CN1184104A - 3－羟基吡啶－2－羧酸酰胺脂,其制备及其作为药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本文说明了式Ⅰ的3－羟基吡啶－2－羧酸酰胺酯、其制备、其抑制胶原生物合成的应用和作为药物治疗纤维化疾病的应用。

Description

3-羟基吡啶-2-羧酸酰胺酯，其制备及其作为药物的应用
本发明涉及3-羟基吡啶-2-羧酸酰胺酯，其制备及其抑制胶原生物合成的应用和作为药物治疗纤维性疾病的应用。
能够抑制脯氨酰-和赖氨酰羟化酶的化合物通过影响胶原特异性的羟基化反应而能高选择性地抑制胶原生物合成。在这一过程中结合了蛋白的脯氨酸或赖氨酸通过脯氨酰-和赖氨酰羟化酶的作用被羟基化。假如该反应通过抑制剂被阻止，则产生一种丧失功能的羟化不足的胶原分子，它只能极少量地由细胞释放至细胞外间隙。此外羟化不足的胶原不能参加胶原基质的构成并很易被蛋白分解作用分解。这一作用的结果是细胞外沉积的胶原总量减少。
因此，脯氨酰羟化酶的抑制剂是治疗其中因胶原沉积引起症状的疾病的合适物质。属于此类的尤其有肺、肝和皮肤的纤维化(硬皮病和烧伤、创伤和外科手术后的瘢痕形成)以及动脉粥样硬化。
已知：脯氨酰羟化酶能被吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸有效地抑制(K.Majamaa等，欧洲生物化学杂志，138期(1984年)，239-245页)。当然这些化合物在细胞培养中只能以极高的浓度才能作为抑制剂起作用(Tschank，G等，生物化学杂志，238页(1987年)，625-633页)。
已知的还有吡啶-2，4(5)-二羧酸酯的前药。这些已在专利申请EP-A-0 590520和DE-A-42 38 506和EP-A-0 562 512中有所说明。
由医学化学杂志(J.Med.Chem.)1992年，35期，2652-2658页(Cunliffe等)和EP-A-0 457 163已知N-草酰甘氨酸能作为脯氨酰-4-羟化酶的抑制剂。
3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰)酰胺和其前药及其应用已在EP-A-0 661 269中说明。
此外，有机化学杂志(J.Org.Chem.)31期，636-638页(1966年)中说明了3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺。
因此本发明的任务是：制备尤其是在系统性和/或局部应用时具备特别高的活体内和/或体外活性特征的化合物。
现已令人惊异地发现：式I的3-羟基吡啶-2-羧酸酰胺酯为具有极强作用的胶原生物合成的抑制剂。其特征为尤其是在系统性和/或局部应用时对纤维化疾病具备特别高的活体内和/或体外活性。属于此类疾病的例如有：肺、肝、肾、心、眼以及皮肤的纤维化和动脉粥样硬化。
式I化合物能够强烈地抑制各种细胞内的胶原生物合成(例如正常人类皮肤成纤维细胞、大鼠肝内的原始脂肪贮存细胞、大鼠肝上皮细胞和在颅骨的组织培养中)。
它们尤其适合于作为胶原生物合成的抑制剂局部应用、作为抗纤维化活性物质局部应用以及由于结缔组织(胶原)的形成增强所致病症的局部应用。因此式I化合物适合于：局部应用以避免/减轻人体外科手术后的瘢痕形成，以及局部应用于眼科疾病例如青光眼的术后治疗，和局部应用于尤其是肺的放射线所致或化学治疗所导致的纤维化。
本发明的化合物为式I的相应羧酸(其中B为一个羧基)的酯-前药。
式I化合物在活的生物体(活体内)和在细胞培养中(体外)裂解成式I化合物，其中B为一个羧基或其盐。
在应用式I化合物后它们产生在活体内和体外所观察到的抑制胶原生物合成的作用，其中生成式I化合物，其中B为一个羧基或其盐。这些化合物抑制脯氨酰-4-羟化酶从而抑制胶原生物合成。
本发明的化合物为通式I的化合物
Figure A9712540400091
其中R1，R2和R3为氢原子，A为一个-CH2-基，其中一个氢原子可以被一个甲基所替代，B为-CO2G，其中G为一个有机残基，它使式I化合物成为前药，包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
优选的式I化合物为，其中R1，R2和R3为氢原子，A为一个-CH2-基，其中一个氢原子可以被一个甲基所替代，B为-CO2G，其中G为一个GOH醇的残基，包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
