NO179963B

NO179963B - Anordning for perkutan administrasjon en gang daglig av nikotin

Info

Publication number: NO179963B
Application number: NO881910A
Authority: NO
Inventors: Yvonne Brigid Bannon; John Corish; Owen Ignatius Corrigan; Edward James Geoghegan; Joseph G Masterson
Original assignee: Elan Transdermal Ltd
Priority date: 1987-05-01
Filing date: 1988-04-29
Publication date: 1996-10-14
Also published as: EP0289342B1; PH24437A; NO881910L; DK235088A; JPS646216A; EP0289342A2; AU607214B2; GR3026563T3; NO881910D0; NO179963C; NZ224426A; PT87377A; IL86170A0; CA1333051C; ES2112241T3; DE3856096D1; DE3856096T2; PT87377B; US5298257A; ATE161721T1

Description

Oppfinnelsen angår en anordning til perkutan administrasjon en gang daglig av nikotin.

Nikotin er det viktigste alkaloid i tobakk og er det kraft-igste alkaloid i tobakksrøk.

Det er nå sterke beviser som taler for å anse røking som en

form for narkotikaavhengighet hvor narkotikumet selvsagt er nikotin. Målinger av konsentrasjonene av nikotin og dets meta-bolitt kotinin i blodet hos røkere har vist den utstrekning i hvilken røking er en aktivitet som omfatter å innta et nar-kotikum. Hurtig absorpsjon gjennom lungene gjør at røkeren får en intravenøs-lignende innsprøytning av nikotin etter hvert inhalert drag. Ved å variere hastigheten og volumet av dragene og dybden av inhaleringen regulerer røkerne sine nikotininntak og har bokstavelig talt fingertupp-kontroll over konsentrasjonene av nikotin som leveres til hjernen. Nikotin er vist å virke som en primær forsterker hos dyr og mange av dens farmakologiske virkninger er potensielt givende. Det innbefatter tole-ranser, og røkere lider av fysiske såvel som subjektive virkninger når røking holdes tilbake.

Nikotin induserer forandringer i antallet nikotiniske cholinerge reseptorer og dette er én mulig mekanisme som ligger til grunn for toleranse. Foruten den viktigste direkte virkning ved nikotiniske cholinerge reseptorsteder, gjennom kobling av disse steder med andre nevrotransmitter-systemer, har nikotin indirekte virkninger på frigjøringen av de fleste av de kjente nevrotransmittere. Gjennom dets virkning på locus coeru-leus har det en vid virkning på den noradrenerge aktivitet i hjernen. Det aktiverer også oppadgående dopaminerge veier som anses å være involvert i belønningssystemene i hjerne-stammen og hypothalamus. Dets virkning på dopaminerg aktivitet kan forbinde den med den lavere hyppighet av Parkinsons sykdom blant sigarettrøkere. Nikotin stimulerer også cholinerge nev-roner i nukleus basalis hos Meynert som i sin tur projiserer til alle områder i hjernebarken. Dette og lignende virkninger på nerveceller i septum som projiserer til hippocampus kan være involvert i virkningen av nikotin på erindringsprosesser og antyder at nikotin kan ha en potensiell verdi med hensyn til å forbedre ytelsen hos mennesker med tidlige stadier av Alzheimers sykdom. Nikotin virker også inn på serotonerge systemer .

Ved røking av en sigarett får røkeren en opprinnelig strøm

av nikotin inn i blodomløpet, hvilken strøm hurtig avtar. Trangen til å røke øker etter hvert som nikotinnivået fortsetter å falle under et gitt punkt i blodnivået, et punkt som kan variere fra røker til røker. Det er imidlertid vist at det normale plasma-bølgedalnivå (plasma trough level) forbundet med vanlig røking er ca. 5-15 ng/ml innen 1 time etter at man røker. Mens man røker er plasmanivået mellom 15 ng/ml og 30 ng/ml og den naturlige trang til å røke blir derved under-trykket. Når nikotinnivået faller til et nivå på 15 ng/ml eller mindre er nikotininntak nødvendig for å undertrykke trangen til å røke. Således vil hensikten med en hvilken som helst røkeav-venningsbehandling som omfatter nikotintilførsel være den hurtige oppnåelse og opprettholdelse av slike plasmanivåer.

En av de metoder som for tiden benyttes i røkeavvenningsbehand-ling hvor der brukes nikotin er den som anvendes ved en nikotinholdig tyggegummi som selges under varemerket NICORETTE. Denne gummi inneholder en kationvekslerharpiks med to eller fire mg nikotin. Frigjøringshastigheten av nikotin fra denne gummi avhenger av hvor lenge og kraftig man tygger. Der kan være betydelig variasjon i absorpsjon av nikotin fra gummi, avhengig av hvordan en person tygger gummien. For å oppnå tilstrekkelig absorpsjon av nikotin er det nødvendig med kraftig tygging. Det er blitt rapportert at vanlig tygging fører til at mer enn 90% av nikotinet frigjøres innen 20 minutter. Systemet krever således hyppig tilførsel av røkeren i et forsøk på å opprettholde virksomme plasmanivåer og således undertrykke trangen til å røke. Plasmanivåene som oppnås ved 2 mg-tyggegummi kommer ikke opp til de nivåer som måles etter sigarett-røking og derfor er 4 mg-tyggegummi nødvendig for røkeren i

de fleste tilfeller.

Fordi absorpsjon i munnhulen er pH-avhengig er en buffer blitt innlemmet i tyggegummien i et forsøk på å opprettholde miljøet i munnhulen på en konstant pH-verdi. Skjønt det er hensikten at denne buffer skal opprettholde pH-verdien i munnen på ca. 8,5 er der ingen eksprementelle data i litteraturen som unders-tøtter denne konklusjon. En slik pH-regulering er av betydelig viktighet både med hensyn til graden og variabiliteten for absorpsjon av nikotin inn i blodstrømmen fra dette tilførsels-sted.

