KR20060031346A - 파미드로네이트를 함유한 요통증 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 파미드로네이트(Pamidronate)를 유효성분으로 함유한 요통증 치료제에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 종래 골다공증 치료제로 알려진 파미드로네이트(Pamidronate)를 사용함으로써 퇴행성 척추증, 경도의 척추 전방전위증, 추간판 장해, 추간관절증 등 요통증 예방 및 치료에 효과적으로 이용할 수 있다.

Description

파미드로네이트를 함유한 요통증 치료제{Agent for treating low back pain comprising pamidronate}

도 1은 본 발명의 요통증 완화효과를 VAS, ADL 및 Macnab 방법으로 시험한 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 파미드로네이트(Pamidronate)의 새로운 의학적 용도에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 파미드로네이트(Pamidronate)를 함유한 요통증(low back pain) 치료제에 관한 것이다.

Pamidronate는 pyrophosphate의 유도체인 bisphosphonate의 하나로서 파골세포(osteoclast)의 골재흡수작용(bone resorption)을 억제하여 악성종양에 의한 고칼슘 혈증(hypercalcemia of malignancy), 골용해성 골전이(osteolytic bone metastases), 파젯씨병 (paget's disease)을 치료하는 제제로 1992년 미국 FDA(Food and Drug Administration)의 승인을 받았다.

Alkyl기 또는 halide기를 가지고 있는 제 1세대 bisphosphonate인 etidronate와 clodronate와는 달리 pamidronate는 amino기를 가지고 있어서 더 강 력하게 골 재흡수작용을 억제한다 (Compston JE, The therapeutic use of bisphosphonates, BMJ 1994:309:711-715).

Bisphosphonate 제제중의 하나인 pamidronate는 파골세포에 그 영향을 미치나 정확한 기전은 밝혀지지 않은 상태이다. 보고된 바에 의하면 pamidronate가 골기질 (bone matrix)에 있는 수산화인회석(hydroxyapatite crystals)에 결합하여 pamidronate가 고 농도일 경우 직접 파골세포의 세포막을 손상시킴으로써 파골세포의 골재흡수기능을 억제하 고 저농도일 경우 파골세포의 전구체가 골기질에 결합하는 것을 막아 파골세포가 성숙 (maturation)되는 것을 억제하는 것으로 예측된다. 이때 pamidronate의 조골세포(osteoblast) 에 대한 작용은 극히 적으면서 파골세포에 대한 효과는 강력하여 etidronate와는 달리 골무 기질화작용(bone mineralization)이 적다 (Rodan GA, Bisphosphonates: Mechanism of action. J Clin Invest 1996:97:2692-2696).

Pamidronate는 2세대 bisphonate 제제로 고칼슘혈증의 치료제로 사용되어 왔으며, 현재는 골다공증 치료제로 사용되고 있다. 보고에 따르면, pamidronate 제제는 항염작용과 anti-nociceptive 효과가 있다는 보고도 있다.

본 발명자들은 pamidronate를 골다공증환자에게 투여한 후 골다공증 치료와 함께 요통의 감소가 같이 나타난다는 사실에 힌트를 얻어, 허리 요통증이 있는 환자의 pamidronate 효과를 분석한 결과 요통증의 치료에도 유의한 효과가 있음을 확인하고, 본　발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 주된 목적은 파미드로네이트(Pamidronate)의 새로운 용도인 요통증 치료제를 제공하는 데 있다.

본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 파미드로네이트(Pamidronate)를 유효성분으로 함유하는 요통증 치료제를 제공한다.

파미드로네이트(Pamidronate)의 화학명은 (3-amino-1-hydroxypropylidene) -1,1-bisphosphonate이며 구조는 아래 화학식 1과 같다 (Kellihan MJ, Pamidornate, The Ann of Pharmacotherapy 1992:26:1262-1269).

[화학식 1]

요통(허리통증)은 요부의 통증을 의미하며 55세 이하의 사람에서 회사에 결근하는 이유 중 감기 다음으로 흔하며 만성 통증의 원인 중 두통 다음을 차지한다. 허리의 통증을 유발할 수 있는 원인은 매우 다양하나, 대부분의 요통은 요천추 부위의 근육과 골격등 구조와 기능의 변화에 기인한다. 요통의 가장 흔한 원인은 허리를 유지하는 근육이나 인대의 일차적 또는 이차적 손상과 관계되는 자세 변화이다. 척추를 구성하는 구조의 기계적 손상에 의해서도 통증을 유발할수 있다.

본 발명에 있어서, 요통증(low back pain)은 상기와 같은 여러 가지 원인에 기인한 만성 또는 급성 요통을 포함하나, 바람하게는 퇴행성 척추증, 경도의 척추 전방전위증, 추간판 장해, 추간관절증 등인 것을 특징으로 한다.

본 발명에서는 골다공증 치료제인 pamidronate를 요통증을 갖고 있는 환자들에게 투여한 후 결과관찰을 하였다. 그 결과, 요통증의 치료에 유의한 효과를 나타냄을 확인하였다.

상기 요통증 치료제는 정제, 발포성 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 서방성 정제, 서방성 캡슐제(단독 및 복합 단위 제제), 정맥 내 및 근육 내 주사용 앰플제 형태의 주사제, 현탁액, 또는 기타 적합한 약제학적 형태로 투여할 수 있다.

상기 약학적 조성물을 함유하는 약제학적 제제를 제조하기 위해서, 활성 화합물은 생리학적으로 내성이 있는 부형제 및/또는 희석제 및/또는 보조제와 함께 바람직한 방식으로 지시된 양으로 제형화된다.

