NO179009B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av salter av L-alfa-glyserofosforyl-D-myo-inositol - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av salter av L-alfa-glyserofosforyl-D-myo-inositol Download PDFInfo
- Publication number
- NO179009B NO179009B NO921525A NO921525A NO179009B NO 179009 B NO179009 B NO 179009B NO 921525 A NO921525 A NO 921525A NO 921525 A NO921525 A NO 921525A NO 179009 B NO179009 B NO 179009B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- gfi
- diabetes
- inositol
- myo
- alkali
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 5
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 4
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 4
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Substances N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000005216 enteric neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 102100024881 C3 and PZP-like alpha-2-macroglobulin domain-containing protein 8 Human genes 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 2
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008335 axon cargo transport Effects 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- UOXRPRZMAROFPH-IESLQMLBSA-N lysophosphatidylinositol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)[C@@H](O)[C@H]1O UOXRPRZMAROFPH-IESLQMLBSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000004840 megacolon Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av alkali- og/eller jordalkalimetallsalter av L-ot-glyserof osf oryl-D-myo-inositol (heretter kalt GFI) av formel 1, hvor GFI fremstilles/isoleres på i og for seg kjent måte, hvor fremgangsmåten er særpreget ved at GFI deretter omsettes med en base av et alkali- og/eller jordalkalimetall.
Fra et kjemisk synspunkt er GFI strukturelt lik fosfatidyl-inositol (heretter kalt Fl), idet Fl er det dobbeltacylerte produkt med fettsyrer, i hovedsak umettede syrer, ved hydroksygruppene av glyserinresidueet av glyserofosforyl-inositol.
Fl er et molekyl av naturlig opprinnelse som er nesten uoppløselig i vann, og som generelt kan ekstraheres fra bovin hjerne og/eller soyabønner i blanding med fosfatidyletanola-min ("cefalinisk fraksjon") og deretter renset.
Fl viser seg å være relativt ustabil siden de umettede fettsyrekjeder bundet til hydroksygruppene av glyserin-residuet lett undergår peroksyderingsreaksjoner som gir et antall dekomponeringsprodukter.
I motsetning til dette er GFI den deacylerte analog og den er følgelig vannoppløselg som sådan eller som salt, den er stabil og alkali- og jordalkalimetallsaltene derav, spesielt natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsaltene er krystallinske og spesielt egnet for bruk i farmasøytiske formuleringer.
Fordelene som oppstår ved bruk av slike salter, spesielt kalsiumsaltet, sammenlignet med GFI i fri syreform, omfatter lavere hygroskopisitet, en høyere stabilitet, en bedre mulighet for tilpasning til bruken derav i farmasøytiske blandinger, siden saltene i seg selv, idet de er dårlig hygroskopiske, kan oppbevares i lang tid uten nevneverdig nedbrytning.
GFI eller saltene derav med alkali og/eller jordalkalimetaller, spesielt kalsiumsaltet, blir erholdt ved kon-trollert forsåpning av den acylerte fosfolipidblanding inneholdt i soyabønne, med etterfølgende separasjon med opp-rensning av den erholdte GFI i fri form og eventuelt saltdan-nelse med alkali og/eller jordalkalimetaller.
En kjent fremgangsmåte for fremstilling av GFI er beskrevet i EP-A-0.217.765.
Fra et biokjemisk synspunkt er Fl-katabolisme kjent for å spille en meget viktig rolle i de biokjemiske hendelser som er forbundet med fysiologisk aktivitet i den grad det gjelder metabolisering av fosfor (Ansell G.B. og Dohmen H. ; J. Neurochem. 2, 1, 1957; Sheltaway A. og Dawson R.M.C.; Neurochem. J., 111, 157, 1969).
