NO309717B1 - 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyreamidester, fremstilling og anvendelse i legemiddel - Google Patents

3-hydroksypyridin-2-karboksylsyreamidester, fremstilling og anvendelse i legemiddel Download PDF

Info

Publication number
NO309717B1
NO309717B1 NO975513A NO975513A NO309717B1 NO 309717 B1 NO309717 B1 NO 309717B1 NO 975513 A NO975513 A NO 975513A NO 975513 A NO975513 A NO 975513A NO 309717 B1 NO309717 B1 NO 309717B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
carboxylic acid
hydroxypyridine
fibrosis
Prior art date
Application number
NO975513A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975513L (no
NO975513D0 (no
Inventor
Klaus Weidmann
Karl-Heinz Baringhaus
Georg Tschank
Martin Bickel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO975513D0 publication Critical patent/NO975513D0/no
Publication of NO975513L publication Critical patent/NO975513L/no
Publication of NO309717B1 publication Critical patent/NO309717B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyreamidester, deres fremstilling og anvendelse for hemming av kollagenbiosyntese og anvendelse som legemiddel for behandling av fibrotiske sykdommer.
Forbindelser som hemmer enzymene prolyl- og lysylhydroksylase, bevirker en meget selektiv hemming av kollagenbiosyntese ved påvirkning av kollagenspesifikke hydroksyleringsreaksjoner. Under forløpet blir proteinbundet prolin eller lysin hydroksylert med enzymene prolyl- hhv. lysylhydroksylase. Blir denne reaksjonen forhindret ved hemming, så oppstår et ikke funksjonsdyktig, underhydroksylert kollagenmolekyl, som bare kan bli avgitt fra cellene i mindre mengder til det ekstracellulære rom. Underhydroksylert kollagen kan dessuten bli bygget inn i kollagenmatriks og blir meget lett nedbrudt proteolyttisk. Som følge av disse effektene forringes den samlede mengden av ekstracellulært opplagret kollagen.
Hemmere av prolylhydroksylase er derfor egnede substanser ved terapi av sykdommer, der opplagring av kollagenet i stor grad påvirker sykdomsbildet. Til disse hører blant annet fibrose i lunge, lever og hud (skleroderma og forandringer etter forbrenninger, skader og kirurgiske inngrep) såvel som artherosklerose.
Det er kjent at enzymet prolylhydroksylase effektivt blir hemmet av pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyrer (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Disse forbindelsene er i cellekultur bare virksomme i meget høye konsentrasjoner som hemmestoffer (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625-633).
Også promedikamenter av pyridin-2,4(5)-dikarboksylater er kjent. Disse er beskrevet i patentsøknader EP-A-0 590 520 og EP-A-0 562 512 og DE-A-4238506.
N-oksalylglyciner er kjent som hemmere av prolyl-4-hydroksylase fra J.Med.Chem. 1992, 35, 2652-2658 (Cunliffe et al.) og EP-A-0 457 163.
3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre(glycyl)amider og deres promedikamenter så vel som deres anvendelse er kjent fra EP-A-0 661 269.
Videre er det beskrevet 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre(glycyletylester)amid i J. Org. Chem. 31, 636-638 (1966).
Det foreligger derfor en oppgave å stille til rådighet forbindelser som utmerker seg med en spesielt høy in-vivo- og/eller in-vitro-aktivitet, særlig ved systemisk og/eller lokal anvendelse.
Det er nå overraskende funnet at 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyreamidester med formel I er spesielt sterkt virksomme hemmere av kollagenbiosyntesen. De utmerker seg gjennom en spesielt høy in-vivo- og in-vitro-aktivitet, særlig ved deres systemiske og/eller lokale anvendelse mot fibrotiske sykdommer. Til disse hører f. eks. fibroser i lunge, lever, nyre, hjerte, øyne såvel som hud og ved arteriosklerose.
Forbindelser med formel I fører til en sterk hemming av kollagenbiosyntesen i forskjellige celletyper (f.eks. normale humane hudfibroblaster, primær fettlagringsceller fra rottelever, rotteleverepitelceller og i organkulturer av kalvarier).