优选的式I化合物为，其中R1，R2和R3为氢原子，A为一个-CH2-基，其中一个氢原子可以被一个甲基所替代，B为-CO2G，其中G为一个支化的或未支化的(C1-C20)-烷基残基、一个支化的或未支化的(C2-C20)-链烯基残基、一个相应的(C2-C20)-链炔基残基、一个相应的(C4-C20)-链烯炔基残基或一个(C3-C12)-环烷基残基；或为一个视黄基残基，其中这些残基可以分别含有一个或多个多重键(Mehrfachbindung)；或者一个苯烷基残基，其中上述残基尤其可以含有一个或多个下列取代基团：羟基、卤素、氰基、三氟甲基、羧基、(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C5-C8)-环烯基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C8)-羟基烷基、(C1-C12)-烷基羰基氧基、(C3-C8)-环烷基羰基氧基、苄酰氧基、苯基-(C1-C4)-烷基羰基氧基；包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
此外，优选的式I化合物为，其中R1，R2和R3为氢原子，A为一个-CH2-基，其中一个氢原子可以被一个甲基所替代，B为-CO2G，其中G为一个支化的或未支化的脂族(C1-C18)-烷基残基，一个(C3-C8)-环烷基残基，一个(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基残基，一个支化的或未支化的(C2-C18)-链烯基残基例如一个香叶基-、法呢基-或视黄基残基，或一个相应的(C2-C18)-链炔基残基，一个苄基-、苯乙基-、苯丙基-或苯丁基残基，其中以上所述残基含有一个选自下列基团的取代基：羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C3-C8)-环烷基羰基氧基、苄酰氧基或苯基-(C1-C4)-烷基羰基氧基，包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
尤其优选的式I化合物为，其中R1，R2和R3为氢原子，A为一个-CH2-基，其中一个氢原子可以被一个甲基所替代，B为-CO2G，其中G为一个支化的或未支化的脂族(C1-C18)-烷基残基，一个(C5-C6)-环烷基残基，一个(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基残基，一个支化的或未支化的(C2-C18)-链烯基残基，一个苄基-、苯乙基-、苯丙基-或苯丁基残基，包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
此外尤其优选的式I化合物为，其中R1，R2和R3为氢原子，A为一个-CH2-基，其中一个氢原子可以被一个甲基所替代，B为-CO2G，其中G为一个支化的或未支化的(C1-C18)-烷基或者(C2-C18)-链烯基残基，包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
此外尤其优选的式I化合物为，其中R1，R2和R3为氢原子，A为一个-CH2-基，和B为-CO2G，其中G为一个支化的或未支化的(C1-C18)-烷基或者(C2-C18)-链烯基残基，包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
尤其优选的式I化合物为，其中R1，R2和R3为氢原子，A为一个-CH2-基，B为-CO2G，其中G为一个直链的(C1-C18)-烷基残基，包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
尤其优选的式I化合物为，其中G为一个直链的(C1-C16)-烷基残基，包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
此外本发明还包括通式I化合物的盐。
可以用吡啶-N-原子与酸性试剂生成盐类。
可以应用的试剂例如有：甲苯磺酸、甲烷磺酸、HCl、H2SO4、H3PO4和含有一个酸性基团的药物。
本发明涉及通式I化合物以及其生理耐受的盐类用于抑制胶原生物合成。
本发明涉及通式I化合物以及其生理耐受的盐类用于抑制活体内和体外的脯氨酰-4-羟化酶。
本发明还涉及通式I化合物以及其生理耐受的盐类用于肺、肝、肾、心、眼和皮肤的纤维化疾病。该化合物还可以应用于动脉粥样硬化。在此应用系统性和/或局部的给药方式。