부형제 및 보조제의 예는 젤라틴, 자당 또는 락토오스 같은 천연 당, 레시틴, 펙틴, 전분(예를 들면, 옥수수 전분 또는 아밀로오스), 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 아라비아 고무, 알긴산, 틸로오스, 활석, 리코포듐, 살리실산, 인산수소칼슘, 셀룰로오스, 메톡시프로필셀룰로오스 같은 셀룰로오스 유도체, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 탄소원자수 12 내지 22개의 지방산, 에멀션화제, 오일 및 지방, 특히 또한 포화 지방산의 식물성 글리세롤 에스테르 및 폴리글리세롤 에스테르, 1가 또는 다가 알콜 및 폴리에틸 렌 글리콜 같은 폴리글리콜, 탄소 원자 수 1 내지 20개의 1가 지방족 알콜, 또는 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니톨 같은 다가 알콜을 갖는 탄소 원자 수 2 내지 22개의 지방족 포화 또는 불포화 지방산의 에스테르가 있다.

추가로 적합한 보조제는 또한 붕해를 야기하는 물질(소위 붕해제), 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸전분 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로오스가 있다. 공지된 피복 물질을 또한 사용할 수 있다. 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이의 에스테르의 중합체 및 공중합체, 제인(zein), 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 석시네이트, 쉘락 등이 있다.

피복 물질로서 적합한 가소제는 시트르산 에스테르 및 타르타르산 에스테르, 글리세롤 및 글리세롤 에스테르, 다양한 쇄길이의 폴리에틸렌 글리콜이 있을 수 있다.

액제 및 현탁제와 같은 액상 제제는 물 또는 알콜 및 지방알콜과 같은 생리학적으로 허용 가능한 유기 용매 중에서 제제화 할 수 있다.

상기 액상 제제는 솔베이트 칼륨, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 또는 프로필 4-하이드록시벤조에이트 같은 보존제, 아스코르빈산 같은 항산화제 및 페퍼민트 오일 같은 방향 강화제를 더 포함할 수 있다.

액상 제제의 제조에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리솔베이트 80 같은 공지되고 통상적인 용해제, 또는 에멀션화제를 사용할 수 있다.

적합한 부형제 및 보조제의 추가적인 예는 문헌을 참조할 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields].

본 발명의 치료제 조성물은 상기 활성성분인 파미드로네이트(Pamidronate)를 기준으로 성인에게 1㎍/kg/일 내지 200mg/kg/일 투여할 수 있으며, 질병의 심각정도에 따라 증감할 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.

실시예 1

본 실시예에서는 골다공증 치료제인 pamidronate를 요통증을 갖고 있는 환자들에게 투여한 후 결과관찰을 하였다. 환자들에게 30mg의 pamidronate를 1개월 마다 1회 정맥투여하였으며, 1998년 11월부터 2004년 8월까지 pamidronate로 치료받은 환자 39명을 대상으로 하여 통증 완화정도를 평가하였다. 최소 3개월 이상 치료받은 환자를 대상으로 하였으며, 치료의 대상은 퇴행성 척추증, 경도의 척추 전방전위증, 추간판 장해, 추간관절증 등 만성 요통증 환자를 대상으로 하였으며, 요추관 협착증 등 신경증상이 있는 환자들은 제외하였다. 평가방법은 VAS, ADL 및 Macnab 방법을 이용하여 평가하였다. 구체적으로 VAS (Visual Analog Scale)는 10cm 길이의 선을 종이에 긋고, 환자에게 자신이 현재 느끼는 통증의 정도를 그 선위에 표시하게 하는 방법으로 0: no pain ~ 10: 자신이 경험한 최대의 pain이다. ADL (Activities of Daily or Living)은 6개 항목(a: bending down to pick up light weight objects, b: reaching for objects just above the head, c: getting up from lying down, d: putting on socks or stockings, e: getting in and out of a automobile, f: standing for 2 hours)에 각각 0~3 point 부여하여 합산하는 방법으로 0: no difficulty / 1: some difficulty / 2: much difficulty / 3: unable to perform이다(예시: a3b3c2d3e1f2 = 총 14 point). Macnab은 통증완화정도를 4등급(1: 아주 좋음, 2: 좋음, 3: 보통, 4: 잘모르겠음)으로 나누어 평가하는 것이다. 그 평가결과는 다음 표 1과 같다.

[표 1] VAS, ADL 및 Macnab 방법을 이용한 평가 결과

주) A: 퇴행성 척추증, B: 경도의 척추 전방전위증, C: 추간판 장해, D: 추간관절증 등 만성 요통증

상기 표들에서 보여지듯이, 치료받은 환자의 치료전 통증점수(VAS)는 7.13 이였으며, 치료후 4.97로 감소하였으며, ADL은 8.32에서 6.08로 감소하였다. 환자의 만족도 (Macnab)는 좋음 이상이 24명이였으며, 변화가 없다는 7명이였다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면 pamidronate는 일반 골다공증 치료뿐만 아니라 요통의 감소에도 뛰어난 효과가 있으며 요통이 동반된 골다공증 환자에게 투여 시 효과적일 것으로 사료된다. 또한, 본 발명에 따르면 기존 경구 Bisphosphonate 제재에서 볼 수 있었던 위장장해 등의 부작용을 염려할 필요가 없으며, 치료용량에서Mineralization 억제 작용이 없으므로 장기투여도 가능하다.

Claims (2)

1. 파미드로네이트(Pamidronate)를 유효성분으로 함유하는 요통증 치료제.
2. 제 1항에 있어서, 요통증은 퇴행성 척추증, 경도의 척추 전방전위증, 추간판 장해, 추간관절증인 것을 특징으로 하는 요통증 치료제.

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