JP2000500770A - Ｎｋ３拮抗物質としてのキノリン誘導体の塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 塩がアニオン形態の式（Ｉ）の化合物および塩形成性カチオンよりなることを特徴とする式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物；かかる化合物の製法、かかる化合物を含有する医薬組成物およびかかる化合物の医薬品における使用。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＫ３拮抗物質としてのキノリン誘導体の塩 本発明は新規化合物、特にキノリン誘導体の塩、該化合物の製法、該化合物を 含む医薬組成物、ならびに該化合物および組成物の医薬品における使用に関する 。 哺乳類のペプチドであるニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（Ｓ Ｐ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）も含むタキキニン(Ｔachykinin)（ＴＫ ）ペプチド族に属する。薬理学的および分子生物学的証拠により、ＴＫ受容体に は３種のサブタイプ（ＮＫ₁，ＮＫ₂およびＮＫ₃）が存在し、ＮＫＢは他の２種 の受容体も低い親和性で認識するものの、優先的にＮＫ₃受容体と結合すること が示されている［マギー(Ｍaggi)ら、１９９３、ジャーナル・オブ・オートノミ ック・ファーマコロジー（Ｊ．Ａuton．Ｐharmacol.）、１３、２３−９３］。 選択的ペプチド性ＮＫ₃受容体拮抗物質が知られており［ドラポー(Ｄrapeau) ら、レギュラトリー・ペプタイズ(Ｒegul．Ｐept.)、３１、１２５−１３５］、 ペプチド性ＮＫ₃受容体拮抗物質に関する知見から、ＮＫＢは、ＮＫ₃受容体を活 性化させることにより、気道、皮膚、脊髄および黒質−線条体経路における神経 入力の変調に重要な役割を果たすことが示唆された［マイヤーズ(Ｍyers)および ウンデム(Ｕndem)、１９９３、ジャーナル・オブ・フィジオロジー(Ｊ．Ｐhisio l.)、４７０、６６５−６７９；カウンチャー(Ｃounture)ら、１９９３、レギュ ラトリー・ペプタイズ(Ｒegul．Ｐeptides)、４６、４２６−４２９；マッカー ソン(Ｍccarson)およびクラウス(Ｋrause)、１９９４、ジャーナル・オブ・ニュ ーロサイエンス(Ｊ．Ｎeurosci.)、１４（２）、７１２−７２０；アリナス(Ａr enas)ら、１９９１，ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(Ｊ．Ｎeurosci.) 、１１，２３３２−８］。 しかしながら、公知の拮抗物質はペプチドに似た性質を持つため、実際の治療 薬として供するには、代謝的観点から見て不安定すぎるようである。 国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２０００には、ある種のキノリン誘導 体について記載されており、とりわけ、キノリンの調製および医薬品におけるそ れらの使用について記載されている。ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２０００の開示は、 欧州特許条約の第５４（３）条によってのみ本出願に関係がある。 本発明者らは、今回ＰＣＴ／ＥＰ９５／０２０００の化合物のキノリン誘導体 のある種の新規な塩を見い出した。新規な塩は選択的、非ペプチドＮＫ₃拮抗物 質で、これは代謝的観点から見て公知のペプチド性ＮＫ₃受容体拮抗物質よりも 遙かに安定であり、肺疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患−ＣＯＰＤ−、気道過敏症 、咳喉）、皮膚疾患および掻痒（例えば、アトピー性皮膚炎ならびに皮膚発疹お よび発赤）、神経性炎症および中枢神経系疾患（パーキンソン病、運動障害、不 安、精神異常）の治療において有用である可能性がある。これらの疾患を、以下 、一次疾患と呼ぶ。 本発明の新規なＮＫ₃拮抗物質はまた痙攣性疾患（例えばてんかん）、腎疾患 、尿失禁、眼炎症、炎症性疼痛、摂食障害（拒食症）、アレルギー性鼻炎、神経 変性疾患（例えばアルツハイマー病）、乾癖、ハンチントン病、および鬱病（以 下、二次疾患と呼ぶ）の治療においても有用である可能性がある。 本発明の化合物はまた精神分裂病のごとき中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳ関連痴 呆、アルツハイマータイプの老人性痴呆およびダウン症候群のごとき神経変性疾 患；多発性硬化症、ならびに糖尿病性または末梢性神経病、ＡＩＤＳ関連神経病 、化学療法誘発神経病および神経痛のような他の神経病理学的疾患のごとき随鞘 破壊疾患；気管支肺炎および気管支痙攣のごとき呼吸器疾患；炎症性腸疾患、線 維組織炎、骨関節炎、リウマチ様関節炎のごとき炎症性疾患；湿疹および鼻炎の ごときアレルギー；毒ツタに対するごとき過敏性疾患；結膜炎、春季カタル等の ごとき眼疾患；接触性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹性皮膚炎のごとき皮膚疾患 ；アルコール中毒のごとき中毒性疾患；ストレス関連の身体障害；肩・手症候群 のごとき反射性交感性ジストロフィー；情緒異常疾患；移植組織に対する拒絶反 応のごとき逆免疫反応および全身性紅斑性狼瘡のごとき免疫増強または抑制に関 連した疾患；胃腸（ＧＩ）障害および潰瘍性大腸炎、クローン病のごとき内臓の 神経調節に関連した胃腸管の疾患；膀胱機能の障害；硬化浮腫症およびエオジン 好ジストマ症のごとき線維化および膠原病；狭心症、偏頭痛およびレイノー病の ご とき血管拡張性および血管収縮性疾患に起因する血流障害；例えば、前記のいず れかの症状、特に偏頭痛の痛みの伝達に起因し得る、または関連した疼痛または 侵害受容（以下、さらなる疾患と呼ぶ）の予防および治療においても有用である 。 本発明により式（Ｉ）： ［式中、Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはＣ_{5- 7} シクロアルクジエニル基、または、芳香族性を有し、当該環または各の環にＳ 、Ｏ、Ｎから選択された４個までのヘテロ原子を含み、所望により置換されてい てもよい、５ないし１２員の単環または縮合環の複素環基であり； Ｒは直鎖または分岐鎖のＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロア ルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ_{1- 6} アルキル、ＯおよびＮから選択された４個までのヘテロ原子を含み、所望によ り置換されていてもよい、５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ア ミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノアルキル、ジＣ_1-6アルキルアミノア ルキル、Ｃ_1-6アシルアミノアルキル、Ｃ_1-6アルコキシアルキル、Ｃ_1-6アルキ ルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカル ボニルＣ_1-6アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、ジ Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ_1-6アルキル；または、Ａｒ上に環 