NO178484B - Fremgangsmåte for å opplöseliggjöre et polyenantibiotika samt for fremstilling av liposomer inneholdende et polyenantibiotika - Google Patents
Fremgangsmåte for å opplöseliggjöre et polyenantibiotika samt for fremstilling av liposomer inneholdende et polyenantibiotika Download PDFInfo
- Publication number
- NO178484B NO178484B NO884989A NO884989A NO178484B NO 178484 B NO178484 B NO 178484B NO 884989 A NO884989 A NO 884989A NO 884989 A NO884989 A NO 884989A NO 178484 B NO178484 B NO 178484B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amphotericin
- liposomes
- solution
- polyene
- complex
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002459 polyene antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 21
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims abstract description 63
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims abstract description 59
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 15
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims description 3
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 16
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 10
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 22
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 12
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 11
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 11
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 11
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 5
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- -1 distearoylphosphatidylglycerol sodium salt Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 208000037026 Invasive Fungal Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical compound CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010051590 Hepatosplenic candidiasis Diseases 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000005112 continuous flow technique Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZAASRHQPRFFWCS-UHFFFAOYSA-P diazanium;oxygen(2-);uranium Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[U].[U] ZAASRHQPRFFWCS-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LHCZDUCPSRJDJT-UHFFFAOYSA-N dilauroyl phosphatidylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC LHCZDUCPSRJDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 206010052366 systemic mycosis Diseases 0.000 description 1
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
- A61K47/544—Phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for å oppløseliggjøre et polyenantibiotika. I et annet aspekt, vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av liposomer som inneholder et polyenantibiotika. Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.
Systemiske soppinfeksjoner er en hovedårsak til dødelighet hos cancerpasienter og andre individer med svekket immunsystem. Dessverre utelukker soppinfeksjoner svært ofte behandling fordi de få legemidlene som ødelegger sopp er ekstremt giftige for verten. Pga legemidlenes giftighet, bør de lavest mulige effektive doser gis. Fordi legemidlene fortynnes i blodet og fordi store mengder legemiddel nedbrytes eller utskilles eller opptas av uinfisert vev, blir og må dessverre store doser i realiteten gis dersom behandlingen skal være effektiv.
Den foretrukne behandling av systemiske soppinfeksjoner er primært begrenset til to legemiddelgrupper: polyenantibiotika slik som-Amphotericin B og nystatin, og imidazolene slik som ketakonazol og mikonazol. Polyen-antisopp-antibiotika bindes lett til sterolkomponenter hos vertscellene og fører til nedbrytning av membranen, cellepermeabilitet og lysing. Amphotericin B er således blitt assosiert med akutt hemolytisk krise. Videre, fordi den er spesielt giftig overfor nyrevev, er den blitt assosiert med irreversibel renal ødeleggelse og til og med nyresvikt, ved terapeutiske dosemengder. Medoff, G. , Kabayashi, G. (1980) "Strategies in treatment of systemic fungal infection". New England Journal of Medicin 302: 145-55; Cohen, J. (1982) "Antifungal chemotherapy". Lancet ii: 532- 37; Graybill, J. R-, Craven, P. C. (1983); "Antifungal agents used in systemic mycosis: activity and therapeutic use". Drugs 25: 41-62.
Et viktig mål med medisinsk forskning er å overvinne proble-mene som omfatter behovet for et kompromiss mellom doser som, på den ene siden, er høye nok til å kontrollere infeksjonen, og som, på den annen side, gir uaksepterbar ødeleggelse av friskt vev. Man har nylig funnet at de nødvendige medisin-doser kan gis til det syke vev mens friskt vev holdes utenfor, ved anvendelse av visse liposomale preparater. I tillegg har man funnet at legemidler kan innlemmes i liposomer, som er mikroskopiske avleverings-vesikler og som delvis består av fosfolipider. Se US patent nr 4.663.167 - "Composition and Method for treatment of Disseminated Fungal Infections in Mammals", gitt i den foreliggende ansøkning som referanse, og Vestar Research Inc. NO patentsøknad, nr. 873492, "Improved Treatment of Systemic Fungal Infections with Phospholipid Particles Encapsulated Polyene Antifungal Antibiotics", også innlemmet heri som referanse og som omhandler liposomale avleveringsvesikler som delvis utgjøres av fosfolipider.
Fosfolipider danner lukkede, væskefylte hulrom når de blandes med vann. Fosfolipidmolekyler er polare, med et hydrofilt ioniserbart hode og en hydrofob hale bestående av lange fett-syrekjeder. Således, når tilstrekkelig mange fosfolipidmolekyler er i forbindelse med vann, vil halene spontant samle seg for å holde vannet ute mens de hydrofile fosfathoder danner bindinger med vannet.
Resultatet er et dobbeltlag hvori fettsyrehalene peker inn i den nylig dannede membranens indre og de polare hodene peker mot det vandige medium. De polare hodene på den ene overflaten av membranen peker mot liposomens vannholdige indre og den på den andre overflaten peker hodene mot den vandige ytre omgivelse. Det er denne kjemiske tendens til å danne væskefylte hulrom som gjør at liposomen kan utstyres med medikament. Når liposomene dannes, vil vannløselige molekyler innlemmes i det vannholdige indre, og lipofile molekyler vil ha en tilbøyelighet til å innlemmes i lipid-dobbeltlaget. Liposomene kan enten være multilamellære, lik en løk med væske som separerer mange lipid-dobbeltlag, eller unilamellær, med et eneste dobbeltlag som omgir et fullstendig flytende sentrum.
Ved studier på mus er Amphotericin B, innlemmet i liposomer, vist å kunne behandle systemiske soppinfeksjoner mer effektivt enn når det gis som et fritt legemiddel. Liposomer er ikke giftige i seg selv, og de beskytter det som er innlemmet i dem fra nedbrytning eller fortynning. Således antas det at liposomer avleverer konsentrerte doser av antisopp-antibiotika i det syke vev uten den giftighet som ellers er assosiert med fritt sirkulerende legemidler. Derfor kan legemiddeldoser av liposomal Amphotericin B overskride den maksimalt tolererte dose av fritt Amphotericin B. Mehta, R. (1982). Amphotericin B er giftig for soppceller men ikke for pattedyrceller. Bio-chimica et Biophysica Acta 770: 230-34. Liposomal innkapslet Amphotericin B er også vist til å være en effektiv behandling for murine systemiske soppinfeksjoner, omfattende Candidiasis, Cryptococcosis og Histoplasmosis. Graybill, J. R. et al
(1983) "Treatment of murine cryptococcosis with liposomal associated Amphotericin B". Journal of Infectious Diseases 145: 748-52; Taylor, R. L. et al (1982) "Amphotericin B in liposomes: A novel therapy for histoplasmosis". American Review of Respiratory Diseases 125: 610-611.