Når kalsium er tilgjengelig som et støttemateriale for aktiviteten av fosfatidylinositolfosfodiesterase (fosfolipase C) , er dette enzym sannsynligvis det som er hovedansvarlig for Fl-nedbrytning (Friedel R.O., Brown J.D. og Durrell J.; Biochim. biophys. Acta., 144, 684, 1967; Keough K.M.W. og Thompson W.; Biochim. biophys. Acta., 270, 324, 1972; Thompson W.; Can. J. Biochem., 45, 853, 1967; Dawson R.M.C. et al.; Biochem. J., 122, 605, 1971; Irvine R.F.; Biochem. J., 176, 475, 1978), hvorav hovedmetabolittene er diacylgly-serol og inositolfosfat; hvor hele den metabolske cyklus
(Hawthorne J.N. og PickardM.R.; J. Neurochem., 32, 5, 1979)
kan bli representert som følger:
Selv om en dårlig acylering av Fl kan inntreffe under spesielle fysiologiske betingelser (lav Ca<++->konsentrasjon), hvilken acylering blir katalysert av enzymet fosfolipase Ax og gir opphav til lysofosfatidylinositol (Hong S.L. og Deykin D.; J. Biol. Chem., 256, 5215, 1981), gjør spesifisiteten av fosfatidylinositolfosfodiesterase, den allmenne fordeling i animalske celler og den ekstremt høye aktiviteten derav, som også forekommer in vitro (Friedel R.O., Brown J.D. og Durrell J.; Biochim, biophys. Acta., 144, 684, 1967; Keough K.M.W. og Thompson W.; Biochim. biophys. Acta., 270, 324, 1972; Thompson W.; Can. J. Biochem., 45, 853, 1967; Dawson R.M.C. et al.; Biochem. J., 122, 605, 1971; Irvine R.F.; Biochem., J., 176. 475, 1978), dette enzym til den hovedansvarlige for fosfoinositidisk metabolisme.
Det har nå blitt funnet at GFI har en markert aktivitet i perifere nervelidelser av dysmetabolsk eller toksisk opprinnelse og i hjernelidelser av organisk og funksjonell opprinnelse .
Resultatene fra farmakologiske forsøk er angitt nedenfor som eksempler.
EKSEMPEL 1
Aktivitet av GFI i den enteriske autonome neuropati med opphav i diabetes
De neurologiske korrelater av diabetes har blitt klart beskrevet som funksjonelle og morfologiske endringer av både sensoriske og motoriske perifere nerver.
Disse abnormaliteter blir understreket ved vesentlige endringer av aksonal transport med påfølgende aksonal atrofi som blir fulgt av degenerasjon.
Den autonome neuropati hos diabetes er assosiert med gastrointestinale problemer såsom diaré ved diabetes, forstoppelse, redusert gjennomgang i tynntarmen og megakolon, og med endret følsomhet i innvollene.
Alloxan-indusert eksperimentell diabetes viser en bemerkel-sesverdig korrelasjon mellom neuronale og gastrointestinale endringer.
Substans P, met-enkefalin og VIP er inneholdt i enteriske neuroner med forskjellige oppgaver og forskjellige aktivi-teter. Substans P og VIP axoner strekker seg ut oralt, mens enkefalinneuroner strekker seg ut analt. Substans P gir direkte eksitering av enteriske neuroner og glatt muskulatur, mens enkefalin gir hemming av enteriske neuroner og muskel-sammentreking ved en direkte virkning, selv om en indirekte effekt via acetylcholinstimulering ikke kan være utelukket. VIP har relakserende aktivitet på glatt muskulatur. De gastrointestinale funksjoner blir sannsynligvis regulert av det fine samspill blant disse nervekomponenter. I den autonome neuropati i tarmen ved diabetes er slik koordinert aktivitet endret og ødelegger således de gastrointestinale funksjoner.
Forsøket ble utført på Sprague Dawley hann-rotter (med vekt omkring 250 g) oppdelt i 3 grupper: en kontrollgruppe (C) , en diabetesgruppe (D) og en behandlet diabetesgruppe (DDTRp). Diabetes ble indusert ved enkel subkutan injeksjon av 100 mg/kg alloxan (glycemi >400 mg/dl) og ved å starte fra den 7. dag etter diabetesinduksjon ble behandling utført subkutant med 10 mg/kg i (GFI)2Ca i tre måneder.
De følgende parametre ble målt: kroppsvekt, blodglukose, met-enkefalin, substans P og VIP.
Alle disse parametere som blir i hovedsak påvirket i diabetesgruppen ble brakt tilbake i den behandlede diabetesgruppe og viste seg å være lik de hos den respektive kontrollgruppe med statistisk signifikante variasjoner.