本发明尤其涉及通式I化合物以及其生理耐受的盐类尤其是作为胶原生物合成的抑制剂、作为抗纤维化活性物质的局部应用和局部应用于因结缔组织(胶原)的形成增强所导致的病症。在这方面有应用于避免/减轻人体外科手术后的瘢痕形成、和眼科手术例如青光眼手术的术后治疗、和尤其是肺的放射所致或化学治疗所导致的纤维化。
最后本发明涉及通式I化合物作为药物的应用。
本发明尤其涉及通式I化合物局部应用于皮肤、肺和眼的纤维化，尤其是青光眼的术后治疗。
此外，本发明还涉及制备通式I化合物的方法。
制备式I化合物(其中A为一个-CH2-基团，其中一个氢原子可以被一个甲基所取代和B为CO2G)的过程如下：i1.)将式II的吡啶-2-羧酸(R5＝H)与式III的氨基酯或者其盐反应生成
式I的酰胺酯；或者i2.)将式II的吡啶-2-羧酸酯(R5＝低级烷基(＝C1-C5)-烷基)在氨解的条件下
反应生成通式I化合物；或者ii)将式IV的化合物与GOH的醇反应。示意图1
Figure A9712540400131
合适的生成酰胺的方法(反应i1)为羰基活化的方法和由肽化学已知的缩合反应。
可以应用专业人员熟知的物质如亚硫酰氯、草酰氯、新戊酰氯、氯甲酸酯-衍生物或N，N’-羰基二咪唑作为试剂用于羧酸的活化。将式II化合物的活化衍生物在制备后就地与式III的酰胺衍生物反应。
合适的缩合剂为例如N，N’-二环己基碳化二亚胺/N-羟基-1H-苯并三唑和N-乙基吗啉的组合。
合适的溶剂为二氯甲烷、四氯甲烷、乙酸丁基酯、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1，4-二恶烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、硝基甲烷和/或吡啶。
本发明的式I化合物具有重要的药理学特性并且具备较强的抗纤维化作用。
该抗纤维化作用可以由以下动物实验模型确定：
围绕皮下植入的渗透性微泵形成结缔组织包囊，见：Unemori，E.N.等，皮肤病学研究杂志(J.Invest.Dermatol.)，101期：280-5页，1993年，
皮下植入体“棉球”或聚乙烯小海绵的胶原含量，见：Boyle，E.，Mangan，F.R.，Br.J.Ep.Pathnol.61期：351-60页，1980年；和
放射线或化学药物导致纤维化后的肺胶原含量，辐射。见：Ward，H.E.等，研究(Res.)，136期，15-21页，1993年，以及Santana，A.等，美国呼吸细胞分子生物学杂志(Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.)，13期：34-44页，1995年。
在细胞培养中抑制脯氨酰-4-羟化酶：正常人类皮肤成纤维细胞(Normal human fibroblasts，NHDF)、大鼠肝上皮细胞(rat liver epithelial cells，文献1)和肝的脂肪贮存细胞(fat storingcells，文献2)被作为细胞模型应用于物质试验。在抑制剂存在下培养细胞。同时将在这一时期合成的胶原用4-3H-L-脯氨酸和14C-脯氨酸代谢标记。接着用Chojkier等(文献3)的方法测定测试物质对胶原羟基化程度的影响。应用2，2’-联吡啶作为对比物质。(1.：Schrode，W.，Mecke，D.，Gebhard，R.1990年，用肝上皮细胞线进行co-培养时在门脉周围肝细胞内谷酰胺合成的诱导。欧洲细胞生物学杂志，53期：35-41页，2.：Blomhoff，R.，BergT.1990年，大鼠肝星状细胞的离析和培养，酶学方法(MethodsEnzymol.)，190期，59-71页，3.：Chojkier，M.，Peterkofsky，B.Bateman，J.，1980年，一种通过测量在胶原酶消化中脯氨酸[4-3H]∶[14C]比例变化来确定脯氨酸羟基化的程度的新方法。分析生物化学(Anal.Biochem.)，108期：385-393页)。
按照生物化学杂志(Biochem.J.)(1994年)300期，525-300页体外抑制脯氨酰-4-羟化酶(在鸡胚胎内-颅骨(Calvarien)。1.代谢标记
由15天的鸡胚胎制作颅骨标本并在37℃下在亨克氏平衡盐溶液最低限度必需介质Eagle(HMEM，BioWhittaker，Walkersville，MD，USA)中洗涤3分钟。将每4个颅骨片在玻璃器皿中在37℃下用1.5ml HMEM在添加2mM谷氨酰胺和1μCi[U-14C]脯氨酸以及各种浓度抑制剂的情况下孵育2.5小时。将试验容器放入冰中以结束孵育。去除介质，并将颅骨用1mlbidest H2O洗涤少时。然后将颅骨与3ml 0.5M醋酸和18μg苯基甲烷-磺酰氟混合并且萃取16小时。将萃取液在4℃下用0.5M醋酸离析直至去除游离[U-14C]脯氨酸并接着按等份冻干。2.羟基脯氨酸-分析