Et annet trekk ved slik oral nikotintilførsel er pasientens mottagelighet for mage- og tarmbesvær. Også de dårlige smaks-egenskaper som er forbundet med oral nikotintilførsél gjør en slik metode til å slutte å røke upopulær hos pasienten og kan gjøre at han ikke retter seg etter forskriftene endog i den grad at han begynner å røke sigaretter igjen.

Et stort problem ved opprettholdelse av kontinuerlige virksomme terapeutiske nivåer av nikotin i blodstrømmen med niko-tintyggegummien er at pasienten ikke har evnen til selvtilfør-sel mens han sover, hvilket fører til lave nivåer eller til og med null-nivåer av nikotin om morgenen og en tilbakevending av trangen til å røke. Selv med øyeblikkelig tilførsel av niko-tintyggegummi kan det ta inntil en time før virksomme plasmanivåer av nikotin igjen oppnås.

Dessuten er tilførselsmåten ved gummi i og med at det innebærer hyppig dosering og tygging, en praksis som i stor utstrekning anses som sosialt uakseptabel. Generelt vil gummi måtte tygges med en hyppighet som svarer til personens røkemønster og stort sett hver time for å oppnå tilstrekkelige plasmanivåer av nikotin. Gummi gir ingen hjelp til å bryte med røkevanen.

En annen side ved oral nikotintilførsel i tyggegummiform er at der er nå tegn som tyder på at der er"en fare for å få kreft i munnen og strupen som et resultat av hyppig tygging av har-piksbasert nikotinholdig gummi. Sår i munnen er også blitt

observert hos personer som tygger nikotingummi.

En annen utvikling har vært innføringen av sigaretter med lavt nikotininnhold. Men igjen er der med slike sigaretter med lavt nikotininnhold ingen avbrytelse av røkevanen.

I en undersøkelse av Jed E. Rose et al rapportert i Clin. Phar-macol. Ther., oktober 1985, ble en 30% vandig oppløsning av nikotinbase påført intakt hud under en ugjennomsiktig polyeten-lapp. Hensikten med lappen var å hindre forsøkspersoner i å observere eventuelle forandringer i hudfarge, såsom rødhet. Med en slik oppløsning ble øyeblikkelig frigjøring av nikotin observert. En pensling med en nikotinoppløsning som beskrevet av Jed E. Rose et al vil imidlertid ikke være sosialt akseptabel..

Nikotin er kjent for å oppvise en høy grad av absorpsjon via den perkutane vei. En fremgangsmåte for perkutan eller transdermal tilførsel av nikotin er kjent fra US-PS 4 597 961. Nikotin er imidlertid ikke tidligere blitt brukt kommersielt ved den perkutane eller transdermale vei som en behandlingsmetode for å slutte å røke. Forskjellige innretninger for perkutan eller transdermal tilførsel av nikotin er angitt i US-PS 4 597 961. Disse er imidlertid klart ikke kommersielle inntretninger. US-PS 4 597 961 refererer til et doseringsområde for nikotin på 15-25 ng/1 eller 15-25 pikogram pr. ml. Som angitt ovenfor ligger imidlertid bølgedal-plasmanivåer for nikotin i området 5-15 ng/ml og nivåer på tidspunktet for røking stiger til 15-30 ng/ml.

De transkutane innretninger som er angitt i US-PS 4 597 951

har en betydelig tykkelse, nemlig 2 cm og er således forholds-vis voluminøse. Det angis at perioden før nikotinen begynner å virke ligger i området 1-2 min. mens varigheten er 30-45 min. Følgelig må innretningen anvendes ofte, f.eks. hver time og selv da er det tvilsomt hvorvidt tilstrekkelige nivåer av nikotin kan oppnås med hensyn til den spesifiserte dose på 15-25 ng/1.

Japansk patentpublikasjon mr. 251619/1986 beskriver et nikotinholdig klebestrimmelmiddel som er rapportert å oppnå plasma nikotinkonsentrasjoner tilnærmet lik de oppnådd ved røking av en papirsigarett og å opprettholde slike konsentrasjoner i en periode på ca. 12 timer. Klebestrimmelmiddelet omfatter en nikotinholdig kopolymeroppløsning som er belagt på en side av en polyetylenfilm. Kopolymeroppløsningen er i tørket tilstand 40 ug tykk og har en nikotinkonsentrasjonstetthet på opp til 400 ug/cm<2>. Klebestrimmel-middelet har et overflateareal på 70 cm<2>. Dette klebestrimmel-middelet er altfor stort til å være kommersielt levedyktig og krever under alle omstendigheter erstatning to ganger daglig. I tillegg, siden nikotinkonsentra-sjonen oppnådd i blod er tilnærmet lik toppnivået oppnådd etter å ha røkt en sigarett, tjener anvendelse av et slikt klebestrimmelmiddel til å forsterke røkevanen siden det virker som et sigarettsubstitutt.

Det er en hensikt med oppfinnelsen å skaffe en anordning for perkutan tilførsel av nikotin, som ved en enkelt daglig anvendelse reproduserer de plasma-nikotinnivåer som observeres i vanerøkere på en måte som reduserer eller eliminerer nikotinav-hengighet hos mennesker, og således samtidig fører til en eliminering av de skadelige og uønskede helsemessige og sosiale virkninger av røking.