化された場合は基−（ＣＨ₂）_p−であり、ここでｐは２または３であり； Ｒ₁およびＲ₂は同一または異なっていてもよく、独立して水素、Ｃ_1-6直鎖また は分岐鎖アルキルであるか、あるいは、一緒になってｎが３、４、または５を表 す−（ＣＨ₂）_n−基を形成するか；あるいは、Ｒ₁はＲと一緒になってｑが２、 ３、４または５を表す基−（ＣＨ₂）_q−を形成し、 Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なっていてもよく、独立して水素、Ｃ_1-6直鎖ま たは分岐鎖アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキ シ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミ ド、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタル イミド、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 ｒが２、３、または４で、Ｔが水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいは 隣接した窒素と、ＶおよびＶ₁が独立して水素または酸素であり，ｕが０、１ま たは２である基： を形成する−Ｏ（ＣＨ₂）_r−ＮＴ₂； ｓが２、３、または４であり、Ｗが水素またはＣ１−６アルキル；ヒドロキシ アルキル、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、アシル アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミノ、モノ−またはジ−ア ルキルアミノアシルアミノである−Ｏ（ＣＨ₂）_s−ＯＷであり；４個までのＲ₃ 置換基はキノリン核に存在し； またはＲ₄はアリールとしてのＲ₅上に環化された場合、ｔが１、２、または３ である基−（ＣＨ₂）_t−であり； Ｒ₅は分岐鎖または直鎖のＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロア ルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または芳香族性を 有し、5ないし15個の環原子を含有し、かつ当該環または各環にＳ、Ｏ、Ｎから 選択された４個までのヘテロ原子を含む、所望により置換されていてもよい、単 環または縮合環の複素環基であり、 ＸはＯ、Ｓ、またはＮ−Ｃ≡Ｎである］ で示される化合物の塩で、アニオン型の式（Ｉ）の化合物および塩形成性カチオ ンからなるという特徴を持つ塩（以下、本発明の塩と呼ぶ）またはその溶媒和物 がが提供される。 適当には、該塩は式（Ａ）： Ｓ^t-Ｍ^t+ （Ａ） ［式中、ｔは整数の１、２、または３であり； Ｍ^t+は塩形成性カチオンであり；そして Ｓ^t-は前に定義された式（Ｉ）の適当な化合物によって供されるアニオンである ］ で示される化合物またはその溶媒和物である。 適当な塩形成性カチオンＭ^t+には、金属イオンおよび有機陽イオン、特に医薬 上許容される金属イオンおよび有機陽イオンが含まれる。 適当な医薬上許容される金属イオンには、アルミニウムや、リチウム、ナトリ ウム、またはカリウムのごときアルカリ金属、カルシウムまたはマグネシウムの ごときアルカリ土類金属により供されるイオンが含まれる。 適当な医薬上許容される有機陽イオンには、アンモニウムまたは置換されたア ンモニウムイオン、例えばトリエチルアミンのごとき低級アルキルアミン、２− ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ −（２−ヒドロキシエチル）−アミンのごときヒドロキシアルキルアミン、ビシ クロヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミンに由来するもの、またはプロ カイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒド ロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、 Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンのご ときピリジンタイプの塩基でのものが含まれる。 特別の塩形成性カチオンＭ^t+はアルカリ金属イオン、例えばナトリウムイオン である。 適当な式（Ａ）の化合物は、陰イオンＳ^t-を形成し得る化合物であり、好都合 には酸性の基を含む式（Ａ）の化合物、例えばカルボキシル基および／またはフ ェノール性ヒドロキシ基を持ったものを含む。 適当には、ｔは１または２，例えば１である。 式（Ｉ）の変数の具体的な値を以下に記す。これらの変数を含む適当な式（Ｉ ） の化合物はいずれもアニオンＳ^t-を形成し得るという特徴を持つと理解されよう 。よって： Ａｒの例には、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣ_{1 -6} アルキルによって置換されていてもよいフェニルがある。ハロゲンの例には、 塩素およびフッ素が、Ｃ_1-6アルコキシの例にはメトキシが、Ｃ_1-6アルキルの例 にはメチルがある。 複素環基としてのＡｒの例にはチエニルおよびピリジルがある。 Ｃ_5-7シクロアルクジエニル基としてのＡｒの例にはシクロヘキサジエニルが ある。 Ｒの例は以下の通りである： Ｃ_1-8アルキル：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 ヘプチル； フェニルＣ_1-6アルキル：ベンジル； ヒドロキシＣ_1-6アルキル：−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ(Ｍｅ)ＯＨ； アミノＣ_1-6アルキル：−ＣＨ₂ＮＨ₂； ジＣ_1-6アルキルアミノアルキル：−ＣＨ₂ＮＭｅ₂； Ｃ_1-6アルコキシルアルキル：ＣＨ₂ＯＭｅ； Ｃ_1-6アルキルカルボニル：ＣＯＭｅ； Ｃ_1-6アルコキシカルボニル：ＣＯＯＭｅ； Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル：ＣＨ₂ＣＯＯＭｅ； Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＨＭｅ； ジＣ_1-6アルキルアミノカルボニル：ＣＯＮＨＭｅ₂、ＣＯ(１−ピロリジニル)； ハロゲンＣ_1-6アルキル：トリフルオロメチル； Ａｒ上に環化された場合には−(ＣＨ₂)_p−： Ｃ_1-6アルキルとしてのＲ₁およびＲ₂の例にはメチルがあり； Ｒと一緒になって−(ＣＨ₂)_q−を形成するＲ₁の例にはスピロシクロペンタンが ある。 Ｒ₃およびＲ₄の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシ 、ヒドロキシ、アミノ、塩素、フッ素、臭素、アセチルオキシ、２−（ジメチル アミノ）エトキシ、２−（フタルイミド）エトキシ、アミノエトキシ、２−（１ −ピロリジニル）エトキシ、フタルイミド、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチ ルアミノアセチルアミノ、アセチルアミノ、ジメチルアミノメチルおよびフェニ ルがある。 