De er spesielt egnet for lokal anvendelse som hemmere av kollagenbiosyntese, for lokal anvendelse som antifibrotiske virkestoffer og for lokal anvendelse ved sykdomsformer, som er forårsaket av en forhøyet dannelse av bindevev (kollagen). Således er forbindelsene med formel I f.eks. egnet til lokal anvendelse for å unngå/minske arrdannelse etter kirurgiske inngrep på det menneskelige legemet og for lokal anvendelse ved postoperativ behandling av øyesykdommer, f.eks. etteroperativ behandling av glaukom og ved stråleindusert eller ved kjemoterapiindusert fibrose, særlig i lunge.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er ester-promedikamenter av tilsvarende karboksylsyre med formel I, hvori B betyr en karboksylgruppe.
Forbindelsen med formel I blir i den levende organisme (in vivo) og i cellekulturer (in vitro) spaltet i forbindelse med formel I, der B betyr en karboksylgruppe eller deres salt.
Etter anvendelse i forbindelse med formel I bevirker de dannelse in vivo og in vitro av observerende hemming av kollagenbiosyntese, idet forbindelse med formel I, der B betyr en karboksylsyregruppe eller dens salt. Disse forbindelsene hemmer prolyl-4-hydroksylase og fører derfor til en hemming av kollagenbiosyntesen.
Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebrakt en forbindelse kjennetegnet ved generell formel I
der
R<1>, R<2> og R<3> betyr hydrogen,
A betyr en -CH2-gruppe, hvori et hydrogen kan bli erstattet med en
metylgruppe, og
B betyr -C02G, hvori
G betyr C3-Ci8-alkyl og C6-Ci6-alkenyl, inkludert de fysiologisk virksomme saltene.
Saltdannelse med reagenser kan foregå på pyridin-N-atom.
Reagenser som kommer til anvendelse er f.eks. toluensulfonsyre, metansulfonsyre, HC1, H2SO4, H3PO4 og legemidler som inneholder en sur gruppe.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebrakt fremstillingen av en forbindelse med formel I, hvori A er en -CH2-gruppe, hvori et hydrogen kan være erstattet med en metylgruppe, og B betyr C02G, kjennetegnet ved
11. ) Pyridin-2-karboksylsyrer med formel II (R<5> = H) blir omsatt med aminoestere med formel III eller deres salter til amidestere med formel I; eller 12. ) Pyridin-2-karboksylsyreester med formel II (R<5> = lavere alkyl (=Ci-Cs)-alkyl) under betingelser av aminolyse blir omsatt til forbindelser med formel I; eller ii) forbindelsene med formel IV blir forestret med en alkohol GOH; eller
Ytterligere er det tilveiebrakt en forbindelse med tillegg av 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre-(glycylester)amid for bruk som farmasøytikum, kjennetegnet ved at forbindelsen har formel I.
Foretrukne trekk ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremgår av de medfølgende krav 4-14.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebrakt et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder en eller flere forbindelser med formel I ifølge krav 1 med tillegg av 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid.
Oppfinnelsen angår dessuten anvendelsen av en forbindelse med formel I med tillegg av 3-hydroksypyirdin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid til fremstilling av et farmasøytisk preparat til
i) hemming av prolyl-4-hydroksylase in vivo;
ii) hemming av kollagenbiosyntese;
iii) unngåelse/begrensning av avlagring av bindevev (kollagen) i syke menneskelige
organer (fibrose);
iv) lokal og/eller systemisk anvendelse ved fibrotiske sykdommer, slik som i lunge,
lever, nyre, hjerte, øye og hud og ved atherosklerose;
v) lokal anvendelse for å unngå/begrense arrdannelse etter kirurgiske inngrep i det
menneskelige legemet;
vi) lokal anvendelse ved forhøyet dannelse av bindevev (fibrose) i hud;
vu) lokal anvendelse (inhalativ) ved forhøyet dannelse av bindevev (fibrose) i lunge; viii) lokal anvendelse ved forhøyet dannelse av bindevev (fibrose) i øyet;
ix) lokal anvendelse i øyet for etter-operativ behandling av glaukom;
x) lokal anvendelse ved stråleindusert eller med kjemoterapi indusert fibrose, særlig
fibrose i lunge.
Oppfinnelsen angår forbindelser med generell formel I såvel som fysiologisk godtagbare salter for anvendelse ved hemming av kollagenbiosyntese.