将冻干的一个等份试样溶于2ml 6N HCl中并在105℃下水解24小时。然后蒸发掉盐酸。将残渣悬浮于300μl bidest H2O中、转移至Eppeudorf试管中并重新干燥。将剩余的氢氯化物通过溶解于60μl乙醇/H2O/三乙胺2∶2∶1(v∶v∶v)中和重新干燥而进行中和。接着将氨基酸在室温下在乙醇/三乙胺/苯基异硫氰酸酯/H2O 7∶1∶1∶1(v∶v∶v∶v)的溶液中衍生化并重新干燥。为了用HPLC分析将试样溶于150μl的磷酸盐缓冲液中(5mM Na2HPO4，pH7.4/乙腈95∶5(v∶v))并且在10000g下离心5分钟。将50μl应用于分析。在一个C18反相柱Ultrasphere ODS 3μm，4.6mm×7.5cm(Beckman)上，在50℃下用以下梯度系统进行HPLC-色谱分析：时间           缓冲液A     缓冲液B0分钟          100％0-9分钟        100-90％    0-10％9-11分钟       90-0％      10-100％11-12分钟      0％         100％12-14分钟      0-100％     100-0％14-19分钟      100％Lsg  A：70mM乙酸钠pH 6.14/0.1％乙腈Lsg. B：乙腈/甲醇/水45∶15∶40(v∶v∶v)3.SDS-聚丙烯酰胺-凝胶电泳
将一等份来自1.的冻干试样为了SDS-聚丙烯酰胺-凝胶电泳用10mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液(Tris)/HCl，pH 8/1mM EDTA/1％SDS和5％巯基乙醇溶解并且在95℃下变性5分钟。在一个线性的梯度凝胶(5-15％)上进行电泳。在甲醇/冰醋酸/水3∶1∶6(v∶v∶v)中固定后将凝胶干燥并且在70℃下用柯达X-Omat胶片感光。
下面借助于大鼠肝细胞内抑制脯氨酰-4-羟化酶(胶原生物合成)的比较试验显示本发明化合物与EP-A-O 661 269的化合物相比较具有令人惊异的优点：表1：
实施例号的化合物 抑制大鼠肝细胞内胶原生物合成
EP-A-0 661 269 大鼠肝脂肪贮存(Ito)细胞
            1 -50％：53μM
EP-A-0 661 269 大鼠肝上皮细胞
            1 -50％：38μM
表2：
实施例号的化合物 抑制细胞内胶原生物合成
本申请 大鼠肝上皮细胞
          1 -100％：25μM
本申请 正常人类皮肤成纤维细胞(NHDF)
          12 -50％：0.6μM-50％：1.6μM
表3；
本发明的实施例号的化合物 颅骨中
    1920(放弃) -50％＜0.8μM-50％＜0.8μM
式I化合物可以作为药物以药物制剂的形式应用，该药物制剂必要时可以含有相容的制药学载体。本化合物可以作为药物例如以药物制剂的形式应用，它们含有本化合物与一种适于胃肠道、经皮、胃肠外和吸入给药途径的制药学有机或无机载体例如水、阿拉伯胶、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚烷二醇、凡士林的混合物。
针对这一目的它们可以以0.1至25mg/kg/日，优选1至5mg/kg/日的剂量口服用药，或者以0.01至5mg/kg/日，优选0.01至2.5mg/kg/日，尤其是0.5至1.0mg/kg/日的剂量经胃肠外给药。对严重病例可以提高剂量。但在多数情况下较小剂量即已满足。该剂量说明是针对约75kg体重的成人。
在以下所说明的实施例中本发明的式I化合物被称之为取代的3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰酯)酰胺。在这一称谓下理解为取代的3-羟基吡啶-2-羧酸-N-((烷氧基羰基)甲基)酰胺。此外还可以归类为取代的N-(3-羟基吡啶基-2-羰基)甘氨酸酯。实施例13-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-十二烷氧基)羰基)甲基)酰胺a)  甘氨酸-1-十二烷基酯-甲苯磺酸盐