Ｒ₅の例にはシクロヘキシル、所望により前にＡｒについて定義されたごとく 置換されていてもよいフェニルがあり；複素環基としてのＲ₅の例にはフリル、 チエニル、ピリル、チアゾリル、ベンゾフリルおよびピリジルがある。 式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは： Ａｒが所望によりＣ_1-6アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよい フェニル；チエニルまたはＣ_5-7シクロアルクジエニル基であり； ＲがＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル 、ヒドロキシＣ_1-6アルキルであり； Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ₃が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルであり ； Ｒ₄が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲ ン、アミノアルコキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルコキシ、モノ−ま たはジ−アルキルアミノアルキル、フタルイミドアルコキシ、モノ−またはジ− アルキルアミノアシルアミノおよびアシルアミノであり； Ｒ₅がフェニル、チエニル、フリル、ピリルおよびチアゾリルである 化合物である。 式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいグループは： Ａｒがフェニル、２−クロロフェニル、２−チエニルまたはシクロヘキサジエ ニルであり； Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＭｅであり； Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ水素またはメチルであり； Ｒ₃が水素、メトキシ、またはヒドロキシであり ； Ｒ₄が水素、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、塩素、臭素、 ジメチルアミノエトキシ、２−（フタルイミド）エトキシ、アミノエトキシ、２ −（１−ピロリジニル）エトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノ アセチルアミノ、アセチルアミノ、およびジメチルアミノメチルであり； Ｒ₅がフェニル、２−チエニル、２−フリル、２−ピリル、２−チアゾリルお よび３−チエニルであり； そしてＸが酸素である 化合物である。 前記の式（Ｉ）の範囲内の化合物の好ましいサブグループは式（Ｉａ）： ［式中、Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｙおよび Ｚは、同一または異なっていてもよく、それぞれ式（Ｉ）に定義されたＡｒであ る］ の化合物である。 式（Ｉａ）の化合物の特に好ましいグループは式（Ｉｂ）：［式中、基Ｒは下方に向き、基Ｈは上方に向く］ の化合物である。 式（Ｉ）の化合物またはそれらの溶媒和物は、好ましくは医薬上許容されるま たは実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤 および担体のごとき通常の医薬添加物を除けば、純度が医薬上許容されるレベル であり、通常の用量で毒性があると見なされる物質を含まないという意味である 。 １つの特別の化合物は（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒ ドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミドである。 実質的に純粋な形態には、一般に（通常の医薬添加物を除いて）少なくとも５ ０％、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらに好ましくは９５％の本 発明の塩またはその溶媒和物が含まれる。 １つの好ましい医薬上許容される形態は結晶体で、医薬組成物中の該形態も含 まれる。塩および溶媒和物の場合は、さらなるイオン性の部位および溶媒の部位 も無毒でなければならない。 適当な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物である。 本発明の塩の医薬上許容される溶媒和物の例には、三二水和物のごとき水和物 が含まれる。 式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不斉中心を持ち、従って１を超える立体 異性体の形で存在し得る。式（Ａ）の化合物は、ラセミ体を含む全てのかかる立 体異性体およびその混合物を含む。 本発明はまた、Ｓ^t-アニオンの供給源と塩形成性カチオンＭ^t+の供給源を混合 し；次いで、要すれば、かく形成された本発明の塩の溶媒和物を調製することよ りなる、本発明の塩またはその溶媒和物の製法を提供する。 式（Ａ）の化合物の塩の調製のための好ましい条件には通常の塩化法が含まれ 、使用される特有の条件は、選択された塩形成性イオンの特有の性質、特にＳ^t- の供給源に依存する。 一般に、Ｓ^t-イオンの供給源と塩形成性カチオンＭ^t+の供給源はアルカノール 、適当に水を含むアルカノール中で、必要な生成物が適当な速度で形成されるい ず れかの温度、通常は２５ないし５０℃，例えば４０℃のごとき室温またはそれよ りやや高い温度にて混合される。 塩形成性カチオンＭ^t+が金属イオンである場合、Ｍ^t+の適当な供給源は金属水 酸化物、例えば、Ｍ^t+がナトリウムの化合物では水酸化ナトリウムである。 適当なアルカノールは、Ｃ_1-3アルカノール、例えば、メタノールである。 溶媒がアルカノールである場合、それは２５％までの、より一般的には１０％ 湯量までの水を含み得る。 便宜には、塩形成性カチオンＭ^t+の供給源の水中溶液は、適当な式（Ｉ）の化 合物のアルカノール中溶液と混合される。 得られた生成物は、通常の結晶化／再結晶法により獲得し得る。 便宜には、生成物は反応溶媒から結晶化される。再結晶はトルエンまたはイソ プロパノールまたはそれらの混合液のごとき別の溶媒から実施するのが便利であ る。 Ｓ^t-イオンの適当な供給源は、カルボキシル基および／またはフェノール性ヒ ドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物である。 式（Ｉ）の化合物は式（III）： ［式中、Ｒ'、Ｒ'₁，Ｒ'₂およびＡｒ'は式（Ｉ）において定義されたＲ、Ｒ₁， Ｒ₂およびＡｒであるか、またはＲ、Ｒ₁，Ｒ₂およびＡｒに変換可能な基または 原子である］ の化合物を式（II）： ［式中、Ｒ'₃、Ｒ'₄、Ｒ'₅およびＸ'は式（Ｉ）において定義されたＲ₃、Ｒ₄、 Ｒ₅およびＸであるか、またはＲ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＸに変換可能な基である］ の化合物またはその活性誘導体と反応させて式（Ｉｃ）： の化合物を形成させ、次いで所望により、１つ以上の以下の工程： （ａ）Ｒ'、Ｒ'₁ないしＲ'₅，Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ₁ないしＲ₅、Ａｒおよ びＸ以外の場合、Ｒ'、Ｒ'₁ないしＲ'₅、Ａｒ'およびＸ'のいずれか１つをＲ、 Ｒ₁ないしＲ₅、ＡｒおよびＸに変換して、式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｂ）Ｒ'、Ｒ'₁ないしＲ'₅，Ａｒ'およびＸ'がＲ、Ｒ₁ないしＲ₅、Ａｒおよ びＸの場合、Ｒ、Ｒ₁ないしＲ₅、ＡｒおよびＸのいずれか１つをもう１つのＲ、 Ｒ₁ないしＲ₅、ＡｒおよびＸに変換して、式（Ｉ）の化合物を得る、 （ｃ）得られた式（Ｉｃ）の化合物の塩および／または溶媒和物を形成させる 、を実施することにより調製し得る。 