Liposomal Amphotericin B har også vist effektivitet i humane pasienter, og kan redde liv når andre behandlinger mislykkes, omfattende fritt sirkulerende Amphotericin B. Systemiske soppinfeksjoner ses vanligvis hos mennesker hvis immunsystem er nedsatt pga sykdom eller immunundertrykkende legemiddel-terapi. Som nevnt over, er disse infeksjoner en vanlig døds-årsak hos individer med medfødte mangler i immunsystemet eller hos cancerpasienter som gjennomgår kjemoterapi. Det som for-årsaker disse soppinfeksjoner er ofte endogene sopp som be-traktes som harmløse hos friske individer, men som ikke er det hos pasienter med svekket motstand. Lopez-Berestein, G et al
(1987) "Treatment of hepatosplenic Candidiasis with liposomal Amphotericin B". Journal of Clinical Oncology 5: 310-17.
På grunn av de kjemiske egenskaper til polyen-antisopp-antibiotika har det dessverre hittil ikke vært mulig å fremstille liposomal Amphotericin B i kommersielle mengder. Disse antisopp-midler kalles polyener fordi de inneholder fra 3-7 konjugerte dobbeltbindinger i den alifatiske kjeden som utg- '-r en stor laktonring. Dobbeltbindingene er innlemmet på en side av ringen av 2 6-44 karbonatomer og på den motsatte side av ringen er 6-12 hydroksylgrupper til stede. I tillegg, inneholder disse molekyler spesifikke karboksylsyregrupper og amingrupper. Amphotericin B og nystatin har f. eks både et aminosukker og en karboksylsyregruppe. Polyen-områdene i molekylet er selvfølgelig hydrofobe og lipofile mens polyolen og de ioniserbare områder er hydrofile og lipofobe. Disse molekyler kalles således amfifiler. I tillegg, pga karboksyl-syregruppen og amingruppen, kan Amphotericin B virke som en Lowry-Brønsted-syre eller protondonor, eller som en Lowry-Brønsted-base eller proton-akseptor. Kombinasjonen av disse funksjonaliteter gjør at polyener er lite oppløselige i vann og i de fleste organiske løsningsmidler. Benett, J. E. (1974) "Chemoterapy of systemic mycoses". New England J. Medicine 290: 320-23.
Det har vært det vedvarende problem med uoppløselighet av polyen-antisopp-antibiotika generelt og spesielt av Amphotericin B som tidligere har begrenset den kjente teknikk. Liposomal Amphotericin B-dannelse var tidligere generelt begrenset til to metoder som er beskrevet under, og de var hverken gjennomførbare for produksjon i kommersiell skala eller de viste stabilitet over et lengre tidsrom eller så stor reduksjon i giftighet som preparatene omtalt heri.
En av de tidligere kjente metoder krever at Amphotericin B først oppløses i et stort volum av et flyktig organisk løsn-ingsmiddel slik som metanol. Til denne løsning tilsettes så den lipide blanding oppløst i et flyktig organisk løsnings-middel slik som metanol og/eller kloroform. Løsningsmidlene må deretter fjernes fra blandingen for å danne en lipid Amphotericin B-film. Fjerning av løsningsmidlene vil kunne gjen-nomføres ved hjelp av en rekke metoder, men vanligvis ved avdamping til tørrhet i en rundbunnet kolbe under vakuum eller nitrogen. Taylor, R. L. (1980) "Amphotericin B in liposomes: A novel therapy for histoplasmosis". Am. Review Respiratory Disease 125: 610-11; Graybill, J. R. et al (1982) "Treatment of murine crytococcosis diseases". J. Infectious Diseases 145: 748-52; Lopez-Berestein, G. (1983) "Treatment and propyl-axia in disseminated infection due to Candida albicans in mice with liposome-encapsulated Amphotericin B". J. Infectious Diseases 147: 939-45; US Pat. No. 4.663.167 - "Composition and method for treatment of disseminated fungal infections in mammals".
De tidligere kjente metoder krevde således fjerning av store volum organisk løsningsmiddel, og fremstilling av en lipid-Amphotericin B-film, et ekstratrinn som er eliminert ved den foreliggende oppfinnelse. Dessuten, var de tidligere kjente metoder kun gjennomførbare i adskilte batcher og kunne ikke underkastes den kontinuerlige strømningsprosess ifølge foreliggende oppfinnelse. Dette er to ufordelaktigheter som industrien lenge har forsøkt å overvinne.
I en annen metode for dannelse av liposomal Amphotericin B oppløses lipidblandingen i kloroform eller et annet løsnings-middel og avsettes og tørkes på sidene av en rundbunnet kolbe eller vesikelflate. En løsning av Amphotericin B oppløst i en liten mengde dimetylsulfoksyd adderes deretter til den tidligere avsatte lipidfilmen. Den oppnådde blanding vil deretter måtte dialyseres mot en bufret saltløsning eller en annen løsning for å fjerne dimetylsulfoksydet og ikke-innlemmet Amphotericin B. Prosedyren var svært tidkrevende og dyr, og resulterte typisk i innlemmelse av kun 70 % av initial Amphotericin B. Tremblay, C. et al (1984) "Efficacy of liposome-intercalated Amphotericin B in treatment of systemic Candidiasis in mice". Antimicrobial Agents and Chemotherapy 26: 170-73.
Dansk uti.skrift DK 163277B beskriver videre komplekser av fosfolipid (kardiolipin) og legemiddel (antracyklinglykosid) som innkapsles i liposomer omfattende fosfolipid og kolesterol .
Før den foreliggende oppfinnelse var det ikke mulig å oppløse
Amphotericin B i små mengder flyktig løsningsmiddel, slik at en økt produksjon kunne gjennomføres kommersielt. Den foreliggende oppfinnelse gjør det også mulig å forstøvningstørke den liposomale løsning av oppløst Amphotericin B-fosfolipid, og således gjøre kommersielle mengder praktisk tilgjengelige ved å fjerne de utførlige og tidkrevende trinn som er beskrevet detaljert i det foregående.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for å oppløseliggjøre et polyenantibiotika, som er kjennetegnet ved at det dannes et oppløselig kompleks av polyenet og et fosfolipid i et surgjort organisk løsningsmiddel med en pH på 4,5 eller lavere.
Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av liposomer som inneholder et polyenantibiotika som er kjennetegnet ved at den omfatter å hydratisere et tørket kompleks av polyenantibiotika og et fosfolipid, dannet i et surgjort organisk løsningsmiddel, for å fremstille liposomer med en diameter mindre enn 0,2 |im dispergert i en vandig løsning med en pH mindre enn 5,5.