Tabell 1 og 2 viser met-enkefalin og substans P-verdiene som ble målt i løpet av forsøket.
Ved siden av dette viser alle rotter i diabetesgruppen D en typisk cataract: det krystallinske materialet var meget sprøtt og smuldret opp under disseksjon. I motsetning til dette var det krystallinske materialet av diabetesgruppe DDTRp klart og normalt motstandsdyktig overfor disseksjons-prosedyre.
EKSEMPEL 2
Aktivitet av GFI i tidlig enterisk autonom neuropati av diabetesopprinnelse
Rotter med eksperimentelt indusert diabetes ble behandlet i henhold til de ovenfor gitte angivelser (se EKSEMPEL 1) for å beregne den gastroenteriske beskyttelse på det tidspunkt hvor den neuropatiske skade er etablert.
Behandlingen ble utført i.p. med 10 mg/kg (GFI)2Ca i 35 dager, ved å starte fra den 7. dagen etter diabetesinduksjon. De observerte parametere (kroppsvekt, blodglukose og met-enkefalin) ble reetablert i den behandlede diabetesgruppe DDTRp på lignende måte som beskrevet i EKSEMPEL 1.
EKSEMPEL 3
Aktivitet av reseptor og andre meddelersubstans i perifere organer i eksperimentell diabetesneuropati
Dyrene, behandlingen, gruppene og doseringene er lik dem angitt i EKSEMPEL 1, mens behandlingsdagene er 35 som i
EKSEMPEL 2.
Den målte parameter var insulinreseptor i lever, ved binding av 12<5>l-insulin, analysert ved metoden til Scatchard (G. Scatchard; Ann. N.Y. Acad. Sei.; 51, 660, 1970), ved å bruke rensede hepatiske plasmamembraner, fremstilt ved metoden til Ray (T.K. Ray; Biochem. Biophys. Acta; 196, 190).
Antallet høyaffinintetsreseptorbindingsseter for <125>I-insulin (Bmaxi) i lever er øket i rotter med diabetes. Behandlingen med (GFI)2Ca forhindrer spesielt denne økning i rotter med diabetes.
EKSEMPEL 4
Anti- amnesisk aktivitet av GFI ved å bruke en ett- forsøks passiv unnaåelsestest med elektro- konvulsivt siokk som amnesisk middel
Denne passive unngåelsestest ble utført ved å bruke en vanlig apparatur bestående av et kammer med en gitterbunn og en forhøyet rampe som stikker ut fra forveggen i kammeret. Rampen er belyst mens kammeret er mørkt. Når plassert på rampen, kan rotten komme inn i det mørke kammer gjennom en åpning. Et unngåelsesfotsjokk kan bli avlevert gjennom nettingbunnen i det mørke rommet. Forsøket ble delt opp i løpet av 3 dager : på første dag ble hver rotte underkastet den vanlige opplæringstrening. På andre dag ble den behandlede gruppe tilført oralt (GFI)2Ca ved tre dosenivåer: 3-30-100 mg/kg, og etter 60 min ble trening utført ved hjelp av både fotsjokk som et ytterligere opplæringsmiddel og elek-trosjokk som amnesisk middel. På tredje dag ble opplæring gjentatt under måling av latenstiden som er nødvendig for rotten for å gå inn i rommet.
Forsøket ble utført i sammenligning med Piracetam, tilført ved doser på 3 00-1000 mg/kg pr. os og signifikans av resultatene i favør av GFI ble vist ved å sammenligne dosene på 30-100 mg/kg GFI med dem på 300-1000 mg/kg Piracetam.
EKSEMPEL 5
Aktivitet av GFI på nerveledningshastiqhet
Fischer F-344 hannrotter med en opprinnelig vekt på 271 g ble brukt. Diabetes ble indusert med 70 mg/kg streptozocin, og for å forhindre en ukontrollert forverring av den gene- reile fysiologiske tilstand hos dyrene med diabetes, ble de daglig tilført s.c. injeksjoner på 0,75 U insulin. Dyrene ble oppdelt i tre grupper, C, D og DDTRp (se eksempler 1, 2, 3).
