NO310866B1 - Kinolin-salthydrat som NK3-antagonist - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt kinolinsalthydrat og farmasøytiske blandinger inneholdende dette.

Pattedyrpeptidet Neurokinin B (NKB) tilhører Tachykinin (TK) peptidfamilien, som også innbefatter Substans P (SP) og Neurokinin A (NKA). Farmakologisk og molekylærbiologisk bevisførsel har vist forekomsten av tre undertyper av TK-reseptor (NKi, NK2 og NK3) og NKB binder fortrinnsvis til NK3-reseptoren, selv om den også gjenkjenner de to andre reseptorer med lavere affinitet (Maggi et al., 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93).

Selektive peptidiske NK3-reseptorantagonister er kjent (Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31,125-135) og resultater med peptidisk NK3-reseptor antagonist tyder på at NKB ved aktivering av NK3-reseptoren har en nøkkelrolle i moduleringen av neuralt input i luftveier, hud, ryggmarg og nigro-striatale baner (Myers and Undem, 1993, J. Phisiol., 470, 665-679; Counture et al, 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712-720; Arenas et al., 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8).

Imidlertid gjør den peptid-lignende naturen til de kjente antagonister at de sannsynligvis er labile ut fra et metabolsk synspunkt med hensyn til å tjene som praktiske terapeutiske midler.

Internasjonal patentsøknad nr. PCT/EP95/02000 beskriver visse kinolin-derivater og beskriver blant annet fremstillingen av kinolinene og deres anvendelse i medisin. Beskrivelsen i PCT/EP95/02000 er relevant for den foreliggende oppfinnelse bare med hensyn til artikkel 54(3) i den europeiske patentkonvensjon.

Vi har nå funnet et nytt kinolinsalt ut fra kinolin-derivatene av forbindelsene i PCT/EP95/02000. Det nye saltet er selektiv, ikke-peptid NK3-antagonist som er langt mer stabil ut fra et metabolsk synspunkt enn de kjente peptidiske NK3-reseptorantagonister, og er potensielt terapeutisk anvendelig ved behandling av luftveisforstyrrelser (astma, kronisk obstruktive luftveissykdommer -COPD-, luftveishyperreaktivitet, hoste), hudforstyrrelser og kløe (f.eks. atopisk dermatitt og kutan "wheal and flare"), neurogen inflammasjon og CNS-forstyrrelser (Parkinsons sykdom, bevegelsesforstyrrelser, angst, psykose). Disse forstyrrelser kalles i det følgende primærforstyrrelser.

Den nye NK3-antagonist ifølge den foreliggende oppfinnelse er også potensielt terapeutisk anvendelig ved behandling av konvulsive forstyrrelser (f.eks. epilepsi), nyreforstyrrelser, urin-inkontinens, okular inflammasjon, inflammatorisk smerte, spiseforstyrrelser (matinntaksinhibering), allergisk snue, neurodegenerative forstyrrelser (f.eks. Alzheimers sykdom), psoriasis, Huntingtons sykdom og depresjon (i det følgende kalt sekundære forstyrrelser).

Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er også anvendelig ved forebygging og behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet såsom schizofreni; neurodegenerative forstyrrelser, såsom AIDS-relatert dementia, senil dementia av Alzheimer-typen og Down syndrom; demyelineringssykdommer såsom multippel sklerose og andre neuropatologiske sykdommer såsom diabetes eller perifer neuropati, AIDS-relatert neuropati, chemoterapi-indusert neuropati og neuralgi; respirasjonssykdommer såsom bronkopneumoni og bronkospasme; inflammatoriske sykdommer såsom inflammatorisk fordøyelsessykdom, fibrositt, osteoartritt, rheumatoid artritt; allergier såsom eksem og snue; hypersensivitetsforstyrrelser såsom "poison ivy"; opthalmiske sykdommer såsom konjunktivitt, vernal konjuktivitt o.l.; kutane sykdommer såsom kontakt dermatitt, urticaria og andre eksem-dermatitt; avhengighetsforstyrrelser såsom alkoholisme; stressrelaterte somatiske forstyrrelser; reflekssympatetisk dystrofi såsom skulder/hånd-syndrom; dystymiforstyrrelser; skadelig immunologiske reaksjoner såsom avvisning av transplantert vev og forstyrrelser i forbindelse med immunforsvarsøkning eller undertrykning såsom systemisk lupus erythematosis; gastrointestinale (Gl) forstyrrelser og sykdommer i Gl-kanalen såsom forstyrrelser i forbindelse med den neuronale kontroll av viscera såsom ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, forstyrrelser i blærefunksjonen, fibrose- og kollagensykdommer såsom skleroderma og eosinofil fascioliasis; forstyrrelser i blodstrømmen forårsaket av vasodilasjon og vasospasmiske sykdommer såsom angina, migrene og Reynauds sykdom; smerte eller nocicepsjon, f.eks. den som kan tilskrives eller forbindes med noen av de foregående tilstander, spesielt transmisjon av smerte ved migrene (heretter vist til som "videre forstyrrelser").

