NO300252B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et mikrogranulært preparat - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et mikrogranulært preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO300252B1 NO300252B1 NO881755A NO881755A NO300252B1 NO 300252 B1 NO300252 B1 NO 300252B1 NO 881755 A NO881755 A NO 881755A NO 881755 A NO881755 A NO 881755A NO 300252 B1 NO300252 B1 NO 300252B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- biologically active
- piglets
- microgranules
- granules
- gel
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 28
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 28
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 claims description 21
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 19
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 10
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims description 10
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 9
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 7
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 9
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 abstract description 5
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 abstract description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 12
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 8
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 8
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 8
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010408 film Substances 0.000 description 7
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- 101710128979 23 kDa piroplasm membrane protein Proteins 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 108700003861 Dominant Genes Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 101710094326 Ras-related protein R-Ras Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 235000009430 Thespesia populnea Nutrition 0.000 description 1
- 101710157927 Translationally-controlled tumor protein Proteins 0.000 description 1
- 101710175870 Translationally-controlled tumor protein homolog Proteins 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004984 aromatic diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000021321 essential mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical class NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N methanediamine Chemical class NCN RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
- A23K40/30—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by encapsulating; by coating
- A23K40/35—Making capsules specially adapted for ruminants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et mikrogranulært preparat.
Det ifølge oppfinnelsen fremstillbare mikrogranulære preparat er egnet for tilførsel av biologisk aktive materialer til tarmområdene i dyr.
Absorpsjonen av biologisk aktive materialer fra fordøyelses-kanalen foregår hovedsakelig i innvollene.
Mange biologisk aktive materialer er syrelabile og når de utsettes for sure betingelser blir de denaturert eller kjemisk modifisert slik at de mister aktiviteten. Dette frembyr et problem når de biologisk aktive molekyler tilføres oralt til dyr, som f.eks. mange forbindelser for farmasøytisk og veterinær anvendelse, som må passere gjennom magen. Mageområdet av dyr er meget surt på grunn av hydrogenioner fremstilt av de parietale celler i magesekken. pH i dette området kan være så lavt som 1 pH-enhet. Følgelig blir mange biologiske forbindelser irreversibelt denaturert, modifisert og/eller ødelagt før de når tarmområdet hvor absorpsjon foregår.
Et antall nyttige terapeutiske forbindelser og essensielle mineraler virker som mageirriterende midler. Særlig aspirin, Fe<2+>, Fe<3+>, Zn<2+> og K<+> bevirker mageirritasjon ved oral til-førsel. Denne irritasjon kan føre til ulcerasjon av magesekken. Denne ulempe oppveier de terapeutiske fordeler av disse forbindelser. Mangel eller ubalanse av fordøyelses-enzymer i dyr, som skyldes genetiske forstyrrelser eller sykdom i bukspyttkjertelen, kan behandles ved oral tilførsel av enzymer. Mange av disse enzymer er imidlertid syrelabile og blir irreversibelt denaturert i det sure område av magen før de når tarmområdet. Følgelig må det tilføres store doser enzymer, og dette gjør denne behandling ineffektiv og dyr.
Biologisk aktive materialer blir ofte denaturert ved passering gjennom vommen hos drøvtyggende dyr, hvor alkaliske pH-betingelser opptrer. Dette kan også virke som en barriere mot heldig bruk av oralt tilførte terapeutiske midler.
Det er et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveie-bringe et preparat egnet for tilførsel av biologisk aktive materialer til tarmområdet av dyr, hvor preparatet eliminerer eller i vesentlig grad reduserer tapet av biologisk aktivitet som skyldes de sure betingelser i magen, eller de alkaliske betingelser i vommen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et mikrogranulært preparat, som er kjenne-tegnet ved at den omfatter trinnene: (a) immobilisering av ett eller flere biologisk aktive materialer inne i en gelmatriks, (b) mikrogranulering av de immobiliserte biologisk aktive
molekyler,
(c) innkapsling av mikrogranulene med en film av vannopp-løselig material, og (d) belegning av mikrogranulene fra trinn (c) med en polymer som er uoppløselig i syre men oppløselig i alkali eller med en film av polybutylmetakrylat hvis struktur er avbrutt av en fettsyre.
Foretrukket blir mikrogranulene forstøvningsbelagt med
filmen av vannoppløselig material i trinn c) og belegningen i trinn d) .
Biologisk aktive materialer refererer til forbindelser med farmasøytisk og veterinær anvendelse, enzymer som |3-galaktosidase og bromelin, vitaminer som f. eks. vitamin B12, metallioner som Fe<2+>, Fe<3+>, Zn<2+>, K<+>, antibiotika, antiseptika og farmasøytisk tålbare salter derav, videre proteiner, vaksiner, aminosyrer og mikroorganismer.
Betegnelsen "immobilisert form" refererer til biologisk aktivt material som er immobilisert inne i et gellignende material, innelukket i en semipermeabel membran, adsorbert på adsorp-sjonsmidler eller bundet til kompleksdannende midler.
Biologisk aktive materialer kan f. eks. immobiliseres ved hjelp av hvilken som helst av de følgende metoder: a) Inneslutningsmetoden - Innlemmelse av biologisk aktive materialer i kjernen av gellignende materialer eller
inneslutning inne i en semipermeabel membran,
b) Fornetninqsmetoden - Intermolekylær fornetning av de biologisk aktive materialer under anvendelse av fornet-ningsreagenser, eller c) Metoden med binding til bærer - Den fysiske eller kjemiske binding av de biologisk aktive materialer til
en vannuoppløselig substans ved hjelp av ionebinding og/eller kovalent binding.
Immobiliseringen gjennomføres slik at det biologisk aktive material bibeholder aktivitet uansett om det er immobilisert eller når det frigis.
Inneslutningen av biologisk aktive materialer inne i en kjerne kan gjennomføres ved sammenblanding av de biologisk aktive materialer med midler som kan danne en gel under visse betingelser, slik at de biologisk aktive materialer inne-sluttes i den dannede gelmatriks. Eksempler på geldannende midler inkluderer k-karrageenan, algininsyre, gelatin, cellulose eller derivater derav, eller de forskjellige geldannende syntetiske polymerer som f. eks. polyamider eller Chitosan.
Hvis et adsorpsjonsmiddel anvendes er det foretrukket mikro-findelt aktivert trekull.
