NO300955B1

NO300955B1 - Farmasöytisk preparat av Roxindol eller Carmoxirol, eller farmasöytisk akseptable salter derav, innleiret i forsvellet stivelse, samt fremgangsmåte for fremstilling derav

Info

Publication number: NO300955B1
Application number: NO924794A
Authority: NO
Inventors: Joachim Bolz; Atilla Batu; Herbert Seeger
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1991-12-14
Filing date: 1992-12-11
Publication date: 1997-08-25
Also published as: EP0548635B1; NO924794D0; AU3007092A; DE59203580D1; GR3017574T3; DK0548635T3; PL296981A2; US5384323A; CA2085200A1; ATE127343T1; NO924794L; MX9207204A; JPH05262649A; HU9203930D0; ES2076658T3; DE4141268A1; ZA929649B; CZ359092A3; CZ282604B6; PL170730B1

Description

Oppfinnelsens gjenstand er et nytt farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse med formel I som aktiv forbindelse

hvor

R er OH eller COOH,

eller et farmakologisk akseptabelt salt derav, i form av en innleiring i forsvellet stivelse, som kan inneholde minst ett ytterligere hjelpestoff.

Forbindelsene med formel I omfatter Roxindol (I,

R = OH, jf. EP 281 608) og Carmoxirol (I, R = COOH; jf. EP 144 012). De kan også anvendes i form av farmakologisk aksep-table salter derav, særlig syreaddisjonssalter derav, eller i tilfellet med Carmoxirol også salter derav med baser. Som syreaddisjonssalter kan det anvendes salter med uorganiske syrer, f.eks. med svovelsyre, salpetersyre, hydrogenhalogen-syrer som saltsyre eller hydrogenbromidsyre, fosforsyrer som ortofosforsyre, sulfaminsyre, videre salter med organiske syrer, særlig med alifatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske én- eller flerbasiske karbok-syl-, sulfon- eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eple-syre, benzosyre, salisylsyre, 2- eller 3-fenylpropionsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotinsyre, isonikotin-syre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydrok-syetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, nafta-linmono- og naftalindisulfonsyre, laurylsvovelsyre. Roxindol anvendes fortrinnsvis i form av metansulfonatet, Carmoxirol i form av hydrokloridet.

For Carmoxirol kommer det som salter med baser særlig i betraktning natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium- og ammoniumsaltet, videre substituerte ammoniumsalter, f.eks. dimetyl-, dietyl- eller diisopropylammonium-, monoetanol-, dietanol- og trietanolammonium-, sykloheksylammonium-, di-sykloheksylammonium- og dibenzyletylendiammoniumsaltet.

Roxindol er en dopaminagonist og anvendes som neuro-leptikum. Carmoxirol er et dopaminergt blodtrykksnedsettende middel.

Fremstilling av holdbare, stabile farmasøytiske preparater av Roxindol og Carmoxirol på reproduserbar måte ved

forsøk, særlig for oral applikasjon, bød imidlertid på betyde-lige vanskeligheter. Således lyktes det ikke med en hel rekke vanlige metoder å nå dette målet: fremstilling av granulater, f.eks. med laktosehydrat, mannitol eller mikrokrystallinsk

cellulose som fyllstoff, særlig også under anvendelse av opp-løsninger av celluloseetere eller gelatin; innleiring i gelatin med påfølgende tilsetning av fyllstoffer; absorpsjon av den aktive forbindelse i oppløsning, f.eks. av laktosehydrat, mannitol eller mikrokrystallinsk cellulose; triturering av aktiv forbindelse med laktosehydrat eller forsvellet maisstivelse.

Også stabiliseringsforsøk for de nevnte preparater med antioksidanter som askorbinsyre, tokoferol eller toko-ferolderivater eller med sitronsyre gav ikke det ønskede resultat.

Til grunn for oppfinnelsen lå den oppgave å finne frem til et stabilt farmasøytisk preparat for de nevnte aktive forbindelser.

Det ble overraskende funnet at innleiring av de aktive forbindelser i forsvellet stivelse i motsetning til de andre nevnte preparater fyller de nødvendige krav vedrørende holdbarhet og stabilitet.