式（II）の化合物の適当な活性誘導体は酸ハロゲン化物（好ましくは塩化物） 、酸アジドまたは酸無水物である。もう１つの適当な誘導体は、酸およびクロロ ギ酸アルキルの間で形成された混合無水物であり；もう１つの適当な誘導体は、 シアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、 ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、 ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロ キシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキ シ サクシンイミドエステル，Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのごとき 活性化されたエステルであるか；あるいはカルボキシル基は、カルボジイミドま たはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化し得る。 例えば、当業者によく知られた標準的手法において、式（III）の化合物は： （ａ）無機または有機塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のご とき適当な非プロトン性溶媒中で、−７０ないし５０℃の範囲内（好ましくは− １０ないし２０℃の範囲内）の温度にて酸塩化物と、 （ｂ）収率を最大にし、ラセミ化を避けるための、適当な縮合剤、例えばＮ， Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、あるいはジシクロヘキシルカルボ ジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジ イミドのごときカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ ＢＴ）の存在下で［シンセシス(Ｓynthesis)、４５３、１９７２］、アセトニト リル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のそれぞれ１：９ないし ７：３の混合物のごとき非プロトン性溶媒中で、−７０ないし５０℃の範囲内（ 好ましくは−１０ないし２５℃の範囲内）の温度にて酸と（反応図式１参照）、 反応図式１ （ｃ）ジクロロメタンのごとき適当な非プロトン性溶媒中で、−７０ないし５ ０℃の範囲内（好ましくは−２０ないし２０℃の範囲内）の温度にて、反応系中 で酸およびクロロギ酸アルギル（例えばイソプロピル）から生成された混合無水 物と、 カップリングされ得る。 適当な置換基を相互変換することにより式（Ｉｃ）の化合物を式（Ｉ）の化合 物に変換し得、また１つの式（Ｉ）の化合物をもう１つの式（Ｉ）の化合物に変 換し得ると理解されるであろう。かくして、式（Ｉ）および（Ｉｃ）で示される ある化合物は、本発明の他の化合物の形成に有用な中間体である。 例えば、Ｒ'₂は水素であってもよく、通常のアミドアルキル化法によりＲ₂アル キル基、例えばメチルに変換し得る［ザビッキー(Ｚabicky)、アミドの化学；イ ンターサイエンス(Ｉnterscience)、ロンドン(Ｌondon)、１９７０、ｐ．７４９ ］。Ｘ'が酸素である場合、それはＰ₂Ｓ₅［ケミカル・レビュー(Ｃhem．Ｒev.) 、６１、４５、１９６１またはアンゲバンテ・ケミー(Ａngew．Ｃhem.)、７８、 ５１７、１９６６］またはローエソン(Ｌawesson)試薬「テトラヘドロン(Ｔetra hedron)、４１、５０６１、１９８５］のごとき標準的チオアミド生成試薬によ りＸイオウに変換し得る。 Ａｒ'またはＲ'₅がメトキシ置換フェニルである場合、それは標準的脱メチル 法により、三臭化ホウ素のごときルイス酸［シンセシス(Ｓynthesis)、２４９、 １９８３］、または臭化水素酸またはヨウ化水素酸のごとき無機酸を用いて、も う１つののＡｒ'またはＲ'₅ヒドロキシ置換フェニルに変換し得る。Ｒがアルコ キシカルボニル基、例えばメトキシカルボニルである場合、それはもう１つのＲ に、例えば、適当なアルコールを用いて２０ないし１２０℃の範囲内の温度にて エステル交換することによりエトキシカルボニルに、酸性または塩基性の媒体中 で加水分解することによりカルボキシに、アンモニアを用いたアミド交換により アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニ ルに、溶媒のメタノール中で、１０ないし１２０℃の範囲内の温度にて、所望に より触媒量のＮａＣＮの存在下で［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト リー(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、５２、２０３３、１９８７］、またはトリメチルアル ミニウム（Ｍｅ₃Ａｌ）を用いることにより［テトラヘドロン・レターズ(Ｔetra hedron Ｌetters)、４８、４１７１、１９７７］、第一アミンまたは第二アミン に、水素化ホウ素リチウム還元法［テトラヘドロン(Ｔetrahedron)、３５、５６ ７、１９７９］、またはＴＨＦ＋ＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウム還元法［ ブレティン・オブ・ケミカル・ソサイエティー・ジャパン(Ｂull．Ｃhem．Ｓoc ．Ｊapan)、５７、１９４８、１９８４またはシンセティック・コミュニケーシ ョン(Ｓynth．Ｃommun.)、１２、 ４６３、１９８２］のごとき、選択的金属水素化物還元法によりヒドロキシメチ ルに、塩化アシルの形成に続いて、溶媒のＴＨＦ中で−７８ないし３０℃の範囲 内の温度にてハロゲン化アルキルマグネシウムと［テトラヘドロン・レターズ( Ｔetrahedron Ｌetters)、４３０３、１９７９］、あるいはＭｇＣｌ₂またはＬ ｉＣｌの存在下でハロゲン化アルキルカドミウムまたはジアルキルカドミウムと ［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.)、４７、 ２５０９、１９８２］反応させることによりアルキルカルボニルに変換し得る。 メトキシカルボニルとしてのＲ'を変換し得るもう１つの基はオキサジアゾール のごとき置換されたヘテロ芳香環である［ジャーナル・オブ・メディカル・ケミ ストリー(Ｊ．Ｍed．Ｃhem.)、３４、２７２６、１９９１］。 反応図式２に、Ｘ’が酸素で、Ｒ’がＣＯＯＭｅで、Ａｒ'およびＲ'₁ないし Ｒ'₅が式（Ｉ）に記載された通りである式（Ｉｃ）または式（Ｉ）の化合物を、 もう１つの式（Ｉ）の化合物に変換する前記方法のいくつかを概説する。 反応図式２ 式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は適当な溶媒からの結晶化または再結晶により形 成し得る。例えば、水和物は水溶液、または水を含んだ有機溶媒中の溶液からの 結晶化または再結晶により形成し得る。 前記の通り、式（Ｉ）の化合物は、１を超える立体異性体として存在し得、本 明細書に記載された方法は、エナンチオマー的に純粋な形態と共にラセミ体も生 成し得る。