Kompleksdannende midler kan, når disse anvendes, inkludere EDTA, dets salter eller derivater, eller hydrofile polymerer med høy molekylvekt som f. eks. polyakrylamider eller salter med høy molekylvekt som kan dissosiere deres ioniske binding i vandig oppløsning eller vandig/hydrofilt løsningsmiddel. Innkapsling innebærer avsetning av en tynn film eller kjemisk barriere over kjernen som muliggjør fysisk separasjon av kjernen av hver mikrogranul og dens omgivelse. Denne film eller barriere er vannoppløselig. Et eksempel på en forbindelse som danner en passende barriere er gelatin.
Tarmbelegget er foretrukket celluloseacetatftalat. En hvilken som helst annen syrebestandig, alkalioppløselig polymer kan imidlertid anvendes.
Butylmetakrylat eller annen polymer med høy molekylvekt kan erstattes med eller inneholde "vinduer" av (være avbrutt av) stearinsyre eller et hvilket som helst annet fettsyrederivat, eller annet material, som kan oppløseliggjøres av gallesaften. Foretrukne fettsyrer er C12-24.
Immobiliseringen av biologisk aktive materialer inne i en gel er et meget fordelaktig trekk. Særlig begrenser gelmatriksen tilgjengeligheten av denaturerende midler, som f. eks. organiske løsningsmidler anvendt ved påføringen av et tarmbelegg (et syreuoppløselig, alkalioppløselig belegg som f. eks. celluloseacetatftalat). En vesentlig andel av det biologisk aktive material immobilisert inne i gelmatriksen blir således til slutt tilgjengelig for katalytisk eller annen aktivitet.
Gelmatriksen hvori de biologisk aktive materialer kan immobiliseres er porøs og permeabel. Følgelig, når gelen utsettes for vandige betingelser, som f. eks. omgivelsene i tolvfingertarmen, vil gelen svelle på grunn av inntrengningen av tarmsaftene i gelmatriksen og de biologisk aktive materialer kan frigis og passere ut av gelen for katalytisk eller annen aktivitet.
Mikrogranuler av en meget liten partikkelstørrelse, av stør-relsesorden 50 til 500 (im, kan fremstilles ved utøvelsen av den foreliggende oppfinnelse. Spesielt er biologisk aktive materialer immobilisert inne i en gel, eller i en oppløsning som er i stand til å danne en gel, lette å håndtere og behandle, og kan underkastes milde prosedyrer for fremstilling av mikrogranuler av den ønskede lille partikkelstørrelse. F.eks. kan en gel inneholdende biologisk aktivt material ekstruderes gjennom en sikt med meget liten porestørrelse, eller kan frysetørkes til å gi partikler av den ønskede størrelse.
Alternativt kan biologisk aktivt material i en oppløsning som er istand til å danne en gel, forstøves gjennom en passende dyse for dannelse av fine dråper som passerer inn i en oppløs-ning som bevirker at dråpene geldanner, slik at de biologisk aktive materialer immobiliseres inne i den dannede gelmatriks. Størrelsen av granulene tildannet på denne måte bestemmes av porestørrelsen i dysen, og det trykk hvormed oppløsningen for-støves. I motsetning kan slike resultater ikke oppnås ved hjelp av tidligere kjente metoder. Ved tidligere kjent tek-nikk blir biologisk aktive materialer som f. eks. enzymer enkelt blandet med konvensjonelle bindemidler som ikke kan underkastes de ovennevnte behandlinger for fremstilling av mikrogranuler med den ønskede partikkelstørrelse.
Mikrogranuler med en liten partikkelstørrelse er meget ønske-lig, ettersom de kan fordeles jevnt i dyreforet, og tillater hurtig frigivelse av biologisk aktivt material når de når tarmen, på grunn av det økte overflateareal av mikrogranulene.
Tilveiebringelsen av en vannoppløselig barriere omkring kjernen besørger beskyttelse mot denaturering bevirket av organiske løsningsmidler anvendt under påføring av tarm-beleggene. På grunn av den beskyttende natur av den tidligere nevnte gelmatriks oppnås vesentlig opprettholdelse av biologisk aktivitet av det biologisk aktive material.
Det mikrogranulære preparat fremstillbart ved den foreliggende oppfinnelse muliggjør at pH-sensitivt biologisk aktivt material kan bli beskyttet mot inaktivering i magen eller vommen, men likevel kan være tilgjengelig for virkning i tarmkanalen, særlig tolvfingertarmen. Når det mikrogranulære preparat når de alkaliske områder av tarmen hos enmagede dyr blir det ytre belegg oppløst, eller "vinduene" av fettsyre fordøyes. Tarm-saften kan da passere til det vannoppløselige belegg og bevirke at dette nedbrytes. Dette avdekker kjernen, hvilket får den til å svelle og frigi det biologisk aktive material.
Hos drøvtyggende dyr er en polymer med høy molekylvekt som f.eks. butylmetakrylat med "vinduer" av fettsyre egnet som et ytre belegg og tillater passering av det mikrogranulære preparat gjennom vommen og magen. I tarmområdet, særlig tolvfingertarmen, bli "vinduene" av fettsyre fordøyet av lipaser slik at det vannoppløselige belegg tillates å bli nedbrutt og kjernen avdekket, slik at denne sveller og frigir det biologisk aktive material.
Som den fagkyndige lett vil innse vil tykkelsen av beleggene av vannoppløselig film og alkalioppløselig polymer eller polymer med høy molekylvekt avbrutt av en fettsyre eller lignende emulgerbar substans, samt kjernestørrelsen, styre den takt hvormed de biologisk aktive materialer blir tilgjengelige, og ytterligere også lokaliteten inne i tarmen hvor de biologisk aktive materialer blir tilgjengelige.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører et fremstillbart mikrogranulært preparat som angitt i det foregående hvori kjernen inneholder |3-galaktosidase. Et slikt preparat er nyttig som et vekst f remmende middel for dyr som preawennes, særlig smågris som preawennes. Ytterligere er preparatet nyttig for behandling av diaré i smågris.
Karbohydratet tilstedeværende i purkemelk er hovedsakelig laktose. Laktose krever fordøyelse til enkle sukkerarter, nemlig glukose og galaktose, for å tillate absorpsjon fra den nedre del av tarmkanalen. Ved supplementering av ekstra (3-galaktosidase ved begynnelsen av tarmkanalen, under anvendelse av det ovennevnte mikrogranulære preparat, kan purkemelk fordøyes mer fullstendig og bevirke en vektøkning i smågris.