I henhold til oppfinnelsen er der skaffet en anordning for perkutan administrasjon én gang daglig av nikotin, kjennetegnet ved at den omfatter nikotin jevnt fordelt i et fast, halvfast eller geleaktig medium som kan anbringes i intim kontakt med huden, hvor nikotin er tilstede i mediet i en mengde fra 5 mg til 100 mg for å frigjøres til huden og hvor overflatearealet til mediet er effektivt til å frigjøre nikotin til huden med kontrollert hastighet, tilstrekkelig til å oppnå en plasmanikotinkonsentrasjon over 2 ng/ml innen 1 time etter administrering og å opprettholde plasmanikotinkonsentrasjonen mellom 5 og 30 ng/ml i en periode fra 1 til 24 timer hvori nikotinmengden pr. enhet overflateareal i mediet ikke er mindre enn 2000 ug/cm<2>eventuelt der det faste, halvfaste eller geléaktige medium er dannet ved tilsetting av en gitt mengde av nikotin til en oppløsning av et stivnende eller gelédannende middel eller blanding derav i et egnet oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler og blanding eller oppvarming av der oppnådde blanding slik at det dannes et fast, halvfast eller geléaktig medium; med eller uten hjelpeforbindelser.

Uttrykket stivnemiddel slik det her er brukt omfatter også fortykningsmidler, herdemidler, størknemidler, suspensjons-midler eller lignende midler.

Egnede materialer til bruk som stivne- eller geldanningsmiddelet i henhold til oppfinnelsen omfatter f.eks. planteekstrakter, vegetabilske oljer, gummier, syntetiske eller naturlige polysakkarider, polypeptider, alginater, hydrokarboner, syntetiske polymerer, mineraler og silisiumforbindelser og blandinger derav.

Egnede planteekstrakter omfatter agar, ispaghula, psyllium, cydonia og keratonia eller en blanding derav.

En egnet vegetabilsk olje er hydrogenert ricinusolje.

Eksempler på egnede gummier innbefatter guargummi, akasiegummi, ghattigummi, karayagummi og tragantgummi eller en blanding derav.

Egnede syntetiske og naturlige polysakarider omfatter alkyl-celluloser, hydroksyalkylcelluloser, celluloseetere, celulosees-tere, nitrocelluloser, dekstrin, agar, karragenan, pektin, fur-cellaran og stivelse eller stivelsederivater og blandinger derav. Et eksempel på et foretrukket stivelsederivat er nat-riumstivelseglykolat. Særlig foretrukne polysakkarider omfatter agar og karragenan.

Egnede polypeptider omfatter zein, gelatin, kollagen og poly-gelin eller en blanding derav.

Egnede alginater omfatter alginsyre, propenglykolalginat og natriumalginat eller en blanding derav.

Egnede hydrokarboner omfatter myk parafin og hard parafin,særliahvit Daraf i nnl tp fnpl-rnl afnml

En særlig foretrukket syntetisk polymer er en karboksyvinylpoly-mer solgt under varemerket CARBOMER.

Egnede mineraler omfatter bentonitt, hectoritt, aluminiummag-nesiumsilikat og magnesiumsilikat eller en blanding derav.

Egnede forbindelser basert på silisium omfatter kolloidal sili-siumdioksid, silikoner, polysiloksaner og silikageler eller en blanding derav.

Uttrykket "agar" brukes i fremstillingen og er synonymt med "agar-agar".

Oppløsningsmiddelet som anvendes er fortrinnsvis vann. Oppløs-ningsmiddelet kan imidlertid passende være en alkohol, såsom etanol eller stearylalkohol, glycerol, propenglykol, polyetenglykol eller silikon eller en blanding derav innbefattet en blanding med vann.

Anordningen i form av et fast eller halvfast stoff har fortrinnsvis et overflateareal i området 2-15 cm , nærmere bestemt 5-10

2

cm .

Tykkelsen av anordningen ligger i området 0,5-3 mm, særlig

1-2 mm.

Anordningen i henhold til oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 5-100 mg nikotin eller særlig 10-50 mg nikotin.

Anordningen i henhold til oppfinnelsen kan også omfatte et anti-mikrobielt middel eller preservativ. Egnede antimikrobielle midler/preservativer omfatter benzalkoniumklorid, centrimid (cetyltrimetylammoniumbromid) benzosyre, bezylalkohol, Parabens (varemerke for metyl-, etyl-, propyl- og butyl-estrene av para-hydroksybenzosyre), klorheksidin, klorbutanol, fenylkvikksølv-acetat, -borat og -nitrat, kaliumsorbat, natriumbenzoat, sorbin-syre og thiomersal (kvikksølvthiosalicylat) eller en bland-

ing derav.

Anordningen i nennoxa tii oppiinneisenJtan ogsalnnceidttt: et antioksidasjonsmiddel. Foretrukne antioksidasjonsmidler omfatter natriummetabisulf ittbutylert hydroksyanisol og butylert hydroksytoulen eller en blanding derav.

Anordningen i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde et pH-regulerende middel. Foretrukne pH-regulerende midler omfatter sitronsyre og natriumsitrat.

Anordningen i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde en myk-ner. Egnede myknere omfatter dietylftalat, dibutylftalat og tributylsitrat eller en blanding derav.

Anordningen i henhold til oppfinnelsen kan også innbefatte et overflateaktivt middel. Egnede overflateaktive midler omfatter natriumlaurylsulfat, dietenglykolmonostearat, propenglykolmono-stearat, polyetenglykoler, såsom de som selges under varemerket MACROGOL, polysorbater og polyvinylalkohol eller en blanding derav.

Anordningen i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde et penetrasjonsfremmende middel. Egnede penetrasjonsfremmende midler omfatter dimetylsulfoksid, N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, 2-pyrrolidon, N-metyl-2-pyrrolidon og 1-dode-cylazacyklo-heptan-2-on eller en blanding derav.