Følgelig er det et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for å oppløseliggjøre amfifile legemidler.
Et annet formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for innkapsling av polyen-antisopp-antibiotika i liposomer.
Mere spesielt er det et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en bedre fremgangsmåte for fremstilling av liposomal Amphotericin B, og som er kommersiell gjennom-førbar .
Et særlig formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av liposomal Amphotericin B med redusert giftighet.
Hvordan disse og andre formål med den foreliggende oppfinnelse gjennomføres, vil klart fremgå fra den detaljerte beskrivelse som følger.
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er trin-nene som omfatter enten avdamping av store volumer flyktig løsningsmiddel hvor antibiotika i det minste er minimalt opp-løst, eller fjerning av et ikke-flyktig løsningsmiddel hvor antibiotika og lipid er oppløst, typisk ved dialyse, blitt eliminert. I stedet er det ved fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse tilveiebragt et nytt og anvendbart lipofilt kompleks av et polyenantibiotika som overvinner de tidligere problemer vedrørende uoppløselighet. I tillegg er det ved den foreliggende oppfinnelse tilveiebragt en ny og anvendbar fremgangsmåte for fremstilling av liposomer som inneholder et polyenantibiotika som passende kan anvendes for å øke produksjonen til kommersielle mengder. Disse liposomene har økt stabilitet og nedsatt giftighet.
I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er det nye oppløselig kompleks dannet mellom Amphotericin B og distearoylfosfatidylglyserol som er protonert under oppløsning i en løsning av kloroform og metanol som er surgjort til en pH fra 1,0 til 3,0. Amphotericin B-fosfolipid-komplekset, kan, mens det er i løsning i den lille mengde surgjort kloroform og metanol, blandes med fosfatidylcholin og kolesterol og reproduserbart sprøytetørkes under kontrollerte betingelser til å gi et lipidpulver som lett bearbeides til liposomer ved anvendelse av en vandig buffer-løsning som har en pH slik at pH i sluttløsningen er mindre enn 5,5, foretrukket mellom 4,5 og 5,5. Følgelig tillater den foreliggende oppfinnelse kommersiell øking av nye materialer for lipsomal produksjon. Videre, kan liposomene som er dannet i uoverensstemmelse med oppfinnelsen frysetørkes og lagres for senere rehydratisering og injeksjon uten betydelig forandring i størrelse eller giftighet. Fordelene med den foreliggende oppfinnelse vil klart fremkomme fra den etterfølgende detaljerte beskrivelse.
Distearoylfosfatidylglyserol eller andre homologe fosfatidyl-glyseroler, slik som dilaurylfosfatidylglyserol eller dimyristoylfosfatidylglyserol oppløses i en oppløsning av like volumdeler kloroform og metanol og surgjøres før dannelse av det nevnte oppløselige kompleks med Amphotericin B. 2,5 N saltsyre tilsettes til distearoylfosfatidylglyserol-natrium-saltløsningen i metanol:kloroform (1:1) for å justere pH til mellom 1,0 og 3,0, som målt på et forhåndsvætet pH-papir, før blanding med Amphotericin B, for derved å surgjøre fosfolipidet. Amphotericin B, eller andre polyener slik som tetraen, pentaen eller heksaen suspenderes i en oppløsning av like volumdeler kloroform og metanol og tilsettes deretter til den sure distearoylfosfatidylglyserolløsningen. Kompleksdannelsen forenkles ved at løsningen varmes forsiktig til omtrent 65°C. På dette trinn, kan konsentrasjonen av Amphotericin B være over 45 mg/ml.
I den oppnådde løsning kan ytterligere lipider slik som fosfatidylcholiner også oppløses. Kolesterol eller et annet sterol, slik som ergosterol, stigmosterol eller androsteron, inkluderes for å forbedre stabiliteten av de resulterende liposomer, og således holde liposomet intakt under sirkulasjon i blodstrømmen. Løsningen er gjennomsiktig orange. Amphotericin B-konsentrasjonen i sluttløsningen er typisk større enn 25 mg/ml, og totalt oppløst faststoff er 15 - 20 vekt%.
Blant de ytterligere fosfatidylcholiner som kan oppløses i den sure løsning av Amphotericin B - fosfatidylglyserolkomplekset er hydrogenert egg-fosfatidylcholin, hydrogenert soyalecitin og distearoyl- eller dipalmitoyl-fosfatidylcholin slike foretrukne materialer. Hydrogenerte naturlige fosfolipider eller mettede alifatiske fosfolipider antas å virke bra fordi mang-elen på dobbeltbindinger i sidekjedene anses å gjøre liposomene resistente overfor oksydasjon og mere fysisk stabile.
De organiske løsningsmidler kan fjernes fra løsningen ved roterende avdamping i en rundbunnet kolbe idet man oppnår en tørr film som består av komplekset og andre lipidmaterialer. Andre ekvivalente metoder for fjerning av løsningsmidlet er også passende, slik som tørking under vakuum. Alternativt kan løsningen tilføres til en forstøvningstørker og løsningsmidlet fjernes i en kontinuerlig prosess for fremstilling av store mengder av et frittstrømmende gult pulver for liposomfremstilling. Dette nye kompleks tilveiebringes således den kontinuerlige produksjonsmuligheten som industrien lenge har ventet på.
Etter at de siste spor av organiske løsningsmidler er fjernet kan det tørkede lipidkomplekspulveret lagres for senere anvendelse som et utgangsmaterial for liposomfremstilling. Dette produkt frembyr det nødvendige lagringsstabilitet som tidligere ikke var tilgjengelig for industrien. Det er således ikke nødvendig å foreta de innledende kjemiske trinn hver gang man ønsker liposomer.
Liposomfremstillingen gjennomføres ved først å hydratisere passende mengder av lipidkomplekspulveret med én vandig buffer, foretrukket ved omtrent 65°C. Vandige bufferløsninger kan også inneholde salter slik som natriumklorid, eller sakkarider slik som dekstrose eller laktose, for å oppnå enhver ønsket osmolaritet. pH i løsningen reguleres forsiktig til å oppnå en sluttløsning med en pH mindre enn 5,5, generelt mellom 2,0 og 5,5 og foretrukket mellom 4,5 og 5,5.