(3-galaktosidasemangel i smågris, mennesker (påvist som laktoseintolerans) eller andre dyr kan behandles ved tilførsel av det ovennevnte mikrogranulære preparat inneholdende (3-galaktosidase. (3-galaktosidase blir derved frigitt i tarmene og dette letter laktosefordøyelsen.
Ufordøyet laktose i den nedre del av fordøyelseskanalen danner et ideelt dyrkingssubstrat for at tykktarmsbakterier kan formere seg og gjære, under dannelse av gass og melkesyre. Dette resulterer i vannholdig sur diaré. Denne tilstand er kjent som diaré (dysenteri). Alvorlig diaré kan føre til tap av kroppsvæske og elektrolyttubalanse og fører til dehydratisering og død.
En ytterligere metode for behandling av diaré muliggjort ved oppfinnelsen utnytter det fremstillbare mikrogranulære preparat i samsvar med oppfinnelsen inneholdende en protease som f.eks. bromelin. Bromelin vil ved frigivelse i tynntarmen løse patogene organismer fra tarmreseptorene slik at diaréen avhjelpes.
En metode for økning av dyrevekst i dyr som preawennes, særlig smågris, innbefatter tilførsel av en effektiv mengde av et mikrogranulært preparat som angitt i det foregående hvori kjernen inneholder |3-galaktosidase i en immobilisert form.
En metode for behandling av diaré i smågris omfatter tilførsel av en terapeutisk effektiv mengde av et mikrogranulært preparat som beskrevet i det foregående hvori kjernen inneholder (3-galaktosidase eller en protease som f.eks. bromelin.
Oppfinnelsen er særlig nyttig i forbindelse med tilførsel av syrelabile materialer som f.eks. vitamin B12 og riboflavin til dyr inklusive mennesker.
Ytterligere kan materialer som bevirker mageirritasjon som f.eks. aspirin eller jern, sikkert tilføres dyr, inklusive mennesker, under anvendelse av det ifølge oppfinnelsen fremstillbare mikrogranulære preparat. Disse materialer blir følgelig ikke utsatt for innvirkning i fordøyelseskanalen før de når de alkaliske områder av tarmene.
En metode for beskyttelse av syresensitive biologisk aktive materialer mot nedbrytning eller inaktivering i mage eller vom, omfatter tilførsel av det fremstillbare mikrogranulære preparat.
De ifølge oppfinnelsen fremstillbare mikrogranulære preparater kan tilføres oralt til mennesker eller dyr i assosiasjon med en farmasøytisk eller veterinærmessig tålbar bærer eller hjelpestoff. F.eks. kan det mikrogranulære preparat tilføres sammen med vann, kaolin, talkum, kalsiumkarbonat, laktose, natriumklorid, kobbersulfat, sinksulfat, ferrosulfat, magne-siumsulfat, kaliumjodid, svovel, kaliumklorid, selen og/eller vitaminer som biotin, cholinklorid, nikotinamid, folinsyre eller vitaminer A, D3, E, K, Bl, B2, B6 og B12.
De mikrogranulære preparater kan tilføres som en vandig sur oppløsning, en suspensjon, i tablett- eller kapselform, som en pasta, eller i assosiasjon med mat eller fSrblandinger.
Eksempler på passende dyrefårblandinger inkluderer en eller flere av de følgende: mais, hvetekliblandinger, soyabønnemel, fiskemel, gressmel, skummet melk, trikalsiumfosfat, malt, korn, ris, milo, myse eller alfamel.
Foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives ved hjelp av eksempler, med henvisning til de følgende utførelseseksempler og figurer hvori: Fig. 1 viser et spredningsdiagram av diaréalvorlighet i
bromelinbehandlet smågris, og
Fig. 2 viser et spredningsdiagram av diaréalvorlighet i ubehandlet smågris.
EKSEMPEL 1
Fremstillingsmåte for de fremstillbare mikrogranulære preparater i samsvar med oppfinnelsen
a) 2 % - 5 % (vekt/volum) av k-karrageenan blandes med renset vann ved temperatur 65°C inntil oppløsning av k-karrageenanet oppnås. Denne oppløsning avkjøles til 50°C. b) 1 % (vekt/volum) av biologisk aktivt material opp-løses i isotonisk fosfatbufferoppløsning (40 % 0,067 M NaH2P04 + 60 % 0,067 M Na2HP04) ved pH 6 ved 50°C. Denne oppløsning tilsettes til oppløsning a) og homogeniseres ved 500 omdreininger pr. minutt i 15 minutter. 2 - 5 % (vekt/volum) av ionisert kalsium i vann tilsettes så til oppløsningen og den resulterende oppløsning homogeniseres i ytterligere en time ved 50 omdreininger pr. minutt og avkjøles så til 20°C og gir en gel, væskecellekuler og en vandig fase. c) Den resulterende gel, væskecellekuler og vandige fase avkjøles til 5°C, dekanteres, filtreres og frysetørkes.
Det frysetørkede material males til å gi en granulstørrelse på 25 - 100 |im, og vaskes så med et herdemiddel som f.eks. 2,5 %
(vekt/vekt) glutaraldehyd eller formalin.
Alternativt ekstruderes gelfasen fra trinn b) og forstøves gjennom 50 \ im store porer ved 3 kP/cm<2> og faller 1 til 5 meter og ned i et herdemiddel som f.eks. 2,5 % (vekt/vekt) glutaraldehyd eller formalin slik at granuldannelse bevirkes. d) Granulene blir så filtrert og vasket med et mykningsmiddel som glyserol. Et hvilket som helst filmmyk-ningsmiddel kan anvendes. e) De resulterende granuler filtreres, fluidiseres og varmetørkes ved 40°C. f) Granulene fra det foregående trinn forstøvnings-belegges med 1 - 2 % (vekt/volum) av gelatin i vannoppløsning
ved 40°C.
g) Et syrebeståndig, alkalioppløselig belegg forstøv-ningsbelegges så på granulene. Belegget omfatter:
6 % (vekt/vekt) celluloseacetatftalat
30 % (vekt/vekt) isopropanol
0,5 % (vekt/vekt) ricinusolje
og aceton til 100 % (vekt/vekt).
h) Som et alternativ til trinn g) blir en polymer med høy molekylvekt hvor strukturen er avbrutt av en film av fettsyre eller lignende emulgerbare substanser forstøvningsbelagt på granulene inntil sluttvekten er 105 % (vekt/vekt). Belegget omfatter:
3 % (vekt/vekt) butylmetylakrylat
0,5 % (vekt/vekt) dibutylftalat
0,05 % (vekt/vekt) stearinsyre
og etylacetat til 100 % (vekt/vekt).