Anorningen i henhold til oppfinnelsen kan også innbefatte et fuktighetsbevarende middel. Et særlig foretrukket fuktighetsbevarende middel er glycerol til bruk i et meget fuktig miljø. Som angitt ovenfor kan glycerol også anvendes som et oppløs-ningsmiddel for dannelse av anordningen i henhold til oppfinnelsen, og når det anvendes som sådant vil det meddele preparatet fuktighetsbevarende egenskaper.

Videre kan anordningen i henhold til oppfinnelsen også innbefatte et lokalbedøvningsmiddel. Egnede lokalbedøvningsmidler omfatter lidokain, bezokain, lignokain, metokain, butylamino-benzoat og prokain eller blandinger derav. Preparatet vil inneholde et lokalbedøvningsmiddel hovedsakelig for å undertrykke irritasjon på stedet hvor det påføres.

Dessuten kan anordningen i henhold til oppfinnelsen inneholde et rødhetsfremkallende middel (rubefacient). Særlig foretrukne rødhetsfremkallende midler omfatter kamfer og mentol eller en blanding derav og andre lokaltvirkende perifere vasodilato-rer.

Anordningen i henhold til oppfinnelsen påsettes fortrinnsvis

på overflaten av overarmens bøyemuskel (flexor) innbefattet håndleddet og også ankelen. Slike påsettingssteder oppviser den største overenstemmelse fra individ til individ hva angår nikotinabsorpsjon i forhold til andre påføringssteder på grunn av mengden av vev på slike steder. Blodkar finnes nær hudens overflate på slike steder, hvilket letter opptagningen av nikotin inn i den systemiske sirkulasjon.

Ved berøring av anordningen i henhold til oppfinnelsen med huden begynner nikotinen å migrere hurtig fra preparatet til den fuktige grenseflate ved berøringspunktet og deretter gjennom huden og inn i blodstrømmen. Hastigheten og graden av denne perkutane absorpsjon avhenger av flere faktorer innbefattet:

a) Mengden av nikotin i anordningen.

b) Overflatearealet til anordningen.

Da det er huden selv som danner den hastighetsregulerende barri-ere og ikke doseringsformen som omfatter anordningen, vil virkningen av nikotinmengde (loading) bare kunne observeres ved systemiske nikotinnivåer under et terskelmengde-nivå.

Under denne terskel er mengden av nikotin i doseringsformen

den faktor som bestemmer konsentrasjonsgradienten som i sin tur regulerer absorpsjonshastigheten. Over denne terskel har økede medikamentmengder ingen innvirkning på absorpsjonen da hudens evne til å absorbere nikotin er mettet. Slike medikamentmengder har imidlertid den virkning at de forlenger tidsfor-løpet for medikamentleveranse ved at de skaffer et større medi-kamentforråd. For å øke absorpsjonsgraden over terskelverdien er det nødvendig å øke absorpsjonsarealet ved økning av overflatearealet av doseringsformen slik at et større område av huden er i berøring med nikotinet. Virkningen av å forandre 2 Iå\* w v/ overflatearealet f.eks. ved 4, 6, 8 og 12 cm kan ses i eksemplene nedenunder.

Anordningen i henhold til oppfinnelsen kan foreligge i en rekke innretninger og doseringsformer for den perkutane tilførsel av nikotin. Disse innretninger og doseringsformer kan inneholde et for nikotin ugjennomtrengelig lag for å bevirke tilførsel av nikotin i én retning gjennom huden fra overflaten av innretningen eller doseringsformen som ligger an mot huden. Slike innretninger og doseringsformer innbefatter, men er ikke begrenset til, en innretning kjent under navnet PANODERM og som er gjenstand for søkernes EP-A-0 117 027, en innretning kjent under navnet DERMAFLEX og som er gjenstand for søkernes EP-B-0 113 562, selvheftende lapper, bandasjer

og plastere, kremer, geler, geleer, geléaktige materialer., salver og pastaer. Uttrykket geleaktig materiale slik det her benyttes omfatter kremer, geler geleer, salver og pastaer.

Anordningen i henhold til oppfinnelsen kan innrettes til mottag-else i en beholder i en innretning som kan holdes i berøring med huden.

Organer til å feste transdermale lapper til kroppen omfatter, bortsett fra heftemidler, stropper, armbånd og lignende feste-midler.

Oppfinnelsen er også beregnet på å skaffe, gjennom perkutan tilførsel ved hjelp av de nevnte innretninger og doseringsformer, en meget kosmetisk og estetisk akseptabel metode til enkel og diskret tilførsel av nikotin for å hjelpe røkeren å overvinne røkevanen.

Med den foreliggende oppfinnelse er det mulig å feste en av

de nevnte innretninger eller doseringsformer til huden for å skaffe konstant absorpsjon av nikotin gjennom huden direkte inn i blodstrømmen, hvilket opprettholder regulære nivåer av nikotin i blodet. Behovet for å røke en sigarett for å skaffe seg nikotin elimineres og derved elimineres inntak av røk og tjære og således brytes røkevanen. Det faktum at dette kan oppnås med en innretning eller doseringsform som gis bare en