純粋なエナンチオマーを得るためには、式（IIId）または（IIIe）： で示される適当でエナンチオマー的に純粋な第一級または第二級アミンを式（II ）の化合物と反応させ、式（I'd）または（I'e）： で示される化合物を得る。 次いで、式（I'd）または（I'e）の化合物は前記の変換方法により式（Id）ま たは（Ie）： の化合物に変換し得る。 式（II）の化合物は公知の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方 法により調製できる。 例えば、Ｘ’が酸素で、Ｒ'₃，Ｒ'₄およびＲ'₅が水素である式（II）の化合物 は、フィッツィンガー(Ｐfitzinger)、ユルナル・フィール・プラクティシシュ ・ヘミー(Ｊ．Ｐrakt．Ｃhem)、３８、５８２、１８８２およびフィッツィンガ ー(Ｐfitzinger)、ユルナル・フィール・プラクティシシュ・ヘミー(Ｊ．Ｐrakt ．Ｃhem)、５６、２９３、１８９７に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ'₃およ びＲ'₄が水素で、Ｒ'₅が２−ピリジルである式（II）の化合物は、リサリティ( Ｒisaliti)、リック・サイエント(Ｒic．Ｓcient.)、２８、５６１、１９５８に 記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ'₃およびＲ'₄が水素で、Ｒ'₅がｏ−、ｍ−お よびｐ−クロロフェニル、ｏ−フルオロフェニルならびに３，４−ジクロロフエ ニルである式（II）の化合物は、ブラウン(Ｂrown)ら、ジャーナル・オブ・アメ リカン・ケミカル・ソサイエティー(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.)、６８、２７０５ 、１９４６に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ'₃およびＲ'₄が水素で、Ｒ'₅が ｐ−メトキシフェニルである式（II）の化合物は、シウサ(Ｃiusa)およびルザッ ト(Ｌuzzatto)、ガゼッタ・キミカ・イタリアーナ(Ｇazz．Ｃhim．Ｉtal.)、４ ４、６４、１９１４に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ'₃およびＲ'₄が水素で 、Ｒ'₅がｍ−トリフルオロメチルフェニルである式（II）の化合物は、シャジア ー(Ｓhagier)およびラレザリ(Ｌalezari)、ジャーナル・オブ・ケミカル・エン ジニアリング・データ(Ｊ．Ｃhem．Ｅng．Ｄata)、８、２７６、１９６３に記載 されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ'₃およびＲ'₄が水素で、Ｒ'₅がｐ−フルオロフェ ニルである式（II）の化合物は、ブ・ホイ(Ｂu Ｈoi)ら、レック・トラブ・キム (Ｒec．Ｔrav．Ｃhim.)、６８、７８１、１９４９に記載されており；Ｘ’が酸 素で、Ｒ'₃およびＲ'₄が水素で、Ｒ'₅がｐ−メチルフェニルである式（II）の化 合物は、プレボスト(Ｐrevost)ら、コンプト・ランデュ・デ・ラカデミー・デ・ シエーンス(Ｃompt．Ｒend．Ａcad．Ｓci.)、２５８、９５４、１９６４に記載 されており；Ｘ’が酸 素で、Ｒ'₃およびＲ'₄が水素で、Ｒ'₅がｐ−ブロモフェニルである式（II）の化 合物は、ニコライ(Ｎicolai)ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル ・ケミストリー(Ｅur．Ｊ．Ｍed．Ｃhem.)、２７、９７７、１９９２に記載され ており；Ｘ’が酸素で、Ｒ'₄およびＲ'₅が水素で、Ｒ'₃が６−メチルである式（ II）の化合物は、ブッフマン(Ｂuchmann)およびホートン(Ｈowton)、ジャーナル ・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.)、６ ８、２７１８、１９４６に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ'₄およびＲ'₅が水 素で、Ｒ'₃が８−ニトロである式（II）の化合物は、ブッフマン(Ｂuchmann)ら 、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Ｊ．Ａm．Ｃhem ．Ｓoc.)、６９、３８０、１９４７に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ'₄が水 素で、Ｒ'₃が６−クロロで、Ｒ'₅がｐ−クロロフェニルである式（II）の化合物 は、ルッツ(Ｌutz)ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ ィー(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.)、６８、１８１３、１９４６に記載されており； Ｘ’が酸素で、Ｒ'₃およびＲ'₄が水素で、Ｒ'₅が２−チアゾリルである式（II） の化合物は、欧州特許出願ＥＰ１１２，７７６に記載されており；Ｘ’が酸素で 、Ｒ'₃が８−トリフルオロメチルで、Ｒ'₄が水素で、Ｒ'₅がフェニル、ｏ−およ びｐ−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、ｐ−メトキシフェニルで ある式（II）の化合物は、ニコライ(Ｎicolai)ら、ヨーロピアン・ジャーナル・ オブ・メディカル・ケミストリー(Ｅur．Ｊ．Ｍed．Ｃhem.)、２７、９７７、１ ９９２に記載されており；Ｘ’が酸素で、Ｒ'₃が６−ブロモで、Ｒ'₄が水素で、 Ｒ'₅がフェニルまたはｐ−フルオロフェニルである式（II）の化合物は、ニコラ イ(Ｎicolai)ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー (Ｅur．Ｊ．Ｍed．Ｃhem.)、２７、９７７、１９９２に記載されており；その他 の式（II）の化合物は、独国公開(Ｇer．Ｏffen.)ＤＥ３，７２１，２２２およ び欧州特許出願ＥＰ３８４，３１３に記載されている。 式（III），（IIId）および（IIIe）の化合物は、市販されている化合物であ るか、または公知の化合物から公知の方法により調製できる［例えば、Ｒ’がア ルコキシカルボニルで、Ｒ'₁およびＲ'₂が水素で、Ａｒ'が式（Ｉ）の化合物に 定義された通りである式（III）の化合物は、リービヒス・アナレン・デア・ヘ ミー・(Ｌiebi gs Ａnn．der Ｃhemie)、５２３、１９９、１９３６）に記載されている］。 式（Ａ）の化合物の標準的試験におけるＮＫ₃受容体拮抗物質としての活性は 、それらが、本明細書中で前述した疾患の治療において有用である可能性を示し ている。 従って、本発明はまた、活性な治療物質として使用するための「本発明の塩」 またはその医薬上許容される溶媒和物も提供する。 本発明はさらに、本発明の塩またはその医薬上許容される溶媒和物、および医 薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。 本発明はまた、本発明の塩、またはその医薬上許容される溶媒和物の、本明細 書中で前に開示された一次疾患、二次疾患またはさらなる疾患の治療用の医薬品 製造における使用も提供している。 このような医薬品、および本発明の組成物は、本発明の化合物を適当な担体と 混合することにより調製し得る。