Liposomer dannes deretter ved anvendelse av skjærkraft. En typisk skjærkraft kan oppnås ved anvendelse av lydbehandling eller homogenisering, eller ved frysing og tining, ved bort-dialysering av detergentløsning fra lipider eller ved andre kjente metoder som anvendes for å fremstille liposomer. Størrelsen av liposomene, såvel som om de er multilamellære eller unilamellære, kan reguleres ved anvendelse av en rekke kjente teknikker omfattende varigheten av lydbehandling, se Gregoriadis, G.A. "Simple Procedure to Preparing Liposomes Capable of High Encapsulation Efficiency Under Mild Condit-ions". Liposome Technology, Gregoriadis, G. A. (ed.) CRC Press: Boca Raton, Florida (1983). Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt egnet for økt produksjon av små unilamellære liposomer som er omtalt i Vestar Research, Inc. NO patentsøknad nr. 873492 "Improved Treatment of Systemic Fungal Infections with Phospholipid Particles Encap-sulating Polyene Antifungal Antibiotics", og som er innlemmet heri som referanse. Slike små liposomer kan steriliseres ved filtrering da deres diameter er mindre enn 0,2 \ im. Praktisk talt alt opprinnelig Amphotericin B blir assosiert med lipo-somf raks j onen når denne teknikk anvendes.
Disse liposompreparater, når de dannes i sakkaridløsninger slik som 9 % laktose, kan frysetørkes i rør under passende betingelser til å danne en tørket gul kake eller plugg av material. Senere kan vann innføres i røret for å oppløse den faste kaken og danne en suspensjon av Amphoteracin B-liposomer som er passende for injeksjon. Frysetørkingen gir således klinikeren den betydelige fordel med økt anvendelighet.
Amphotericin B og andre polyen-antisopp-antibiotika er amfifile. En side av den makrocykliske forbindelse består av en rekke ikke-substituerte hydrokarboner med dobbeltbindinger mens den motsatte side er substituert med hydroksylgrupper. Således er molekylene tilbøyelig til å utvise polaritet, hvor den ene side er lipofil og hydrofob og den andre side er lipofob og hydrofil.
Videre har Amphotericin B en karboksylgruppe, en Lowry-Brønsted syre og en amingruppe, en Lowry-Brønsted base. Derfor, i et nøytralt pH-område fra 5 til 9, er karboksylgruppen tilbøyelig til å oppgi et proton mens amingruppen vil akseptere protonet. Nettoresultatet er at molekylet forblir nøytralt og ikke-ladet mens det samtidig har to ioniserte eller ladede grupper - en negativt ladet karboksylgruppe og en positivt ladet amingruppe. I det samme nøytrale pH-området er fosfolipidmolekyler, slik som distearoylfosfatidylglyserol, ladet. De har en ionisert fosfatgruppe som gir molekylet en negativ ladning. Likeledes er slike fosfolipidmolekyler amfifile ved at de lange alifatiske halene er hydrofobe og lipofile mens det ioniserbare fosfathodet selvfølgelig er hydrofilt og lipofobt.
Når fosfolipidmolekylet imidlertid oppløses i et protisk løsningsmiddel med pH mellom 1,0 og 3,0, vil f osf olipidmole-kylet være tilbøyelig til å akseptere et proton og således danne et forholdsvis nøytralt molekyl. Når Amphotericin B deretter tilsettes til den ovennevnte surgjorte løsning, vil protonet i fosfatgruppen overføres til karboksylgruppen i Amphotericin B. Resultatet er at Amphotericin B-molekylet har en netto positiv ladning. I tilknytning til dette, vil fosfo-lipidets fosfatgruppe oppgi et proton og bli negativt ladet. De således dannede, motsatt ladede molekyler tiltrekker grupper som er motsatt ladet og danner et ionepar.
Den molekylære tiltrekning mellom Amphotericin B og fosfatidylglyserol økes således i stor grad. De alifatiske hydro-karbonkjeder i fosfolipidene tiltrekkes, ved hjelp av hydro-' fobe interaksjoner, til den lange kjede av ikke-substituerte dobbeltbindinger i polyenet. I det spesifikke tilfellet med Amphotericin B, er molekylet et heptaen med 7 dobbeltbundne karbonatomer langs en ikke-substituert del med 16 karbonatomer. I det spesifikke tilfellet med distearoylfosfatidylglyserol er der 16 ikke-substituerte metylengrupper mellom estergruppen og den terminale metylgruppe.
I tillegg til de hydrofobe interaksjoner, danner ioniserte grupper en sterk forbindelse. Under de proton-forhold som beskrevet over, vil Amphotericin B ha en positiv ladning og fosfatidylglyserol vil ha en negativ ladning. Således vil fosfatidylglyserol og Amphotericin B danne en sterk forbindelse.
Det sterkt bundne kompleks som således er dannet er svært oppløselig i små mengder av et organisk løsningsmiddel. Således har ufordelaktighetene med de ovennevnte metoder i henhold til den kjente teknikk blitt overvunnet. Se f. eks US patent nr 4.663.167, 1987, Lopez-Berestein et al. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for økt produksjon, noe som industrien lenge har ventet på.
Et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse er at Amphotericin B-fosfatidylglyserol-komplekset vil assosiere med fosfatidylcholin og kolesterol under formulering og vil ikke falle ut i løsningen av organisk løsningsmiddel. Videre, dersom pH til dette organiske løsningsmiddel holdes ved 4,5 eller mindre, fortsetter komplekset å være stabilt og sterkt assosiert. Under liposomhydratisering, reguleres pH i den vandige buffer til å gi en løsning med en endelig pH som foretrukket er mellom 4,5 og 5,5. Med denne pH, er Amphotericin B-lipid-komplekset meget stabilt og har en stor affinitet for lipid-dobbeltlaget hvori det blir innlemmet. Resultatet er en nedsettelse av akutt giftighet som vist ved hjelp av følgende tabell 1:
Således oppnås en betydelig nedsettelse av giftighet ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Nedsettelsen av giftighet tillater at økte terapeutiske doser trygt kan tilføres, noe som således gir svært forbedrede Amphotericin B-behandlingsmetoder. Se US patent nr. 4.663.167, 1987, Lopes-Berestein et al.
Videre er det assosierte kompleks meget stabilt ved lagring. Liposomene som enten er dannet fra en film eller forstøvnings-tørket pulver, etter hydratisering med en sakkaridbuffer, kan frysetørkes. Den frysetørkede kake kan foretrukket lagres i et sterilt frysetørkingsrør og kan senere rehydratiseres med sterilt vann for injeksjon. De rekonstituerte liposomer beholder sin terapeutiske effekt.
EKSEMPEL 1
Dannelse av Amphotericin B - fosfatidylglyserol-kompleks 632,7 mg distearoylfosfatidylglyserolnatriumsalt (Avanti Polar Lipids, Birmingham, Alabama) ble oppløst i 4 ml av en opp-løsning av like' volumdeler kloroform og metanol ved 65°C.