gang hver 24. time skaffer et ytterligere bidrag til be ling for å slutt å røke, idet den hjelper røkeren å overvinne den psykologiske avhengighet som er forbundet med vanen å røke på en hyppig basis. I handelen tilgjengelige produkter såsom nikotinholdig tyggegummi må tilføres på en hyppig basis, (praktisk talt hver time) i løpet av en hvilken som helst dag. Dette er en direkte erstatning for et lignende røkemønster, og skjønt tyggegummien i en hvis grad skaffer fornyelse av nikotinmengden i plasmaet, tjener den også til å opprettholde vanen av hyppig tilførsel, noe som i seg selv kan føre til psykologisk avhengighet av tyggegummien, hvilket gjør det enda vanskeligere for røkeren å overvinne den farmakologiske og fysiologiske avhengighet av nikotinens virkninger. Den foreliggende oppfinnelse takler således både de fysologiske og psykologiske avhengighets-parametre som er forbundet med røking. Ved anvendelse av en serie med stadig mindre nikotinstyrke over flere uker eller måneder blir nikotinnivået i blodet gradvis redusert, hvilket reduserer nikotinavhengigheten. Da huden er den hastighetsregulerende membran i nikotinabsorpsjon, er det også mulig i henhold til oppfinnelsen, ved variasjon av konsentrasjonen av nikotin i de nevnte innretninger og doseringsformer og dessuten ved variasjon av overflatearealet av den nikotinholdige porsjon av de nevnte innretninger og doseringsformer direkte i berøring med huden, å justere graden av av nikotinabsorpsjo-nen og dermed etterligne blodnivåer forbundet med praktisk talt en hvilken som helst grad av røking og oppnå slike nivåer over en 24 timers periode med en enkelt tilførsel. Dette til-later røkeren å effektivt regulere doseringen i hen-

hold til graden av røkevanen og/eller trangen.

Hos noen individer kan det være ønskelig å fjerne innretningen eller doseringsformen som er festet til huden om kvelden før man legger seg, og i visse tilfeller oppnås der betydelige bølgedalnivåer av plasmanikotin i området 5-12 ng/ml. Evnen til å opprettholde residual-plasmanivåer av nikotin i 8-10 timer etter at innretningen eller doseringsformen er blitt fjernet er et annet unikt trekk ved oppfinnelsen.

I visse tilfeller såsom: Når røkeren anvender anordningen i henhold til oppfinnelsen i den nevnte innretning eller doseringsform for første gang, eller når personen anvender en ny

I

dose etter a ha fjernet den tidligere dose noen timer tidligere eller når en person som har et særlig høyt nikotinbehov bytter ut den eksisterende dose, kan en opprinnelig "strøm" eller primingsdose av nikotin være nødvendig for å oppnå hurtige virksomme plasmanivåer for å dempe nikotinhungeren eller røketran-gen. Dette kan tilføres ved anvendelse av en innretning eller doseringsform hvor mengden av nikotin er inkludert i et lag av heftemiddel som benyttes til å feste den nevnte innretning eller doseringsform til huden. En slik primingsdose av nikotin kan innlemmes i et lag heftemateriale som avgrenser den hud-berørende overflate av anordningen og hvilket lag er fritt gjennomtrengelig for nikotinet som inneholdes i det faste, halvfaste eller geléaktige agarmateriale i det nevnte preparat. Alternativt kan primingsdosen av nikotin innlemmes i et perifert lag heftemiddel som avgrenser en del av den hudberøre:nde Overflate av anordningen.

Anordningen i henhold til oppfinnelsen kan brukes i daglig perkutan tilførsel av nikotin i en fremgangsmåte til behandling av abstinenssymptomer forbundet med opphør av røking og i hvilken nikotinet gis i en mengde som er tilstrekkelig til å opprettholde plasmanivåer av nikotin stort sett ekvivalente med bølgedal-plasmanivåer som resulterer fra intermitterende røking.

Fortrinnsvis er mengden av nikotin som gis tilstrekkelig til

å oppnå en plasma-nikotinkonsentrasjon i overkant av 2 ng/ml nærmere bestemt 5 ng/ml innen 1 time etter tilførelsen.

Mengden av nikotin som gis er dessuten fortrinnsvis tilstrekkelig til å oppnå en plasma-nikotinkonsentrasjon i området 5-30 ng/ml over en periode på 1-24 timer.

Videre blir mengden av nikotin som gis fortrinnsvis gradvis redusert over et tidsrom slik at plasmanivået av nikotin gradvis reduseres, hvilket reduserer nikotinavhengigheten.

Anordningen i henhold til oppfinnelsen kan brukes i

den daglige, én gang om dagen, perkutane tilførsel

av nikotin i en fremgangsmåte til å bekjempe den psykologiske avhengighet som finner sted ved hyppig røking og i hvilken nikotinet gis i en mengde som er tilstrekkelig til å opprettholde bølgedal-plasmanivåer av nikotin, stort sett ekvivalent med bølgedal-plasmanivåer som resulterer fra intermitterende røking.

Fortrinnsvis er mengden av nikotin som gis tilstrekkelig til

å oppnå en plasma-nikotinkonsentrasjon i overkant av 2 ng/ml, nærmere bestemt 5 ng/ml innen 1 time etter tilførsel.

Videre er mengden av nikotin som gis fortrinnsvis tilstrekkelig til å oppnå en plasma-nikotinkonsentrasjon i området 5-30 ng/ml over en periode på 1-24 timer.

Videre blir mengden av nikotin som gis fortrinnsvis gradvis redusert over en periode slik at plasmanivået av nikotin gradvis reduseres, hvilket reduserer nikotinavhengigheten.