それは、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、調 味剤、着色剤、滑剤または保存剤を通常の方法で含有し得る。 これら通常の賦形剤は、例えば、該症状の公知の治療薬の組成物を調製する際 と同様に使用してよい。 好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態をとり、医学または獣医学 の分野での使用に適応した形態をとる。例えば、このような製剤は、症状の治療 薬として使用するための、手書きまたは印刷された使用説明書を伴った包装形態 をとってもよい。 本発明の化合物の適当な用量範囲は、使用される化合物および患者の症状に依 存する。それはまた、とりわけ、薬効と吸収率ならびに投与回数および投与経路 の関係に依存する。 本発明の化合物または組成物は、いずれの投与経路についても製剤化でき、好 ましくは、単位投与形態、または人間の患者が自分自身に１回で投与できる形態 をとる。有利には、組成物は経口、直腸内、局所、非経口、静脈内、または筋肉 内投与に適している。製剤は、活性成分をゆっくりと放出するように設計されて もよい。 組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サッシェ(sachets)、バイアル、散剤 、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な(reconstitutable)散剤、または液体製剤、例 えば、液剤または懸濁剤、または坐薬の形態をとり得る。 組成物、例えば経口投与に適したものは、結合剤、例えばシロップ、アラビア ガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、またはポリビニルピロリド ン；充填剤、例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソル ビトールまたはグリシン；錠剤用の滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩 壊剤、例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは 微晶セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される凝結 剤のごとき通常の賦形剤を含有し得る。 固体組成物は、混合、充填、錠剤化等の通常の方法で得ることができる。多量 の充填剤を使用した組成物全体に活性成分を分散させるために、反復混合操作を 用いてもよい。組成物が錠剤、散剤、またはロゼンジの形態をとる場合、固体の 医薬組成物の製剤化に適したいずれの担体を使用してもよく、例として、ステア リン酸マグネシウム、澱粉、グルコース、乳糖、ショ糖、米粉および胡粉が挙げ られる。錠剤は通常の医薬上の手法、特に被包錠の作成においてよく知られてい る方法に従ってコーティングし得る。組成物はまた、服用可能なカプセル、例え ば、化合物と共に、所望により、担体または他の賦形剤を含有するゼラチンの形 態をとってもよい。 液体として経口投与される組成物は、例えば、乳剤、シロップ、またはエリキ シルの形態をとるか、あるいは、使用前に水または他の適当な賦形剤により復元 される乾燥製剤として提供してもよい。このような液体組成物は、懸濁化剤、例 えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチル セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水 添食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラ ビアガム；食用油、例えば、扁桃油、分別化ヤシ油、油性エステル、例えば、グ リセリンまたはプロピレングリコールのエステル、またはエチルアルコール、グ リセリン、水、または通常の食塩水を含む水性または非水性賦形剤；防腐剤、例 えば、メチル、またはｐ−オキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸；および所 望により通常の調味剤または着色剤のごとき通常の添加物を含有し得る。 本発明の化合物はまた、非経口経路によって投与されてもよい。通常の医薬操 作に従って、組成物は、例えば直腸投与用に坐薬として製剤化してもよい。組成 物はまた、医薬上許容される液体、例えば、無菌で発熱物質の入っていない水、 あるいは非経口的に許容される油または液体混合物中の、水性または非水性の液 剤、懸濁剤または乳剤として注射可能な形態で提供するために製剤化してもよい 。液剤は、制菌剤、酸化防止剤、または他の防腐剤、液剤を血液と等張にするた めの緩衝液または溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加物を 含有し得る。このような製剤は、アンプルまたはディスポーザブル注射器のごと き単位投与形態または適量を取り出すことのできる瓶のごとき多投与形態、また は注射可能な製剤の調製に用いることのできる固体形態または濃縮物として提供 される。 本発明の化合物はまた、経鼻または経口で、吸入投与してもよい。このような 投与は、所望により、例えば、炭化水素プロペラントに懸濁していてもよい本発 明の化合物および適当な担体を含む噴霧製剤を用いて実施できる。 好ましい噴霧製剤は、微細化した化合物粒子を、懸濁化した粒子の沈降を防ぐ ために界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせたものよりなる。好ましくは 、化合物粒子の大きさは、約２ないし１０ミクロンである。 本発明の化合物のさらなる投与様式に、皮膚貼付製剤を用いた経皮投与がある 。好ましい製剤は、圧感接着剤に本発明の化合物を分散させたものよりなり、皮 膚に接着することにより、化合物を接着剤から皮膚を通して拡散させて患者に投 与する。一定速度の経皮吸収を得るために、天然ガムまたはシリコーンのごとき 当該分野で公知の圧感接着剤が使用できる。 前記のごとく、化合物の有効投与量は、使用された特定の化合物、患者の状態 、ならびに投与頻度および経路に依存する。単位用量は一般に２０ないし１００ ０ｍｇを含有し、好ましくは３０ないし５００ｍｇ、特に５０、１００、１５０ 、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇを含有 す る。組成物は、１日に１回またはそれ以上の回数、例えば、１日あたり２、３ま たは４回投与してよく、７０ｋｇの成人の１日の総用量は通常１００ないし３０ ００ｍｇの範囲内にある。別法として、有効成分２ないし２０ｍｇを含有する単 位用量を、所望により、前記の１日用量を投与するために、複数回投与する。 本発明に従って投与した場合、本発明の化合物に、許容されない毒性は予期さ れない。 本発明はまた、治療および／または予防を必要としている哺乳類に、有効で、 無毒の医薬上許容される量の本発明の塩、またはその医薬上許容される溶媒和物 を投与することよりなる哺乳類、特にヒトにおける一次疾患、二次疾患、または さらなる疾患の治療および／または予防の方法を提供する。 本発明の化合物のＮＫ₃リガンドとしての活性は、放射能標識したＮＫ₃リガン ド、［¹²⁵Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ⁷］−ＮＫＢまたは［³Ｈ］−センクチド(Ｓenkt ide)の、モルモットまたはヒトのＮＫ₃受容体への結合抑制活性によって決定さ れる。