将38g(0.5Mol)甘氨酸、93.2g(0.5Mol)1-十二烷醇和115g(0.6Mol)对-甲苯磺酸用400ml甲苯在水分离器上加热直至再没有水出来。冷却后4小时通过研磨使之结晶，用乙醚稀释，吸滤沉淀的产物，用乙醚洗涤和干燥。得140g产物。Fp.106℃(在80℃下烧结)。b)  将7g(50mMol)3-羟基吡啶-2-羧酸悬浮于800ml无水的二氯甲烷中，并且与7.5g(55mMol)1-羟基-1H-苯并三唑、19.2ml(150mMol)N-乙基吗啉、21.2g(50mMol)N-环己基-N’-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺-甲基-对-甲苯磺酸酯(CMC)和20.8g(50mMol)甘氨酸-1-十二烷基酯-甲苯磺酸盐混合并在20℃下搅拌50小时。
然后将沉淀的脲吸滤掉，将母液先后用2N盐酸水溶液、用饱和的碳酸氢钠水溶液和用水振摇，将有机相干燥，在真空中浓缩并且将残余物用乙酸乙酯在硅胶上色谱分离。由相应的馏份得12g淡棕色油在搁置中结晶。用冷石油醚处理，吸滤产物，用冷石油醚洗涤和得到8.5g无色结晶产物。Fp.53-56℃。实施例23-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-丁氧基)羰基)甲基)酰胺a)  甘氨酸-1-丁酯-甲苯磺酸盐
将38g(0.5Mol)甘氨酸在400ml甲苯中与37g(0.5Mol)1-丁醇和115g(0.6Mol)对-甲苯磺酸混合，并且在水分离器上加热直至再没有水出来。搁置过夜后将沉淀的产物吸滤并且用乙醚洗涤；20g产物，Fp.80-82℃。由母液得另外的130g产物。b)  类似于实施例1b)的方法将4.9g(35mMol)3-羟基吡啶-4-羧酸与4.7g(35mMol)1-羟基-1H-苯并三唑、19.8ml(150mMol)N-乙基吗啉、14.8g(35mMol)CMC和10.6g甘氨酸-1-丁酯-甲苯磺酸盐反应得标题化合物。用乙酸乙酯将产物在硅胶上色谱分离后得3g油性淡棕色产物。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ＝12,21(s，OH)，9,45(t，NH)，8.20(m，1H)，7,55(m，1H)，7.43(m，1H)，4,12(d，CH2)，4,08(OCH2)，1.56(m，2H)，1,33(m，2H)，0,88(t，CH3).实施例33-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-辛氧基)羰基)甲基)酰胺实施例43-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-戊氧基)羰基)甲基)酰胺实施例53-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-己氧基)羰基)甲基)酰胺实施例63-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-庚氧基)羰基)甲基)酰胺实施例73-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-壬氧基)羰基)甲基)酰胺实施例83-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-癸氧基)羰基)甲基)酰胺实施例93-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-十四烷氧基)羰基)甲基)酰胺实施例103-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-十八烷氧基)羰基)甲基)酰胺实施例113-羟基吡啶-2-羧酸-N-[(((2-乙基)-1-丁氧基)羰基)甲基]酰胺油性物质；MS：m/e＝281.3(M++H)实施例123-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-十三烷氧基)羰基)甲基)酰胺实施例133-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-十六烷氧基)羰基)甲基)酰胺实施例143-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-(顺式-9-十八碳烯基)氧基)羰基)甲基)酰胺实施例153-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-(反-3-己烯基)氧基)羰基)甲基)酰胺实施例163-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-(3-甲基丁基)氧基)羰基)甲基)酰胺实施例173-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((1-丙氧基)羰基)甲基)酰胺实施例183-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((2-丙氧基)羰基)甲基)酰胺实施例193-羟基吡啶-2-羧酸-N-(((3-戊氧基)羰基)甲基)酰胺Fp.84℃(由正庚烷/乙酸乙酯(5∶1))实施例203-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺(有机化学杂志(J.Org.Chem.)，31期，636-638页(1966年))。