For å danne anordningen i henhold til oppfinnelsen blir for-tykkelsesmiddelet, herdemiddelet, størknemiddelet, gelérings-middelet, suspensjonsmiddelet eller stivnemiddelet eller en blanding av slike midler satt til ett eller flere oppløsnings-midler ved en konsentrasjon som fører til en passende geleaktig, halvfast eller fast masse. Blandingen blandes og/eller varmes opp, avhengig av det middel som anvendes for å gi et ensartet materiale. Nikotinet tilsettes for å gi en konsentrasjon passende i området 0,5-25% og fortrinnsvis i området 1-10%. Hvilke som helst andre inaktive ingredienser og ytterligere ingredienser som angitt ovenfor blir nå tilsatt, og hele blandingen blir blandet til ensartethet. Denne blanding blir nå benyttet til å danne den endelige doseringsform som kan være en hvilken som helst av de følgende: a) en fast eller halvfast skive eller lapp dannet ved forming, kutting, stansing eller kapping av blandingen.

b) En krem.

c) Et geléaktig materiale.

d) En gel.

e) En pasta.

f) En gelé.

g) En salve.

Doseringsformen kan nå innlemmes i en hvilken som helst egnet

innretning for festing til huden som angitt ovenfor.

Oppfinnelsen skal ytterligere belyses ved de følgende eksempler.

Eksempel 1

Til 20 g vann ble der satt 0,5 g karragenan. Denne blanding ble varmet opp til kokepunktet og deretter tillatt å kjølne gradvis. Mens den fortsatt var i flytende tilstand ble 1,04

g nikotin tilsatt og blandingen ble agitert for å sikre ensartethet. Den flytende blanding ble deretter helt oppå en rekke 20 cm x 20 cm glassplater forsynt med skillevegger av TEFLON (TEFLON er et varemerke)ca. 0,7 5mm høye. En annen lignende glassplate ble plassert over væsken understøttet på TEFLON-skil-leveggene . Væsken ble tillatt å kjølne til værelsetemperatur og stivnet til et ark med ensartet tykkelse (ca. 0,75 mm). Arket ble deretter skåret i firkantede biter på 2 cm x 2 cm, som hver veide ca. 0,3 g med et overflateareal på o 4 cm 2 og hver inneholdende 15 mg nikotin. Bitene eller lappene ble pakket i aluminiumfolie for å hindre dehydrering.

In vivo-undersøkelser bragte på det rene at plasma-nikotinnivåer over en 24-timers periode etter "anvendelsen av en enkelt lapp fremstilt i henhold til eksempelet ovenfor, lå i området

7 ng/ml - 15 ng/ml.

Eksempel 2

Lapper ble fremstilt som i eksempel 1 bortsett fra at 0,6 93

g nikotin ble satt til vann/karragenan-blandingen og arket ble kuttet i sirkelformede skiver (0,75 mm tykke) med diameter på 3,2 cm som hver veide ca. 0,6 g med et overflateareal på 8 cm 2 og hver inneholdende 20 mg nikotin.

Plasma-nikotinnivåene for de ovenfor fremstilte skiver lå i området 12 - 24 ng/ml over en 24-timers periode.

Eksempel 3

Til 50 g silikongel (Dow Corning Q7-2218), del A, ble der tilsatt 25 g av en 20% oppløsning nikotin i vann, 5 g kamfer, 2,5 g dimetylsulfoksid og 2,5 g glycerol. Ingrediensene ble blandet til ensartethet. 65 g silikongel (Dow Corning Q7-2218), del B, ble deretter tilsatt og blandingen ble ytterligere omrørt for å sikre ensartethet. Blandingen ble herdet over natten for å sikre riktig geldannelse.

0,6 g porsjoner av gelen ekvivalent med 20 mg nikotin ble veid opp i en på forhånd sirkelformet innretning solgt under varemerket PANODERM med en innvendig diameter på 3,2 cm, hvilket ga et overflateareal på o 8 cm 2.

Plasma-nikotinnivåene for det ovenfor angitte eksempel lå i området 12 - 22 ng/ml over en 24-timers periode.

Eksempel 4

Til 100 g vann ble der satt 10 g pulverformet gelatin og 10 g dekstrin. Blandingen ble varmet opp til kokepunktet. Under blanding ble de følgende også tilsatt, 0,01 g benzalkoniumklorid, 0,1 g natriummetabisulfitt, 4,8 g nikotin. Den varme væske ble helt oppå glassplater somm beskrevet i eksempel 1.

Etter størkning ble gelen kappet i skiver 0,95 mm tykke og

3,2 cm i diameter som hver veide 0,6 5 g med et overflateareal på o 8 cm 2 og hver inneholdende 25 mg nikotin.

De ovenfor fremstilte skiver ga plasma-nikotinnivåer i området 15-25 ng/ml i løpet av 24 timer.

Eksempel 5

Et produkt ble fremstilt som i eksempel 1 med 0,0 5 g metylparaben satt til den varme vann-karragenanblanding.

Eksempel 6

50 g stearylalkohol og 50 g hvit parafinolje ble smeltet ved oppvarming til 7 5°C. 0,0 5 g metylparaben, 0,3 g propylparaben, 2 g natriumlaurylsulfat, 24 g propenglykol og 8 g nikotin ble oppløst i 84 g vann. Den vandige oppløsning ble varmet opp til 7 5°C og satt til den smeltede stearylalkohol/parafinoije-blanding. Hele blandingen ble tillatt å kjølne med konstant omrøring og størknet til en ensartet krem. 0,5 g porsjoner av kremen svarende til 20 mg nikotin ble veid inn i sirkelformede innretninger for transdermal tilførsel, solgt under varemerket PANODERM med innvendig diameter på 2,75 cm, hvilket ga et overflateareal på o 6cm 2.

Plasma-nikotinnivåer for denne krem lå i området 21-33 ng/ml over 24 timer.

Eksempel 7

Et produkt ble fremstilt som i eksempel 1, bortsett fra at

1,4 g nikotin ble satt til vann/karragenan-blandingen og lappen ble skåret til rektangulære lapper som målte 3 x 4 cm som hver veide 0,9 g med et overflateareal på 12 cm .