Ifølge den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes

(S)-(+)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolin-karboksamid-natriumsalt-sesquihydrat..

En hovedsakelig ren form vil generelt inneholde minst 50% (unntatt normale farmasøytiske additiver), fortrinnsvis 75%, heller 90% og helst 95% av saltet ifølge oppfinnelsen eller et solvat derav.

Én foretrukket farmasøytisk akseptabel form er den krystallinske form innbefattende en slik form i en farmasøytisk blanding.

Eksempler på farmasøytisk akseptable solvater av et salt ifølge oppfinnelsen innbefatter hydrater såsom seskvihydrater.

Forbindelsene med formel (I) kan ha minst ett asymmetrisk senter, og kan derfor foreligge i mer enn én stereoisomer form. Forbindelsene med formel (A) innbefatter alle slike former og blandinger derav innbefattet racemater.

Generelt blandes (S)-(+)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolin-karboksamid med en kilde for Na<+> ioner (for eksempel NaOH) ii en alkanol, hensiktsmessig en alkanol inneholdende vann, ved enhver temperatur som gir en hensiktsmessig dannelseshastighet av det ønskede produkt, normalt ved omgivelsestemperatur eller ved litt høyere temperatur, såsom en temperatur i området fra 25 til 50°C, f.eks. 40°C.

Hensiktsmessige alkanoler er Ci-3-alkanoler, f.eks. metanol.

Når løsningsmidlet er en alkanol, kan den inneholde opp til 25 volum-%, mer vanlig opp til 10 volum-% vann.

Det resulterende produkt kan oppnås ved vanlige

krystallisering/omkrystalliserings-metoder.

Produktet krystalliseres lett fra reaksjonsløsningsmidlet. Omkrystallisering utføres lett ved å bruke et alternativt løsningsmiddel såsom toluen eller isopropanol eller blandinger derav.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremstilles ved omsetning av (S)-(-)-1-fenylpropylami med forbindelsen med formel eller et aktivt derivat derav, under dannelse av en forbindelse med formel

og dannelse av natriumsalthydratet av den oppnådde forbindelse ovenfor..

Hensiktsmessige aktive derivater av forbindelsene med formel (II) er syrehalogenider (fortrinnsvis klorider), syreazider og syreanhydrider. Andre egnede derivater er et blandet anhydrid dannet mellom syren og et alkylklorformiat; et annet egnet derivat er en aktivert ester såsom en cyanometylester, tiofenylester, p-nitrofenylester, p-nitrotiofenylester, 2,4,6-triklorfenylester, pentaklorfenylester, pentafluorfenylester, N-hydroksy-ftalimidoester, N-hydroksypiperidinester, N-hydroksysuccinimidester, N-hydroksybenzotriazolester; eller karboksygruppen kan aktiveres ved bruk av et karbodiimid eller en N.N-karbonyldiimidazol.

F.eks. kan i standardmetoder som er velkjente for en fagmann forbindelsene med formel (III) kobles: (a) med et syreklorid i nærvær av en uorganisk eller organisk base i et hensiktsmessig aprotisk løsningsmiddel såsom dimetylformamid (DMF) ved en temperatur i området fra -70 til 50°C (fortrinnsvis i et område fra -10 til 20°C), (b) med syren i nærvær av et hensiktsmessig kondenseringsmiddel såsom f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol (CDI) eller et karbodiimid såsom dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller N-dimetylaminopropyl-N-etylkarbodiimid og N-hydroksybenzotriazol (HOBT) for å maksimere utbytter og unngå racemiseringsprosesser (Synthesis, 453, 1972) i et aprotisk løsningsmiddel såsom en blanding av acetonitril (MeCN) og tetrahydrofuran (THF) i et forhold fra 1:9 til 7:3, hhv., ved en temperatur i området fra -70 til 50°C (fortrinnsvis i et område fra -10 til 25°C).

Aktiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen som NK3-reseptorantagonist i standardtester viser at den er potensielt terapeutisk anvendelig ved behandling av forstyrrelser det heri forut er vist til.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en farmasøytisk blanding omfattende salthydratet ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Et medikament og en blanding ifølge denne oppfinnelsen kan fremstilles ved å blande forbindelsen ifølge oppfinnelsen med en passende bærer. Den kan inneholde etfortynningsmiddel, bindemiddel, fyllmiddel, sprengningsmiddel, smaksmiddel, fargemiddel, smøremiddel eller preserveringsmiddel på vanlig måte.

Disse vanlige eksipienter kan anvendes f.eks. som i fremstillingen av blandinger av kjente midler for behandling av tilstandene.

Fortrinnsvis foreligger en farmasøytisk blanding ifølge oppfinnelsen i enhetsdoseform eller i en form tilpasset for bruk på det medisinske eller veterinærmedisinske området. F.eks. kan slike preparater foreligge i en pakkeform sammen med skrevne eller trykte instruksjoner for bruk som et middel for behandling av tilstandene.

Det passende doseringsområdet for forbindelsen ifølge oppfinnelsen avhenger av forbindelsen som skal anvendes og pasientens tilstand. Det vil også bl.a. avhenge av forholdet av styrke til absorberbarhet og hyppigheten og administreringsveien.

Forbindelsen eller blandingen ifølge oppfinnelsen kan formuleres for administrering ad enhver vei, og foreligger fortrinnsvis i enhetsdoseform eller i en form som en menneskelig pasient kan gi seg selv i en enkelt dose. Med fordel er blandingen egnet for oral, rektal, topisk, parenteral, intravenøs eller intramuskulær administrering. Preparater kan utformes til langsom avgivelse av den aktive bestanddel.

Blandinger kan f.eks. foreligge i form av tabletter, kapsler, sacheer, glass, pulvere, granulater, pastiller, rekonstituerbare pulvere eller flytende preparater, f.eks. løsninger eller suspensjoner, eller suppositorier.

Blandingene, f.eks. slike som er regnet for oral administrering, kan inneholde vanlige eksipienter såsom bindemidler, f.eks. sirup, akasia, gelatin, sorbitol, tragacanth eller polyvinylpyrrolidon; fyllmidler, f.eks. laktose, sukker, mais-stivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tabletteringssmøremidler, f.eks. magnesiumstearat; sprengningsmidler, f.eks. stivelse, polyvinyl-pyrrolidon, natriumstivelsesglykolat eller mikrokrystallinsk cellulose; eller farmasøytisk akseptable settemidler såsom natriumlaurylsulfat.

Slike blandinger kan oppnås ved vanlige metoder for blanding, fylling,

tablettering e.L Gjentatte blandeoperasjoner kan brukes for å fordele den aktive bestanddel gjennom blandingene ved anvendelse av store mengder fyllmidler. Når blandingen foreligger i form av en tablett, pulvere eller pastill, kan enhver egnet bærer for formulering av faste farmasøytiske blandinger anvendes, idet eksempler er magnesiumstearat, stivelse, glukose, laktose, sukrose, rismel og kritt. Tabletter kan belegges i henhold til velkjente metoder innenfor normal farmasøytisk praksis, spesielt med et enterisk belegg. Blandingen kan også foreligge i form av en spiselig kapsel, f.eks. av gelatin inneholdende forbindelsen, om ønsket med en bærer eller andre eksipienter.

Blandinger for oral administrering som væsker kan foreligge i form av f.eks. emulsjoner, sirups eller eliksirer, eller kan fremlegges som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller andre egnede bærere før bruk. Slike flytende blandinger kan inneholde vanlige additiver såsom oppslemmingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcelluiose, aluminiumstearatgel, hydrogenerte spiselige fett; emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitanmonooleat eller akasia; vandige eller ikke-vandige bærere, som inneholder spiselige oljer, f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosolje, oljeestere, f.eks. estere av glyserol, propylenglykol eller etylalkohol, glyserol, vann eller normalt saltvann; preserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre; og om ønsket vanlige smaks- og fargemidler.

Forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen kan også administreres ad ikke-oral vei. Ifølge rutinemessig farmasøytisk fremgangsmåte kan blandingene formuleres, f.eks. for rektal administrering som et suppositorium. De kan også formuleres for presentasjon i en injiserbar form i en vandig eller ikke-vandig løsning, suspensjon eller emulsjon i en farmasøytisk akseptabel væske, f.eks. sterilt pyrogen-fritt vann eller en parenteral akseptabel olje eller en blanding av væske. Væsken kan inneholde bakteriostatiske midler, anti-oksydanter eller andre preserveringsmidler, buffere eller løselige bestanddeler som gjør løsningen isotonisk med blodet, fortykningsmidler, oppslemmingsmidler eller andre farmasøytiske akseptable additiver. Slike former vil presenteres i enhetsdoseform såsom ampuller eller engangsinjeksjonsanordninger eller i flerdoseformer såsom en flaske fra hvilken den tilsvarende dose kan tas ut eller en fast form eller konsentrat som kan brukes til å fremstille en injiserbar formulering.

Forbindelsen ifølge denne oppfinnelse kan også administreres ved inhalering gjennom nese- eller oral vei. Slik administrering kan utføres med en sprayformulering omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet bærer, eventuelt oppslemmet i f.eks. et hydrokarbondrivmiddel.

Foretrukne sprayformuleringer omfatter mikroniserte forbindelsespartikler i kombinasjon med et overflateaktivt middel, solvens eller et dispergeringsmiddel for å forhindre sedimentering av oppslemmede partikler. Fortrinnsvis er forbindelsens partikkelstørrelser fra ca. 2 til 10 mikron.

En videre administreringsform for forbindelsen ifølge oppfinnelsen omfatter transdermal avgivelse ved anvendelse av en hudflekkformulering. En foretrukket formulering omfatter forbindelsen ifølge oppfinnelsen dispergert i et trykksensitivt adhesiv som hefter til huden og derved lar forbindelsen diffundere fra adhesivet gjennom huden for avgivelsen til pasienten. For konstant perkutan absorpsjonshastighet kan trykksensitive adhesiver som er kjent på området såsom naturlig gummi eller silikon anvendes.

Som nevnt ovenfor avhenger den effektive dose av pasientens tilstand og hyppigheten og administreringsveien. En enhetsdose vil generelt inneholde fra 20 til 1000 mg, og vil fortrinnsvis inneholde fra 30 til 500 mg, spesielt 50,100,150, 200, 250, 300, 350,400,450 eller 500 mg. Blandingen kan administreres én eller flere ganger om dagen, f.eks. 2, 3 eller 4 ganger daglig, og den totale daglige dose for en 70 kg voksen person vil normalt være i området 100 til 3000 mg. Alternativt vil enhetsdosen inneholde fra 2 til 20 mg aktiv bestanddel og administreres flere ganger om ønsket for å gi den foregående daglige dose.

Ingen uakseptable toksikologiske effekter forventes med forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse når den blir administrert som heri beskrevet.

Aktiviteten til forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse som NK3-ligand bestemmes ved dens evne til å inhibere bindingen av de radioaktivt markerte NK3-ligander [<125>l]-[Me-Phe<7>]-NKB eller [<3>H]-Senktid til marsvin og humane NK3-reseptorer (Renzetti et al, 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972).

Bindingsmålinger som anvendes muliggjør bestemmelsen av konsentrasjonen av forbindelsen som kreves til med 50% å redusere den [<125>l]-[Me-Phe<7>]-NKB og [<3>H]-Senktid spesifikke binding til NK3-reseptor ved likevektstilstander (IC50).

Bindingsmålinger gir for forbindelsen testet en midlere ICso-verdi for 2-5 separate eksperimenter utført in duplo eller triplo. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse viser ICso-verdier i området 1-1000 nM; spesielt i marsvin-cortexmembraner ved fortrengning av [<3>H]-Senktid, viser forbindelsen fra eksempel 1 en Ki på 4,8 nM (n=3). NK3-antagonistaktiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen bestemmes ved dens evne til å inhibere senktid-indusert kontraksjon av marsvin-ileum (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) og isolert kanin iris sphincter muskel (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol, 199, 9-14) og humane NK3-reseptormediert Ca<++->mobilisering (Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). Marsvin og kanin in vitro funksjonelle målinger gir for hver utprøvet forbindelse en midlere Ks-verdi for 3-8 separate eksperimenter, hvor Kb er konsentrasjonen av forbindelsen som kreves for å gi en 2-ganger forskyvning mot høyre i konsentrasjon-responskurven for senktid. Humanreseptorfunksjonmåling muliggjør bestemmelse av konsentrasjonen av forbindelsen som kreves for å redusere med 50% (IC5o-verdier) CA<++->mobiliseringen indusert med agonisten NKB.