300 [il 2,5 HC1 ble tilsatt til løsningen. 375,9 mg Amphotericin B (Squibb Pharmaceuticals, New Brunswick, New Jersey) ble først suspendert i 4,0 ml av en oppløsning av like volumdeler kloroform og metanol, og deretter ble suspensjonen tilsatt til den surgjorte DSPG-løsning. Det lipofile Amphotericin B - DSPG-kompleks ble dannet med oppvarming til 65°C i noen minutter, noe som ga en orange løsning av oppløst Amphotericin B-kompleks med en pH på omtrent 1,5, Konsentrasjonen av Amphotericin B var omtrent 45 mg/ml.
1598,4 mg hydrogenert eggfosfatidylcholin (Avanti Polar Lipids) ble oppløst i 4,5 ml av en oppløsning av like volumdeler kloroform og metanol ved 65°C til å gi en klar løsning. 393 mg kolesterol (Sigma Chemical Co.) ble også oppløst i 4,5 ml av en oppløsning av like volumdeler kloroform og metanol ved 65°C til å gi en klar løsning. Kolesterolløsningen og løsningen av hydrogenert eggfosfatidylcholin ble deretter blandet med løsningen av Amphotericin B - DSPG-komplekset og ga en gjennomsiktig orange løsning. 175 ul 2,5 M NaOH ble deretter tilsatt til løsningen til å gi en pH på omtrent 4,5. Vekten av totalt oppløste faste forbindelser var mellom 15 og 20 % på en vekt til volum basis.
Formuleringene i dette eksempel hadde følgende molforhold:
Dette viser at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen likeledes er passende for andre formuleringer. Molforholdet mellom den primære lipidkomponent og sterol kan variere fra minst 1:100 til 4:1. Likeledes kan molforholdet mellom polyen og ladet fosfolipid minst variere fra 0,5:1 til 4:1.
Dannelse av forstøvninqstørket pulver. Lipidløsningen som inneholder det nye Amphotericin B - DSPG-komplekset inneholder bare små mengder organisk løsningsmiddel og kan følgelig forstøvningstørkes til et pulver på en måte som gjør fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen meget godt egnet for fremstillingsprosedyrer med kontinuerlig strømning. Oppfinnelsen tillater således økt produksjon av liposomer sammen-lignet med den tidligere kjente teknikk. Det således dannede forstøvningstørkede pulver kan lagres.
I en foretrukket utførelsesform ble lipidløsningen inneholdende Amphotericin B - DSPG-komplekset pumpet som fine dråper inn i forstøvningstørkeapparatet med en innføringstemperatur på 45°C. Man oppnår et frittstrømmende gult til lett orange pulver. Det således dannede pulver ble samlet og lagret ved
-20°C i en eksikator.
Fremstilling av Amphotericin B- liposom
Det lagrede pulver kan deretter hydratiseres i enhver mengde og anvendes når som helst til å danne liposomer for behandling av soppinfeksjon. I en foretrukket utførelsesform, er det ønskelig å samtidig sterilisere det ferdige liposom-preparat. Således ønsket man små unilamellære vesikler som kunne steriliseres ved filtrering gjennom et filter med porestørrelse på 0,22 um. 15 g av det forstøvningstørkede pulver ble hydratisert i 750 ml vandig buffer av 9 % (vekt/volum) laktose inneholdende 10 millimolar natriumsuccinat ved pH 5,5 oppvarmet til 65°C i 40-60 minutter. Skjærkraften som var nødvendig for å danne små unilamellære vesikler ble tilveiebragt ved at blandingen ble underkastet en emulgeringsteknikk hvor det ble anvendt stor skjærkraft.
Karakterisering av liposomer
Komponentkonsentrasjonen for ovennevnte foretrukne utførelses-form ble bestemt ved hjelp av høytrykksvæskekromatografi som vist under. Gjennomsnittlig liposomdiameter ble bestemt til å være 38,3 nm ved hjelp av dynamisk lysspredning.
EKSEMPEL 2
Ytterligere formuleringer av AmB-liposomer
En rekke studier ble gjennomført for å evaluere virkningen av å forandre forholdene mellom de forskjellige komponenter i liposomformuleringen. Disse studier viste tydelig hvilken enestående fordel Amphotericin B-fosfatidylglyserolkomplekset tilveiebringer i liposomfremstiIlingen. Preparat 1 i tabell 1 hvor fosfatidylglyserol var utelatt, dannet således ikke AmB-liposom. Når distearoylfosfatidylglyserol imidlertid ble tilsatt i et molforhold som var 0,5 - 2,5 ganger det for Amphotericin B (preparater 2-6, tabell 1) ble liposomer dannet.
Viktigheten av det tilsatte kolesterol er vist i preparatene 7-10, tabell 1. Skjønt liposomer vil kunne dannes med Amphotericin B-fosfatidylglyserol-komplekset i fravær av kolesterol (preparat 7) eller med en lav kolesterolkonsentrasjon (preparat 8), var disse preparater giftigere enn preparatene 9 eller 10 hvor kolesterolinnholdet var økt. Således var molforholdet mellom kolesterol og fosfatidylcholin optimalt i området fra 1:4 til 1:1.
Alternativer til hydrogenert eggfosfatidylcholin ble undersøkt og resultatene er oppsummert i tabell 1, preparatene 11 og 12. Hydrogenert soyabønne-fosfatidylcholin og distearoylfosfat-idylcholin dannet tilfredsstillende Amphotericin B-liposomer.
Preparat 13 i tabell 1 viser at distearoylfosfatidylglyserol kan erstattes med dilauroylfosfatidylglyserol. Det lipidopp-løselige kompleks med Amphotericin B ble dannet og tilfredsstillende innlemmet i liposomer.
EKSEMPEL 3
Antisopp-effekt av Amphotericin B-liposomer.
360,1 mg av det forstøvningstørkede pulver ble hydratisert ved 65°C i 40 minutter med 9 % laktose inneholdende 10 mM succi-natbuffer, pH 5,62. Liposomer ble fremstilt ved hjelp av lydbehandling i 4 minutter med en 12,7 mM sonde ved 65°C under en nitrogenatmosfære. Tre etterfølgende liposombatcher ble fremstilt på samme måte. Etter sterilfiltrering, ble Amphotericin B-konsentrasjonen bestemt til 1,73 mg/ml.