Plasma-nikotinnivåene for denne lapp lå i området 8-16 ng/ml over 2 4 timer.

Eksempel 8

Til 20 g vann ble der satt 0,8 g agar. Denne blanding ble varmet opp og tillatt å kjølne gradvis mens den fortsatt var i flytende tilstand ble 0,6664 ml nikotin tilsatt og blandingen ble omrørt for å sikre ensartethet. Den flytende blanding ble deretter helt oppå en rekke 20 cm x 20 cm glassplater forsynt med TEFLON-skillevegger ca. 1,31 mm høye. En annen lignende glassplate ble plassert over væsken understøttet av TEFLON-skil-leveggene. Væsken ble tillatt å kjølne til værelsetemperatur og størknet til et ark med ensartet tykkelse (ca. 1,31 mm tykt). Arket ble skåret i skiver som hver veide 0,76 g med et overflateareal på o 5,3 cm 2 og hver inneholdende 25 mg nikotin. Skivene ble pakket i aluminiumfolie for å hindre dehydratisering.

Over en 24-timers periode produserte de ovenfor fremstilte skiver plasma-nikotinnivåer som lå i området 8-26 ng/ml.

Eksempel 9

Til 20 g vann ble der satt 0,8 g agar. Denne blanding ble varmet opp og tillatt å kjølne gradvis, mens den fortsatt var i flytende tilstand ble 0,6664 ml nikotin tilsatt og væsken om-rørt for å sikre ensartethet. Blandingen mens den fortsatt var i flytende tilstand ble deretter helt opp i en formet belagt aluminiummatrise, hvilket førte til en skive av gel 1,31 mm tykk og et overflateareal på 5,3 cm etter stivning og kantet rundt omkretsen av en 1 cm aluminiumfolie. Den skive som ble fremstilt på denne måte ble deretter forseglet med en sirkelformet forsegling av belagt folie kantet med 1 cm heftemateriale. Ved fjerning av forseglingen festet skiven seg selektivt til inretningens klebende side, og aluminiummatrisen i hvilken skiven var blitt formet ble kassert. Den innretning som var fremstilt på denne måte gir utmerket hudkontakt når den anvendes .

Eksempel 10

Til en 20 g 15:5 (w/w) blanding av vann og glycerol ble der satt 0,8 g agar. Denne blanding ble varmet opp og tillatt å kjølne gradvis. Mens den fortsatt var i flytende form ble 0,6664 ml nikotin tilsatt og væsken omrørt for å sikre ensartethet. Blandingen mens den fortsatt var i flytende tilstand ble helt opp i en formet belagt aluminiummatrise, hvilket førte til en gelskive 1,31 mm tykk og med et overflateareal på 5,3 cm ved størkning og kantet rundt omkretsen med 1 cm aluminiumfolie. Skiven som var fremstilt på denne måte ble deretter forseglet med en sirkelformet forsegling av belagt folie kantet med 1 cm festemiddel. Ved fjerning av forseglingen ble skiven selektivt festet til den klebrige side av innretningen, og aluminiummatrisen i hvilken skiven var dannet ble kassert. Den innretning som var fremstilt på denne måte gir utmerket hudkontakt når den anvendes og gir plasma-nikotinnivåer som ligger i området 11-34 ng/ml over 24 timer.

Eksempel 11

Til en 20 g 90:10 (w/w) vann: etanol-blanding ble der satt

0,8 g agar. Denne blanding ble varmet opp og tillatt å kjølne gradvis mens den fortsatt var i flytende form med 0,6664 ml nikotin tilsatt og blandingen omrørt for å sikre ensartethet. Blandingen mens den fortsatt var i flytende tilstand ble helt opp i en formet belagt aluminiummatrise, hvilket førte til en skive av gel med 1,31 mm tykkelse og overflateareal på 5,3 cm 2 ved størkning og kantet rundt omkretsen med 1 cm alumini-umf olie. Skiven som var fremstilt på denne måte ble deretter forseglet med en belagt sirkelformet folieforsegling kantet med 1 cm heftemiddel. Ved fjerning av forseglingen festet skiven seg selektivt til den klebrige side av innretningen, og aluminiummatrisen fra hvilken skiven var dannet ble kassert. Den innretning som ble fremstilt på denne måte gir utmerket hudkontakt når den anvendes.

Eksempel 12

En innretning ble fremstilt som i eksempel 9 med 0,05 g metylparaben satt til blandingen av varmt vann og agar.

Eksempel 13

En innretning ble fremstilt som i eksempel 10 med en 15:5 (w/w) blanding av vann: PEG (polyetenglykol) 400 istedenfor vann og glycerol.

Eksempel 14

En innretning ble fremstilt som i eksempel 9 med en nikotinkonsentrasjon på 25 mg/g med et overflateareal på 7,64 cm<2>

og tykkelse på 1,31 mm.

Eksempel 15

500 g vann ble varmet opp til kokepunktet. 25 g karragenan ble tilsatt og blandingen ble kokt i 5-10 min. Oppløsningen ble tillatt å kjølne til 50-60°C. 33 g nikotin ble tilsatt og tillatt å oppløses. Oppløsningen ble fortynnet til 1000 g med vann. Blandingen mens den fortsatt var i flytende tilstand, ble helt (0,9091 g) opp i en formet belagt aluminiummatrise. Den resulterende størknede skive hadde en tykkelse på 1,30

mm, et overflateareal på 7,0 cm og inneholdt 30 mg nikotin. Den formede skive ble forseglet med en sirkel av aluminium belagt med en ugjennomtrengelig membran og et lag gelatin.