Behandlingen ble utført med (GFI)2Ca 10 mg/kg i.p. i 8 uker, ved å starte fra første dag av diabetes. Den målte parameter var halenerveledningshastighten (CV) som angitt av Spiller et al. (M. Spiiler, W. Dimpfel, H.-U. Tiillner; Arch. Int. Pharmacodyn., 287, 211, 1987). Spesielt ble det beregnet: 1. CV av den proksimale del av den motoriske nerve 2. CV av den proksimale del av den sensoriske nerve
3. CV av den distale del av den sensoriske nerve
CV ble målt før induksjon av diabetes (3 måneder gamle rotter) og etter 8 ukers behandling. Den minket i diabetesgruppe D, noe som bekreftet utviklingen av en perifer diabetesneuropati, mens, som angitt i tabell 3, i DDTRp-gruppen ble den statistisk øket, noe som antyder den terapeutiske effekt av (GFI)2Ca i diabetesneuropati. Det er kjent (D.A. Green, P.V. de Jesus og A.I. Winegrad; J. Clin. Invest., 55, 1326, 1975) at denne typen forsøk ble positivt utført i tidligere behandling av streptozotocin-induserte rotter med diabetes med 650 mg/kg myo-inositol, men dette resultat ble ikke bekreftet av senere forsøk, selv om dosene av myo-inositol alltid var meget høye (J.G. Salway, J.A. Finnegan, D. Barnétt, L. Whitehead, A. Karunanayaka og R.B. Payne; 2, 1282, 1978). Av denne grunn sviktet den mulige terapeutiske bruk av myo-inositol.
Slik det fremgår av de ovenfor angitte resultater, kan GFI passende bli brukt som den aktive bestanddel i farmasøy-tiske blandinger for behandling av perifere nerve sykdommer og av hjernelidelser av organisk eller funksjonell opprinnelse såsom vaskulopatier, Alzheimers lidelse, involutive syndromer hos eldre mennesker og lignende lidelser.
Eksempler på farmasøytiske blandinger som er egnet for oral tilførsel omfatter kapsler, myke kapsler, tabletter, granu-later, pulvere, oppløsninger, poser, former med vedvarende frigjøring inneholdende 10 til 500 mg GFI (som sådan eller som et alkali- eller jordalkalimetallsalt, fortrinnsvis som kalsiumsaltet), pr. enhetsdose som skal tilføres 2-3 ganger om dagen i henhold til diagnosen og pasientens tilstand.
For parenteral tilførsel, både intravenøs og intramuskulær, er passende former frysetørkede ampuller eller sterile oppløsninger inneholdende 2 - 250 mg GFI (som sådan eller som et alkali- eller jordalkalimetallsalt, fortrinnsvis som kalsiumsaltet), pr. enhetsdose, som skal tilføres 1 til 3 ganger pr. dag.
De fysiokjemiske særtrekk av GFI og av kalsiumsaltet derav brukt i de ovenfor beskrevne farmakologiske forsøk og fremstilt i henhold til ovenfor angitte vanlige fremgangsmåter er vist nedenfor som eksempler.
GFI fri syre MW = 334 g/mol m.p. = 140°C
Elementæranalyse:
C (teoretisk: 32,33%) = 32,25%
H (teoretisk: 5,69%) = 5,73%
GFI kalsiumsalt (GFI)2Ca; MW = 706 g/mol [a]D= -15,5° ± 1 (c=2,07; H20)
■'■H-NI-IR (300 MHz; D20) :
ppm 3.37 (dd; CH-5; J5_g=J5_4=9.27 Kz)
ppm 3.58 (dd; CH-3; J3_2= 2.78 Hz; J3_4= 9.27 Hz") ppm 3.65-3.75 (ro; CH-4 + CH2-9)
ppm 3.79 (dd; CH-6; J6_5=J6_1=9.27 Hz)
ppm 3.90-4.10 (ro; CH-1 + CH-8 + CH2~7)
P<p>m 4.31 (dd; CH-2; J2-3=J2-1= 2,78Hz)
Ppm 4.80 (s; DHO)
1<3>C-NMR (D20 (fullstendig dekoblet)
ppm 69.03 (s; C-9)
ppro 73.34 (d; C-7; Jc_0_p=5.6 Hz)
ppm 77.60 (d; C-8)
ppm 77.71 (s; C-3)
PPm 78.25 (ro; C-2 + C-6)
Ppm 79.16 (s; C-4)
ppm 80.88 (s; C-5)
ppm 83.13 «3; C-l; <J>C_0_P<=><5.9><Hz>)
Elementæranalyse:
C (teoretisk: 30,59%) = 30,4%
H (teoretisk: 5,10%) = 5,15%
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstiling av alkali- og/eller jordalkalimetallsalter av L-a-glycerofosforyl-D-myoinositol (GFI) , hvor GFI fremstilles/isoleres på i og for seg kjent måte,
karakterisert ved at GFI etterfølgende omsettes med en base av et alkali- og/eller jordalkalimetall.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det benyttes basisk kalsium ved omsetningen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22173A IT1239474B (it) | 1989-10-27 | 1989-10-27 | Composizioni farmaceutiche a base di l-alfa-glicerofosforil-d-myo- inositolo o suoi sali alcalini o alcalino-terrosi per la terapia delleneuropatie periferiche di origine dismetabolica o tossica, e delle cerebropatie su base organica e funzionale |
| PCT/EP1990/001757 WO1991006301A1 (en) | 1989-10-27 | 1990-10-17 | L-alpha-glycerophosphoryl-d-myo-inositol for the treatment of peripheral neuropathies and of cerebropathies |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO921525L NO921525L (no) | 1992-04-21 |
| NO921525D0 NO921525D0 (no) | 1992-04-21 |
| NO179009B true NO179009B (no) | 1996-04-09 |
| NO179009C NO179009C (no) | 1996-07-17 |
Family
ID=11192582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO921525A NO179009C (no) | 1989-10-27 | 1992-04-21 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av salter av L-alfa-glyserofosforyl-D-myo-inositol |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5281586A (no) |
| EP (1) | EP0497906B1 (no) |
| JP (1) | JP3037749B2 (no) |
| KR (1) | KR0176978B1 (no) |
| AT (1) | ATE100713T1 (no) |
| AU (1) | AU645533B2 (no) |
| CA (1) | CA2067755A1 (no) |
| DE (1) | DE69006360T2 (no) |
| DK (1) | DK0497906T3 (no) |
| ES (1) | ES2062570T3 (no) |
| HU (2) | HU210767B (no) |
| IT (1) | IT1239474B (no) |
| NO (1) | NO179009C (no) |
| WO (1) | WO1991006301A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1247093B (it) * | 1991-01-22 | 1994-12-12 | Flarer S R L Ora Castellini S | Derivati salini del gliceril fosforil mioinositolo ad attivita' terapeutica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT1265647B1 (it) * | 1992-11-18 | 1996-11-22 | Farmin Srl | Composizione farmaceutiche topiche per le allergie respiratorie |
| GB9801899D0 (en) * | 1998-01-29 | 1998-03-25 | Univ London | Neurotrophic properties of ipgs analogues |
| CN1300155C (zh) * | 2000-11-07 | 2007-02-14 | I·R·B·生物技术研究院有限公司 | 作为胞液型磷脂酶的调制剂的甘油磷酸肌醇衍生物 |
| JP5670858B2 (ja) * | 2011-10-14 | 2015-02-18 | イ．エルレ．ビ．イスティトゥト ディ リチェルケ ビオテクノロジケ ソチエタ ペル アツィオニ | サイトゾルのホスホリパーゼのモジュレーターとしてのグリセロホスホイノシトール誘導体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3239817A1 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Max Planck Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Neue glycerinderivate zur synthese von phospholipiden |
-
1989
- 1989-10-27 IT IT22173A patent/IT1239474B/it active IP Right Grant
-
1990
- 1990-10-17 WO PCT/EP1990/001757 patent/WO1991006301A1/en active IP Right Grant
- 1990-10-17 CA CA002067755A patent/CA2067755A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-17 JP JP03500082A patent/JP3037749B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-17 US US07/836,337 patent/US5281586A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-17 EP EP90917445A patent/EP0497906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-17 HU HU9201267A patent/HU210767B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-17 DK DK90917445.0T patent/DK0497906T3/da active
- 1990-10-17 ES ES90917445T patent/ES2062570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-17 AT AT90917445T patent/ATE100713T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-17 AU AU68848/91A patent/AU645533B2/en not_active Ceased
- 1990-10-17 DE DE69006360T patent/DE69006360T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-17 KR KR1019920700927A patent/KR0176978B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-14 HU HU9201267A patent/HU9201267D0/hu unknown
- 1992-04-21 NO NO921525A patent/NO179009C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE100713T1 (de) | 1994-02-15 |
| IT8922173A0 (it) | 1989-10-27 |
| IT1239474B (it) | 1993-11-02 |
| AU6884891A (en) | 1991-05-31 |
| DE69006360T2 (de) | 1994-05-19 |
| JP3037749B2 (ja) | 2000-05-08 |
| EP0497906A1 (en) | 1992-08-12 |
| KR920703067A (ko) | 1992-12-17 |
| DE69006360D1 (de) | 1994-03-10 |
| CA2067755A1 (en) | 1991-04-28 |
| NO179009C (no) | 1996-07-17 |
| HU210767B (en) | 1995-07-28 |
| KR0176978B1 (ko) | 1999-03-20 |
| WO1991006301A1 (en) | 1991-05-16 |
| IT8922173A1 (it) | 1991-04-27 |
| HUT61667A (en) | 1993-03-01 |
| AU645533B2 (en) | 1994-01-20 |
| HU9201267D0 (en) | 1992-07-28 |
| DK0497906T3 (da) | 1994-03-21 |
| NO921525L (no) | 1992-04-21 |
| ES2062570T3 (es) | 1994-12-16 |
| US5281586A (en) | 1994-01-25 |
| JPH05502861A (ja) | 1993-05-20 |
| NO921525D0 (no) | 1992-04-21 |
| EP0497906B1 (en) | 1994-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6133118A (ja) | 抗脳性酸素欠乏症代謝賦活剤 | |
| FR2703590A1 (fr) | Utilisation de dérivés d'acide bisphosphonique pour la préparation de médicaments destinés à favoriser la réparation osseuse . | |
| IE66527B1 (en) | Bilobalide for use as a therapeutic substance | |
| JPH02233610A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| JP2859318B2 (ja) | イノシトールトリホスフェートを含有する骨疾患に対する医薬 | |
| JP2002542191A (ja) | グルタチオンの吸収を増しかつその効果を補強するのに有用な、カルニチンおよびグルタチオン含有組成物 | |
| AU1668599A (en) | Application of substituted aminomethyl chromans in order to prevent neural degeneration and to promote neural regeneration | |
| NO179009B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av salter av L-alfa-glyserofosforyl-D-myo-inositol | |
| DE69934325T2 (de) | Zusammenstellungen zur erhöhung der darmabsoption von fetten | |
| CA1238576A (en) | Synergistic pharmaceutical composition | |
| JPH06192072A (ja) | 動物及び人における高コレステロール症及び高リポプロテインｉｉ型症及び性的挙動の刺激の処置に使用する高級一級脂肪族アルコールの混合物を含む医薬製剤 | |
| EP0217258A2 (en) | The use of choline or choline releasing compounds in the production of pharmacological compositions capable of reducing fatigue | |
| EP1010429B1 (en) | Pharmaceutical composition, in particular for dietetical use comprising a derivative of pyruvic acid and unripe bitter orange extract | |
| WO2007124733A2 (de) | Verwendung von substituierten glycerinderivaten zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung | |
| CN109620863A (zh) | 一种缓解抑郁症的组合物及其制备方法与应用 | |
| US4501737A (en) | Pharmaceutical composition containing 24,25-dihydroxycholecalciferol as an active ingredient to treat myodystrophia | |
| EP0485232A1 (en) | Neovascularisation inhibitors | |
| US8765188B2 (en) | Composition for treating and/or preventing osteoporosis | |
| JP3974213B2 (ja) | 骨疾患治療剤 | |
| RU2203656C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с антидиабетическим действием на основе производного оксованадия и способ его получения | |
| JPH0372206B2 (no) | ||
| JPH03115220A (ja) | 非心臓由来の不整脈防止薬 | |
| WO1990004400A1 (en) | PROCESS FOR INCREASING PHOSPHATIDYLCHOLINE $i(IN VIVO) | |
| KR20060031346A (ko) | 파미드로네이트를 함유한 요통증 치료제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN APRIL 2001 |