［レンゼッティー(Ｒenzetti)ら、１９９１、ニューロペプタイド(Ｎeuro peptide)、１８、１０４−１１４；ベル(Ｂuell)ら、１９９２、エフ・イー・ビ ー・エス(ＦＥＢＳ)、２９９（１）、９０−９５；チャング(Ｃhung)ら、１９９ ４、バイオケミカル・バイフィジカル・リサーチ・コミュニケーション(Ｂioche m．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommun.)、１９８（３）、９６７−９７２］。 使用した結合分析により、平衡条件下（ＩＣ₅₀）で、［¹²⁵Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐ ｈｅ⁷］−ＮＫＢおよび［³Ｈ］−センクチドのＮＫ₃受容体への特異的結合を５ ０％抑制するのに要する個々の化合物の濃度が決定される。 結合分析は、検査された個々の化合物につき、２回または３回繰り返して実施 された２ないし５個の別々の実験のＩＣ₅₀の平均値を提供する。本発明中、最大 活性の化合物は、１−１０００ｎＭの範囲内のＩＣ₅₀値を示し；特に、モルモッ トの大脳皮質膜において、［³Ｈ］−センクチドと置き換わることにより、実施 例１の化合物はＫ_i値４．８ｎＭ（ｎ＝３）を示す。本発明の化合物のＮＫ₃拮抗 活性は、モルモット回腸［マッギ(Ｍaggi)ら、１９９０、ブリティッシュ・ジャ ーナル・オブ・ファーマコロジー(Ｂr．Ｊ．Ｐharmacol.)、１０１、９９６−１ ０００］お よびウサギから単離した虹彩括約筋［ホール(Ｈall)ら、１９９１、ヨーロピア ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol.］のセンクチ ド誘発収縮、ならびに、人間のＮＫ₃受容体を介したＣａ⁺⁺動員［モチズキ(Ｍoc hizuki)ら、１９９４、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Ｊ． Ｂiol．Ｃhem.)、２６９、９６５１−９６５８］の抑制活性により決定される。 モルモットおよびウサギのin-vitro機能分析は検査された個々の化合物につき、 ３ないし８個の別々の実験のＫ_B値の平均値を提供し、ここでＫ_Bとはセンクチド の濃度−反応曲線を２倍右側へ移動させるのに要する個々の化合物の濃度である 。ヒトの受容体機能分により、拮抗物質ＮＫＢに誘発されたＣａ⁺⁺動員を５０％ （ＩＣ₅₀値）減少させるのに要する個々の化合物の濃度が決定される。この分析 では、本発明の化合物は、拮抗物質として振る舞う。 本発明の化合物の症状に対する治療効果は、齧歯類動物の疾患モデルを用いて 判定できる。 以下の記載は、中間体の調製を例示し、一方、実施例は、本発明の化合物の調 製を例示するが、それらは、決して本発明を限定するものではない。 実験の詳細 記載例１：（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２ −フェニル−４−キノリンカルボキシアミド ２．４９ｇ（９．４ミリモル）の３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリン カルボン酸（ＣＡＳ［４８５−８９−２］）をＴＨＦ／ＭｅＣＮそれぞれ７：３ の混合物１５０ｍｌに懸濁し；１．４０ｇ（１０．３ミリモル）の１−ヒドロキ シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を懸濁液に加え、次いで、２０ｍｌの塩化メ チレンに溶解した１．２７ｇ（９．４ミリモル）の（Ｓ）−（−）−１−フェニ ルプロピルアミンを１０分間にわたり滴下した。反応混合液を室温にて３０分間 攪拌し、次いで２０ｍｌの塩化メチレンに溶解した２．１３ｇ（１０．３ミリモ ル）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を滴下し、反応液を一晩攪拌 した。２０ｍｌの水を加え、反応液を３０分間攪拌し、次いで溶媒を真空下で乾 燥するまで蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、沈殿したジシクロヘキシル 尿素（ＤＣＵ）を濾別し、濾液を水、２０％クエン酸、５％ＮａＨＣＯ₃、食塩 水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を真空乾燥させた。残渣 を、ヘキサン／ＥｔｏＡｃの比が９：１から７：３になるまでＥｔＯＡｃの量が 増加するヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液で溶出する、シリカゲル（６０−２４０ メッシュ）フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製した。精製された生成 物をｉ−ＰｒＯＨから結晶化させ、１．７５ｇの表記化合物を白色固体として得 た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂ Ｍ．Ｐ．＝１６８−１６８．４℃ Ｍ．Ｗ．＝３８２．４７ ［α］_D ²⁰＝−２８．５（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値Ｃ、７８．５１；Ｈ、５．８０；Ｎ、７．３３； 実測値Ｃ、７８．４９；Ｈ、５．８４；Ｎ、７．８６。 Ｉ．Ｒ．（Ｋｂｒ）： ３３７０；１６２５；１５２５ｃｍ−１。 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ：９．８０（ｓ，１Ｈ）；９． １１（ｄ，１Ｈ）；８．００−７．９４（ｍ，３Ｈ）； ７．６１−７．４２（ｍ，８Ｈ）；７．３８（ｄｄ，２ Ｈ）；７．２８（ｄｄ，１Ｈ）；５．０６（ｄｔ，１Ｈ） ；１．８２（ｄｄｑ，２Ｈ）；０．９７（ｔ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；ＴＳＱ７００；ソース２００℃；７０ｅＶ；２００μＡ）：３８ ２（Ｍ＋．）；２６４；２４７；２１９。 実施例１：（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２ −フェニル−４−キノリンカルボキシアミドナトリウム塩三二水化和物 １．３１ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ（１．３１ミリモル）を含む２０ｍｌのＭｅＯＨ に溶かした５００ｍｇ（１．３１ミリモル）の（Ｓ）−（−）−Ｎ−（α−エチ ルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミド （記載１の化合物）を４０℃にて３０分間攪拌し、次いで溶媒を真空下で乾燥す るまで蒸発させた。残渣をトルエンおよびｉＰｒＯＨの混合液から結晶化させ、 ２４０ｍｇの表記化合物を黄色固体として得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｎａ・１．５Ｈ₂Ｏ Ｍ．Ｐ．＝１１０℃（ｄｅｃ．） Ｍ．Ｗ．＝４３１．４８ ［α］_D ²⁰＝＋１６９．８１（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ） 元素分析：計算値Ｃ,６９．５９；Ｈ,５．６１；Ｎ,６．４９；Ｎａ,５．３３ 実測値Ｃ,６９．０７；Ｈ,５．４５；Ｎ,６．０５；Ｎａ,５．４９ Ｉ．Ｒ．(ヌジョール)：１６４０；１４６０；１３８０ｃｍ−１。 ３００ＭＨｚ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ：１３．