Claims (22)

1.  通式I化合物
Figure A9712540400021
其中
R1，R2和R3为氢原子，
A为一个-CH2-基，其中一个氢原子可以被一个甲基所替代，
B为-CO2G，其中
G为一个有机残基，它将式I化合物转化为前药，包括生理活性
的盐，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
2.  按照权利要求1的式I化合物，其中
R1，R2和R3为氢原子，
A为一个-CH2-基，其中一个氢原子可以被一个甲基所替代，
B为-CO2G，其中
G为一个支化的或未支化的(C1-C20)-烷基残基、一个支化的或未支化
的(C2-C20)-链烯基残基、一个相应的(C2-C20)-链炔基残基、一个相应的
(C4-C20)-链烯炔基残基或一个(C3-C12)-环烷基残基；或为一个视黄基残
基，其中这些残基可以分别含有一个或多个多重键；或者一个苯烷基
残基，其中前面所述的残基尤其可以含有一个或多个下列取代基团：
羟基、卤素、氰基、三氟甲基、羧基、(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷基、
(C5-C8)-环烯基、(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、
(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基、(C1-C8)-羟基
烷基、(C1-C12)-烷基羰基氧基、(C3-C8)-环烷基羰基氧基、苄酰氧基、
苯基-(C1-C4)-烷基羰基氧基；包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧
酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
3.  按照权利要求1或2的式I化合物，其中
R1，R2和R3为氢原子，
A为一个-CH2-基，其中一个氢原子可以被一个甲基所替代，
B为-CO2G，其中
G为一个支化的或未支化的脂族(C1-C18)-烷基残基，一个(C3-C8)-环烷
基残基，一个(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基残基，一个支化的或未支化
的(C2-C18)-链烯基残基例如一个香叶基-、法呢基-或视黄基残基，或一
个相应的(C2-C18)-链炔基残基，一个苄基-、苯乙基-、苯丙基-或苯丁基
残基，其中以上所述残基含有选自下列基团的一个取代基：羟基、
(C1-C4)-烷氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C3-C8)-环烷基羰基氧基、苄
酰氧基或苯基-(C1-C4)-烷基羰基氧基，包括生理活性的盐类，3-羟基吡
啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
4.  按照权利要求1至3的式I化合物，其中
R1，R2和R3为氢原子，
A为一个-CH2-基，其中一个氢原子可以被一个甲基所替代，
B为-CO2G，其中
G为一个支化的或未支化的脂族(C1-C18)-烷基残基，一个(C5-C6)-环烷
基残基，一个(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基残基，一个支化的或未支化
的(C2-C18)-链烯基残基，一个苄基-、苯乙基-、苯丙基-或苯丁基残基，
包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
5.  按照权利要求1至4的式I化合物，其中
R1，R2和R3为氢原子，
A为一个-CH2-基，其中一个氢原子可以被一个甲基所替代，
B为-CO2G，其中
G为一个支化的或未支化的(C1-C18)-烷基或者(C2-C18)-链烯基残基，
