IT8922173A1 - Composizioni farmaceutiche a base di l-alfa-glicerofosforil-d-myo- inositolo o suoi sali alcalini o alcalino-terrosi per la terapia delle neuropatie periferiche di origine dismetabolica o tossica, e delle cerebropatie su base organica e funzionale - Google Patents
Composizioni farmaceutiche a base di l-alfa-glicerofosforil-d-myo- inositolo o suoi sali alcalini o alcalino-terrosi per la terapia delle neuropatie periferiche di origine dismetabolica o tossica, e delle cerebropatie su base organica e funzionale Download PDFInfo
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Description
COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE A BASE DI L-ALFA-GLICEROFOSFORIL-D-MYO-INOSITOLO O SUOI SALI ALCALINI O ALCALINO-TERROSI PER LA TERAPIA DELLE NEUROPATIE PERIFERICHE DI ORIGINE DISMETABOLICA O TOSSICA, E DELLE CEREBROPATIE SU BASE ORGANICA E FUNZIONALE
RIASSUNTO
Si descrivono ccrtposizioni farmacetuiche atte al trattamento di neuropatie periferiche di origine dismetabolica o tossica, e delle cerebropatie su base organica e funzionale contenenti cane principio attivo L-o(.-glicerofosforil-D-myo-inositolo o suoi sali alcalini o alcali ni-terrosi .
DESCRIZIONE DELL1 INVENZIONE
Questa invenzione riguarda le corposi zi cni farmaceutiche per la terapia delle neuropatie periferiche di origine dismetabolica o tossica, e delle cerebropatie su base organica e funzionale, contenenti cane principio attivo L-o(-glicerofosforil-D-myo-inositolo (di seguito chiamato GFI) di formula I o i suoi sali oon i metalli alcalini o alcalino-terrosi.
(I)
L'invenzione ha anche per oggetto i sali alcalini o alcalino-terrosi, in particolare il sale di calcio,di GFI.
Da un punto di vista chimico,GFI ? strutturalmente simile al fosfatidiiinositolo (di seguito chiamato FI); FI ? un prodotto doppiamente acilato con acidi grassi,principalmente insaturi, ai gruppi ossidrilici del residuo glicerolico del glicerofosforilinositolo.
FI ? una mole:cola di origine naturale, praticamente insolubile in acqua,generalmente estratta dal cervello bovino e/o dalla soia in miscela oon fosfatidiletanolanmina ("frazione cefalinica") e successivamente purificata.
FI risulta piuttosto instabile in quanto le catene di acidi grassi insaturi legate agli ossidrili del residuo glicerolico tendono a subire reazioni di perossidazione che determinano la formazione di numerosi prodotti di decomposizione.
GFI, viceversa, essendo l'analogo deacilato,? idrosolubile cerne tale o salificato,? stabile, ed i suoi sali oon i metalli alcalini e alcalino-terrosi, in particolare i sali di sodio, potassio, calcio, magnesio,sono cristallini e particolarmente adatti all1utilizzo in tali formulazioni farmaceutiche.
I vantaggi connessi all'uso di questi sali, specialmente al sale di calcio, nei confronti di GFI acido libero, seno costituiti da una minor igrosoopicit?; da una maggior stabilit?; da una maggior adattabilit? al loro utilizzo in tali ccnposizicni farmaceutiche, dovuto al fatto che i sali stessi, scarsamente igroscopici, possono essere conservati per lunghi periodi senza apprezzabili deoonposizioni.
GFI, o i suoi sali dei metalli alcalini e/o alcalino-terrosi, in special modo il sale di calcio,viene ottenuto mediante saponificazione controllata della miscela di fosfolipidi acilati contenuti nella soja, successiva separazione con purificazione del GFI acido libero cos? ottenuto ed eventualmente salificazione con metalli alcalini e/o alcalino-terrosi. Un metodo noto per la preparazione di GFI ? descritto in EP-A-0217765.
Da un punto di vista biochimico,? ampiamente noto e documentato che il catabolismo di FI gioca un ruolo molto inportante negli eventi biochimici associati all'attivit? fisiologica, in termini di "phosphorus turnover" (Ansell G.B.and Dolmen H.;J.Neurochem., 2, 1, 1957 Sheltawy A. and Dawscn R.M.C.;Biochem.J., 111, 157,1969).
Se il calcio ? disponibile carne supporto alla sua attivit?, l'enzima fosfatidiiinositolo fosfodiesterasi (fosfolipasi C) ? probabilmente il principale responsabile della degradazione del FI (Friedel R.O., Brown J.D. and Durrell J.;Biochim. biophys.Acta., 144, 684, 1967; Keoygh K.M.W.and Hicripson W.; Biochim. biophys. Acta., 270, 324, 1972; Thorqpscn W.;Can. J. Biochem., 45, 853,1967; Dawson R.M.C. et al.; Biochem.J., 122, 605, 1971; Irvine R.F.;Biochem.J.,176, 475, 1978) i cui principali metaboliti seno diacilglicerolo e inositolofostato; l'intero ciclo metabolico (Hawthome J.N. and Pickard M.R.; J. Neurochem. , 32, 5, 1979}pu? essere cos? rappresentato:
Nonostante esista anche una debole deacilaziane del FI in certe condizioni fisiologiche particolari (bassa ccncentrazione di Ca++) catalizzata dall'enzima fosfolipasi A^ e generante lisofosfatidilinositolo (Hong S.L. and Deykin D.; J. Biol,Chem., 256, 5215, 1981), la specificit? del fosfatidilinositolo fosfodiesterasi, la sua distribuzione ubiquitaria nelle cellule animali, la sua formidabile attivit?, riscontrata anche in vitro (Friedel R.O., Brown J.D. and Durrell J.;Biochim.biophys.Acta., 144, 684, 1967; Keqygh K.M.W. and Thompson W.; Biochim. biophys.Acta., 270,324, 1972; Thatpson W.; Can. J. Biochem.,4iS, 853, 1967;Dawson R.M.C. et al.;Biochem.J., 122, 605, 1971; Irvine R.F.;Biochem. J., 176, 475, 1978), fanno s? che questo enzima sia sicuramente il maggior responsabile del metabolismo fosfoinositidico.
Si ? ora trovato che il GFI presenta una notevole attivit? nei confronti delle neuropatie periferiche di origine dianetabolica o tossica e delle cerebropatie su base organica e funzionale.
Si riportano di seguito a titolo di esempio i risultati ottenuti nella sperimentazione farmacologica.
Effetto di GFI nei confronti di neuropatia autonemica enterica di origine diabetica.
Le correlazioni neurologiche del diabete sono state chiaramente descritte quali alterazioni morfologiche e funzionali dei nervi periferici motori e sensori.
Queste abnormalit? sono state evidenziate da significative modificazioni del trasporto assonale,con una concomitante atrofia che ? seguita da degenerazione.
La neuropatia diabetica autonanica ? inoltre associata a problemi gastrointestinali con alterata innervazione intestinale.
Il diabete sperimentale indotto da allossano conferma un'intensa correlazione appunto tra le alterazioni neuronali e gastrointestinali; in particolare ? possibile rilevare modificazioni significative a livello del neurcpeptide met-enchefalina, il cui contenuto ? notevolmente ridotto in alcuni segmenti intestinali di ratti resi diabetici sperimentalmente.
La sperimentazione ? stata condotta sui ratti maschi Sprague Dawley (ca 250 g.) suddivisi in tre grippi:gruppo controllo,gruppo diabetico e gruppo diabetico trattato. Il diabete ? stato indotto mediante singola iniezione sottocutanea di 100 mg/Kg di allossano (glicatda > 400 mg/dl) e il trattamento ? stato eseguito per via sottocutanea ccn 10 mg/Kg di (GFI)2Ca per due mesi.
Sono stati quindi misurati i seguenti parametri: peso corporeo, glicemia e met-enchefalina.
Tutti questi parametri, sensibilmente modificati dalla patologia instauratasi nel gruppo diabetico, seno stati ristabiliti nel gruppo diabetico trattato e risultano simili a quelli del rispettivo gruppo di controllo,con variazioni statisticamente significative.
Inoltre i ratti del gruppo diabetico presentavano tutti una classica retinopatia con offuscamento del cristallino e completa cecit?, mentre il gruppo diabetico trattato risultava privo di tale complicanza.
Attivit? anti-amnesica di GFI utilizzando un testo di apprendimento passivo con elettroshock quale agente amnesico
Questo test di apprendimento passivo ? stato condotto utilizzando una classica apparecchiatura costituita da una scatola dotata di griglia elettrificabile con percorso obbligato rettilineo d'ingresso alla camera; il testo ? stato suddiviso nell'arco di tre giorni: il primo giorno si ? provveduto al consueto training conoscitivo per ciascun ratto; il secondo giorno al gruppo trattato ? stato somministrato (GFIl^Ca p.o. a tre livelli di dose, 3-30-100 mg/Kg,e dopo 60'? stato condotto il training utilizzando sia una scossa elettrica inpartita sulla griglia della scatola quale mezzo di insegnamento ulteriore, sia mediante elettroschock,quale agente amnesico; il terso giorno ? stato ripetuto il training misurando il tarpo di latenza che il ratto inpiega prima di entrare nella camera.
I risultati del test seno stati ansiamente soddisfacenti e statisticamente significativi a tutti i dosaggi utilizzati.
II testo ? stato anche condotto in confronto parallelo con Piracetam, somministrato ai dosaggi di 300-1000 mg/Kg p.o., e la significativit? dei risultati a favore di GFI ? emersa confrontando tra loro rispettivamente i dosaggi 30-100 mg/Kg di GFI con 300-1000 mg/Kg di Piracetam.
Da quanto sopra esposto, risulta evidente cane il GFI possa essere convenientemente utilizzato come principio attivo di conposizicni farmaceutiche per il trattamento di neuropatie periferiche e di cerebropatie su base organica o funzionale quali vasculopatie,morbo di Alzheimer, sindromi involutive nell'anziano e simili patologie.
Esempio di tali conposizicni farmaceutiche adatte alla semninistrazione orale ccrrpiendcno capsule,perle,carpnesse,granulati, polveri, soluzioni,bustine, forme a lento rilascio,contenenti da 10 a 500 mg di GFI (come tale o cane sale di metalli alcalini o alcalino-terrosi,preferibilmente cerne sale di calcio),per unit? di dose,da somministrare due/tre volte al giorno,secondo la diagnosi e le condizioni del paziente.
Per la sarministrazione parenterale,sia intravena sia intrarmscolo, forme farmaceutiche adatte sono le fiale liofilizzate o le soluzioni sterili contenenti da 5 a 250 mg di GFI (cane tale o come sale di metalli alcalini o alcalino-terrosi, preferibilmente come sale di calcio)da sonministrare da una a tre volte al giorno.
Le conposizicni dell'invenzione potranno eventualmente contenere altri pincipi attivi ad attivit? complementare o comunque utile.
Senpre a titolo di esenpio, si riportano di seguito le caratteristiche chimico-fisiche di GFX e del suo sale di calcio utilizzati nelle prove farmacologiche sopra descritte e preparati secondo le metodologie convenzionali sopra riportate.
GFI acido libero PM = 334 g/mole
P.F. = 140?C
Analisi elementare:
C(teorico: 32.33%) = 32.25%
H(teorico: 5.69%) = 5.73%
GFI sale di calcio (GFI)2Ca;PM = 706 g/mole
[ )D = -6? ? 1 (c-1;H20)
^H-NMR (300 MHz;D20): 3.37 ppm; dd
3.55-3.85 ppm;m
3.90-4.10 ppm;m
4.32 ppm;dd
4.80 ppm; s
Analisi elementare:
C(teorico: 30.59%)= 30.48%
H(teorico: 5.10%) = 5.15%
Claims (1)
- Rivendicazioni 1. Conposizioni farmaceutiche per la terapia delle neuropatie periferiche di origine dismetabolica o tossica e delle cerebropatie su base organica e funzionale, caratterizzate dal fatto di contenere quale principio attivo L-ot-glicerofosforil-D-myo-inositolo, orane tale o cote sale di metalli alcalini o alcalino- terros i-2. Conposizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, contenenti quale principio attivo l>o(-glioerofosforil-D-myo-inositolo in forma di sale di calcio. 3. Conposizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni l o 2, per sonminis trazione orale. 4. Conposizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni l o 2, per somministrazione parenterale. 5. Conposizioni farmaceutiche secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, contenenti da 5 a 500 mg per unit? di dose di Ir-o(-glicerofosforil-D-myo-inositolo, come tale o cane sale di metalli alcalini o alcalino-terrosi. 6. Conposizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 5, contenenti L-O^-glicerofosforil-D-myo-inositolo in forma di sale di calcio. 7. Uso di L-o(-glioerofosforil-D-myo-inos itolo e suoi sali con metalli alcalini o alcalino-terrosi per la produzione di conposizioni farmaceutiche per1 la terapia delle neuropatie periferiche di origine dismetabolica o tossica e delle cerebropatie su base organica e funzionale. 8. Uso di L-O?^glioerofosforil-D-myo-inositolo sale di calcio per la produzione di ccnposizioni farmaceutiche per la terapia delle neuropatie periferiche di or?gine dismetabolica o tossica e delle cerebropatie su base organica e funzionale. 9. Sali di IrX-glioerofosforil-D-myo-inositolo ccn metalli alcalini o alcalino-terrosi. 10. Sale di calcio di L-o^-glicerofosforil-D-myo-inositolo.
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