３（ｄ，１Ｈ）；９． ４（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄ ｄ，１Ｈ）；７．４１−７．０９（ｍ、９Ｈ）；６．０ ９（ｄｄｄ，１Ｈ）；５．０８（ｄｔ，１Ｈ）；１．８ ０（ｍ，２Ｈ）；０．９１（ｔ，３Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ファリーナ，カルロ イタリア、イ―20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 グルーニ，マリオ イタリア、イ―20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 ラヴェリア，ルカ・フランチェスコ イタリア、イ―20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはＣ_{5- 7} シクロアルクジエニル基、または、芳香族性を有し、5ないし12個の環原子を含 有し、かつ当該環または各環にＳ、Ｏ、Ｎから選択された４個までのヘテロ原子 を含み、所望により置換されていてもよい、単環または縮合環の複素環基であり ； Ｒは直鎖または分岐鎖のＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロア ルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ_{1- 6} アルキル、ＯおよびＮから選択された４個までのヘテロ原子を含み、所望によ り置換されていてもよい、５員のヘテロ芳香環、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ア ミノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノアルキル、ジＣ_1-6アルキルアミノア ルキル、Ｃ_1-6アシルアミノアルキル、Ｃ_1-6アルコキシアルキル、Ｃ_1-6アルキ ルカルボニル、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカル ボニルＣ_1-6アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、ジ Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、ハロゲノＣ_1-6アルキル；または、Ａｒ上に環 化された場合は基−（ＣＨ₂）_p−であり、ここでｐは２または３であり； Ｒ₁およびＲ₂は同一または異なっていてもよく、独立して水素または、Ｃ_1-6直 鎖もしくは分岐鎖アルキルであるか、あるいは、一緒になってｎが３、４、また は５を表す−（ＣＨ₂）_n−基を形成するか；あるいは、Ｒ₁はＲと一緒になって ｑが２、３、４または５を表す基−（ＣＨ₂）_q−を形成し、 Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なっていてもよく、独立して水素、Ｃ_1-6直鎖ま たは分岐鎖アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキ シ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミ ド、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタル イミド、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 ｒが２、３、または４で、Ｔが水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいは 隣接した窒素と、ＶおよびＶ₁が独立して水素または酸素であり，ｕが０、１ま たは２である基： を形成する−Ｏ（ＣＨ₂）_r−ＮＴ₂； ｓが２、３、または４であり、Ｗが水素またはＣ１−６アルキル；ヒドロキシ アルキル、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、アシル アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアシルアミノ、モノ−またはジ−ア ルキルアミノアシルアミノである−Ｏ（ＣＨ₂）_s−ＯＷであり；４個までのＲ₃ 置換基はキノリン核に存在し； またはＲ₄はアリールとしてのＲ₅上に環化された場合は、ｔが１、２、または ３である基−（ＣＨ₂）_t−であり； Ｒ₅は分岐鎖または直鎖のＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_4-7シクロア ルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または芳香族性を 有し、5ないし12個の環原子を含有し、かつ当該環または各環にＳ、Ｏ、Ｎから 選択した４個までのヘテロ原子を含み、所望により置換されていてもよい、単環 または縮合環の複素環基であり、 ＸはＯ、Ｓ、またはＮ−Ｃ≡Ｎである］ で示され、その塩がアニオン型の式（Ｉ）の化合物および塩形成性カチオンから なるという特徴を持つ化合物、またはその溶媒和物。 ２．式（Ａ）： Ｓ^t-Ｍ^t+ （Ａ） ［式中、ｔは整数の１、２、または３であり； Ｍ^t+は塩形成性カチオンであって； Ｓ^t-は請求項１記載の式（Ｉ）の適当な化合物によって提供されるアニオンであ る］ で示される請求項１記載の化合物またはその溶媒和物。 ３．塩形成性カチオンＭ^t+が金属イオンまたは有機陽イオンである請求項２記 載の化合物。 ４．金属塩形成性カチオンＭ^t+がアルミニウム、アルカリ金属もしくはアルカ リ土類金属イオンから選択される請求項２記載の化合物。 ５．有機塩形成性カチオンＭ^t+がアンモニウムまたは置換されたアンモニウム イオンから選択される請求項２記載の化合物。 ６．塩形成性カチオンＭ^t+がナトリウムイオンである請求項２記載の化合物。 ７．ｔが１または２である請求項２ないし６いずれかに1項記載の化合物。 ８．（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（α−エチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−フ ェニル−４−キノリンカルボキシアミドナトリウム塩三二水化和物である請求項 １記載の化合物。 ９．式（Ｉ）の化合物および塩形成性カチオンの供給源を混合し；しかる後、 要すれば、かく形成された塩の溶媒和物を調製することを特徴とする、請求項１ 記載の化合物の製法。 １０．請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される溶媒和物、および 医薬上許容される担体からなる医薬組成物。 １１．活性のある治療物質として使用するための、請求項１記載の化合物、ま たはその医薬上許容される溶媒和物。 １２．本明細書で前に開示された一次疾患、二次疾患、またはさらなる疾患の 治療のための医薬品の製造における、請求項１記載の化合物、またはその医薬上 許容される溶媒和物の使用。 １３．治療および／または予防を必要としている哺乳類に、有効で無毒の医薬 上許容される量の、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される溶和物を 投与することを特徴とする、哺乳類における一次疾患、二次疾患、またはさらな る疾患の治療および／または予防方法。