I denne måling opptrer forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse som antagonist.

Det terapeutiske potensiale til forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse ved behandling av tilstandene kan bestemmes ved bruk av rottesykdomsmodeller.

Den følgende beskrivelse illustrerer fremstilling av et mellomprodukt, mens eksemplet illustrerer fremstillingen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, men den begrenser ikke oppfinnelsen på noen måte.

Eksperimentelle detaljer

BESKRIVELSE 1: (S)-(-)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolinkarboksamid

2,49 g (9,4 mmol) 3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolinkarboksylsyre (CAS [485-89-2]) ble oppslemmet i 150 ml av en blanding av THF/MeCN 7:3, hhv.; 1,40 g (10,3 mmol) 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) ble satt til suspensjonen og deretter ble 1,27 g (9,4 mmol) (S)-(-)-1-fenylpropylamin oppløst i 20 ml metylenklorid tilsatt dråpevis over et

tidsrom på 10 min.. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 min., og deretter ble 2,13 g (10,3 mmol) dicykloheksylkarbodiimid (DCC), oppløst i 20 ml metylenklorid tilsatt dråpevis og reaksjonen rørt natten over. 20 ml H20 ble tilsatt og reaksjonen rørt 30 min., deretter ble løsningsmidlet dampet av i vakuum til tørrhet. Resten ble tatt opp i EtOAc, det utfelte dicykloheksylurea (DCU) ble filtrert fra og filtratet vasket med vann, 20% sitronsyre, 5% NaHC03, saltvann, og det organiske sjiktet ble tørket over Na2S04 og løsningsmidlet inndampet i vakuum. Resten ble

renset ved kiselgel (60-240 mesh) flashkromatografi under eluering med en blanding av heksan/EtOAc 9:1, inneholdende økende mengder av EtOAc, inntil forholdet 7:3. Det rensede produkt ble omkrystallisert fra i-PrOH og ga 1,75 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.

C25H22N2O2

Smp. = 168-168,4°C

M.W. = 382,47

[cc]D<20> = -28,5 (c=0,5, MeOH)

Elementanalyse: Beregnet C, 78,51; H, 5,80; N, 7,33;

Funnet C, 78,49; H, 5,84; N, 7,86. I.R. (KBr): 3370; 1625; 1525 cm-1.

300 MHz <1>H-NMR (DMSO-d6): 6: 9,80 (s, 1H); 9,11 (d, 1H); 8,00-7,94 (m, 3H);

7,61-7,42 (m, 8H); 7,38 (dd, 2H); 7,28 (dd, 1H);

5,06 (dt, 1H); 1,82 (ddq, 2H); 0,97 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; kilde 200°C; 70 eV; 200 ^A): 382 (M+); 264, 247; 219.

EKSEMPEL 1: (S)-(+)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolinkarboksamid-natriumsaltseskvihydrat

500 mg (1,31 mmol (S)-(-)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolinkarboksamid (forbindelsen fra beskrivelse 1) oppløst i 20 ml MeOH inneholdende 1,31 ml 1N NaOH (1,31 mmol) ble rørt ved 40°C i 30 min., og deretter

ble løsningsmidlet fordampet i vakuum til tørrhet. Krystallisering av resten fra en blanding av toluen og iPrOH ga 240 mg av tittelforbindelsen som et gult fast stoff.

C25H2iN202Na • 1,5 H20

Smp. = 110°C (dek.)

M.W. = 431,48

[a]D<20> = + 169,81 (c = 0,5, MeOH)

Elementanalyse: Beregnet C, 69,59; H, 5,61; N, 6,49; Na, 5,33

Funnet C, 69,07; H, 5,45; N, 6,05; Na, 5,49. I.R. (nujol): 1640; 1460; 1380 cm-1.

300 MHz <1>H-NMR (DMSO-d6): 8: 13,3 (d, 1H); 9,4 (d, 1H); 8,23 (d, 2H); 7,60

(dd, 1H); 7,41-7,09 (m, 9H); 6,09 (ddd, 1H);

5,08 (dt, 1H); 1,80 (m, 2H); 0,91 (t, 3H).

Claims (2)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er (S)-(+)-N-(a-etylbenzyl)-3-hydroksy-2-fenyl-4-kinolinkarboksamid-natriumsalt-sesquihydrat.

2. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.