
Verfahren nach Anspruch 21, bei dem das stromlose Bad weiter eine Base, ein Reduktionsmittel, ein optionales Komplexiermittel, einen optionalen Puffer und Mischungen davon umfasst.