Forsvellet stivelse ("forgelatinisert stivelse"),

særlig forsvellet maisstivelse, men også potet-, hvete-, ris-eller tapiokastivelse, er kjent og kan fås kjøpt. På grunn av deres tilbøyelighet til svelling anvendes de som regel ikke i lignende tilfeller som bærer for aktiv forbindelse. Deres anvendelse for fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen betyr således en overvinnelse av en fordom innen fagområdet.

Et foretrukket handelsprodukt er en forsvellet maisstivelse med følgende karakteristika:

Innleiringen ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere ytterligere hjelpestoffer. Som slike kommer det f.eks. på tale med: glidemiddel som magnesium- eller kalsium-stearat, kalsiumbehenat, talkum; bindemiddel som cellulose, særlig mikrokrystallinsk cellulose; strømningsregulerende middel som høydisperst silisiumdioksid; desintegrasjonsmiddel som natriumsalt av karboksymetylcellulose eller karboksymetyl-stivelse eller polyvinylpyrrolidon; fyllstoffer som laktose eller dekstrin.

Innleiringen inneholder fortrinnsvis 0,1-5, særlig 0,5-2 (vekt%), aktiv forbindelse, 70-99,9 særlig 80-99, forsvellet stivelse og 0-29, særlig 0,3-20, ytterligere hjelpestoffer.

Innleiringen kan fremstilles som angitt nedenunder og overføres i vanlige administrasjonsformer for den orale applikasjon, særlig tabletter eller kapsler, men også pelleter.

Gjenstand for oppfinnelsen er således videre en ny fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at (a) den aktive forbindelse absorberes i forsvellet stivelse (eller i en blanding av forsvellet stivelse og minst ett ytterligere hjelpestoff), eller (b) den aktive forbindelse blandes i mikronisert form med forsvellet stivelse (eller med en blanding av forsvellet stivelse og minst ett ytterligere hjelpestoff), samt tilsettes vann eller en vann-alkoholblanding, den ifølge (a) eller (b) erholdte blanding oppmales om nødvendig, deretter siktes og tørkes den, og eventuelt overføres den således erholdte innleiring på vanlig måte i tabletter eller kapsler.

Den aktive forbindelse oppløses fortrinnsvis i etanol eller i en blanding av etanol og vann eller av aceton og vann.

Det er fordelaktig når man gjennomfører alle frem-gangsmåtetrinn ved temperaturer mellom 10 og 40 °C, fortrinnsvis mellom 20 og 30 °C.

Erholdte tabletter kan om ønsket lakkeres på vanlig måte eller forsynes med et, eventuelt magesaftresistent eller på annen måte retarderende, tablettbelegg.

Preparatet ifølge oppfinnelsen er stabilt, særlig mot oksidativ dekomponering, og muliggjør en hurtig frigivelse av den aktive forbindelse (når man ikke legger vekt på en retar-dering ).

Eksempel 1

Hardqelatinkapsler, 1 mg

200 g Roxindol-metansulfonat ble oppløst ved 30 °C i en blanding av 3 1 etanol og 3 1 vann. 27 725 g forsvellet maisstivelse ble plassert i et elteapparat, den erholdte opp-løsning ble tilført maisstivelsen. Massen ble eltet og sendt gjennom en granuleringssikt (1 mm innvendig bredde). Det således erholdte granulat ble tørket under redusert trykk inntil et vanninnhold på 5-9 %, på nytt siktet (0,8 mm innvendig bredde), blandet med 75 g magnesiumstearat, og det således erholdte produkt ble fylt i hardgelatinkapsler (størrelse 4; kapseltomvekt 40 mg). Hver kapsel inneholdt 1 mg Roxindol-metansulfonat, 138,625 mg forsvellet stivelse og 0,375 mg magnesiumstearat.

Analogt fikk man kapsler som i stedet for Roxindol-metansulfonatet hver inneholdt 1 mg Carmoxirol-hydroklorid som aktiv forbindelse.

Eksempel 2

Lakktabletter, 2, 5 mg

Det ble oppløst 50 g Roxindol-metansulfonat ved 30 °C i en blanding av 300 ml etanol og 300 ml vann. I et elteapparat ble 2330 g forsvellet maisstivelse og 400 g mikrokrystallinsk cellulose plassert, den erholdte oppløsning ble tilsatt. Det ble arbeidet videre analogt med eksempel 1, således blandet med 20 g magnesiumstearat, og blandingen ble presset til tablettkjerner (7 mm diameter, 6 mm hvelvingsradius), som hver bestod av 2,5 mg Roxindol, 116,5 mg forsvellet stivelse, 20 mg mikrokrystallinsk cellulose og 1 mg magnesiumstearat. Kjernen ble deretter lakkert på vanlig måte i et belegningsapparat, idet man anvendte en suspensjon bestående av 14 g titan-dioksid, 20 g gult jernoksid, 0,04 g rødt jernoksid, 36 g hydroksypropylmetylcellulose, 9 g polyetylenglykol 400, 300 ml etånol og 300 ml vann. De erholdte lakktabletter ble tørket ved 30 °C.

Analogt fikk man lakktabletter som i stedet for Roxindol-metansulfonatet hver inneholdt 2,5 mg Carmoxirol-hydroklorid som aktiv forbindelse.

Eksempel 3

Hardqelatinkapsler, 2 mg

Det ble blandet 40 g Carmoxirol-hydroklorid med først 500 g, så ytterligere 2245 g, forsvellet maisstivelse, tilsatt en blanding av 400 ml etanol og 400 ml vann og eltet i 10 minutter. Den fuktige massen ble tilsatt gjennom en granuleringssikt (1 mm innvendig bredde). Det således erholdte granulat ble tørket under redusert trykk inntil et vanninnhold på 5-9 %, på nytt siktet (0,8 mm innvendig bredde), blandet med 5 g høydisperst silisiumdioksid og 10 g magnesiumstearat, og det således erholdte produkt ble fylt i hardgelatinkapsler (størrelse 4). Hver kapsel inneholdt 2 mg Carmoxirol-hydroklorid, 137,25 mg forsvellet stivelse, 2,5 mg silisiumdioksid og 5 mg magnesiumstearat.

Analogt fikk man kapsler som i stedet for Carmoxirol-hydrokloridet hver inneholdt 2 mg Roxindol-metansulfonat som aktiv forbindelse.

Eksempel 4

Lakktabletter, 2 mg

Det ble blandet 40 g mikronisert Carmoxirol-hydroklorid med 500 g forsvellet potetstivelse, deretter ytterligere tilsatt 1445 g forsvellet potetstivelse og 400 g mikrokrystallinsk cellulose, og på nytt blandet. Blandingen ble tilsatt en blanding av 400 ml etanol og 400 ml vann og gjennomeltet i 10 minutter. Den erholdte blanding ble sendt gjennom en granuleringssikt (1 mm innvendig bredde), tørket under redusert trykk inntil et vanninnhold på 5-9 %, på nytt siktet (0,8 mm innvendig bredde), blandet med 5 g høydisperst silisiumdioksid og 10 g magnesiumstearat, og den således erholdte blanding ble presset til tablettkjerner (7 mm diameter, 6 mm hvelvingsradius), som hver bestod av 2 mg Carmoxirol-hydroklorid, 97,25 mg forsvellet potetstivelse, 20 mg mikrokrystallinsk cellulose, 0,25 mg høydisperst silisiumdioksid og 0,5 mg magnesiumstearat. Kjernen ble deretter lakkert analogt med eksempel 2.

Eksempel 5

Lakktabletter, 5 mg

Analogt med eksempel 2 fikk man lakktabletter hvor kjernen hadde den følgende sammensetning: 5 mg Roxindol-metansulfonat, 200 mg forsvellet risstivelse, 73 mg mikrokrystallinsk cellulose, 2 mg magnesiumstearat.

Claims

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv forbindelse inneholder en forbindelse med formel I hvor R er OH eller COOH, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav, i form av en innleiring i forsvellet stivelse, som kan inneholde minst ett ytterligere hjelpestoff.

2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er i form av en tablett eller en kapsel.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at (a) en oppløsning av den aktive forbindelse absorberes i forsvellet stivelse (eller i en blanding av forsvellet stivelse og minst ett ytterligere hjelpestoff), eller (b) den aktive forbindelse i mikronisert form blandes med forsvellet stivelse (eller med en blanding av forsvellet stivelse og minst ett ytterligere hjelpestoff), samt tilsettes vann eller en vann-alkoholblanding, om nødven-dig eltes blandingen erholdt ifølge (a) eller (b), deretter siktes og tørkes den, og den således erholdte innleiring over-føres eventuelt på vanlig måte til tabletter eller kapsler.