Oppfinnelsen angår forbindelser med generell formel I såvel som de fysiologisk godtagbare saltene for anvendelse ved hemming av prolyl-4-hydroksylase in vivo og in vitro.
Videre angår oppfinnelsen forbindelser med generell formel I såvel som fysiologisk godtagbare salter for anvendelse ved fibrotiske sykdommer i lunge, lever, nyre, hjerte og øyne og hud. Forbindelsene kan også finne anvendelse ved arteriosklerose. Her blir det anvendt systemiske og/eller lokale applikasjoner.
Spesielt angår oppfinnelsen en forbindelse med generell formel I såvel som fysiologisk godtagbare salter for lokal anvendelse, særlig som hemmere av kollagenbiosyntesen, som antifibrotiske virkestoffer og ved sykdomsformer som er forårsaket av en forhøyet dannelse av bindevev (kollagen). Til disse hører anvendelse for å unngå/forringe arrdannelse etter kirurgiske inngrep i det menneskelige legemet og i postoperativ behandling av øyneoperasjoner, glaukomoperasjoner og ved stråleinduserte eller ved kjemoterapiindusert fibrose, særlig i lunge.
Egnede fremgangsmåter for amiddannelse (omsetning il) er metodene ved karbonylaktivering og de fra peptidkjemien kjente kondensasjonsreaksjoner.
Som reagenser for karboksylsyreaktivering kan fagmannen finne anvendelse for kjente substanser som tionylklorid, oksalylklorid, pivaloylklorid, klormaursyreester-derivater eller N,N'-karbonyldimidazol. De aktiverte derivatene av forbindelsen med formel II kan bli omsatt etter fremstilling in situ med amidderivatene med formel III.
Et egnet kondensasjonsmiddel er f.eks. en kombinasjon av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksy-lH-benzotriazol og N-etylmorfolin.
Egnede oppløsningsmidler er diklormetan, tetraklormetan, butylacetat, etylacetat, toluen, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, 1,4-dioksan, acetonitril, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, nitrometan og/eller pyridin.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen besitter verdifulle farmakologiske egenskaper og oppviser spesiell antifibrotisk virkning.
Denne antifibrotiske virkningen kan bli bestemt i følgende dyremodeller:
Dannelse av en bindevevholdig kapsel om en subkutan implantert osmotisk minipumpe, i: Unemori, E.N. et al., J. Invest. Dermatol., 101:280-5, 1993.
Kollageninnholdet av subkutan implantert «cotton pellets» eller polyvinylsvamper, i: Boyle, E., Mangan, F.R., Br. J. Ep. Pathnol. 61: 351-60, 1980; og
Kollageninnhold i lunge etter stråleindusert eller kjemisk indusert fibrose, radiat. I: Ward, H.E. et al., Res., 136, 15-21, 1993, såvel som Santana, A. Et al. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 13: 34-44, 1995.
Hemming av prolyl-4-hydroksylase i cellekulturer:
Normale humane hudfibroblaster (Normale human fibroblasts, NHDF), rotteleverepitelceller (rat Hver epithelical cells, Ref. 1) og fettlagringsceller fra lever (fat storing cells, Ref. 2) blir anvendt som cellemodell for substanstesting. Cellene blir dyrket i nærvær av hemmestoffer. Samtidig blir på dette tidspunkt ny syntetisert kollagen markert metabolsk med 4-<3>H-L-prolin og <14>C-prolin. Innvirkning av testsubstans på hydroksyleringsgrad av kollagen blir deretter bestemt tilsvarende metoden til Chojkier et al. (Ref. 3). Som referansesubstans blir det anvendt 2,2'-dipyridyl. (1.: Schrode, W., Mecke, D., Gebhard, R. 1990. Induction of glutamine synthetase in periportal hepatocytes by co-cultivation with a liver epithelial cell line. Eur. J. Cell. Biol. 53: 35-41, 2.: Blomhoff, R., Berg T. 1990. Isolation and cultivation of rat liver stellate cells. Methods Enzymol. 190: 59-71 und 3.: Chojkier, M. Peterkofsky, B. Bateman., J. 1980. A new method for deteraiining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of [4-<3>H]:[<14>C] proline in collagenase digests. Anal. Biochem. 108: 385-393).