For studier vedrørende den terapeutisk effekt ble grupper på 8 mus gitt intravenøse inokulasjoner av 3,5 x IO<5> Candida albicans gjærceller. 3 døgn etter infeksjon, ble dyrene behandlet med en enkel dose av enten fritt Amphotericin B eller liposomal Amphotericin B. En alvorlig systemisk infeksjon eksi-sterte hos dyrene som ikke var behandlet inntil 3 døgn etter infeksjon. Hver påfølgende gruppe ble behandlet med en økende dose medikament for å etablere en dose-responssammenheng. 29 døgn etter infeksjon, ble undersøkelsen evaluert med hensyn på overlevende dyr. Alle ubehandlede kontrolldyr døde 8 døgn etter infeksjon, med en gjennomsnittlig overlevelse på 7 døgn. Der var ingen dosenivåer av fritt Amphotericin B som ga overlevende dyr 2 9 døgn etter infeksjon. I motsetning til dette, var alle dyrene som var behandlet med 10 eller 15 mg/kg liposomal Amphotericin B fremdeles i live 42 døgn etter infeksjon. Den totale respons med hensyn til fri og liposomal Amphotericin B er vist i tabell 2.
EKSEMPEL 4
Stabilitet av liposomal Amphotericin B overfor frysetørking. Tilstedeværelsen av laktose eller andre sakkarider som hjelpestoff i liposomformuleringen omfattende Amphotericin B tjener til å stabilisere integriteten av liposomenes fysiske struktur under frysetørking. Således kan formuleringene som er beskrevet heri frysetørkes under passende betingelser, og den frysetørkede kake eller plugg kan oppløses på nytt med sterilt vann ved et senere tidspunkt.
Virkningen av frysetørkning på 4 separate preparater av liposom-Amphotericin B er evaluert. I alle tilfellene inne-holdt preparatet 9 % laktose som hjelpestoff. I noen tilfeller førte frysetørking og rehydratisering til at gjennomsnittlig liposomdiameter økte fra 40 nm til 70 nm. Akutt giftighet økte fra >30 mg/kg til 20 - 25 mg/kg Amphotericin B når rehy-dratiseringen ble gjennomført ved 22°C. Dersom det samme preparat imidlertid ble rehydratisert ved 65°C, var det ingen tilsynelatende reduksjon i giftighet (se forsøk 3, tabell 3).
Ytterligere resultater er oppsummert i tabell 3.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for å oppløseliggjøre et polyenantibiotika, karakterisert ved at det dannes et opp-løselig kompleks av polyenet og et fosfolipid i et surgjort organisk løsningsmiddel med en pH på 4,5 eller lavere.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at komplekset dannes i et organisk løsningsmiddel med en pH fra 1,0 til 3,0.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2, karakterisert ved at fosfolipidet er et fosfatidylglyserol.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at fosfatidylglyserolet velges fra gruppen bestående av distearoylfosfatidylglyserol, dilaurylfosfatidylglyserol og dimyristoylfosfatidylglyserol.
5. Fremgangsmåte som er angitt i krav 1 til 4, karakterisert ved at polyenantibiotikaet er Amphotericin B.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av liposomer som inneholder et polyenantibiotika,
karakterisert ved at den omfatter å hydratisere et tørket kompleks av polyenantibiotika og et fosfolipid, dannet i et surgjort organisk løsningsmiddel, for å fremstille liposomer med en diameter mindre enn 0,2 |lm dispergert i en vandig løsning med en pH mindre enn 5,5.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at den vandige løsning har en pH på 2,0 til 5,5.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 6 eller 7, karakterisert ved at polyenantibiotikaet er Amphotericin B.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 6 til 8, karakterisert ved at fosfolipidet er en fosfatidylglyserol.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at fosfatidylglyserolet velges fra distearoylfosfatidylglyserol, dilaurylfosfatidylglyserol og dimyristoylfosfatidylglyserol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11951887A | 1987-11-12 | 1987-11-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884989D0 NO884989D0 (no) | 1988-11-09 |
| NO884989L NO884989L (no) | 1989-05-16 |
| NO178484B true NO178484B (no) | 1996-01-02 |
| NO178484C NO178484C (no) | 1996-04-10 |
Family
ID=22384831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO884989A NO178484C (no) | 1987-11-12 | 1988-11-09 | Fremgangsmåte for å opplöseliggjöre et polyenantibiotika samt for fremstilling av liposomer inneholdende et polyenantibiotika |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6770290B1 (no) |
| EP (1) | EP0317120B1 (no) |
| JP (1) | JP2958774B2 (no) |
| KR (1) | KR970007187B1 (no) |
| AT (1) | ATE66598T1 (no) |
| AU (1) | AU598958B2 (no) |
| CA (1) | CA1339008C (no) |
| DE (1) | DE3864495D1 (no) |
| DK (1) | DK175052B1 (no) |
| ES (1) | ES2029330T3 (no) |
| GR (1) | GR3003050T3 (no) |
| HK (1) | HK119893A (no) |
| IE (1) | IE62110B1 (no) |
| NO (1) | NO178484C (no) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5320906A (en) * | 1986-12-15 | 1994-06-14 | Vestar, Inc. | Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient |
| GB8919172D0 (en) * | 1989-08-23 | 1989-10-04 | Univ Nottingham | Useful composition |
| CA2069635C (en) * | 1989-11-27 | 1998-05-05 | Junzo Seki | Fat emulsion |
| GB9007052D0 (en) * | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Skua Investments Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US20040175417A1 (en) * | 1990-10-19 | 2004-09-09 | Gilead Sciences, Inc. | Amphotericin B liposome preparation |
| WO1992007571A1 (fr) * | 1990-11-06 | 1992-05-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Procede de production d'une emulsion grasse |
| US5534502A (en) * | 1990-11-06 | 1996-07-09 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Process for producing fat emulsion |
| WO1992011841A1 (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-23 | Board Of Regents, The University Of Texas | Anti-hiv activity of liposomal nystatin and amphotericin b |
| EP0584063A1 (en) * | 1991-05-16 | 1994-03-02 | Vestar, Inc. | Methods for the administration of drugs |
| DE4305003A1 (de) * | 1993-02-18 | 1994-08-25 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung kolloidaler wäßriger Lösungen schwer löslicher Wirkstoffe |
| US5720973A (en) * | 1993-02-18 | 1998-02-24 | Knoll Aktiengesellschaft | Preparation of colloidal aqueous solutions of active substances of low solubility and a lipid therefor |
| IT1269569B (it) * | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Ugo Citernesi | Procedimento per la preparazione di complessi fra fosfolipidi e principi attivi utili per la produzione di liposomi e principi attivi e liposomi ottenuti con il procedimento |
| GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| GB9605915D0 (en) * | 1996-03-21 | 1996-05-22 | Univ Bruxelles | Liposome encapsulated amphiphilic drug compositions |