Ved fjerning av forseglingen heftet skiven seg selektivt til gelatinsiden av aluminumforseglingen. Limbånd ble brukt til å feste skiven til huden. Skiven fremstilt på denne måte ga plasma-nikotinnivåer i området 3-16 ng/ml over en 24-timers periode.

In- vivo- undersøkelser

Alle de foregående in-vivo-undersøkelser ble utført på sunne frivillige vanerøkere som hadde avstått fra å røke i 36 timer før undersøkelsen og for resten av selve undersøkelsen. Under-søkelsesstedet var et ikke-røkende miljø som var nikotinfritt. Forsøkspersonene fikk ikke lov å innta te, kaffe eller Cola under undersøkelsen. Det midlere antall frivillige for de for skjellige undersøkelser var 6. Fysiske undersøkelser og elektro-kardiogram (EKG) før undersøkelsen var normale og hematologi blodbiokjemi og urinanalyse før og etter undersøkelsen var også normale hos alle forsøkspersonene. Blodprøver (10 ml)

ble tatt ved 0 timer straks før doseringsformen ble anvendt på huden og ved spesielle tidsrom deretter. Plasma ble oppnådd ved sentrifugering av blodprøvene ved 2°C og plasma-nikotinnivåer ble målt ved kapillar-gasskromatografimetode.

Eksemplene som ble testet ovenfor viser plasma-nikotinnivåer som simulerer de som oppnås med vanlig røking.

Skivene fremstilt i henhold til eksempel 15 ble evaluert i

en undersøkelse som viser antallet personer som sluttet å røke. Sammenlignet med forsøkspersoner som mottok placebo-lapper førte anvendelsen av nikotinholdige lapper til en positiv reduk-sjon i sigarettrøking.

Det er et unikt trekk ved den foreliggende oppfinnelse at ut-viklingen og evalueringen av in-vivo-ytelse av systemet eller systemene er basert ene og alene på undersøkelser hos frivillige mennesker. Dette står i motsetning til bruken av dyremodel-ler som det har vært vanlig for andre forskere å anvende på området transdermal medikamenttilførsel, særlig i lys av de markerte forskjeller i dermal og transdermal absorpsjon og farmakokinetiske egenskaper mellom menneske- og dyre-modelier.

Claims

1. Anordning for perkutan administrasjon én gang daglig av nikotin,karakterisert vedat den omfatter nikotin jevnt fordelt i et fast, halvfast eller geléaktig medium som kan anbringes i intim kontakt med huden, hvor nikotin er tilstede i mediet i en mengde fra 5 mg til 100 mg for å frigjøres til huden, og hvor overflatearealet til mediet er effektivt til å frigjøre nikotin til huden med kontrollert hastighet, tilstrekkelig til å oppnå en plasmanikotinkonsentrasjon over 2 ng/ml innen 1 time etter administrering og å opprettholde plasmanikotinkonsentrasjonen mellom 5 og 30 ng/ml i en periode fra 1 til 24 timer hvori nikotinmengden pr. enhet overflateareal i mediet ikke er mindre enn 2000 ug/cm<2>eventuelt der det faste, halvfaste eller geléaktige medium er dannet ved tilsetting av en gitt mengde av nikotin til en oppløsning av et stivnende eller gelédannende middel eller blanding derav i et egnet oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler og blanding eller oppvarming av den oppnådde blanding slik at det dannes et fast, halvfast eller geléaktig medium; med eller uten hjelpeforbindelser.

2. Anordning som angitt i krav 1, karakterisert vedat det anvendte oppløsningsmiddel er valgt fra vann, en alkohol såsom etanol eller stearylalkohol, glycerol, etylenglykol, propylenglykol, et silikon eller en blanding derav.

3. Anordning som angitt i ett av kravene 1-2, karakterisert vedat den har en fast eller halvfast form og har et overflateareal i området fra 2 til 15 cm<2>, nærmere bestemt 5 til 10 cm<2>og en tykkelse i området fra 0,5 til 3 mm, nærmere bestemt 1 til 2 mm.

4. Anordning som angitt i ett av kravene 1-2, karakterisert vedat den er i form av en krem, gel, gelé, klebrig masse, salve eller pasta.

5. Anordning som angitt i ett av kravene 2-4, karakterisert vedat stivne- eller geldanningsmiddelet er valgt fra planteekstrakter, vegetabilske oljer, gummier, syntetiske eller naturlige polysakkarider, polypeptider, alginater, hydrokarboner, syntetiske polymerer, mineraler og silikonforbindelser eller en blanding derav.

6. Anordning som angitt i krav 5, karakterisert vedat stivnemiddelet eller det geldannende middel er agar eller karragenan eller en blanding derav.

7. Anordning som angitt i ett av de foregående krav, karakterisert vedat den inneholder fra 10 til 50 mg nikotin.

8. Anordning som angitt i ett av de foregående krav, karakterisert vedat den videre inneholder en eller flere kompo-nenter valgt fra et antimikrobiell middel eller et preserverende middel, en antioksidant, et pH-regulerende middel, et mykningsmiddel, et overflateaktivt middel, et penetrasjonsfremmende middel, et fuktighetsbevarende middel, et lokalbedøvningsmiddel eller et middel som fremkaller rødme eller en blanding derav.

9. Anordning som angitt i ett av de foregående krav, karakterisert vedat den omfatter en startdose av nikotin a) i et lag av klebemateriale som avgrenser den overflate av preparatet som er i kontakt med huden og hvilket lag er fritt gjennomtrengelig for det nikotin som inneholdes i det faste, halvfaste eller geléaktige medium, eller b) i et perifert lag av klebemateriale som avgrenser en del av anordningens overflate som er i kontakt med huden.