Hemming av prolyl-4-hydroksylase in vitro (i kyllingembryo - kalvane) ifølge Biochem. J. (1994) 300, 525-300:
1. Metabolsk markering
Kalvarier blir preparert fra 15 dager gamle kyllingembryoer og vasket i 3 minutter ved 37°C i Hanks balanced salt solution minimum essential medium Eagle (HMEM, BioWhittaker, Walkersville, MD, USA). Hver fjerde kalvane blir inkubert i glasskår med 1,5 ml HMEM under tilsetning av 2 mm glutamin og 1 uCi [U-14C]prolin såvel som forskjellige hemmerkonsentrasjoner i 2,5 timer ved 37°C. Inkubasjon blir avsluttet ved innføring av prøvekaret i is. Mediet blir fjernet og kalvariet blir vasket raskt med 1 ml H20. Detter blir kalvariene blandet med 3 ml 0,5 M eddiksyre og 18 ug fenylmetan-sulfonylfluorid og ekstrahert i 16 timer. Ekstraksjonsoppløsningen blir dialysert til fjerning av fri [U-14C]prolin ved 4°C mot 0,5 M eddiksyre og deretter frysetørket i prøver.
2. Hydroksyprolin - analyse
En prøve av frysetørket prøve blir oppløst i 2 ml 6 N HC1 og hydrolysen i 24 timer ved 105°C. Deretter blir saltsyrene dampet av. Resten blir suspendert på nytt i 300 (il H20, overført til Eppendorf-kar og tørket på nytt. De dannede hydrokloridene blir nøytralisert ved oppløsning i 60 ul av etanol/H20/trietylamin 2:2:1 (v:v:v) og tørket på nytt. Deretter blir aminosyrene derivatisert i 20 minutter ved romtemperatur i oppløsning av etanol/trietylamin/fenylisotiocyanat/H20 7:1:1:1 (v:v:v:v) og tørket på nytt. Til analyse med HPLC blir prøvene løst i 150 ul av en fosfatbuffer (5 mMNa2HP04, pH 7,4/ acetonitril 95:5 (v:v)) og sentrifugert i 5 minutter ved 10000 g. 50 ul blir anvendt til analyse. HPLC-kromatografi foregikk på en Cl8 revers fase søyle ultrasfær ODS 3 um, 4,6 nim x 7,5 cm (Beckman) ved 50°C med følgende gradientsystem:
Lsg A: 70 mMNa-acetat pH 6,14/0,1% acetonitril
Lsg. B: Acetonitril/metanol/vann 45:15:40 (v:v:v)
3. SDS - polyakrylamid - gelektroforese
En prøve av frysetørket prøve fra 1. blir løst for SDS-polyakrylamid - gelelektroforese med 10 mM tris/HCl, pH 8 /1 mMEDTA/ 1% SDS og 5% merkaptoetanol og denaturert i 5 min. ved 95°C. Elektroforesen foregikk på en lineær gradientgel (5-15%). Etter fiksering i metanol/iseddik/vann 3:1:6 (v:v:v) blir gelen tørket og anvendt til belysning med kodak X-omatfilm ved -70°C.
I det følgende blir de overraskende fordelene ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen synliggjort i forhold til forbindelse fra EP-A-0 661 269 ved hjelp av sammenligningsforsøk over hemming av prolyl-4-hydroksylase (kollagenbiosyntese) i rotteleverceller:
Forbindelsen med formel I kan finne anvendelse som medikamenter i form av farmasøytiske preparater, hvilke eventuelt inneholder godtagbare farmasøytiske bærere. Forbindelsene kan finne anvendelse som legemiddel, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, hvilke forbindelser inneholder i blanding med en for enteral, perkutan, parenteral og inhalativ anvendelse med egende farmasøytiske organiske eller uorganiske bærere, som f.eks. vann, gummi arabikum, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, planteholdige oljer, polyalkylenglykoler, vaseliner og så videre. De kan til dette formål bli anvendt oralt i dose fra 0,1 til 25 mg/kg/dag, fortrinnsvis 1 til 5 mg/kg/dag eller parenteralt i doser på 0,01 til 5 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,01 til 2,5 mg/kg/dag, særlig 0,5 til 1,0 mg/kg/dag. Doseringen kan i vanskelige tilfeller også bli forhøyet. I mange tilfeller er det imidlertid også tilstrekkelig med lavere doser. Disse angivelsene er med hensyn på en voksen med ca. 75 kg kroppsvekt.