I trinn a) kan k-karrageenanet erstattes med et hvilket som helst geldannende middel som algininsyre, gelatin, cellulose eller dets derivater.
I trinn b) kan kalsium erstattes med hvilket som helst av andre alkalimetallioner som f.eks.: K, Rb<2+>, Cs<+>, Mg<2+>, Sr<2+>, eller to- eller treverdige metallioner som Al<3+>, Mn<2+>, Ba<2+>, Co<2+>, Ni<2+>, Zn<2+>, Pb<2+>, etc, eller NH4+ ioner eller alifatiske aminer eller aromatiske diaminer som trietylaminer, metylen-diaminer, etylaminer, heksametylendiaminer, etc.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av mikrogranuler inneholdende vitamin B2
( Riboflavin)
Fremstillingsmåte:
1. 7500 mg av riboflavin med British Pharmacopoea renhet blandes med 5000 ml 0,3 % iseddikoppløsning. Dette oppvarmes i vannbad og rystes inntil oppløsning. 2. 250 g k-karrageenan blandes med 5000 ml renset vann ved 65°C inntil oppløsning av karrageenanet er oppnådd. Denne oppløsning avkjøles til 50°C og blandes så med
ribo flavinoppløsningen.
3. Den resulterende gel/oppløsning homogeniseres så ved
500 omdreininger pr. minutt i 15 minutter.
4. 5 1 10 % kalsiumklorid i destillert vann tilsettes til gelen/oppløsningen, og blandingen homogeniseres i en time ved 50 omdreininger pr. minutt. Den avkjøles til
5°C og gelfasen dekanteres.
5a) 100 g av den dekanterte gel frysetørkes og granuleres til å gi granuler på omtrent 100 |i.g. Disse betegnes
kontrollgranuler.
5b) Resten av gelfasen filtreres og forstøves gjennom
50 nm store porer ved 3 kP/cm<2> inn i 2,5 % glutaraldehyd-løsning fra en høyde på tre meter. 6. Granulene fra 5b) filtreres og vaskes med 0,5 % glycerol i vannoppløsning. De resulterende granuler filtreres, fluidiseres og varmetørkes ved 40°C. Granulene samles. 7 . Granulene fra det foregående trinn forstøvningsbelegges med 2 % gelatinoppløsning i vann ved 40°C inntil sluttvekten er 104 % (vekt/vekt). 8. Granulene sprøytebelegges så med 3 % butylmetakrylat, 0,15 % dibutylftalat, 0,05 % stearinsyre i etylacetat-oppløsning inntil sluttvekten er 105 % (vekt/volum). 9. Granulene siktes slik at gjennomsnittsstørrelsen av granulene er under 500 [ Lm.
TESTGRANULER
In vitro testing:
1. 5 g "testgranuler" og 5 g av "kontrollgranuler" anbringes i separate 6 cm x 6 cm nylondukposer. 2. Posene forsegles og neddykkes i to timer i en fortynnet saltsyreoppløsning med pH 1, og ved omrøring ved 60 omdreininger pr. minutt. 3. Posene overføres så fra syreoppløsningen, renses under rennende vann i 3 0 minutter og drypptørres. 4. 200 ml vomfluid samles gjennom en åpning i en fistulaku. 5. De to testposer suspenderes i vomvæske og inkuberes i
24 timer ved 37°C.
6. Begge poser vaskes, og tørkes ved 40°C.
7 . Innholdet av hver pose veies og riboflavininnholdet assaybestemmes.
Resultater:
Ingen "kontrollgranuler" var tilbake i nylondukposen.
4,2 g "testgranuler" ble gjenvunnet fra nylonposene som inneholdt "testgranulene". Tapet av 0,48 g "testgranuler" skyldes sannsynligvis nedbrytning av de mikrogranuler som ikke var skikkelig tildannet under fremstillingsmetoden.
Fra assaybestemmelsesresultåtet av 1 g "testgranuler" behandlet med vomvæske ble det beregnet at 4,52 g av "testgranulene" i posen inneholdt totalt 114 mg riboflavin.
4,52 g ubehandlede granuler inneholder omtrent 114 mg riboflavin. 2 g av "testgranulene" ble innført på nytt i en nylonpose og suspendert i 100 ml tolvfingertarmvæske samlet fra et slakte-hus og inkubert ved 37°C. Granulene desintegrerte i løpet av to timer.
Assavbestemmelsesmetode:
1. De vomvæskebehandlede "testgranuler" innføres i 100 ml etylacetat/vannoppløsning (50%/50%) og homogeniseres ved
500 omdreininger pr. minutt i en time.
2. Løsningsmiddelfasen dekanteres og den vandige fase bibeholdes.
3. Prosedyren gjentas tre ganger.
4. 3 ml iseddik tilsettes så til den endelige vandige fase. Blandingen oppvarmes i et vannbad med hyppig risting inntil oppløsning, filtreres gjennom nr. 1 Wattman filterpapir og fortynnes til 1000 ml. 5 ml av 0,1 M natriumacetatløsning tilsettes og den oppnådde oppløs-ning fortynnes til 50 ml med vann. Absorpsjonsevnen av den resulterende oppløsning måles med et maksimum ved omtrent 444 nm. Innholdet av riboflavin beregnes, idet 323 tas som verdi for A (1 % 1 cm) ved maksimum omtrent 444 nm.
EKSEMPEL 3
Mikrogranulært preparat inneholdende metionin
Frems tillingsme tode:
Mikrogranuler inneholdende metionin ble fremstilt ved metoden i eksempel 2, med den unntagelse at 30 g DL-Metionin av nær-ingsmiddelrenhet ble anvendt i trinn 1. Granuler inneholdende metionin benevnes i det følgende "testgranuler". "Kontrollgranuler" ble tildannet ved hjelp av metoden i eksempel 2.
In vitro testing:
1. 5 g "testgranuler" og 5 g "kontrollgranuler" anbringes i separate 6 cm x 6 cm nylondukposer. 2. Posene forsegles og neddykkes i to timer i fortynnet saltsyreoppløsning med pH 1, og omrøres ved 60 omdreininger pr. minutt. 3. Posene overføres fra syreoppløsningen og renses under rennende vann i 30 minutter, og får deretter drypptørke. 4. 200 ml vomfluid samles gjennom en åpning i en fistulaku.
5. To testposer suspenderes i vomfluidet og inkuberes i
24 timer ved 37°C.
6. Begge poser vaskes og tørkes ved 40°C.
7. Innholdet av posene veies og assaybestemmes med hensyn til metionininnhold.
Resultat:
Ingen "kontrollgranuler" er tilbake i nylondukposen.
4,40 g "testgranuler" ble gjenvunnet fra nylonposen inneholdende "testgranuler". Tapet av 0,6 g "testgranuler" skyldes sannsynligvis nedbrytning av defekte mikrogranuler.
Fra assaybestemmelsesresultåtene av 1 g "testgranuler" behandlet med vomfluid ble det beregnet at 4,40 g av "testgranulene" inneholder totalt 563 mg metionin, idet 4,4 g ubehandlede granuler inneholder 536 mg metionin. 2 g av "testgranuler" ble på nytt innført i en nylonpose og suspendert i 100 ml tolvfingertarmvæske samlet fra et slakte-hus og inkubert ved 37°C. Granulene ble funnet å desintegrere i løpet av to timer.
Assavbestemmelsesmetode:
1. "Testgranuler" som er behandlet med vomsaft helles inn i en 500 ml kolbe med glasskork. 200 ml etylacetat/vann-oppløsning (50%/50%) tilsettes og homogeniseres ved 500
omdreininger pr. minutt i en time.
2. Løsningsmiddelfasen dekanteres for bibeholdelse av den vandige fase.
3. Denne prosedyre gjentas tre ganger.
4. Den endelige vandige fase innstilles til 20 ml med vann. 10 g tobasisk kaliumfosfat, 4 g enbasisk kaliumfosfat og 4 g kaliumjodid tilsettes og blandes grundig til opp-løsning. 5. Nøyaktig 100 ml 0,1 N jodoppløsning tilsettes. Kolben lukkes, det blandes godt, og kolben settes bort i 30 minutter, og deretter ble overskuddet av jod titrert med 0,1 N natriumtiosulfat. En blindprøvebestemmelse og nødvendige korreksjoner foretas. Hver ml 0,1 N jod er ekvivalent med 7,461 mg av DL-Metionin.
EKSEMPEL 4
Vekstfremmelse i smågris som preawennes
Smågris ble tilført 2 ml av en pasta inneholdende følgende:
og det mikrogranulære preparat fremstillbart i samsvar med oppfinnelsen hvori kjernen inneholdt (3-galaktosidase (300 F.CC. LU) .
Pasta ble tilført på fødselsdatoen og femte dag etter fødselen.
Smågris som var gitt den ovennevnte behandling vist en økt vektøkning i sammenligning med ubehandlet smågris. Ytterligere var forekomsten av diaré sterkt redusert i smågris som mottok det mikrogranulære preparat.
EKSEMPEL 5
Forhindring og behandling av diaré i smågris
E. coli bakterier med K88 pilus (K88<+> E. coli) er ansvarlig for en stor andel av neonatal og etterawenningsdiaré i griser. Disse bakterier må binde til tarmreseptorer før de kan bevirke sykdom.
In vitro forsøk har indikert at proteasen bromelin er ytterst effektiv ved nedbrytning av K88-bindingsaktiviteten av tarm (glykoprotein) K88-reseptorer. Denne reseptor blir bare uttrykt på slimhinneoverflaten av tarmene i griser av K88-utsatt fenotype.
Forsøket vist i det følgende illustrerer effektiviteten av det ifølge oppfinnelsen fremstillbare mikrogranulære preparat ved behandling av diaré i smågris.
Metoder:
Gris:
Tre drektige førstegangsfødende purker ble anskaffet fra Werribee Animal Research Institute. K88-fenotypene av de førstegangsfødende purker ble bestemt ved hjelp av kapsel-tester (Chandler, 1986). En gris (nr. 65G) ble funnet å være sterkt K88-adhesiv (utsatt for infeksjon), mens en ble funnet å være svakt K88-adhesiv (nr. 264Y), og en K88-ikke-adhesiv (nr. 219Y). Kullstørrelsene fra disse purker var henholdsvis syv, syv og ni smågris.
De førstegangsfødende purker nedkom alle i løpet av tre døgn, og smågrisene ble avvent i en alder av omtrent tre uker. Fire smågris fra hver av de første to kull og fem fra det resterende kull ble tilfeldig valgt og behandlet daglig med mikrogranulært preparat oppnådd i samsvar med oppfinnelsen inneholdende bromelin (0,04 % vekt/vekt). Alle andre smågris forble ubehandlet.
Behandling:
BromelinhoIdige mikrogranuler ble oralt tilført (2 g/dose) i karboksymetylcellulosebuffer med lav pH under anvendelse av en 10 ml sprøyte. Bromelinbehandling ble gjennomført en til to timer før foring. Den første dose av bromelin ble gitt dagen før avvenningen, og åtte påfølgende dager deretter.
Inokulasjon:
Massive inokulasjoner (omtrent 5 x IO<9> E. Coli/døgn) av hver av fem stammer av K88<+> E. Coli ble tilført daglig. Fire stammer var blitt isolert fra dødelige tilfeller av K88-colibacillose. Disse stammer var alle serogruppe 0149. De var blitt lagret i frysetørket tilstand etter isolering ett til fem år tidligere. Resterende K88<+> E. Coli var nylig isolert fra et ikke-fatalt tilfelle av diaré hos en lokal griseoppdretter (serogruppe 0 ikke-typebestembar). Bakteriene ble suspendert fra saueblodagar (5 % volum/volum) i fosfat-bufret saltløsning (PBS, pH 7,2). Smågrisene ble oralt inokulert med bakteriene umiddelbart før foringen.
Bedømmelse av diaré:
Sunnheten eller infeksjonsgraden av smågrisene ble bedømt ved: (i) levende vekt: Levende vekt ble bestemt før foringen for hver smågris 17 ganger i den tre ukers periode fra avvenning til slakting. (ii) diaré: En subjektiv bedømmelse av den kliniske tilstand av dyret ble foretatt som følger: Normal: Ingen symptomer på diaré eller dehydratisering, Løs: Avføring åpenbart mer flytende enn normalt.
Ingen tegn på dehydratisering.
Diaré: Flytende avføring i rikelige mengder.
Voldsom diaré: Diaré med tegn på debilisering og
dehydratisering.
Død:
(iii) bakterieinfeksion: Lengden av hemolytiske (hly<+>) bakteriekolonier som viste seg når avf©ringsmaterial ble platet ut på saueblodagar ble bestemt.
Bedømmelse av K88- fenotvpe:
Utskrapninger fra midttarmen ble samlet ved obduksjon fra de galter som de førstegangsfødende purker var blitt paret med. På tilsvarende måte ble purker og smågris bedømt for fenotype ved konstruksjon av et adhesjonsmønster av fem punkter i like stor avstand fra hverandre langs tynntarmen oppnådd ved obduksjon. Smågrisene ble slaktet fire uker etter avvenning. K88-fenotype av tarmutskrapningene ble bedømt ved enzymimmuno-assaybestemmelse (KPEIA, Chandler et al., 1986).
Resultater:
Alvorlig diaré (og død) etter inokulasjon av K88<+> E. coli var bare tydelig i smågris født av den K88-adhesive fenotype purke (nr. 65G). Smågris fra dette kull var tilsvarende K88-adhesive, selv om de sannsynligvis var heterozygoter (dvs bare bærende et enkelt dominant gen for K88 reseptorekspresjon). Smågris fra den svakt adhesive purke (nr. 264Y) var variable i reseptoraktivitet, men var mindre aktive enn smågris fra purke nr. 65G. Smågris fra den K88-ikke-adhesive purke (nr. 219Y) var også K88-ikke-adhesive.
Et spredningsdiagram som indikerer de daglige bedømmelser av diaré og de kull hvorfra smågrisene skrev seg er vist i fig. 1 (bromelinbehandlet smågris) og 2 (ubehandlet smågris). Både forekomsten og alvorligheten av diaré viste seg å være lavere i bromelinbehandlet smågris, selv om en smågris fra hver gruppe døde i løpet av 24 timer fra avvenningen. Begge disse smågriser var født av purke nr. 65G. Ti opptegnelser av "diaré" eller alvorlig diaré ble gjort i behandlings/inoku-las jonsperioden, og ni av disse var foretatt for smågris som ikke mottok bromelin. Diaré ble mer tydelig i den bromelinbehandlede gruppe først etter fullført inokulerings/behand-lingsperiode .
Bedømmelse av graden av infeksjon i smågris ved å bedømme mengden av Hly<+->kolonier i utplatinger fra rektale vattpinner ble funnet å være av liten verdi, sannsynligvis på grunn av at de massive daglige inokulasjoner førte til store mengder av Hly<+->kolonier i tilsynelatende upåvirket smågris. Organismene koloniserte sannsynligvis tykktarmen av disse smågrisene, et sted hvor de gjør liten skade.
Tilsvarende var daglige økninger i levende vekt av liten verdi ved bedømmelse av mulige fordeler som kunne tilskrives bromelin. De forbigående diaréer som ble iakttatt blant smågrisene med lav genetisk utsatthet (smågris av kullene fra purkene nr. 2 64Y og nr. 219Y) gjorde lite for å påvirke levendevekt-økningen.
Smågris fra den utsatte purke (nr. 65G) var som ventet mer alvorlig påvirket av bakterieangrepet. Død av en smågris i hver behandlingsgruppe etterlot bare to smågris i den ubehandlede gruppe. Vektøkning av en av disse smågriser var sterkt påvirket av angrepet, mens den andre ikke var påvirket. Ingen av de tre bromelinbehandlede smågris forble alvorlig påvirket av bakterieangrepet.
Dette forsøk indikerer at K88-reseptoraktiviteten kan modifiseres in vivo ved oral inokulering av mikrogranuler inneholdende bromelin umiddelbart før avvenningen, og i den påfølgende uke når infeksjon gjerne vil opptre. Slike mikrogranulære preparater viste seg å redusere de kliniske symptomer av sykdommen.
Ytterligere forsøk som ble gjennomført indikerer at smågris behandlet med det mikrogranulære preparat fremstillbart i samsvar med oppfinnelsen inneholdende bromelin, medførte en 28 % nedsettelse i forekomsten av diaré, i sammenligning med ubehandlet smågris.
Denne metode for forhindring eller behandling av colibacillose kan fremby et alternativ til bruk av antibiotika i intensive griseavlanlegg. Ettersom omtrent ti millioner griser dør årlig av colibacillose (Walters and Sellwood, 1984), kan behandling med mikrogranuler inneholdende en protease være meget fordelaktig for griseavlen.
Det ovennevnte forsøk anvender proteasen bromelin. Selv om forsøkene har vist at bromelin er den mest effektive protease for nedbrytning av K88-reseptoren, skal det forstås at andre proteaser, kombinasjoner av protease eller enzymer som virker til å ødelegge eller endre glykoproteiner, kan anvendes i dette aspekt. Eksempler på andre proteaser som kan anvendes er: trypsin, fungal protease p23, subtilisin, proteinase K, og andre fungale og bakterielle proteaser.
Et antall andre patogene bakterier er kjent, eller antas, å binde til tarmreseptorer. Eksempler på slike bakterier er Salmonella, Shigella og streptococcus. Proteaser innkapslet i det ifølge oppfinnelsen fremstillbare mikrogranulære preparat kan anvendes for behandling av infeksjoner med slike bakterier i dyr og mennesker.
Litteraturhenvisninger:
Chandler, D.S. (1986). Inherited resistance to K88<+> E. coli in pigs. Thesis accepted for doctorate of philosophy. La Trobe University.
Chandler, D.S., Chandler, H.M., Luke, R.K.J., Tzipori,
S.-R. and Craven, J.A. (1986). Screening of pig intestines for K88 non-adhesive phenotype by enzyme immunoassay.
Vet. Microbiol. 11: 153-161.
Kidder, D.E. and Manners, M.J. (1978). Digestion in the Pig. Scientechnica, Bristol, U.K.
Walters, J.R. and Sellwood, R. (1984). The performance of pigs genetically résistant to K88 E. coli. Proe. of British Society of Animal Productiqn, Scarborough, U.K. Paper No. 76, 26th-28th Maren.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et mikrogranulært preparat,
karakterisert ved at den omfatter trinnene: (a) immobilisering av ett eller flere biologisk aktive materialer inne i en gelmatriks, (b) mikrogranulering av de immobiliserte biologisk aktive molekyler, (c) innkapsling av mikrogranulene med en film av vannopp-løselig material, og (d) belegning av mikrogranulene fra trinn (c) med en polymer som er uoppløselig i syre men oppløselig i alkali eller med en film av polybutylmetakrylat hvis struktur er avbrutt av en fettsyre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at gelmatriksen er tildannet fra k-karrageenan, gelatin, alginat, cellulose eller dets derivater, eller geldannende syntetiske polymerer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det vannoppløselige material er gelatin.
4. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1-3,
karakterisert ved at mikrogranulene har en størrelse mellom 25 og 500 |im.
5. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 - 4,
karakterisert ved at mikrogranulene har en størrelse mellom 50 og 350 \ im.
6. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av
kravene 1 - 5,
karakterisert ved at det biologisk aktive material er valgt fra gruppen bestående av farmasøytiske og veterinære forbindelser, enzymer, vitaminer, proteiner, vaksiner eller aminosyrer.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at det biologisk aktive material omfatter jern, sink eller kalium og salter av disse metaller, vitamin B12, riboflavin, metionin, (3-galaktosidase eller bromelin.
8. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 - 7,
karakterisert ved at polymeren er cellulose-acetatf talat .
9. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 1 - 8,
karakterisert ved at fettsyren omfatter C12_24-r ettsyrer.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO944301A NO300991B1 (no) | 1986-08-28 | 1994-11-11 | Ikke-terapautisk mikrogranulært preparat |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AUPH771586 | 1986-08-28 | ||
PCT/AU1987/000270 WO1988001506A1 (en) | 1986-08-28 | 1987-08-17 | Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO881755D0 NO881755D0 (no) | 1988-04-22 |
NO881755L NO881755L (no) | 1988-06-21 |
NO300252B1 true NO300252B1 (no) | 1997-05-05 |
Family
ID=3771791
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO881755A NO300252B1 (no) | 1986-08-28 | 1988-04-22 | Fremgangsmåte for fremstilling av et mikrogranulært preparat |
NO944301A NO300991B1 (no) | 1986-08-28 | 1994-11-11 | Ikke-terapautisk mikrogranulært preparat |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO944301A NO300991B1 (no) | 1986-08-28 | 1994-11-11 | Ikke-terapautisk mikrogranulært preparat |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0321481B1 (no) |
JP (1) | JP2798248B2 (no) |
KR (1) | KR950014441B1 (no) |
CN (1) | CN1035801C (no) |
AT (1) | ATE106242T1 (no) |
AU (1) | AU609419B2 (no) |
CA (1) | CA1314217C (no) |
DE (1) | DE3789965T2 (no) |
DK (1) | DK236388A (no) |
GR (2) | GR871332B (no) |
HK (1) | HK85096A (no) |
NO (2) | NO300252B1 (no) |
NZ (1) | NZ221575A (no) |
WO (1) | WO1988001506A1 (no) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2042292T3 (es) * | 1989-03-17 | 1993-12-01 | Pitman-Moore, Inc. | Dispositivo de administracion de proteinas macromoleculares por liberacion controlada. |
US5077051A (en) * | 1990-04-10 | 1991-12-31 | Warner-Lambert Company | Sustained release of active agents from bioadhesive microcapsules |
KR930006431B1 (ko) * | 1990-10-11 | 1993-07-16 | 재단법인 한국화학연구소 | 약물의 미세캡슐화 방법 |
DE69326351T2 (de) * | 1992-06-30 | 2000-05-18 | Cortecs (Uk) Ltd., Isleworth | Verwendung von enzymen insbesondere brorelain zur behandlung von nicht-infektiöser diarrhöe |
US5997904A (en) * | 1993-02-22 | 1999-12-07 | American Bioscience, Inc. | Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof |
US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
US5665382A (en) * | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery |
DK0693924T4 (da) * | 1993-02-22 | 2008-08-04 | Abraxis Bioscience Inc | Fremgangsmåde til (in vivo) levering af biologiske materialer og sammensætninger, der er egnede dertil |
US6528067B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-04 | American Bioscience, Inc. | Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof |
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US5650156A (en) * | 1993-02-22 | 1997-07-22 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor |
IT1265092B1 (it) * | 1993-05-31 | 1996-10-30 | Giuliani Spa | Preparato per uso come integratore alimentare, o dietetico,a rilascio mirato nel colon |
CN1201373A (zh) * | 1995-11-06 | 1998-12-09 | 诺沃挪第克公司 | 动物饲料添加剂 |
EP0867188A1 (en) * | 1996-08-20 | 1998-09-30 | Freund Industrial Co., Ltd. | Microspheres containing immunogens, process for producing the same, and method for immunizing animals with the use of the same |
US20020102253A1 (en) | 1997-02-25 | 2002-08-01 | Mynott Tracey Lehanne | Component of bromelain |
CN1252101A (zh) | 1997-02-25 | 2000-05-03 | 科特克斯(英国)有限公司 | 菠萝蛋白酶成分 |
CN103583696A (zh) | 2003-06-20 | 2014-02-19 | 努特里尼亚有限公司 | 生物活性化合物保护方法及含有其的组合物 |
WO2009026115A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Novus International Inc. | Palatable microgranules for acidifying feed rations |
KR101820374B1 (ko) | 2010-02-23 | 2018-01-19 | 다 볼떼라 | 장 내 흡착제의 경구 전달을 위한 제형 |
CN103783323B (zh) * | 2014-02-05 | 2016-05-18 | 褚旭 | 一种动物用复合维生素预混料制备方法 |
WO2016032944A1 (en) * | 2014-08-25 | 2016-03-03 | Anatara Lifesciences Limited | Anti-diarrhea formulation which avoids antimicrobial resistance |
MX2018011512A (es) | 2016-03-24 | 2019-02-07 | Nutrinia Ltd | Uso de insulina para promover el vaciamiento gástrico. |
US11425924B2 (en) * | 2018-01-15 | 2022-08-30 | Glanbia Nutritionals, Ltd. | Composition and method for controlled-release of amino acids |
CN109362950B (zh) * | 2018-10-08 | 2022-04-05 | 杭州康德权饲料有限公司 | 一种过瘤胃氯化胆碱微胶囊及其制备方法 |
CN111657395B (zh) * | 2020-06-19 | 2023-06-16 | 山西农业大学 | 一种饲料添加剂及其制备方法和一种奶牛饲料 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD36655A3 (no) * | 1964-06-12 | 1965-11-05 | ||
US3803304A (en) * | 1965-07-19 | 1974-04-09 | Armour Pharma | Orally administratable pancreatic enzymes and methods of using same |
AU501555B2 (en) * | 1975-01-14 | 1979-06-21 | Richter, Esdene | Fluid operated device |
AU516072B2 (en) * | 1975-06-10 | 1981-05-14 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme composition |
GB1509866A (en) * | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
IT1115596B (it) * | 1978-03-13 | 1986-02-03 | Bayer Italia Spa | Metodo per la preparazione di microgranuli gastoresistenti ed enterosolubili di sostanze farmaceutiche,in particolare di sostanze proteiche e microgranuli preparati con detto metodo |
JPS5867616A (ja) * | 1981-10-15 | 1983-04-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 腸溶性マイクロカプセル |
US4447412A (en) * | 1983-02-01 | 1984-05-08 | Bilton Gerald L | Enzyme-containing digestive aid compostions |
KR940000065B1 (ko) * | 1986-08-28 | 1994-01-05 | 코 사이 잉 토마스 | 동물 성장 촉진제 |
-
1987
- 1987-08-17 WO PCT/AU1987/000270 patent/WO1988001506A1/en active IP Right Grant
- 1987-08-17 AU AU78585/87A patent/AU609419B2/en not_active Ceased
- 1987-08-17 KR KR1019880700452A patent/KR950014441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-17 EP EP87905571A patent/EP0321481B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-17 JP JP62505093A patent/JP2798248B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-17 DE DE3789965T patent/DE3789965T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-17 AT AT87905571T patent/ATE106242T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 CN CN87106794A patent/CN1035801C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-26 NZ NZ221575A patent/NZ221575A/xx unknown
- 1987-08-27 GR GR871332A patent/GR871332B/el unknown
- 1987-08-27 CA CA000545467A patent/CA1314217C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-27 GR GR871331A patent/GR871331B/el unknown
-
1988
- 1988-04-22 NO NO881755A patent/NO300252B1/no unknown
- 1988-04-28 DK DK236388A patent/DK236388A/da not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-11-11 NO NO944301A patent/NO300991B1/no unknown
-
1996
- 1996-05-16 HK HK85096A patent/HK85096A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0321481A1 (en) | 1989-06-28 |
GR871331B (en) | 1988-01-12 |
GR871332B (en) | 1988-01-12 |
NO944301L (no) | 1988-06-21 |
KR880701543A (ko) | 1988-11-03 |
NO881755L (no) | 1988-06-21 |
NZ221575A (en) | 1990-03-27 |
DK236388D0 (da) | 1988-04-28 |
WO1988001506A1 (en) | 1988-03-10 |
AU609419B2 (en) | 1991-05-02 |
EP0321481B1 (en) | 1994-06-01 |
DE3789965D1 (de) | 1994-07-07 |
EP0321481A4 (en) | 1989-06-26 |
NO300991B1 (no) | 1997-09-01 |
AU7858587A (en) | 1988-03-24 |
CN1035801C (zh) | 1997-09-10 |
JPH02500838A (ja) | 1990-03-22 |
CA1314217C (en) | 1993-03-09 |
CN87106794A (zh) | 1988-06-29 |
NO944301D0 (no) | 1994-11-11 |
NO881755D0 (no) | 1988-04-22 |
ATE106242T1 (de) | 1994-06-15 |
JP2798248B2 (ja) | 1998-09-17 |
KR950014441B1 (ko) | 1995-11-28 |
HK85096A (en) | 1996-05-24 |
DE3789965T2 (de) | 1994-10-13 |
DK236388A (da) | 1988-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5597564A (en) | Method of administering a microgranular preparation to the intestinal region of animals | |
NO300252B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et mikrogranulært preparat | |
US5356625A (en) | Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals | |
JP6081374B2 (ja) | 酸性劣化からの微生物細胞の保護 | |
US6033888A (en) | Process for microencapsulating cells | |
US20090053317A1 (en) | Microparticulate systems for the oral administration of biologically active substances | |
RU2113220C1 (ru) | Композиция, способ лечения кишечной инфекции, способ неспецифической стимуляции имvунной системы, способ доставки биологически активного материала в верхние отделы тонкого кишечника | |
Li et al. | Chitosan–alginate microcapsules for oral delivery of egg yolk immunoglobulin (IgY): in vivo evaluation in a pig model of enteric colibacillosis | |
CN111494601B (zh) | 一种过瘤胃的肠溶性抗菌肽颗粒及制备方法 | |
EP1778192A2 (en) | Microparticulate systems for the oral administration of biologically active substances | |
WO2020073800A1 (zh) | 一种过瘤胃氯化胆碱微胶囊及其制备方法 | |
US3119738A (en) | Medication for ruminants | |
CN115707475B (zh) | 一种核壳型噬菌体粉剂及其制备方法和应用 | |
CN115707389B (zh) | 一种噬菌体凝胶及其制备方法和应用 | |
EP0820306B1 (en) | Pharmaceutical composition containing pectin and a phospholipid, used as an antidiarrheal and antiulcer agent | |
CN114403290A (zh) | 一种噬菌体微胶囊及其制备方法 | |
US7399475B1 (en) | Inactivated microorganisms comprising substances having pharmacological activity | |
AU665564B2 (en) | Therapeutic compositions and methods | |
Rodriguez et al. | Turning fishery waste into aquafeed additives: Enhancing shrimp enzymes immobilization in alginate-based particles using electrohydrodynamic atomization | |
CN113038958A (zh) | 用于从患者身体移除尿毒症毒素的系统和方法 | |
JP2002255834A (ja) | バクテリアル・トランスロケーション抑制剤及びバクテリアル・トランスロケーション抑制方法 |