| CA2174803C (en) * | 1996-04-23 | 2000-07-11 | Jonathan P. Wong | Use of liposome encapsulated ciprofloxacin as an immunotherapeutic drug |
| GB9609779D0 (en) * | 1996-05-10 | 1996-07-17 | Univ Bruxelles | Freeze dried liposome encapsulated amphiphilic drug compositions and a process for the preparation thereof |
| EP1767195A3 (en) * | 1998-08-25 | 2007-04-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| AU758351B2 (en) * | 1998-08-25 | 2003-03-20 | Alkermes, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6428975B1 (en) * | 2000-01-14 | 2002-08-06 | Blue Ridge Pharmaceuticals, Inc. | Methods for determining the presence or absence of microorganisms in lipid-containing compositions |
| EP1278527A4 (en) | 2000-01-14 | 2003-04-09 | Intrabiotics Pharmaceuticals | DERIVATIVES OF POLYEN MACROLIDES, THEIR PRODUCTION AND USE |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| KR100743404B1 (ko) * | 2000-12-21 | 2007-07-30 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폴리엔 항균제의 폐 전달 |
| EP1443900B1 (en) * | 2001-11-13 | 2012-05-23 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Lipid carrier compositions with enhanced blood stability |
| MXPA05003616A (es) * | 2002-10-03 | 2006-01-24 | Univ Mississippi | Composiciones que comprenden anfotericina b altamente purificada. |
| US8648050B2 (en) * | 2002-10-03 | 2014-02-11 | University Of Mississippi | Methods and formulations for reducing amphotericin B treatment side effects |
| US8980310B2 (en) * | 2002-12-31 | 2015-03-17 | Bharat Serums and Vaccines, Ltd. | Non-pegylated long-circulating liposomes |
| WO2004064731A2 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | University Of Washington | Lipid-drug formulations and methods for targeted delivery of lipid-drug complexes to lymlplhoid tissues |
| DE10339358A1 (de) * | 2003-08-27 | 2005-03-24 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Liposomen zur Ausrüstung von Fasern und Textilien |
| KR20060123341A (ko) * | 2003-11-20 | 2006-12-01 | 데렉스 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | 친유성 아민 함유 약제를 포함하는 안정한 리포좀 조성물 |
| US20050169978A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-04 | Shu-Wen Fu | Wet-micro grinding |
| ITRM20040223A1 (it) * | 2004-05-07 | 2004-08-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Medicamento per il trattamento delle infezioni fungine, in particolare dell'aspergillosi. |
| WO2006014035A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Biospectrum, Inc. | Multiple layered liposome and preparation method thereof |
| US20090099031A1 (en) * | 2005-09-27 | 2009-04-16 | Stemmer Willem P | Genetic package and uses thereof |
| US7855279B2 (en) * | 2005-09-27 | 2010-12-21 | Amunix Operating, Inc. | Unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| CA2622441A1 (en) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Amunix, Inc. | Proteinaceous pharmaceuticals and uses thereof |
| US7846445B2 (en) * | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| US20070154546A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Zhang Jack Y | Sustained release pharmaceutical compositions |
| RU2457854C2 (ru) | 2005-12-30 | 2012-08-10 | Цзэньсунь (Шанхай) Сайенс Энд Текнолоджи Лимитед | Длительное высвобождение нейрегулина для улучшения сердечной функции |
| US20100068251A1 (en) * | 2006-10-10 | 2010-03-18 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof |
| US8592382B2 (en) * | 2007-05-25 | 2013-11-26 | The University Of British Columbia | Formulations for the oral administration of therapeutic agents and related methods |
| MX2010001684A (es) * | 2007-08-15 | 2010-04-21 | Amunix Inc | Composiciones y metodos para modificar propiedades de polipeptidos biologicamente activos. |
| MX362028B (es) | 2009-02-03 | 2019-01-04 | Amunix Pharmaceuticals Inc | Polipeptidos recombinantes extendidos y composiciones que comprenden los mismos. |
| ES2705249T3 (es) | 2009-06-08 | 2019-03-22 | Amunix Operating Inc | Polipéptidos reguladores de glucosa y métodos para su producción y uso |
| MX354555B (es) | 2009-06-08 | 2018-03-09 | Amunix Operating Inc | Polipeptidos de la hormona de crecimiento y metodos de preparacion y su uso. |
| US8956600B2 (en) * | 2009-08-10 | 2015-02-17 | Taiwan Liposome Co. Ltd. | Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol |
| AU2010290077C1 (en) | 2009-08-24 | 2015-12-03 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Coagulation factor IX compositions and methods of making and using same |
| WO2011050457A1 (en) * | 2009-10-26 | 2011-05-05 | The University Of British Columbia | Stabilized formulation for oral administration of therapeutic agents and related methods |
| EP2493918A4 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-10 | Ntf Therapeutics Inc | IMPROVED NEURTURINE MOLECULES |
| MX365184B (es) | 2010-12-21 | 2019-05-21 | Centro De Investig Y De Estudios Avanzados Del I P N | Nuevos compuestos analogos de la anfotericina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ES2771208T3 (es) | 2012-02-15 | 2020-07-06 | Bioverativ Therapeutics Inc | Composiciones de factor VIII y métodos de preparación y uso de las mismas |
| EP3549953A1 (en) | 2012-02-15 | 2019-10-09 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Recombinant factor viii proteins |
| WO2015023891A2 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Biogen Idec Ma Inc. | Factor viii-xten fusions and uses thereof |
| KR101484080B1 (ko) * | 2013-08-26 | 2015-01-19 | 동국제약 주식회사 | 봉입률과 저장안정성이 개선된 암포테리신 b를 함유한 리포좀 제제의 제조방법, 및 이로부터 제조된 리포좀 제제 |
| MX2016012168A (es) | 2014-03-25 | 2017-04-25 | The Government Of The Us Secretary Of The Army | Formulacion adyuvante no toxica que comprende una composicion de liposoma que contiene monofosforil-lipido a (mpla) y una saponina. |
| JP2015193580A (ja) * | 2014-03-31 | 2015-11-05 | テルモ株式会社 | アムホテリシンｂリポソームの製造方法 |
| DE102015102210A1 (de) | 2015-02-16 | 2016-08-18 | Heraeus Medical Gmbh | Antimykotischer polymerisierbarer Knochenzement und ein Verfahren zu seiner Herstellung |
| EA201890423A1 (ru) | 2015-08-03 | 2018-07-31 | Биовератив Терапьютикс Инк. | Слитые белки фактора ix, способы их получения и применения |
| EP3150196A1 (en) * | 2015-09-30 | 2017-04-05 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Process for the preparation of unilamellar liposomal composition |
| SG10202012205XA (en) | 2015-11-06 | 2021-01-28 | Adjuvance Technologies Inc | Triterpene saponin analogues |
| AU2018348214A1 (en) * | 2017-10-11 | 2020-04-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Genotype-agnostic rescue of cystic fibrosis with small molecule bicarbonate channels |
| SG11202001826YA (en) | 2017-10-16 | 2020-03-30 | Adjuvance Technologies Inc | Triterpene saponin analogues |
| WO2020028508A1 (en) * | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Ico Therapeutics Inc. | Solid oral formulations of amphotericin b |