Under de følgende beskrevne eksemplene blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I betegnet som substituerte 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre(glycylester)-amider.
Under denne betegnelsen forstår man substituerte 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre-N-((alkoksykarbonyl)metyl)amid.
Klassifisering som substituerte N-(3-hydroksypyridyl2-karbonyl)glycinester er en annen mulighet.
Eksempel 1
3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-((( 1 -dodecyloksy)karbonyl)metyl)amid
a) Glycin-l-dodecylester-tosylat
38 g (0,5 mol) glysin, 93,2 g (0,5 mol) 1-dodekanol og 115 g (0,6 mol) p-toluolsulfonsyre blir oppvarmet med 400 ml toluen på vannavskyller til det ikke mer foreligger vann. 4 timer etter avkjøling ble dette brakt til krystallisasjon ved skraping, fortynnet med dietyleter, det utfelte produktet blir suget av, vasket med dietyleter og tørket. Man oppnådde 140 g produkt, frysepunkt 106°C (sintring ved 80°C).
b)
7 g (50 mMol) 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre blir suspendert i 800 ml vannfri
diklormetan og blandet med 7,5 g (55 mMol) 1-hydroksy-lH-benztriazol, 19,2 ml (150 mMol) N-etylamorfolin, 21,2 g (50 mMol) N-cykloheksyl-N'-(2-morfolinetyl)karbodiimid-metyl-p-toluolsulfonat (CMC) og 20,8 g (50 mMol) glycin-l-dodecylester-tosylat og omrørt i 50 timer ved 20°C.
Deretter ble det utfelte urea suget av, den opprinnelige luten ble etterhverandre ristet med 2N vandig saltsyre, med mettet vandig Na-bikarbonatoppløsning og vann, den organiske fasen tørket, inndampet i vakuum og resten kromatografert med etylacetat på kieselgel. Fra tilsvarende fraksjoner ble 12 g lysbrun olje oppnådd, som krystalliserte ved henstand. Man behandlet med kald petroleter, suget produktet av, vasket med kald petroleter og oppnådde 8,5 g fargeløse krystallinprodukt, frysepunkt 53-56°C.
Eksempel 2
3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-((( 1 -butyloksy)karbonyl)metyl)amid
a) Glycin-l-dodecylester-tosylat
38 g (0,5 mol) glysin blir blandet i 400 ml toluen med 37 g (0,5 mol) 1-butanol og 115 g
(0,6 mol) p-toluensulfonsyre og oppvarmet på vannavskiller til det ikke mer foreligger vann. Etter henstand over natten ble det utfelte produktet suget av og vasket med dietyleter; 20 g produkt, frysepunkt 80-82°C. Fra den opprinnelige luten ble ytterligere 130 g produkt utvunnet.
b)
Tittelforbindelsen ble oppnådd, ved at man omsatte 4,9 g (35 mMol) 3-hydroksypyridin-4-karboksylsyre analog til eksempel lb) med 4,7 g (35 mMol) 1-hydroksy-lH-benztriazol, 19,8 ml (150 mMol) N-etylamorfolin, 14,8 g (35 mMol) CMC og 10,6 g glycin-l-butylester-tosylat. Etter kromatografi av råproduktet med etylacetat på kiselgel ble 3 g oljeaktig, lysebrunt produkt oppnådd.
tø-NMR (DMSO, 300 MHz): 5 = 12,21 (s, OH), 9,45 (t, NH), 8,20 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 4,12 (d, CH2), 4,08 (OCH2), 1,56 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,88 (t, CH3).
Eksempel 3 3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-((( 1 -oktyloksy)karbonyl)metyl)amid Eksempel 4
3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-((( 1 -pentyloksy)karbonyl)metyl)amid
Eksempel 5
3-hydroksylpyridm-2-karto Eksempel 6
3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-((( 1 -heptyloksy)karbonyl)metyl)amid Eksempel 7
3-hydroksylpyridm-2-karboksylsyre-N-(((l-nonyloksy)karbonyl)metyl)ar^
Eksempel 8
3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-((( 1 -decyloksy)karbonyl)metyl)amid Eksempel 9
3-hydroksylpyridm-2-karboksylsyre-N-(((l-tetradecyloksy)karbonyl)metyl)am Eksempel 10 3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-((( 1 -oktadecyloksy)karbonyl)metyl)amid Eksempel 11 3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-[(((2-etyl)-1 -butyloksy)karbonyl)metyl)amid Oljeholdig substans; MS: m/e = 281,3 (Nf + H)
Eksempel 12
3-hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-(((l-tridecyloksy)karbonyl)metyl)amid Eksempel 13
3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-((( 1 -heksadecyloksy)karbonyl)metyl)amid
Eksempel 14
3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-((( 1 -(cis-9-oktadecenyl)-oksy)karbonyl)metyl)amid
Eksempel 15
3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-((( 1 -(trans-3 -heksenyl)-oksy)karbonyl)metyl)amid Eksempel 16 3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-((( 1 -(3 -metylbutyl)oksy)karbonyl)metyl)amid Eksempel 17 3 -hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-((( 1 -propyloksy)karbonyl)metyl)amid Eksempel 18
3-hydroksylpyn^in-2-karboksylsyre-N-(((2-propyloksy)karbonyl)me1yl)amid Eksempel 19
3-hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-N-(((3-pentyloksy)karbonyl)metyl)amid Frysepunkt 84°C (fra n-heptan/etylacetat (5:1))
Eksempel 20
3-hydroksylpyridin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid
(J. Org. Chem. 31, 636-638 (1966)).

Claims (4)

1. Forbindelse, karakterisert ved generell formel I der R<1>, R<2> og R<3> betyr hydrogen, A betyr en -CH2-gruppe, hvori et hydrogen kan bli erstattet med en metylgruppe, og B betyr -C02G, hvori G betyr C3-Cis-alkyl og C6-Ci6-alkenyl, inkludert de fysiologisk virksomme saltene.
2. Fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvori A er en -CH2-gruppe, hvori et hydrogen kan være erstattet med en metylgruppe, og B betyr C02G, karakterisert ved at
11. ) Pyridin-2-karboksylsyrer med formel II (R<5> = H) blir omsatt med aminoestere med formel III eller deres salter til amidestere med formel I; eller
12. ) Pyridin-2-karboksylsyreester med formel II (R<5> = lavere alkyl (=Ci-Cs)-alkyl) under betingelser av aminolyse blir omsatt til forbindelser med formel I; eller iii) forbindelsene med formel IV blir forestret med en alkohol GOH; eller
3. Forbindelse med tillegg av 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid for bruk som farmasøytikum, karakterisert ved at forbindelsen har formel I.
4. Forbindelse med tillegg av 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid ifølge krav 3 for hemming av prolyl-4-hydroksylase in vivo, karakterisert ved at forbindelsen har formel I.
5. Forbindelse med tillegg av 3-hydroksypyirdm-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid ifølge krav 3 for hemming av kollagenbiosyntese, karakterisert ved at forbindelsen har formel I.
6. Forbindelse med med tillegg av 3-hydroksypyirdin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid ifølge krav 3 for unngåelseÆegrensning av avlagring av bindevev (kollagener) i syke menneskelige organer (fibrose), karakterisert ved at forbindelsen har formel I.
7. Forbindelse med tillegg av 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid ifølge krav 3 for anvendelse ved fibrotiske sykdommer, slik som i lunge, lever, nyre, hjerte, øye og hud og ved ateriosklerose, karakterisert ved at forbindelsen har formel I.
8. Forbindelse med tillegg av 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid ifølge krav 7, for lokal og/eller systemisk behandling, karakterisert ved at forbindelsen har formel I.
9. Forbindelse med tillegg av 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)arnid ifølge krav 3, for lokal anvendelse for å unngåVbegrense arrdannelse etter kirurgiske inngrep i det menneskelige legemet, karakterisert ved at forbindelsen har formel I.
10. Forbindelse med tillegg av 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid ifølge krav 3, for lokal anvendelse ved forhøyet dannelse av bindevev (fibrose) i hud, karakterisert ved at forbindelsen har formel I.
11. Forbindelse med tillegg av 3-hydroksypyirdin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid ifølge krav 3, for lokal anvendelse (inhalativ) ved forhøyet dannelse av bindevev (fibrose) i lunge, karakterisert ved at forbindelsen har formel I.
12. Forbindelse med tillegg av 3-hydroksypyridm-2-karboks<y>ls5n<_>e-(glycyletylester)amid ifølge krav 3, for lokal anvendelse ved forhøyet dannelse av bindevev (fibrose) i øyet, karakterisert ved at forbindelsen har formel I.
13. Forbindelse med tillegg av 3-hydroksypyirdin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid ifølge krav 3, for lokal anvendelse i øyet for etteroperativ behandling av glaukom, karakterisert ved at forbindelsen har formel I.
14. Forbindelse med tillegg av 3-hydroksypyirdin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid ifølge krav 3, for lokal anvendelse ved stråleindusert eller med kjemoterapi indusert fibrose, særlig fibroser i lunge, karakterisert ved at forbindelsen har formel I.
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en eller flere forbindelser med formel I ifølge krav 1 med tillegg av 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid.
16. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 med tillegg av 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre-(glycyletylester)amid til fremstilling av et farmasøytisk preparat til xi) hemming av prolyl-4-hydroksylase in vivo; xii) hemming av kollagenbiosyntese; xiii) unngåelsetfegrensning av avlagring av bindevev (kollagen) i syke menneskelige organer (fibrose); xiv) lokal og/eller systemisk anvendelse ved fibrotiske sykdommer, slik som i lunge, lever, nyre, hjerte, øye og hud og ved atherosklerose; xv) lokal anvendelse for å unngå/begrense arrdannelse etter kirurgiske inngrep i det menneskelige legemet; xvi) lokal anvendelse ved forhøyet dannelse av bindevev (fibrose) i hud; xvii) lokal anvendelse (inhalativ) ved forhøyet dannelse av bindevev (fibrose) i lunge; xviii) lokal anvendelse ved forhøyet dannelse av bindevev (fibrose) i øyet; xix) lokal anvendelse i øyet for etter-operativ behandling av glaukom; xx) lokal anvendelse ved stråleindusert eller med kjemoterapi indusert fibrose, særlig fibrose i lunge.
NO975513A 1996-12-04 1997-12-01 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyreamidester, fremstilling og anvendelse i legemiddel NO309717B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19650215A DE19650215A1 (de) 1996-12-04 1996-12-04 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975513D0 NO975513D0 (no) 1997-12-01
NO975513L NO975513L (no) 1998-06-05
NO309717B1 true NO309717B1 (no) 2001-03-19

Family

ID=7813570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO975513A NO309717B1 (no) 1996-12-04 1997-12-01 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyreamidester, fremstilling og anvendelse i legemiddel

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6020350A (no)
EP (1) EP0846685B1 (no)
JP (1) JPH10168062A (no)
KR (1) KR19980063725A (no)
CN (1) CN1184104A (no)
AR (1) AR010328A1 (no)
AT (1) ATE214371T1 (no)
AU (1) AU743750B2 (no)
BR (1) BR9706129A (no)
CA (1) CA2223366A1 (no)
CZ (1) CZ383297A3 (no)
DE (2) DE19650215A1 (no)
HU (1) HUP9702345A2 (no)
NO (1) NO309717B1 (no)
NZ (1) NZ329299A (no)
PL (1) PL323517A1 (no)
SG (1) SG65705A1 (no)
TR (1) TR199701490A2 (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000015616A1 (en) 1998-09-16 2000-03-23 Dow Agrosciences Llc 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with (derivatised) hydroxyalkyl derivatives on the pyridine ring
AU780698B2 (en) 1999-07-20 2005-04-14 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
US8318703B2 (en) 2001-12-06 2012-11-27 Fibrogen, Inc. Methods for improving kidney function
CA3094774A1 (en) 2001-12-06 2003-07-03 Fibrogen, Inc. Use of hif prolyl hydroxylase inhibitors for treating neurological disorders
US8124582B2 (en) * 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7618940B2 (en) * 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8614204B2 (en) * 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
AU2006259352A1 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Fibrogen, Inc. Use of HIF 1alfa modulators for treatment of cancer
WO2007101204A1 (en) * 2006-02-27 2007-09-07 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
US7745461B1 (en) 2006-02-27 2010-06-29 Alcon Research, Ltd. Method of treating dry eye disorders
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
BRPI0710048A2 (pt) * 2006-03-30 2011-08-02 Lg Electronics Inc método e aparelho para decodificar / codificar um sinal de vìdeo
JP5113838B2 (ja) * 2006-06-26 2013-01-09 アケビア セラピューティックス， インコーポレイテッド プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤および使用方法
WO2009002533A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory bowel disease therapies
CA2774039A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Aerpio Therapeutics Inc. Methods for increasing the stabilization of hypoxia inducible factor-1 alpha
MX2013014310A (es) 2011-06-06 2014-01-23 Akebia Therapeutics Inc Compuestos y composiciones para estabilizar el factor-2 alfa inducible por hipoxia como un metodo para tratar el cancer.
NO2686520T3 (no) 2011-06-06 2018-03-17
SG11201509998WA (en) 2013-06-13 2016-01-28 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
TW201946625A (zh) 2013-11-15 2019-12-16 美商阿克比治療有限公司 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途
WO2015112831A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
WO2016118858A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
DK3277270T3 (da) 2015-04-01 2021-12-06 Akebia Therapeutics Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af anæmi
US20180243271A1 (en) * 2015-05-28 2018-08-30 Japan Tobacco Inc. Method for Treating or Preventing Diabetic Nephropathy
CN112088155A (zh) 2018-05-09 2020-12-15 阿克比治疗有限公司 用于制备2-[[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基]乙酸的方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
IT201900021960A1 (it) * 2019-11-22 2021-05-22 Isagro Spa Composti ad attività fungicida, loro composizioni agronomiche e relativo metodo di preparazione
CN112979541B (zh) * 2019-12-17 2022-11-11 浙江大学 一种基于n-(3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的抗肿瘤药物增敏剂及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
NZ270267A (en) * 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
US6020350A (en) 2000-02-01
HU9702345D0 (en) 1998-03-02
BR9706129A (pt) 1999-05-18
CA2223366A1 (en) 1998-06-04
MX9709438A (es) 1998-06-30
HUP9702345A2 (hu) 2002-11-28
AR010328A1 (es) 2000-06-07
DE19650215A1 (de) 1998-06-10
JPH10168062A (ja) 1998-06-23
CN1184104A (zh) 1998-06-10
AU4679297A (en) 1998-06-11
NZ329299A (en) 1998-11-25
CZ383297A3 (cs) 1998-06-17
EP0846685B1 (de) 2002-03-13
AU743750B2 (en) 2002-02-07
NO975513L (no) 1998-06-05
DE59706602D1 (de) 2002-04-18
NO975513D0 (no) 1997-12-01
TR199701490A2 (xx) 1998-06-22
SG65705A1 (en) 1999-06-22
EP0846685A1 (de) 1998-06-10
KR19980063725A (ko) 1998-10-07
ATE214371T1 (de) 2002-03-15
PL323517A1 (en) 1998-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309717B1 (no) 3-hydroksypyridin-2-karboksylsyreamidester, fremstilling og anvendelse i legemiddel
CA2253282A1 (en) 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters, their preparation and their use as drugs
JP3782591B2 (ja) 置換イソキノリン−３−カルボキサミド、その製法および薬剤としてのその使用
EP0661269B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CZ289356B6 (cs) Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva
HU219224B (en) Sulphonamido and sulphonamido-carbonyl-pyridine-2-carboxylic acid amides, pharmaceutical preparatives containing them and process for producing them
NZ573348A (en) p38 MAP KINASE INHIBITORS
CA2086107A1 (en) Process for the preparation of glutathione s-acyl derivatives, compounds obtained from said process and an intermediate useful for the preparation thereof
CZ20013577A3 (cs) Inhibitory komplementních proteáz s nízkou molekulovou hmotností
JP2002513032A (ja) エンドセリン変換酵素のチオール型阻害剤
US4968670A (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives, a process for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
WO1992018488A1 (fr) Nouveau derive d&#39;oxazinone
WO2003076457A1 (de) HEMMSTOFFE DES GERINNUNGSFAKTORS Xa, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
NO144604B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme histidinderivater
MXPA97009438A (es) Ester-amidas de acido 3-hidroxi-piridina-2-carboxilico, su preparacion y su utilizacion como medicamentos
WO2023077977A1 (zh) 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途
NO180085B (no) Acylsulfonamido- og sulfonamidopyridin-2-karboksylsyreestere og deres anvendelse som legemidler
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
ITMI940696A1 (it) Derivati dell&#39;acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car. iovascolari
JPS6132310B2 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JUNE 2003