包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
6.  按照权利要求1至5的式I化合物，其中
R1，R2和R3为氢原子，
A为一个-CH2-基，和
B为-CO2G，其中
G为一个支化的或未支化的(C1-C18)-烷基或者(C2-C18)-链烯基残基，
包括生理活性的盐类，3-羟基吡啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
7.  按照权利要求1至6的式I化合物，其中
R1，R2和R3为氢原子，
A为一个-CH2-基，
B为-CO2G，其中
G为一个直链的(C1-C18)-烷基残基，包括生理活性的盐类，3-羟基吡
啶-2-羧酸(甘氨酰乙酯)酰胺除外。
8.  按照权利要求1至7的式I化合物的制备方法，其中A为一个-CH2-基
团，其中一个氢原子可以被一个甲基所取代和B为CO2G，其特征在
于：
i1.)将式II的吡啶-2-羧酸(R5＝H)与式III的氨基酯或者其盐反应生成
    式I的酰胺酯；或者
i2.)将式II的吡啶-2-羧酸酯(R5＝低级烷基(＝C1-C5)-烷基))在氨解的条
    件下反应生成通式I化合物；或者
Figure A9712540400041
ii.)将式IV的化合物与GOH的醇反应
9.  按照权利要求1至7的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙酯)
酰胺，其用以活体内抑制脯氨酰-4-羟化酶。
10. 按照权利要求1至7的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙酯)
酰胺，其用以抑制胶原生物合成。
11. 按照权利要求1至7的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙酯)
酰胺，其用以避免/减轻人体病变器官内结缔组织(胶原)的沉积(纤维
化)。
12. 按照权利要求1至7的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙酯)
酰胺，其应用于纤维化疾病。
13. 按照权利要求12的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙酯)
酰胺，其应用于肺、肝、肾、心、眼和皮肤的纤维化疾病以及动脉粥
样硬化。
14. 按照权利要求12和13的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙
酯)酰胺，其应用可以为局部的和/或系统性的。
15. 按照权利要求14的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙酯)
酰胺，其用于局部应用以避免/减轻人体外科手术后的瘢痕形成。
16. 按照权利要求9至14的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙
酯)酰胺，其用于当皮肤内的结缔组织形成(纤维化)增强时局部应用。
17. 按照权利要求9至14的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙
酯)酰胺，其用于当肺内的结缔组织形成(纤维化)增强时局部应用(吸
入)。
18. 按照权利要求9至14的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙
酯)酰胺，其用于当眼部的结缔组织形成(纤维化)增强时局部应用。
19. 按照权利要求9至14的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙
酯)酰胺，其局部应用于眼部以进行青光眼的术后治疗。
20. 按照权利要求9至14的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙
酯)酰胺，其局部应用于放射线所导致或化学治疗所导致的纤维化，尤
其是肺的纤维化。
21. 一种药物，它包含一种或多种包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙酯)酰
胺在内的按照权利要求1至8的式I化合物。
22. 按照权利要求1至8的式I化合物包括3-羟基吡啶-2-羧酸-(甘氨酰乙酯)
酰胺的应用，用于抑制脯氨酰-4-羟化酶和用于纤维化疾病。
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