| US11273124B2 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-15 | Brown University | Antifungal nanoparticles for targeted treatment of fungal infections |
| WO2023175454A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Pfizer Inc. | Methods for producing an adjuvant |
| WO2023205615A1 (en) * | 2022-04-18 | 2023-10-26 | ISHA Therapeutics LLC | Orally dissolving antimicrobial film compositions & methods of their use |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4394149A (en) | 1978-02-24 | 1983-07-19 | Szoka Jr Francis C | Plant nutriment compositions and method of their application |
| US4310505A (en) | 1979-11-08 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances |
| US4419348A (en) * | 1981-04-27 | 1983-12-06 | Georgetown University | Anthracycline glycoside compositions, their use and preparation |
| US4497791A (en) | 1983-02-10 | 1985-02-05 | Vestar Research Incorporated | Method for labeling phagocytic cells |
| GB2135647A (en) | 1983-02-15 | 1984-09-05 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| US4622219A (en) | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
| US4744989A (en) * | 1984-02-08 | 1988-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| US4978654A (en) * | 1984-04-16 | 1990-12-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Composition and method for treatment of disseminated fungal infections in mammals |
| US4663167A (en) * | 1984-04-16 | 1987-05-05 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Composition and method for treatment of disseminated fungal infections in mammals |
| PT78628B (en) | 1984-05-02 | 1986-06-18 | Liposome Co Inc | Pharmaceutical composition with reduced toxicity |
| US4880635B1 (en) | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
| DK482685D0 (da) | 1984-10-22 | 1985-10-21 | Hope Nat Medical Center | Fremgangsmaade til tilfoersel af micellulaere partikler, der indkapslerbilleddannende og kemoterapeutiske midler, til tumorer i et legeme |
| US4766046A (en) | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
| DK175531B1 (da) * | 1986-12-15 | 2004-11-22 | Nexstar Pharmaceuticals Inc | Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel |
| NZ223660A (en) | 1987-03-05 | 1990-11-27 | Liposome Co Inc | Low toxicity drug-lipid complexes; methods of making them; and method of determining their toxicity |
| US4950432A (en) * | 1987-10-16 | 1990-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polyene microlide pre-liposomal powders |
-
1988
- 1988-10-24 AU AU24161/88A patent/AU598958B2/en not_active Expired
- 1988-11-01 DE DE8888310278T patent/DE3864495D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-01 AT AT88310278T patent/ATE66598T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-01 ES ES198888310278T patent/ES2029330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-01 EP EP88310278A patent/EP0317120B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-05 KR KR1019880014547A patent/KR970007187B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 NO NO884989A patent/NO178484C/no unknown
- 1988-11-10 CA CA000582730A patent/CA1339008C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-10 JP JP63284828A patent/JP2958774B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 IE IE339488A patent/IE62110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 DK DK198806293A patent/DK175052B1/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-19 US US07/600,154 patent/US6770290B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-31 GR GR91401643T patent/GR3003050T3/el unknown
-
1993
- 1993-11-04 HK HK1198/93A patent/HK119893A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/469,251 patent/US5965156A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO178484C (no) | 1996-04-10 |
| HK119893A (en) | 1993-11-12 |
| IE62110B1 (en) | 1994-12-14 |
| CA1339008C (en) | 1997-03-25 |
| AU2416188A (en) | 1989-05-18 |
| ES2029330T3 (es) | 1992-08-01 |
| JPH01160915A (ja) | 1989-06-23 |
| KR890007718A (ko) | 1989-07-05 |
| KR970007187B1 (ko) | 1997-05-07 |
| DE3864495D1 (de) | 1991-10-02 |
| US5965156A (en) | 1999-10-12 |
| AU598958B2 (en) | 1990-07-05 |
| GR3003050T3 (en) | 1993-02-17 |
| DK175052B1 (da) | 2004-05-10 |
| US6770290B1 (en) | 2004-08-03 |
| NO884989L (no) | 1989-05-16 |
| JP2958774B2 (ja) | 1999-10-06 |
| DK629388A (da) | 1989-05-13 |
| IE883394L (en) | 1989-05-12 |
| EP0317120A1 (en) | 1989-05-24 |
| DK629388D0 (da) | 1988-11-11 |
| ATE66598T1 (de) | 1991-09-15 |
| EP0317120B1 (en) | 1991-08-28 |
| NO884989D0 (no) | 1988-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO178484B (no) | Fremgangsmåte for å opplöseliggjöre et polyenantibiotika samt for fremstilling av liposomer inneholdende et polyenantibiotika | |
| US6592894B1 (en) | Hydrogel-isolated cochleate formulations, process of preparation and their use for the delivery of biologically relevant molecules | |
| Mugabe et al. | Preparation and characterization of dehydration–rehydration vesicles loaded with aminoglycoside and macrolide antibiotics | |
| EP0260811B1 (en) | Phospholipid particles encapsulating polyene antibiotics for the treatment of systemic fungal infections | |
| US6890901B2 (en) | Hyaluronic drug delivery system | |
| NO179995B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av legemiddel-lipidsystemer med lav toksisitet inneholdende polyen-antibiotika | |
| US20110020428A1 (en) | Gel-stabilized liposome compositions, methods for their preparation and uses thereof | |
| CH684308A5 (de) | Liposomen enthaltend ein Allylamin. | |
| AU3111401A (en) | New cochleate formulations, process of preparation and their use for the delivery of biologically relevant molecules | |
| US20040175417A1 (en) | Amphotericin B liposome preparation | |
| MXPA05002183A (es) | Una composicion farmaceutica de liposomas de tamano pequeno y metodo de preparacion. | |
| US20170087089A1 (en) | Process for the preparation of unilamellar liposomal composition | |
| Hasan et al. | Liposomes: an advance tools for novel drug delivery system | |
| Verma et al. | Liposomes as carrier systems | |
| BR112020026629A2 (pt) | Composições farmacêuticas na forma liofilizada | |
| Aramwit | The effect of serum albumin and Pluronics® on the aggregation state and toxicity of polyene macrolides | |
| Marripati et al. | Pharmaceutical and Nano Sciences | |
| Shaik et al. | Pharmaceutical and Nano Sciences | |
| BRPI0704816B1 (pt) | Formulação lipossomal com o fármaco nistatina | |
| HU191858B (en) | Process for production of stabil plurilamerrical vesicula | |
| PL197939B1 (pl) | Liposomowy preparat zawierający przeciwnowotworową substancję aktywną, sposób jego wytwarzania i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna |