NO168526B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenol-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenol-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO168526B
NO168526B NO841687A NO841687A NO168526B NO 168526 B NO168526 B NO 168526B NO 841687 A NO841687 A NO 841687A NO 841687 A NO841687 A NO 841687A NO 168526 B NO168526 B NO 168526B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
solution
stirred
added
dryness
Prior art date
Application number
NO841687A
Other languages
English (en)
Other versions
NO168526C (no
NO841687L (no
Inventor
Graham Charles Crawley
Philip Neil Edwards
George Beresford Hill
Brian Steele Tait
Derek William Young
William Robert Pilgrim
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO841687L publication Critical patent/NO841687L/no
Publication of NO168526B publication Critical patent/NO168526B/no
Publication of NO168526C publication Critical patent/NO168526C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye fenol-derivater som besitter anti-østrogen aktivitet.
Forskjellige anti-østrogener er nå kjent. To slike forbindelser, tamoksifen og klomofen, er kommersielt tilgjengelige, og andre, for eksempel nafoksidin, trioksifen og en rekke forbindelser med kodetall slik som C1 628 og LY 117018, er blitt utprøvet i kliniske prøver. Mange østrogene forbindelser er også kjente, og spesielt østrogener basert på heksostrol som har en amid-funksjon, med den generelle formel:
i hvilken n er 0 eller 1 og R er hydrogen eller alkyl, er beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 1300-1307.
Vi har nå funnet at visse fenol-derivater som er basert på heksostrol-kjernen men som har en amid eller annen funksjon avgrenset fra kjernen med en forlenget alkylenkjede besitter potent anti-østrogen aktivitet.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles et fenol-derivat med. formelen: i hvilken NU er en bis-fenol-kjerne med den generelle formel
hvor én av R13 og R23, og én av R<33> og R43, har formelen R<3>0, hvor hver R<3>, som kan være den samme eller forskjellig, er hydrogen eller alkyl eller alkanoyl, hver med opp til 10 karbonatomer, eller benzoyl, og hvor den andre av R<13> og R<23>,
og den andre av R<3>3 og R43, er hydrogen:
hvor R<4> og R<14>, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl med opp til 5 karbonatomer, eller R<4> og R<14> er bundet sammen slik at CR<4->CR14 er en olefinisk dobbeltbinding; hvor enten R<5> og R1<5> begge er hydrogen og R<6> er alkyl med opp til 5 karbonatomer; eller R<5> og R<6> sammen danner -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-. -CH=CH- eller -S-, og R<15> er hydrogen;
og hvor de aromatiske ringer B og C hver eventuelt kan ha én eller flere halogen- eller alkylsubstituenter;
hvor A er rett eller forgrenet alkylen, hver med fra 4 til 12 karbonatomer;
eller A har formelen:
a1_y1-ai:l eller A^-Y^A<21>,
hvor A<1> og A<11> hver er alkylen som har totalt 3 til 11 karbonatomer og Y<1> er -0-;
eller A<1> er alkylen og A<21> er alkylen eller cykloalkylen, slik at A<1> og A<21> sammen har totalt 2-10 karbonatomer, og
Y<3> er fenylen eller naftylen som eventuelt kan ha én eller flere halogen- eller alkylsubstituenter,
hvor R<1> er alkyl eller halogenalkyl, hver med opp til 10 karbonatomer, eller fenyl, o-etylfenyl, p-klorfenyl, m-klorfenyl, p-cyanofenyl, p-hydroksyfenyl, p-metoksyfenyl, benzyl, a-metylbenzyl, p-klorbenzyl, p-metylbenzyl, 3,4-diklorbenzyl, p-cyano-benzyl, p-metyltiobenzyl, p-trifluormetylbenzyl, fenetyl, p-fluorfenetyl eller p-klorfenetyl, eller R<1> er bundet til R<2> som definert under;
og hvor X er -CONR<2->, -S-, -SO- eller -S02-, hvor R<2> er hydrogen eller alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller R<1> og R<2 >sammen danner alkylen, slik at sammen med det mellomliggende nitrogenatom danner de en pyrrolidin-, piperidin-, 4-metylpiperidin-, 3-metylpiperidin-, morfolin- eller 4-metyl-piperazin-ring, eller et salt derav.
Det skal her påpekes at unntatt når R<4> og R<14> er bundet sammen slik at CR<4->CR<14> er en olefinsk dobbeltbinding, har fenol-derivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen i det minste to asymmetriske karbonatomer, nemlig de som bærer substituentene R<4> og R<14>, og de kan derfor eksistere i racemisk og optisk aktive former. Det skal her forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av enhver racemisk form av fenol-derivatet, og enhver optisk aktiv form, som besitter anti-østrogen aktivitet, og det er vanlig kjent på hvilken måte en racemisk forbindelse kan separeres i dens optisk aktive former, og hvordan de anti-østrogene egenskaper av enhver slik form kan bestemmes.
En passende betydning for det ene eller flere eventuelle halogen- eller alkyl-substituenter i ring B eller C, eller i fenylen eller naftalen-gruppen -Y<3->, er for eksempel fluor, klor, brom, jod, metyl eller etyl.
Fortrinnsvis er R<23> og R<43> hydrogen og R<13> og R<33> har formelen R<3>0-.
En passende betydning av R<3> når det er alkanoyl, er for eksempel formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl eller dekanoyl. R<3> er fortrinnsvis hydrogen eller alkanoyl med opp til 5 karbonatomer, spesielt hydrogen.
En passende betydning for R, R<3>, R<4> eller R<14> når den er alkyl er for eksempel metyl ellér etyl. R og R<4> er fortrinnsvis hydrogen og R 1 4 er fortrinnsvis hydrogen eller metyl, eller R er hydrogen og R<4> og R<14> er bundet sammen.
En passende betydning for R<6> når den er alkyl er for eksempel metyl, etyl eller n-propyl.
En foretrukket betydning for gruppen -A- er en rettkjedet alkylengruppe med formelen
i hvilken n er et helt tall fra 4 til 12, spesielt fra 5 til 11. En annen foretrukket betydning for gruppen A er en gruppe med formelen i hvilken A<1> er rettkjedet alkylen eller alkenylen hver med 2 til 9 karbonatomer, spesielt alkylen med 3 til 6 karbonatomer, -Y- er fenylen (orto, meta- eller spesielt para-) og A21 er en direkte binding, metylen, etylen, trimetylen eller vinylen, spesielt etylen.
En passende betydning for R<1> når den er alkyl, er for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentuyl, isopentyl, t-pentyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, n-heksyl, 1,1-dimetyl-butyl, 1,3-dimetylbutyl, n-heptyl eller n-decyl.
En passende betydning for R<1> når den er halogenalkyl er
for eksempel 2-klor-2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1H,1H-heptafluorbutyl, 4,4,5,5,5-pentafluorpentyl eller 1H,1H, 2H, 2H,-3H,3H-heptafluorheksyl.
En passende betydning for R<2> når den er alkyl er for eksempel metyl, etyl eller n-butyl.
Et passende salt er et syreaddisjonssalt av et fenol-derivat som besitter en basisk funksjon, for eksempel en forbindelse i hvilken R^ og R^ sammen danner NR-CH2- -giler N=CH-. Et passende syreaddisjonssalt er for eksempel et hydroklorid, hydrobromid, acetat, citrat, oksalat eller tartrat.
Et passende fenol-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen har formelen opptegnet ovenfor i hvilken både R<3->substituenter og R<15> er alle hydrogen, i hvilke enten R<4> er hydrogen og R<14> er hydrogen, metyl eller etyl, eller R4 og R<14> er bundet sammen,
i hvilken enten R<5> er hydrogen og R6 er metyl, etyl eller n-propyl, eller R<5> og R<6> sammen danner CH2, CH2CH2, CH(CH3),
CH=CH eller S, i hvilken A er (CH2>n, i hvilken n er et helt tall fra 4 til 12, spesielt fra 5 til 11, eller A er
i hvilken p er et helt tall fra 2 til 9, spesielt fra 3 til 6,
q er 0 til 3, spesielt 2, og (CH2)g-gruppen er i meta- eller, spesielt i para-stilling; i hvilken R<1> er alkyl eller fluoralkyl
hver med 4 til 10 karbonatomer, spesielt med 4 til 7 karbonatomer, eller fenyl eller klorfenyl, eller alkyl med 1 til 3 karbonatomer som bærer en fenyl, tolyl, halogenfenyl eller trifluormetylfenyl-substituent, eller er bundet til R<2> som angitt under;
? 2
i hvilken X er CONR , S, SO eller S02, i hvilken R er hydrogen eller alkyl med opp til 3 karbonatomer eller sammen med R<1> danner en pyrrolidin- eller pyrridinring;
og i hvilken ring C kan eventuelt bære én eller to metyl-substituenter.
Et spesielt foretrukket fenol-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen har formelen som angitt ovenfor i hvilken antallet karbonatomer i de to gruppene A og R<1> tilsammen er mellom 11 og 21, spesielt 14 til 16 hvis hverken R<1> eller A inneholder en fenyl- eller fenylen-gruppe, 17 til 19 hvis det ikke er en fenylen-gruppe i A eller en fenyl-gruppe i R<1>, og 19 til 21
hvis det er både en fenylen-gruppe i A og en fenyl-gruppe i R<1>.
Et spesielt foretrukket fenol-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen har formelen angitt ovenfor i hvilken: NU er 6-hydroksy-2-p-hydroksyfenylnaft-1-yl og A er (CH2)1Q, (CHj)^ eller (CH2)g-(1,4-fenylen)-(CH2)2;
eller NU er 1,2 , 3 , 4-tetrahydro-6-hydroksy-2-p-hydroksyfenyl-naft -1-yl (enten 1RS, 2RS eller 1RS, 2SR isomer), eller 1 ,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksy-2-p-hydroksyfenyl-2-metylnaft-1-yl (enten 1RS, 2RS eller IRS, 2SR isomer), og A er (CH2)1Q, (CH^.,., eller (CH2)4-(1,4-fenylen)-(CH2)2;
eller NU er (1RS, 2RS)-5-hydroksy-2-p-hydroksy-fenylindan-1-yl eller (1RS, 2RS)-5-hydroksy-2-p-hydroksyfenyl-2-metylindan-1-yl og A er (CH2)1Q, (CH2)n eller (CH2)4-(1,4-fenylen)-(CH2)2;
og i hvilken XR' er CONR<1> R<2> i hvilken R<2> er hydrogen
eller metyl og R<1> er n-butyl, lH.lH-heptafluorbutyl, n-pentyl eller n-heksyl, eller XR' er SR<1>, SOR<1> eller SO2R<1> i hvilken R<1 >er n-pentyl, n-heksyl, 4,4,5,5,5-pentafluorpentyl eller 1H,1H,2H,2H,3H,3H-heptafluorheksyl.
Spesifikke fenol-derivater er heretter beskrevet i eksemplene. Av disse er følgende forbindelser foretrukne: N-n-butyl-, N-n-butyl-N-metyl-, N-n-pentyl-, N-(1H,1H-heptafluorbutyl)- og N-(1H,1H-heptafluorbutyl)-N-metyl-3-p-[5-(6-hydroksy-2-p-hydroksyfenylnaft-1-yl)pentyl] -fenylpropionamid;
(1RS, 2RS)-1-{4-[p-(2-n-heksyltioetyl)fenyl] butyl}-2-p-hydroksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-6-ol og det korresponderende 4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio-derivat, og det korresponderende 4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio-derivat, og det korresponderende heksylsulfinyl, heksylfulfonyl og pentafluorpentylsulfinyl-derivater;
2-p-hydroksyfenyl-1-{5-[p-(3-n-heksyltioetyl)fenyl]pentyl}-naft-6-ol og det korresponderende heksylsulfinyl-derivat;
N-metyl-N-(1H,1H-heptafluorbutyl)-p-{4-[{1RS, 2RS)-6-hydroksy-2-p-hydroksyfenyl-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl] butyl}fenyl-propionamid ;
(1RS, 2RS)-1-{4-[p-(2-n-heksyltioetyl)fenyl] butyl}-2-p-hydroksyfenyl-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-6-ol og det korresponderende 4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio-derivat, og de korresponderende heksylsulfinyl- og pentafluorpentylsulfinyl-derivater,
og de korresponderende (1RS, 2SR) isomerer av begge heksyltio-og heksylsulfinyl-derivatene; og
(8RS, 9SR)-8,9-di-p-hydroksyfenyl-N-n-oktyldodekanamid.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et nytt fenol-derivat i hvilken X har formelen CONR<2>, består i reaksjon av en forbindelse med formel NU<1> -A-Z<1>, i hvilken A har betydningen angitt ovenfor, i hvilken NU<1> har den samme betydning som angitt ovenfor for NU med unntak av at hydroksygruppene er beskyttet og i hvilken Z<1> er en aktivert gruppe avledet fra en karboksyl-gruppe, med et amin med formelen HNR<1>R<2>, i hvilken R<1> og R<2> har betydningene angitt ovenfor, hvorefter beskyttelsesgruppene i NU<1> fjernes på konvensjonell måte.
Passende aktiverte grupper Z<1> er for eksempel et blandet anhydrid, for eksempel et anhydrid dannet ved reaksjon av syren med et klorformat slik som isobutylklorformat.
En passende beskyttelsesgruppe i NU<1> er for eksempel en alkyl eller aralkyleter, for eksempel metyl eller benzyleter, eller en tetrahydropyranyleter, av begge hydroksy-funksjonene. Metyleteren er foretrukket, og metyl-gruppen fjernes fortrinnsvis med bortribromid.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et nytt fenol-derivat i hvilket X har formelen S består i å reagere en forbindelse med formel NU -A-Z , i hvilken NU og A har betydningen angitt ovenfor, og i hvilket Z 2 er en utbyttbar gruppe, med en forbindelse med formel R<1>SH, i hvilken R<1> har betydningen angitt ovenfor, hvoretter beskyttelsesgruppene i NU<1> fjernes på konvensjonell måte.
En passende betydning for Z er, for eksempel et halogen-atom eller en sulfonyloksy-gruppe, for eksempel metansulfonyl-oksy eller paratoluensulfonyloksy-gruppe.
Utgangsmaterialene for bruk i alle de ovennevnte fremgangsmåter kan oppnås ved å innarbeide sidekjeden A-COOH eller A<2->CH2OH på kjernen NU<1> på konvensjonell måte. Detaljerte metoder for å utføre en slik reaksjon er heretter forutsatt i eksemplene, men i generelle uttrykk kan en forbindelse med formelen: Z<2->A-COOR<7> eller Z<2->A-CH2OSi(CH3)2<C>(CH3)a eller HC5C-A<22->C<H>2OSi(CH3)2C(CH3)3 i hvilken A og Z<2> har betydningene angitt ovenfor, i hvilken A<2> er slik at A<2>CH- betyr det samme 22 22 som A, i hvilken A er slik at CH2CH2A CH2 betyr det samme som A, og i hvilken R7 er hydrogen eller alkyl med opp til 6 karbonatomer, reageres med en passende forbindelse som er, eller som kan omdannes til NU<1>H eller en forbindelse med formelen:
i hvilken NU<1> har samme betydning som angitt ovenfor og i hvilken A<3> er en direkte binding eller alkylen, kan reageres med et
dietylfosfonat med formelen:
eller et trifenylfosfoniumbromid med formelen: i hvilken R 7 har den ovenfor angitte betydning og A 4 er alkylen eller modifisert alkylen, til å gi en forbindelse med formelen:
1 ^ A "7
i hvilken NU , A , A og R har de ovenfor angitte betydninger. Dette kan gjøres direkte for å få et fenol-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen i hvilken A inneholder en olefinisk dobbeltbinding, eller den kan reduseres til å gi et utgangsmateriale for fremstilling av et fenol-derivat ifølge oppfinnelsen i
3 4
hvilket A -(CH2)2-A har den samme betydning som A definert ovenfor.
Intermediatet med formelen:
i hvilken NU 1 og A 2 har de ovenfor angitte betydninger, kan oksyderes til en korresponderende karboksylsyre med formelen NU 1 -A 2-COOH som skaffer utgangsmaterialet for den første eller andre fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen beskrevet ovenfor;
eller den kan omdannes til en forbindelse med formelen 12 2
NU -A -CHjZ ved reaksjon med et halogeneringsmiddel eller et sulfoneringsmiddel for å gi utgangsmaterialet til den tredje fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen beskrevet ovenfor.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av et nytt fenol-derivat i hvilket A er alkenylen med formelen A<3->CH=CH-A<4> består i å reagere en forbindelse med fomelen: i hvilken NU<1> og A<3> har de ovenfor angitte betydninger, med et trifenylfosfoniumsalt med formelen:
i hvilken R1 , X og A<4> har de ovenfor angitte betydninger og i hvilken Q~ er et anion, for eksempel bromidionet, hvoretter beskyttelsesgruppene i NU<1> fjernes på konvensjonell måte.
Reaksjonen kan utfares i løsning i dimetylsulfoksyd i nærvær av dimsylnatrium.
Fosfonium-utgangsmaterialet kan oppnås ved å reagere
trifenylfosfin med et bromid med formelen
Et fenol-derivat i hvilket hver substituent R<3> er annet enn hydrogen, kan oppnås fra den korresponderende forbindelse i hvilken hver substituent RJ er hydrogen ved konvensjonell eterifise-ring eller esterifiseringsfremgangsmåte, og disse kan også brukes i revers til å fremstille de korresponderende hydroksyforbindelser.
Et fenol-derivat i hvilket A er alkenylen kan hydrogeneres til å gi den korresponderende forbindelse i hvilken A er alkylen.
Et nytt fenol-derivat i hvilket X er SO eller S02 kan oppnås ved oksydasjon av den korresponderende forbindelse i hvilken X
er S. Oksydasjonsbetingelsene kan velges slik at man får det foretrukne produkt; for eksempel vandig natriummetaperiodat oksyderer svovel-gruppen til sulfinyl, og m-klorperbenzosyre i kloroform-løsning vil oksydere svovel-gruppen til sulfonyl.
Som angitt ovenfor har de nye fenol-derivater fremstilt i samsvar med oppfinnelsen anti-østrogen aktivitet. Dette kan vises ved deres effekt i å antagonisere økningen i vekt av uterus fra en ung hunrotte produsert ved å administrere østradiolbenzoat til nevnte rotte. Således, når et fenol-derivat fremstilt i samsvar med foreliggende oppfinnelse og østradiolbenzoat administreres sammen i 3 dager til en slik rotte, produseres en mindre økning i uterinvekten enn den virkelige vektøkningen som skjer ved administrasjon av østradiolbenzoat uten fenol-derivatet.
Spesielt produserer et foretrukket fenol-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen en anti-østrogen effekt ved en dose som produserer ingen delvis agonist-effekt, ulikt de kjente anti-østrogene tamoksifen og klomifen. Når en foretrukket fenol administreres sammen med østradiolbenzoat til en rotte som beskrevet ovenfor, observeres ingen økning i uterinvekten ved en passende dose.
En forbindelse med de ovennevnte farmakologiske egenskaper
er verdifull i behandlingen av de samme tilstander i hvilke tamoksifen er fordelaktig, spesielt i behandlingen av anovulatær infertilitet og i behandlingen av bryst-tumorer. Det er også verdifult i behandlingen av menstruelle plager.
Når det brukes til å produsere en anti-østrogen effekt i varmblodige dyr, er en typisk daglig dose fra 0,1 til 25 mg/kg, administrert oralt eller ved injeksjon. Hos menneske er dette ekvivalent med en oral dose på fra 5 til 1250 mg/dag. Et fenol-derivat administreres mest passende til menneske i form av en farmasøytisk blanding.
En farmasøytisk blanding kan bestå i av et fenol-derivat fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse sammen med en farma-søytisk akseptabel fortynner eller bærer.
Forbindelsen kan være i en form passende for oral eller parenteral administrasjon. En tablett eller kapsel er spesielt passende for oral administrasjon og en slik blanding kan lages ved konvensjonelle metoder og inneholde konvensjonelle fyllstoffer. Således kan en tablett inneholde fortynningsstoffer, for eksempel mannitol eller maisstivelse, nedbrytingsstoffer, for eksempel alginsyre, bindemidler, for eksempel metylcellulose, og smøre-midler, for eksempel magnesiumstearat.
Blandingen kan inneholde i tillegg til fenol-derivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen, én eller flere antiandrogene midler eller antiprogestate midler.
En blanding for oral administrasjon kan passende inneholde fra 5 til 500 mg av fenol-derivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen illustreres men begrenses ikke av de følgende eksempler:
Eksempel 1
En løsning av isobutylklorformat (0,09 g) i metylenklorid
(5 ml) ble satt til en rørt løsning av 11-(6-metoksy-2-p-metoksyfenylnaft-1-yl)undekansyre (0,25 g) og M-metylmorfolin (0,17 g)
i metylenklorid (10 ml) som ble kjølt til -30°C, og blandingen ble tillatt å varmes til laboratorietemperatur. En løsning av N-metylbutylamin (0,073 g) i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt
og blandingen ble rørt i 2 timer, nøytralisert med vandig 2N-saltsyre (15 ml) og ekstrahert tre ganger med dietyleter (30 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 100:1 v/v blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. En løsning av bortribromid (0,48 g) i metylenklorid (3 ml) ble tilsatt til en rørt løsning av N-butyl-11-(6-metoksy-2-p-metoksyfenylnaft-1-yl)-N-metylundekanamidet oppnådd på denne måten (0,2 g) i metylenklorid (10 ml) som ble kjølt til -30°C under en atmosfære av argon, og blandingen ble tillatt å varmes opp til 0°C og ble rørt ved
den temperaturen i 2 timer. Vann (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (20 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 100:3 v/v blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av N-butyl-11-(6-hydroksy-2-p-hydroksyfenylnaft-1-yl)-N-metyl-undekanamid, strukturen ble sannsynliggjort ved protonmagnetisk
resonans og massespektroskopi som følger: Proton magnetisk resonansspektrum (90 irvagaherz i deuterokloroform
Massespektrum Hovedion m/e 489, eksakt masse 489,3264 C32H43N03 krever 489,3242.
Andre ioner ved massenr. 402,249
Infrarødt spektrum Topper ved 3500-3200 cm<-1>(OH)
1620 cm<-1>(amid)
Alle andre endelige forbindelser som faller innenfor rammen av oppfinnelsen og heretter beskrevet i de følgende eksempler ble eksaminert på lignende måte ved protonmagnetisk resonans og
.-nassespektroskopi og deres strukturer ble bestemt ved disse teknikker. 11 -(6-metoksy-2-p-metoksyfenylnaft-1-yl)undekansyren brukt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En blanding av 3,4-dihydro-6-metoksynaftalen-2(1H)-on (10 g), pyrrolidin (8,1 g) og toluen (150 ml) ble rørt og varmet under refluks i 3 timer i en Dean og Stark vannseparasjonsappara-tur, og toluen ble deretter fjernet ved fordampning. En blanding av residuet (13 g), t-butyl 11-jodundekanoat (31,5 g) og dioksan (150 ml) ble rørt og varmet under refluks i 96 timer, vann (50 ml) og eddiksyre (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet ved 100°C i 1 time og deretter konsentrert ved fordamping. Residuet ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (150 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 2:1 v/v blanding av petroleumeter (kokepunkt 40-60°C) og dietyleter som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av t-butyl 11—(3,4— dihydro-6-metoksy-2-oksonaft-1-yl)undekanoat.
Et Grignard-reagens ble fremstilt fra 4-bromanisol (13,5
g) og magnesiumringer (1,75 g) i dietyleter (105 ml) og ble varmet under refluks i 30 minutter og deretter fortynnet med tetrahydrofuran (50 ml). En løsning av det ovenfor angitte 5-butyl undekanoat (7,5 g) i tetrahydrofuran (80 ml) ble tilsatt til halvparten av Grignard-reagenset, resten av Grignard-reagenset ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 90 minutter. Mettet vandig ammoniumkloridløsning (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (150 ml hver gang). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 20:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av t-butyl 11 -(3,4-dihydro-2-hydroksy-6-metoksy-2-p-metoksyfenylnaft-1-yl)undekanoat.
En blanding av ovennevnte ester (3,3 g), 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (1,7 g) og toluen (150 ml) ble varmet under refluks i 1 time i en Dean og Stark vannseparasjonsappara-tur, og deretter kjølt og filtrert gjennom et filter. Filtratet ble fordampet til tørrhet og residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 25:1 v/v blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 11 -(6-metoksy-2-p-metoksyfenylnaft-1-yl)undekansyre.
Eksempel 2
Prosessen beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved å bruke
det passende amin og det passende omega-naftylalkanolsyre-derivatet som utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd som oljer forbindelsene beskrevet i de følgende tabeller, strukturene ble bestemt ved proton magnetisk resonans og massespektroskopi:
Alkansyren brukt som utgangsmateriale ble oppnådd enten som beskrevet i eksempel 1, eller ved en prosedyre eksemplifisert ved den følgende fremstilling av en dodekansyre: En løsning av fosforoksyklorid ' (0,2 ml) i metylenklorid (15 ml) ble langsomt tilsatt en rørt løsning av propargylalkohol (42 g) og dihydropyran (64 g) i metylenklorid (120 ml) som ble kjølt til 0°C, og blandingen ble rørt ved den temperaturen i 30 minutter. Dietyleter (120 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket to ganger med mettet vandig natriumbikarbonatløsning (50 ml hver gang) og én gang med mettet vandig natriumklorid-løsning (50 ml), tørket og fordampet til tørrhet. Residuet ble destillert ved 80 - 86°C/10 mm Hg og videre renset ved kromatografi gjennom en alumina-kolonne.
En løsning av metylmagnesiumjodid (22,3 ml av en 2,86 molar løsning i tetrahydrofuran) ble dråpevis tilsatt til en rørt løs-ning av propargyltetrahydropyranyleteren oppnådd på denne måten (10,0 g) i tetrahydrofuran (200 ml) som ble opprettholdt under en atmosfære av argon, og blandingen ble varmet under refluks i 30 minutter. En løsning av 3,4-dihydro-6-metoksy-2-p-metoksy-fenylnaftalen-1(2H)-on (7,2 g; fremstilt ved metoden beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 172) i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt den kokende løsningen og blandingen ble varmet under refluks i 30 minutter, avkjølt og helt i iskald mettet vandig ammoniumklorid-løsning (300 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (150 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 5:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av 6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-tetrahydro-pyranyloksypropynyl)naft-1-ol.
En løsning av ovennevnte naftol (10 g) i etylacetat (250 ml) ble rørt i en atmosfære av hydrogen i 90 minutter i nærvar av en 10% palladium-på-trekull-katalysator (3 g). Blandingen ble filtrert, frisk katalysator (3 g) ble tilsatt filtratet og blandingen ble rørt i en atmosfære av hydrogen i videre 90 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble fordampet til tørr-het og residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 10:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olge av (1RS, 2RS)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-tetra-hydropyranyloksypropyl)naftalen.
Vandig 2N-saltsyre (50 ml) ble satt til en rørt løsning av ovennevnte forbndelse (6,8 g) i etanol (200 ml), og blandingen ble rørt og varmet under refluks i 2 timer, avkjølt og fordampet til tørrhet. Mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (100 ml) ble tilsatt til residuet, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 5:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av 3-[(1RS, 2RS)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl] propanol.
Pyridin klorkromat (4,86 g) ble porsjonsvis tilsatt under 20 minutter til en rørt løsning av ovennevnte propanol (4,9 g) i metylenklorid (400 ml) og blandingen ble rørt i 1 time. Videre pyridin klorkromat (1,6 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter og deretter helt på en kolonne av silikagel. Kolonnen ble eluert med 5:1 v/v blanding av toluen og etylacetat og eluatet ble fordampet til tørrhet. Det ble således oppnådd en olje av 3- (IRS, 2RS)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl propionaldehyd.
Metansulfinylnatrium (10,5 ml) av en 1,4 molar løsning i dimetylsulfoksyd) ble dråpevis tilsatt til en rørt løsning av (8-katboksyoktyl)trifenylfosfoniumbromid (4,6 g, finpulverisert og nylig tørket ved fordamping fra det av 100 ml toluen) i dimetylsulfoksyd (20 ml) som ble opprettholdt under en atmosfære av nitrogen, og en løsning av ovennevnte aldehyd (1,0 g) i tetrahydrof uran (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 2 timer og deretter helt i en iskald, mettet, vandig ammoiniumklorid-løsning (50 ml), og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (50 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 2:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av 12-[_(1RS, 2RS) -6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl] dodek-9-ensyre.
En løsning av ovennevnte syre (0,72 g) i etylacetat (50 ml) ble rørt i 30 minutter under en hydrogenatmosfære i nærvær av en 10% palladium-på-trekull-katalysator (0,3 g). Blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Det ble således oppnådd et residu av 12-[(1RS, 2RS)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl]dodekansyre, som var utgangsmateriale for forbindelsene beskrevet i tabell 2. Alle forbindelser beskrevet i tabell 2 har (1RS, 2RS) relativ konfigurasjon.
Utgangsmaterialene for forbindelsene beskrevet i tabell 2
i hvilken n er 7 eller 8, ble oppnådd ved en lignende sekvens av fremgangsmåter til de beskrevet ovenfor, med unntak av at (4-karboksybutyl)- eller (5-karboksypentyl)trifenylfosfoniumbromid ble respektivt brukt i det penultimate trinn istedenfor (8-karboksyoktyl)-forbindelse.
2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (0,31 g) cg p-toluensulfonsyre (0,005 g) ble litt etter litt tilsatt til en rørt løsning av 12^(1RS, 2RS)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl] dodekansyre (0,29 g) i benzen (30 ml), og blandingen ble rørt og varmet under refluks i 2 timer under en argonstrøm som ble boblet gjennom den. Blandingen ble kjølt
og filtrert, filtratet ble fordampet til tørrhet og residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 2:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av 12-(6-metoksy-2-p-metoksyfenylnaft-1-yl)dodekansyre, som var utgangsmateriale for forbindelsene beskrevet i tabell 1 .
Utgangsmaterialet for forbindelsen beskrevete i tabell 1
i hvilken n er 7 ved lignende oppnådd fra det korresponderende tetrahydro-forbindelse fremstilt ved å bruke (4-kaboksybutyl)-trifenylfosfoniumbromid.
■ Eksempel 3
Fremgangsmåten bekrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved å bruke det passende amin og den passende naftyl-alkyl-fenylen-alkansyre som utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd forbindelsene beskrevet i de følgende tabeller:
Fenylenalkansyrene anvendt som utgangsmaterialer ble oppnådd som følger: 3 -p- - ( 6- metoksy- 2- p- metoksyf enylnaf t- 1 - yl) butyl] f enylpropionsyre og dens ( 1RS, 2RS)- 1, 2 , 3, 4- tetrahydro- derivat.
n-butyl-litium (2,2 ml av en 1,5 molar løsning i heksan) ble dråpevis tilsatt til en rørt løsning av diisopropylamin (0,42 g) i tetrahydrofuran (30 ml) som ble avkjølt til -70°C under en argonatmosfære, Blandingen ble rørt i 15 minutter og en løsning av etyl p-(dietoksyfosfonylmetyl)cinnamat (1,2 g; kp 175°c/15 mm Hg; fremstilt ved å varme etyl p-brommetyl-■cinnamat med trietylfosfitt ved 120°C i 2 timer) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved -70°C i 10 minutter og en løsning av 3-[_(1RS, 2RS)-6-metoksy-2-p-metoksy-
fenyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl] propionaldehyd (0,3 g; eksempel 2; femte trinn i rekken av fremstilling av utgangsmaterialer) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å varmes opp til 0°C, rørt ved den temperatur i 1 time og deretter helt i en mettet, vandig ammoniumklorid-løsning (30 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (50 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 10:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av etyl p-{4-[(1RS, 2RS)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl] but-1 - enyl] cinnamat.
En løsning av ovennevnte forbindelse (0,35 g) i etylacetat (20 ml) ble rørt under en hydrogenatmosfære i 1 time i nærvær av en 10% palladium-på-trekull-katalysator (0,15 g). Blandingen ble filtrert, filtratet ble fordampet til tørrhet og resten ble oppløst i metanol (20 ml). Vandig 3N-kaliumhydroksydløsning (8 ml) ble tilsatt, blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 16 timer og metanolen ble fjernet ved fordamping. Resten ble surgjort med vandig 2N-saltsyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat (20 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 2:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 3-p-[_4-( [i RS, 2Rs] -6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)butyl] fenylpropionsyre, som ble brukt som utgangsmateriale for fremstillingen av forbindelser i tabell 1 hvor p er 4 og q er 2.
Ovennevnte syre (0,2 g) ble reagert med 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (0,22 g) ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i nest siste avsnitt av eksempel 2. Det ble således oppnådd 3-p-[_4-(6-metoksy-2-p-metoksyf enylnaf t-1 -yl] - fenylpropionsyre som ble brukt som utgangsmateriale for fremstillingen av forbindelser hvor p er 4 og q er 2.
3- p. f5.( 6- metoksy- 2- p- metoksyfenylnaft- 1- yl) pentyl] - fenylpropionsyre og dens ( IRS, 2RS)- 1 , 2, 3, 4- tetrahydro- derivat.
Disse ble oppnådd ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet ovenfor med unntak av at 4-[_(1RS, 2RS) -6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl] butyraldehyd ble brukt som utgangsmateriale istedenfor det korresponderende propionaldehyd. Butyraldehydet ble oppnådd ved en lignende fremgangsmåte til den bekrevet i annen del av eksempel 2 med unntak av at but-3-ynyl tetrahydropyranyleter ble brukt istedenfor propargy1-tetrahydropyranyleter.
3- m- £5-( 6- metoksy- 2- p- metoksyfenylnaft• 1- yl) pentyl] fenylpropionsyre
Denne ble oppnådd ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet ovenfor med unntak av at butyraldehydet ble reagert med etyl m-(dietoksyfosfonylmetyl)cinnamat.
3- f3- klor- 4 - [ 5-( 6- metoksy- 2- p- metoksyfenylnaft- 1- ylIpentyl] fenyl\ - propionsyre
Denne ble oppnådd ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet ovenfor med unntak av at butyraldehydet ble reagert med etyl 3-klor-4-(dietoksyfosfonylmetyl)cinnamat. Cinnamatet ble oppnådd som følger:
Diisobutylaluminiumhydrid (11,4 ml av en 1,8 molar løsning
i toluen) ble dråpevis tilsatt til en rørt løsning av 3-klor-4- metylbenzonitril (3,03 g) i toluen (100 ml) som ble avkjølt til 0°C under en argonatmosfære, og blandingen ble rørt ved den temperaturen i 1 time. Metanol (60 ml) og vandig 20% w/v svovelsyre (60 ml) ble trinnvis tilsatt, blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter og det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet.
Natriumhydrid (2,9 g av en 50% dispersjon i mineralolje)
ble porsjonsvis tilsatt en løsning av etyldietoksyfosfonylacetat (13,4 g) i tetrahydrofuran (100 ml) som ble holdt under en argonatmosf ære, og løsningen oppnådd på denne måte ble tilsatt en løsning av 3-klor-4-metylbenzaldehyd (3,2 g) oppnådd ovenfor i tetrahydrofuran (50 ml). Blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 1 time, vandig 3H-saltsyre (40 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (50 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på
en silikagel-kolonne ved å bruke en 4:3 v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og metylenklorid som elueringsmiddel. Løsningen av etyl 3-klor-4-metylcinnamatet oppnådd på denne måten (2,6 g) og N-bromsuksinimid (2,3 g) i karbontetraklorid (40 ml) ble bestrålet med en 100 watts lampe og varmet under refluks i 16 timer, avkjølt og filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Resten ble renset på en silikagel-kolonne ved å bruke en 5:4 v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og metylenklorid som elueringsmiddel.
En blanding av etyl 4-brommetyl-3-klorcinnamatet oppnådd på denne måten (1,8 g) og trietylfosfitt (10 ml) ble varmet ved 1 50°C i 3 timer, overskuddet av trietylfosfitt ble fjernet ved fordamping og resten ble krystallisert fra petroleumeter (kp. 80 - 100°C). Det ble således oppnådd etyl 3-klor-4-(dietoksy-fosfonylmetyl)cinnamat, smp. 88 - 90°C.
2- Q- L5-( 6- metoksy- 2- p- metoksyfenylnaft- 1- yl) pentyll- fenvleddik-syre og dens ( IRS, 2RS)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- derivat
En 1,8 molar løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (27 ml) ble dråpevis tilsatt til en rørt løsning av etyl p-brommetylfenylacetat (4,0 g; fremstilt ved bromering av etyl p-tolylacetat med N-bromsuksinimid i karbontetrakloridløsning)
i toluen (200 ml) som ble holdt under en argonatmosfære, og blandingen ble rørt i 30 minutter og deretter helt i isvann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (60 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 1:1 v/v blanding av dietyleter og petroleumeter (kp. 40 - 60°C) som elueringsmiddel.
Fosforylklorid (0,01 ml) og deretter dihydropyran (1,4 g) ble suksessivt og dråpevis tilsatt en løsning av 2-(p-brommetyl-fenyl)etanolen oppnådd på denne måten (2,7 g) i metylenklorid (100 ml) og blandingen ble rørt i 1 time, vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning (50 ml) og deretter med vann (50 ml), tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 10:1 v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel.
En blanding av 2-p-brommetylfenyl)etyl tetrahydropyranyl-eteren oppnådd på denne måte (3,0 g) og trietylfosfitt (2,5 g) ble varmet ved 110°C i 2 timer, overskuddet av trietylfosfitt ble fjernet ved å føre en strøm av argon gjennom den varme blanding, og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke dietyleter som elueringsmiddel.
Dietyl p-(2-tetrahydropyranyloksyetyl)fenylmetylfosfonat oppnådd på denne måte ble omsatt med 4-[(IRS, 2RS)-6-metoksy-2-p-met<o>ks<y>fen<y>l-1,2,3,4-tetrah<y>dronaft-1-yl] butyraldehyd og den olefiniske dobbeltbindingen ble hydrogenert ved lignende fremgangsmåter til de beskrevet ovenfor, og tetrahydropyranyl-gruppen ble fjernet ved sur hydrolyse ved en lignende måte som den beksrevet i 5. trinn i eksempel 2. Det ble således oppnådd 2-p-[5-[(1RS, 2RS)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetra-hydronaf t-1 -yl] pentyl] f enyletanol.
Jones' reagens (0,54 ml av en 1,78 molar løsning av krom-trioksyd i vandig svovelsyre) ble dråpevis tilsatt en rørt løs-ning av ovennvente fenyletanol (0,2 g) i aceton (10 ml) som ble kjølt til -20°C, og blandingen ble holdt ved -15°C i 16 timer. Metanol (2 ml) ble tilsatt, blandingen ble tillatt å varmes til romtemperatur og ble deretter fordampet til tørrhet, og resten ble fordelt mellom etylacetat og vandig 2N-saltsyre. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørr-het og det ble således oppnådd 2-p-[s[j1RS, 2RS)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl]pentyl}fenyleddiksyre.
Denne ble omsatt med 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i nest siste trinn i eksempel 2, og det ble således oppnådd 2-p- 5-(6-metoksy-2-p-metoksyfenylnaft-1-yl)pentyl fenyleddiksyre.
2- p-[ 6-( 6- metoksy- 2- p- metoksyfenylnaft- 1- yl) heksyl] fenyleddiksyre og dens ( 1RS, 2RS)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- derivat.
Dette ble oppnådd ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i siste trinn ovenfor, med unntak av at 5-[_(1RS, 2RS) - 6-6metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)pentanal ble brukt istedenfor det korresponderende butyraldehyd. Penta-nalet selv ble oppnådd ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i eksempel 2 med unntak av at pent-4-ynyl tetrahydropyranyleter ble brukt istedenfor propargyl tetrahydropyranyleter.
Eksempel 4
Fremgangsmåten teskievet i eksempel 1 ble c—^entatt ved å bruke 10- [(1RS, 2RS)-5-metoksy-2-p-metoksyfenylindan-1-yljdekan-syre cg n-heksylamin som utgangsmaterialer. Det bie således oppnådd en olje av N-n-heksyl-1 0 jj 1 RS, 2RS)-5-hydroksy-2-p-hydroksyfenylindan-1-yl] dekanamid, hvilken struktur ble bestemt ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi.
Dekansyren anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som falger: En Grignard løsning ble fremstilt fra 10-(dimetyl-t-butyl-silyloksy)decylbromid (3,5 g), magnesiumspon (0,24 g) og tetrahydrof uran (25 ml) og ble varmet under refluks i 1 time og deretter rørt og kjølt til laboratorietemperatur. En løsning av 5-metoksy-2-p-metoksyfenylindan-1-on (1,4 g, fremstilt som beskrevet i Journal of Organic Chemistry, 1946, 11, 44) i tetrahydrof uran (5 ml) ble tilsatt over en periode på 3 mintter og blandingen ble rørt i 1 time og deretter helt i mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml). Blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter (30 ml hver gang) og ekstraktet ble tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 10:3 v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel.
En løsning av 1 -(1O-dimetyl-t-butylsilyloksydecyl)-5-metoksy-2-p-metoksyfenylindan-1-olen ble oppnådd på denne måten (0,8 g) i etylacetat (15 ml) ble rørt ved laboratorietemperatur under hydrogenatmosfære i nærvær av en 10% palladium-på-trekull-katalysator (0,3 g) i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Metanolisk 20% hydrogelklorid-løsning ( 2 ml) ble satt til resten og blandingen ble varmet ved 50°C i 5 minutter og deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. Tilstrekkelig Jones' reagens (8N-kromsyreløs-ning) ble satt til en løsning av 10-(5-metoksy-2-p-metoksyfenyl-indan-1 -ylJdekanolen oppnådd på denne måte (0,7 g) i aceton (10 ml) som ble kjølt til -20°C inntil en grønn farve var ved-varende. Væsken ble dekantert fra det faste stoff, det faste stoff ble vasket med aceton og de kombinerte aceton-løsninger ble rørt med fast natriumbikarbonat og deretter filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 100:3 v/v blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel.
Det ble således oppnådd en olje av 10-[_(1RS, 2RS)-5-metoksy-2-p-metoksyfenylindan-1-yl]dekansyre.
Eksempel 5
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt ved å bruke det passende omega-indanylalkan eller indanylalkylfenylen-alkansyre-derivat og det passende amin som utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd som oljer forbindelsene beskrevet i den følgende tabell, strukturen av disse ble bestemt ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi.
Utgangsmaterialene for fremstilling av forbindelsene i hvilke A er (CH2)1Q eller (CH2) 1 ^ ble fremstilt fra dekanolen brukt som mellomprodukt i fremstillingen av forbindelser hvor A er (CH2)g (eksempel 4) som følger: (a) En løsning av trifenylfosfin (1,7 g) i metylenklorid (20 ml) ble dråpevis tilsatt en hurtig rørt løsning av 10-[_(1RS, 2RS)-5-metoksy-2-p-metoksyfenylindan-1-yl] dekanol (2,1 g; eksempel 4) og karbontetrabromid (2,2 g) i metylenklorid (75 ml) og blandingen ble rørt i 1 time og deretter fordampet til tørr-het. Resten ble rørt med dietyleter, blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 3:1 v/v blanding av dietyleter og petroleumeter (kp. 40 - 60°C) som elueringsmiddel.
En løsning av 10-[(1RS, 2RS)-5-metoksy-2-p-metoksyfenyl-indan-1 -yl]decylbromid oppnådd på denne måten (1,0 g) i dimetyl-sulfokyd (5 ml) ble dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av kaliumcyanid (0,17 g) i dimetylsulfoksyd (5 ml) som ble varmet ved 90°C, og blandingen ble rørt ved den temperaturen i 1 time. Mer kaliumcyanid (0,17 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 90°C i 1 time og deretter fordampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom vann og etylacetat og det organiske laget ble fraskilt, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en kort silikagel-kolonne ved å bruke dietyleter som elueringsmiddel.
En løsning av 10-£(1RS, 2RS)-5-metoksy-2-p-metoksyfenyl-indan-1 -yl] decylcyanidet oppnådd på denne måte (0,71 g) i etanol (25 ml) ble satt til en løsning av kaliumhydroksyd (0,6 g) i vann (5 ml) og blandingen ble varmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer, avkjølt og ekstrahert med dietyleter. Den vandige løsning ble surgjort med konsentrert vandig saltsyre og ekstrahert med dietyleter, og ekstraktet ble tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 100:3 v/v blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 11-[(IRS, 2RS)-5-metoksy-2-p-metoksyfenylindan-1- ylj undekansyre.
(b) En løsning av dietylmalonat (0,64 g) i dimetylformamid (10 ml) ble satt til en rørt suspensjon av natriumhydrid (0,14 g av en 50% suspensjon i mineralolje) i dimetylformamid (10 ml)
som ble holdt under en argonatmosfære, og blandingen ble rørt
og varmet til 50°C i 5 minutter og deretter avkjølt til laboratorietemperatur. 10 - [(1RS, 2RS)-5-metoksy-2-p-metoksyfenylindan-1-yl}decylbromid (1,2 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 16 timer og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble tørket og fordampet til tørrhet og en løsning av resten (1,47 g) i etanol (10 ml) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av kaliumhydroksyd
(1,4 g) i vann (10 ml) som ble varmet undet tilbakeløpskjøling. Blandingen ble rørt og varmet under tilbakeløpskjøling i 10 minutter, fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. Den vandige løsning ble surgjort med konsentrert vandig saltsyre og ekstrahert med dietyleter, og ekstraktet ble tørket og fordampet til tørrhet. Det ble således oppnådd en rest av 12-{j1RS, 2RS) - 5-metoksy-1-p-hydroksyfenylindan-1-yl] dodekansyre.
Utgangsmaterialet for fremstilling av forbindelser hvor A er (CH2)5CgH4-4-(CH2)2 ble fremstilt ved en lignende rekke av fremgangsmåter til den beskrevet i eksemplene 2 og 3, ved å bruke but-3-ynyl tetrahydropyranyleter og 5-metoksy-2-p-metoksyfenyl-indan-1 -on som utgangsmaterialer for å fremstille 4-[(1RS, 2RS)-5-metoksy-2-p-metoksyfenylindan-1-yl]butyraldehyd ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i eksempel 2, og omdanne dette via cinnamatet til 3-p-^5-[(1RS, 2RS)-5-metoksy-2-p-metoksyfenyl-indan-1-yl] pentyl) f enylpropionsyre ved en lignende fremgangsmåte 'til den beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved å bruke det passende (6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)alkansyre-derivat og det passende amin som utgangsmaterialer, og det ble således oppnådd som oljer forbindelser beskrevet i den følgende tabell, strukturen av disse ble bestemt ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi
Protonmagnetisk resonans spektroskopi viser at den første forbindelse i tabellen er en blanding av (1RS, 2RS) og (1RS, 2SR) isomerer mens den andre og tredje forbindelsen er rene (1RS, 2RS) og (1RS, 2SR) isomerer som ble adskilt fra hverandre ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 17:3 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel.
Utgangs-alkalsyrene ble oppnådd som følger:
En løsning av 3,4-dihydro-6-metoksy-2-p-metoksyfenylnafta-len-1(2H)-on (14,4 g) i tetrahydrof uran (20.0 ml) ble satt til en rørt løsning av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran [fremstilt fra n-butyllitium (31 ml av en 1,6 molar løsning i heksan) og en løsning av diisopropylamin (5,1 g) ny-destillert fra kaliumhydroksyd) i tetrahydrofuran (50 ml)] som ble kjølt til -60°C under en argonatmosfære. Blandingen ble rørt ved -60°C i 30 minutter, metyljodid (7 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 12 timer og deretter helt i mettet vandig ammoniumklorid-løsning (600 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 9:1 v/v blanding av petroleumeter (kp. 60 - 80°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 3,4-dihydro-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-2-metylnaftalen-1(2H)-on, smp. 76 - 78°C.
n-butyllitium (40 ml av en 1,65 molar løsning i heksan)
ble dråpevis tilsatt en tørt løsning av propargyl tetrahydropyranyleter (10 g) i tetrahydrofuran (200 ml) som ble kjølt til 0°C under en argonatmosfære, og en løsning av det ovennevnte uafta<i>enon (9 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 2 timer og deretter helt i iskald mettet vandig ammoniumklorid-løsning (300 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml
hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble rørt med petroleumeter (kp. 60 - 80°C) og blandingen ble filtrert. Det ble således oppnådd 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-2-metyl-1 -(3-tetrahydropyranyloksypropynyl)naft-1-ol.
Ovennevnte forbindelse ble omdannet til 3-[6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-naft-1-ylj propionaldehyd ved påfølgende trinn av hydrogenering, sur hydrolyse og oksydering med pyridin klorkromat på en lignende måte til den beskrevet i eksempel 2. Dette aldehyd ble så enten reagert med (8-kar-boksyoktyl)trifenylfosfoniumbromid og produktet hydrogenert ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i eksempel 2 til å gi 1 2-(6-metoksy-6-p-metoksyfenyl-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-naf t-1-yl)dodekansyre, eller det ble omsatt med etyl p-(dietoksy-fosfonylmetyl)cinnamat og produktet hydrogenert ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i eksempel 3 til å gi 3-p-[4-(6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)-butyl] -fenylpropionsyre. Begge disse syrer er blandinger av (1RS, 2RS) og (1 RS, 2SR) isomerer.
Eksempel 7
Heptantiol (1.0 g) ble satt til en suspensjon av natriumhydrid (0,36 g i en 50% dispersjon av mineralolje fra hvilken oljen er vasket med petroleumeter) i en blanding av tetrahydrofuran (40 ml) og dimetylformamid (20 ml), og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 2 timer og deretter ved 40°C i 3 timer. En fjerdedel av den resulterende løsning (15 ml) ble satt til en løsning av (1RS, 2RS ) -1 -(9-mesyloksynony1)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,5 g) i tetrahydrofuran (40 ml) og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, fortynnet med vann (30 ml) og ekstrahert tre ganger med etylacetat (20 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 10:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. En løsning av bortribromid (1,6 g) i metylenklorid (3 ml) ble satt til en rørt løsning av (1 RS , 2RSJ-1-( 9-n-heptyltiononyl)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen oppnådd på denne måten . (0,06 g) i metylenklorid (5 ml) som ble kjølt til -70°C under en argonatmosfære og blandingen ble tilatt å varmes opp til 0°C, rørt ved den temperatur i 3 timer og deretter helt i is (20 g). 31andingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid (10 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 20:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd (1RS , 2RS)-1-(9-n-heptyltiononyl)-2-p-hydroksyfenyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaft-6-ol, strukturen av denne ble bekreftet ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi. (1 RS, 2RS)-1 -(9-mesyloksynony1)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1 , 2 , 3,4-tetrahydronaftalen brukt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: En løsning av (1RS, 2RS)-9-(6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)nonansyre (0,58 g; eksempel 2 bruker
(5-karboksypentyl)trifenylfosfoniumbromid som reagens) i dietyleter (10 ml) ble satt til en rørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,26 g) i dietyleter (15 ml) som ble holdt under en
argonatmosfære, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Vann (0,26 ml), vandig 15% natriumhydroksyd-løsning (0,26 ml) og deretter vann (0,78 ml) ble trinnvis og dråpevis tilsatt, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble tørket og fordampet til tørrhet og resten (1RS, 2RS)-9-(6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl)nonanol (0,5 g) ble oppløst i metylenklorid (10 ml). Den rørte løsning ble kjølt til 5°C og pyridin (0,09 g) og metansulfonylklorid (mesylklorid, 0,21 g) ble tilsatt etter hverandre. Blandingen ble tillatt å varmes
opp til laboratorietemperatur og ble rørt i 16 timer. Vandig 2N-saltsyre (15 ml) ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid (15 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 10:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel og det ble således oppnådd (1RS, 2RS)-1 -(9-mesyloksynonyl)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen.
Eksempel 8
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 ble gjentatt ved å bruke det passende 1-omega-mesyloksyhydrokarby1-naftalen- eller indan-derivat og det passende alkantiol som utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd som oljer forbindelsene beskrevet i den følgende tabell, strukturen av alle disse ble bestemt ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi:
Bemerkning til tabell 1
<*> Disse naftalen-derivater (dobbeltbinding tilstede) ble fremstilt ved aromatisering av det korresponderende tetrahydro-naftalen (dobbeltbinding fraværende) med 2,3-diklor-5,6-dicyano-' 1,4-benzokinon ved en lignende framgangsmåte til den beskrevet i nest siste trinn i eksempel 2.
+ Alle tetrahydronaftalener unntatt det ene merket + er (1RS, 2RS)-isomerer. Det ene merket + er en (1RS, 2SR)-isomer, utgangsmateriale til dette er beskrevet under.
Fremstilling av utgangsmaterialer for forbindalser fra tabell " I
Mesyloksy-forbindelser brukt som utgangsmaterialer ble alle fremstilt ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i eksempel 7 ved mesylering av det korresponderende karbinol. Karbinol-utgangsmaterialene for forbindelser i hvilken ring C har en hydroksygruppe i 4-posisjon og ingen annen substituent ble oppnådd ved en lignende fremgangsmåte den beskrevet i eksempel 7, ved reduksjon av den korresponderende karboksylsyre og mesylering av karbinolen oppnådd på denne måte. Karboksylsyrene selv ble oppnådd som beskrevet i eksempel 2 ved å bruke det passende omega-karboksyalkyltrifenyIfosfoniumbromid.
Karbinol-intermediatene for forbindelser i hvilken ring C er annet enn 4-hydroksyfenyl ble fremstilt ved en fremgangsmåte eksemplifisert ved den følgende fremstilling av 10-£(1RS, 2RS)-1 ,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-2-m-metoksyfenylnaft-1-ylQdekanol: En løsning av m-metoksyfenyleddiksyre (1,33 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble satt til en rørt løsning av litium diisopropylamid, fremstilt fra diisopropylamin (2,1 ml) og n-butyllitium (9,23 ml av en 1,6 molar løsning i heksan) i tetrahydrofuran (15 ml), som ble kjølt til -70°C, og blandingen ble tillatt å varmes til laboratorietemperatur, rørt ved den temperatur i 30 minutter og avkjølt til -70°C. En løsning av 2-m-metoksyfenyl-etylmetansulfonat (1,9 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt, blandingen ble tillatt å varmes til laboratorietemperatur og ble rørt ved den temperatur i 18 timer, og vann (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med dietyleter, surgjort med vandig 6N-saltsyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat (50 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og det ble således oppnådd som rest 2,4-bis-(m-metoksyfenyl)butyrsyre.
Dimetylf ormamid (0,1 ml)<-> og deretter oksalylklorid (1 ml)
ble etter hverandre tilsatt en løsning av ovennevnte syre (2,1
g) i toluen (20 ml) og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 1 time og deretter fordampet til tørrhet. Resten ble
løst i metylenklorid (30 ml) og løsningen ble kjølt til -25°C, tinnklorid (0,95 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 90 minutter. Vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid (20 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket og fordampet til tørrhet og det ble således oppnådd en restolje av 3,4-dihydro-6-metoksy-2-m-metoksyfenylnafta-len-1(2H)-on.
En løsning av ovennevnte forbindelse (0,282 g) i tetrahydrofuran (2 ml) ble satt til en kokende blanding av 10-(dimetyl-t-butylsilyloksy)dek-1-yn (0,8 g, fremstilt som beskrevet under)
i tetrahydrofuran (10 ml) og metylmagnesiumklorid (0,69 ml av en 2,9 molar løsning i tetrahydrofuran) som tidligere hadde vart oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time under argonatmosfære, og blandingen ble varmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, avkjølt og helt i iskald mettet vandig ammonium-klorid-løsning (10 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (20 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Det ble således oppnådd en restolje av 1 -(1O-dimetyl-t-butylsilyloksy-dek-1-ynyl)-6-metoksy-2-m-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-ol.
En løsning av ovennevnte forbindelse (0,3 g) i etylacetat (10 ral) ble rørt med en 10% palladium-på-trekull-katalysator (0,1 g) under en hydrogenatmosfsre i 18 timer, filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. En blanding av resten (0,346 g), eddiksyre (6,7 ml), vann (3,3 ml) og tetrahydrofuran \ 3 ml) rie -ørt ved laboratorietemperatur i 18 timer og deretter fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke 10:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 10-[j1RS, 2RS)-6-metoksy-2-m-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1 -yl] dekanol.
Andre lignende forbindelser ble oppnådd ved å bruke den passende metoksyfenyleddiksyre som utgangsmateriale istedenfor m-metoksyfenyleddiksyre.
10-(dimetyl-t-butylsilyloksy)dek-1-yn ble oppnådd som følger: En løsning av dimetyl-t-butylsilylklorid (18 g) i tetrahydrof uran (50 ml) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av 8-bromoktanol (20 g) og imidazol (14,2 g) i tetrahydrofuran (100 ml) og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 3 timer, fortynnet med dietyleter (200 ml) og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke peroleumeter (kp. 60 - 80°C) som- elueringsmiddel. En løsning av 8-(dimetyl-t-butylsilyloksy)-oktylbromidet oppnådd på denne måte (6,46 g) i dimetylsulfoksyd (2 mi) ble satt til en rørt suspensjon av litium acetylid-etylendiamin-kompleks (2,02 g) i dimetylsulfoksyd ( 30 ml) som ble kjølt til 10°C; og blandingen ble rørt i 18 timer og deretter helt i isvann (150 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med petroleumeter (kp. 60 - 80°C, 30 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann (10 ml), tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på
en silikagel-kolonne ved å bruke en 5:1 v/v blanding av cyklo-heksan og dietyleter som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 10-(dimetyl-t-butyisilyloksy)dek-1 -yn.
Fremstilling av 9-[(1RS, 2SR)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1 ,2 , 3,4-tetrahydronaf t- 1 - yjnonanol
En løsning av 1-cyano-4-metoksybenzocyklobuten (7,5 g, beskrevet i Journal of American Chemical Society, 1976, 98, 8185) og p-metoksystyren (11,1 g) i o-diklorbenzen (40 ml) ble varmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter under en argonatmosfære og deretter fordampet til tørrhet, og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 20:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. En blanding av en løsning av resten (12,0 g) i toluen (200 ml), en løsning av natriumhydroksyd (20 g) i vann (200 ml) og 40% w/v vandig tetrabutylammoniumhydroksyd-løsning (1 ml) ble rørt kraftig under en argonatmosfære ved laboratorietemperatur i 12 timer og lagene ble deretter separert. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med dietyleter (100 ml hver gang) og de kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Det ble således oppnådd som rest (1RS, 2SR)-1-cyano-1,2,3,4-tetrahydro-2-p-metoksyfenylnaftalen, smp. 126 - 131°C.
Diisobutylaluminiumhydrid (5,8 ml av en 1,8 molar løsning
i toluen) ble satt til en rørt løsning av ovennevnte nitril (0,75 g) i toluen (30 ml) under en argonatmosfære og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 1 time. Metanol (10 ml) og vandig 2N-saltsyre (20 ml) ble tilsatt etter hverandre, blandingen ble rørt i 30 minutter og lagene separert. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med dietyleter (30 ml hver gang) og de kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på
en silikagel-kolonne ved å bruke en 7:3 v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel.
Det ble således oppnådd (1RS, 2SR)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-aldehyd.
Ovennevnte aldehyd ble omsatt med (7-karboksyhepty1)trifenylfosfoniumbromid, og nonensyren oppnådd på denne måte ble hydrogenert ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i eksempel 2. Nonansyren oppnådd på denne måten ble redusert med litiumaluminiumhydrid på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 7.
Fremstilling av utgangsmaterialer for forbindelser fra tabell 2
Mesyloksy-forbindelsene anvendt som utgangsmaterialer ble alle fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 7 ved mesylering av den korresponderende karbinol,
og katbinolene selv ble oppnådd ved reduksjonen av de korresponderende karboksylsyrer eller estere av nevnte syrer ved en fremgangsmåte lignende den beskrevet i annen del av eksempel 7.
Karbinoler som danner forbindelser i hvilke p er 4 eller 5, q er 3 og (CH- t ) q-bindingen er i 3- eller 4-posisjon ble fremstilt ved litiumaluminiumhydrid-reduksjonen av etylesterne av fenylpropionsyrene beskrevet i eksempel 3 (fremstillingen av disse etylestere er beskrevet i eksempel 3, men esterne ble da hydrolysert uten å ha blitt identifisert). En lignende fremgangsmåte ble anvendt for å fremstille karbinoler i hvilke p er 3 og q er 3, tetrahydronaft-1-ylacetaldehyd anvendt som utgangsmateriale beskrives under.
Karbinoler i hvilke p er 5 eller 6, q er 2 og (CH2)^-bindingen er i 4-posisjon er beskrevet i eksempel 3. Karbinoler i hvilke p er 3 eller 4, q er 2 og (CH.) -bindingen er i 4-posisjon ble lignende oppnådd fra det korresponderende tetrahydronaft-1-yl-acetaldehyd (beskrevet under) eller propionaldehyd (beskrevet i eksempel 2). De korresponderende forbindelser i hvilke (CH2'q~ bindingen er i 3-posisjon ble lignende oppnådd ved å bruke etyl m-brommetylfenylacetat som utgangsmateriale istedenfor den korresponderende p-forbindelse.
Karbinoler i hvilke p er 4, 5 eller 6, q er 1 og (CH2)^-bindingen er i 4-posisjon ble oppnådd ved hydrolyse av de korresponderende etylbenzoater, som selv ble oppnådd ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i eksempel 3 ved å bruke etyl p-(dietoksyfosfonylmetyl)benzoat istedenfor det korresponderende cinnamat.
Fremstilling av 2-[(1RS, 2RS)-S-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaf t- 1 - yl] - acetaldehyd
En rørt blanding av 3,4-dihydro-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-naf talen-1 ( 2H ) -on (10 g), etylbromacetat (17,8 g), sink (11,6 g), benzen (200 ml) og et krystalljod ble varmet under tilbakeløps-kjøling under en argonatmosfære i 10 minutter, tillatt å fort-sette å koke inntil den eksoterme reaksjonen var fullført, varmet igjen under tilbakeløp i videre 10 minutter og deretter av-kjølt til laboratorietemperatur. Mettet vandig ammoniumklorid-løsning (100 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert og det organiske lag av filtratet ble skilt fra, tørket og fordampet til tørrhet. En 10% palladium-på-trekull-katalysator (2 g) ble satt til en løsning av resten (13,1 g) i etylacetat (300 ml) og blandingen ble rørt under en hydrogenatmosfære i 3 timer, filtrert, og hydrogenert nok en gang med frisk katalysator (2 g) i 18 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet bie fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 25:1 v/v blanding av toluen og etylacetat Etyl ((1RS, 2RS )-6-metoksy-2-p-metoksyf enyl-1 , 2 , 3 , 4-tetrahydro-naf t-1 -yl] acetat oppnådd på denne måten ble redusert med litiumaluminiumhydrid (4,4 g) ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 7, og etanolen oppnådd på denne måten (smp. 98 - 99°C) ble oksydert med pyridinklorkromat (8,6 g) ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i 6. trinn i eksempel 2. Det ble således oppnådd det ønskede acetaldehyd, smp. 101 - 103°C.
Bemerkning til tabell 3
<*> Bortsett fra forbindelsen merket <*> ble alle (1RS, 2SR)-isomerer biprodukter dannet under fremstilling av (1RS, 2RS)-isomerene beskrevet i tabell 2 ovenfor, og ble adskilt derfra ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke blandinger av toluen og etylacetat som elueringsmidler.
Fremstilling av utgangsmateriale for forbindelse merket <*> i tabell 3
Mesyloksy-forbindelse anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i eksempel 7 ved mesylering av den korresponderende karbinol, og karbinolen selv ble fremstilt som følger: 2-p-4-[(1RS,2SR)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naft- 1- yl] butylfenyletanol.
n-butyllitium (5,5 ml av en 1,5 molar løsning i heksan) ble dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av (metoksymetyl)trifenyl-fosfoniumklorid (3,1 g) i tetrahydrofuran (30 ml) som ble opprettholdt ved -40°C under en argonatmosfsre. En løsning av ( 1 RS, 2SR)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaft-1-aldehyd (0,9 g); fremstilt som beskrevet etter tabell 1 ovenfor) i tetrahydrofuran (10 ml) ble dråpevis tilsatt ved -40°C og blandingen ble rørt ved den temperaturen i 18 timer og deretter tillatt å varmes til laboratorietemperatur. Mettet vandig ammoniumklorid-løsning (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (30 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og tørket, og perklor-syre (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 4 timer, vann (20 ml) ble tilsatt og det eteriske lag "ble separert, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke toluen som elueringsmiddel, og det ble således oppnådd 2-£(1RS, 2SR)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl] - acetaldehyd.
Trifenylfosfin (8,4 g) og kaliumkarbonat (4,9 g) ble tilsatt en rørt løsning av 2-£p-(2-brometyl)fenyl]etyl tetrahydropyranyleter (10 g) i acetonitril (200 ml) og blandingen ble varmet under refluks i 36 timer, avkjølt og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 10:1 v/v blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. n-butyllitium (1,2 ml av en 1,5 molar løsning i heksan) ble satt til en rørt løsning av fenetyltrifenylfosfoniumbromid oppnådd på denne måte
(1,1 g) i tetrahydrofuran (5 ml) som ble opprettholdt ved -40°C under en argonatmosfære, og en løsning av ovennevnte acetaldehyd (0,2 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandin-gen ble rørt ved -40°C i 13 timer, tillatt å varmes til laboratorietemperatur og mettet vandig ammoniumklorid-løsning (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (10 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 3:1
v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel. Produktet oppnådd på denne måte ble hydrogenert over en palladium-på-trekuil-katalysator ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i annen del av eksempel 3, og tetrahydropyranyl-gruppen ble fjernet ved sur hydrolyse ved en lignende fremgangsmåte med den beskrevet i femte trinn i eksempel 2. Det ble således oppnådd en olje av 2-p-{4-[(1RS, 2SR)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl]butyl^ - fenyletanol.
3emerkninq til tabell 4
<*> De tre forbindelsene merket <*> ble oppnådd som beskrevet i eksempel 7 fra mesyloksy-forbindelsen, intermediære karbinoler ble oppnådd fra karboksylsyrene som selv ble oppnådd ved aromatisering av (1RS, 2RS)-tetrahydronaftalen-derivater beskrevet
som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene beskrevet i tabell 2. Aromatiseringen ble utført å bruke 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon på en lignende måte som den beskrevet i nest siste trinn i eksempel 2.
- De andre forbindelsene beskrevet i tabell 4 ble oppnådd ved aromatisering som beskrevet ovenfor av de korresponderende (1RS, 2RS)-tetrahydronaftalen-derivater virkelig beskrevet i tabell 2 ovenfor.
Bemerkning til tabell 5
<*> Forbindelsen merket <*> hadde smp. 84 - 86°c.
Fremstilling av utgangsmaterialer for forbindelser fra tabell 5
Mesyloksyforbindelsene anvendt som utgangsmaterialer ble alle fremstilt ved en fremgangsmåte lignende den beskrevet i eksempel 7 ved mesylering av det korresponderende karbinol. Karbinolet ki orhvreislpkoent dR er1 e4ndee r kH aA rbeinr ol (CHi -h)v1fi. lkeer n bR es1k4reevr eH t oi g eA kseemr pe(Cl ^4 )o^ g dbelne fremstilt ved en lignende fremgansgmåte til den beskrevet i eksempel 4 unntatt at 11-(dimetyl-t-butylsilyloksy)undecylbromid ble brukt istedenfor det korresponderende decylbromid. De korresponderende karbinoler i hvilke R 14 er metyl ble lignende oppnå»dd ved å bruke 5-metoksy-2-p-metoksyfenyl-2-metylindan-1-on (fremstil-
lingen avdette er beskrevet under) som utgangsmateriale.
Karbinolene i hvilke A er ( CH_ ) .- CA* A - (CH~ ) n ble fremstilt
2 4 5 4 2 2
fra 3-]T(1RS, 2RS)-5-metoksy-2-p-metoksyfenylindan-1-ylj propion-
aldehyd, eller fra den korresponderende 2-metylindanyl eller 2- etylindanylanalog (fremstillingen av disse er beskrevet under) og dietyl-p-(2-tetrahydropyranyloksyety1)fenyImetylfosfonat, fulgt av hydrogenering av dobbeltbindingen og sur hydrolyse av tetrahydropyranyl-gruppen ved en lignende fremgangsmåte til de beskrevet i eksemplene 3 og 2. Karbinolene i hvilke A er (CH2)4-cgH4-4-(CH2)3 ble oppnådd fra det passende indanylpropionaldehyd og etyl p-dietoksyfosfonylmetyl)cinnamat, fulgt av hydrogenering av dobbeltbindingen og litiumaluminiumhydrid-reduksjon av etylesteren ved lignende fremgangsmåter som de beskrevet i eksemplene 3 og 7. •
3- [(1RS, 2RS)-5-metoksy-2-p-metoksyfeny1-2-metylindan-1 - yi]-propionaldeh<y>d.
En løsning av tetrabutylammoniumhydrogensulfat (3,3 g) i vandig N-natriumhydroksyd-løsning (20 ml) ble tilsatt en kraftig rørt blanding av jodmetan (1,25 ml) og 5-metoksy-2-p-metoksy-fenylindan-1-on (2,7 g) i metylenklorid under en argonatmosfære, og blandingen ble rørt i 40 minutter. Lagene ble separert, det vandige lag ble ekstrahert to ganger med metylenklorid (15 ml hver gang) og de kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble rørt med en 1:1 v/v blanding av toluen og etylacetat, blandingen ble fitrert og filtratet fordampet til tørrhet. Resten ble rørt med dietyleter, blandingen ble filtrert og det ble således oppnådd som fast produkt 5-metoksy-2-p-metoksyfenyl-2-metylindan-5-on,
smp. 106 - 108°C.
En løsning av ovenfor angitte indanon (4,4 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble satt til et Grignard-reagens fremstilt fra 2-(2-brometyl)-1,3-dioksan (5,85 g) og magnesium (0,72 g) i tetrahydrofuran (10 ml) og blandingen ble rørt i 1 time og helt i mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (50 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble,vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. En løsning av resten i etylacetat (150 ml) ble rørt under en hydrogenatmosfære i nærvær av en 10% palladium-på-trekull-katalysator (1,6 g) i 4 timer, og deretter i nærvær av en 20% palladium-på-trekull-katalysator (0,8 g) i 12 timer.
Blandingen ble .filtrert, filtratet ble fordampet til tørrhet
og resten ble rørt med en 3:1 v/v blanding av petroleumeter
(kp. 40 - 60°C) og dietyleter. Blandingen ble filtrert og det
ble således oppnådd en fast rest 2-[2-[(1RS, 2RS) -5-metoksy-2-p-metoksyf enyl-2-metylindan-1-yl] etylj-1 , 3-dioksan, smp. 86 - 88°C.
p-toluensulfonsyre (0,09 g) ble satt til en løsning av ovennevnte trimetylenacetal (1,9 g) i metanol (60 ml) og blandingen ble varmet under tibakeløpskjøling og under en argonatmosfære i 1 time og deretter avkjølt. Natriumkarbonat (4,5 g) ble tilsatt, blandingen ble fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 1:1 v/v blanding av dietyleter og petroleumeter (kp. 40 - 60°C) som elueringsmiddel. Vann (3 ml) og trifluoreddiksyre (3 ml) ble satt til en rørt løsning av dimetylacetalet oppnådd på denne måten i kloroform (15 ml) og blandingen ble kraftig rørt i 15 minutter. Lagene ble separert, det vandige laget ble ekstrahert to ganger med metylenklorid (5 ml hver gang) og de kombinerte organiske løsninger ble tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 30:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av 3-[j1RS, 2RS) -5-metoksy-2-p-metoksyfenyl-2-metylindan-1-yl] propicnaldehyd.
Det korresponderende 2-etylindanyl-propionaldehyd ble oppnådd på lignende måte ved å bruke jocetan istedenfor jodmetan,
og det korresponderende 2-usubstituerte-indanylpropionaldehyd ble lignende oppnådd ved å bruke 5-metoksy-2-p-metoksyfenylindan-1-on og Grignard-reagenset som utgangsmaterialer.
Fremstilling av 10-jj1RS, 2RS)-5-metoksy-2-(4-metoksy-2,3,5,6-tetrafluorfenyl) indan- 1- yl] dekanol
En blanding av pentafluorfenyleddiksyre (3,5 g), kalium t-butoksyd (5,2 g) og metanol (50 ml) ble varmet under tilbake-løpskjøling i 16 timer, fordampet til tørrhet og vandig 2N-saltsyre (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter (30 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra petroleumeter (kp. 60 - 80 C) og det ble således oppnådd 4-metoksy-2,3,5,6-tetrafluorfenyleddiksyre, smp. 103 - 104°C.
Den ovennevnte forbindelse (1,2 g) ble satt til en rørt
0,5 moalr løsning av litium diisopropylamid i tetrahydrofuran (30 ml) som ble holdt ved en temperatur ved -50°C under en argonatmosfære, og blandingen ble tillatt å varme til laboratorietemperatur og ble deretter nok en gang kjølt til -50°C. m-metoksy-benzylklorid (1,5 g) ble tilsatt og blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og ble rørt ved den temperaturen i 3 timer. Vandig N-saltsyre (50 ml) og dietyleter (30 ml) ble tilsatt og det organiske lag ble separert, vasket henholdsvis to ganger med vandig N-natriumhydroksyd-løsning (30 ml hver gang),
og vann (30 ml), tørket og fordampet til tørrhet. En blanding av resten og tionylklorid (20 ml) ble varmet under tilbakeløps-kjøling i 15 minutter og deretter fordampet til tørrhet, og tinnklorid (1,3 g) ble tilsatt til den rørte løsning av resten i dikloretan (10 ml). Blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, vandig N-saltsyre (20 ml), og dietyleter (30 ml) ble tilsatt og det organiske laget ble fraskilt, vasket henholdsvis med vann (20 ml), vandig kaliumkarbonat-løsning (20 ml) og vann (20 ml), tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra metanol og det ble således oppnådd 5-metoksy-2-( 4-metoksy-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)indan-1-on, smp. 1 52 - 1 53°C.
Dette indanon ble omsatt med Grignard-reagenset fremstilt fra 1 0-(dimetyl-t-butylsilyloksy)decylbromid, og produktet hydrolysert og hydrogenert som beskrevet i eksempel 4 ovenfor, og det ble således oppnådd 10-[(1RS, 2RS)-5-metoksy-2-(4-metoksy-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)indan-1-yl] dekanol.
Bemerkning til tabell 6
Forbindelsen merket <*> var (1 RS, 2.5n)-isomeren isolert som 'et biprodukt fra (1RS, 2RS)-isomeren ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 17:3 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel.
Fremstilling av utgangsmaterialer for forbindelser i tabell 6
Mesyloksy-forbindelser anvendt som utgangsmaterialer ble alle fremstilt ved en fremgangsmåte lignende den beskrevet i eksempel 7 ved mesylering av det korresponderende karbinol, og karbinolene selv ble oppnådd ved metoder lignende de beskrevet etter tabell 1 ovenfor eller i eksempel 3 ovenfor unntatt at 3-4-dihydro-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-2-metyl-naftalen-1 (2H)-on (eksempel 6) ble brukt som utgangsmateriale for reaksjon med 10-(dimetyl-t-butylsilyloksy)dek-1-yn eller for å fremstille det intermediære propionaldehyd til reaksjon med dietyl p-(2-tetrahydropyranyloksyetyl)fenylmetylfosfonat.
Karbinol-utgangsmaterialet for forbindelsen hvor A er (CH2)6-0-(CH2)3 ble oppnådd som følger: n-butyllitium (8,4 ml av en 1,55 molar løsning i heksan) ble satt til en løsning av 6-tetrahydropyranyloksyheks-1-yn (2,25 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ved 10°C, blandingen ble tillatt å varmes til laboratorietemperatur og ble rørt ved den temperaturen i 30 minutter, og ble deretter kjølt til 10°C. En løsning av 3,4-dihydro-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-2-metylnafta-len-1 (2H)-on (2,0 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble dråpevis tilsatt og blandingen ble tillatt å varmes til laboratorietemperatur og rart ved den temperatur i 30 minutter. Mettet vandig ammonium klorid-løsning (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og fordampet til tørrhet og resten bie renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 3:1 v/v blanding av petroleumeter (kp. 60 - 80°C) og etylacetat som elueringsmiddel. Produktet ble krystallisert fra etanol og det ble således oppnådd, som en blanding av isomerer, 6-metoksy-2-p-metoksyfeny1-2-metyl-1-(6-tetrahydropyranyl-oksyheks-1-ynyl)-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-ol, smp. 80 - 82°C.
Ovennevnte naftol ble hydrogenert over en 10% palladium-på-trekull-katalysator og tetrahydropyranyl-beskyttelsesgruppen ble fjernet ved sur hydrolyse som beskrevet ovenfor for å gi 6-(6-metoksy-2-p-metoksyfeny1-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl) - heksanol som en blanding av (1RS, 2RS) og (1RS, 2SR)-isomerer, smp. 76 - 83°C.
Heksanolen ble mesyiert med metansulfonylklorid i diklor-metan-løsning og mesylatet ble omsatt med propan-1,3-diol i dimetylformamid-løsning i nærvær av natriumhydrid. Det ble således oppnådd det ønskede karbinol-utgangsmaterialet.
Bemerkning til tabell 7
<*> Naftalenet merket <*> ble oppnådd ved aromatisering av tetra-hydronaf talenet beskrevet ovenfor.
Fremstilling av utgangsmaterialer for forbindelser i tabell 7
Mesyloksy-forbindelsene brukt som utgangsmateriale ble alle fremstilt ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i eksempel 7 ved mesylering av det korresponderende karbinol, og karbinolene selv ble oppnådd ved lignende metoder til de beskrevet ovenfor. Således ble de to første karbinolene oppnådd ved reaksjon av 3-[(1RS, 2RS)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl]propionaldehyd med henholdsvis dietyl-p-(1-metyl-2-tetrahydropyranyloksyetyl)fenyImetylfosfonat (fremstilt fra t-butyl p-tolylacetat ved alfa-metylering med metyljodid i nærvær av litium diidopropylamid, bromering med N-bromsuksinimid, reduksjon av esteren til karbinol med diisobutylaluminiumhydrid, tetrahydropyranylering, og til slutt reaksjon med trietylfosfitt, de siste fire trinn ble utført på en måte lignende den beskrevet i eksempel 3) og dietyl p-(1,1-dimetyl-2-tetrahydropyranyloksyetyl)fenylmetylfosfonat (også fremstilt fra t-butyl-p-tolylacetat som beskrevet ovenfor, unntatt at alfa-metyleringstrinnet ble gjentatt for å dannes som interme-diat t-butyl 2-metyl-2-p-tolylpropionat).
Naftylenkarbinolene ble oppnådd ved reaksjon av 2-|j1RS, 2RS)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-1 -yi] - acetaldehyd eller propionaldehyd med metyl 6-(dietoksyfosfonyl-metyl ) naf t-2-oat (smp. 96 - 98°C) ved en lignende prosess som den beskrevet i eksempel 3, fulgt av hydrogenering og reduksjon med litiumaluminiumhydrid som beskrevet ovenfor. Naftoatet selv ble oppnådd fra 6-metylnaft-2-aldehyd (Journal of American Chemical Society, 1974, 96, 4611) ved oksydering med Jones<1 >reagens, esterifisering med metanol og saltsyre (metyl-6-metyl-naft-2-oat har smp. 125 - 127°C), bromering med N-bromsuksinimid (metyl-6-brommetylnaft-2-oat har smp. 70 - 75°C) og til slutt reaksjon med trietylfosfitt.
EKSEMPEL 9
En løsning av natrium metaperjodat (0,026 g) i vann (2 ml) ble satt til en rørt løsning av (1RS, 2RS)-1-(9-n-heptyltiononyl)-2-p-hydroksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-6-ol (eksempel 7;
0,052 g) i metanol (20 ml) og blandingen ble rørt i 16 timer. Metanolen ble fjernet ved fordamping, resten ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (10 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 2:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, og det ble således oppnådd en olje av (1RS, 2RS)-1 -(9-n-heptyl-sulfinylnonyl)-2-p-hydroksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-6-ol, strukturen av denne ble bestemt ved protonmagnetisk resonans og rnassespektroskopi.
Prosessen beskrevet ovenfor ble gjentatt ved å bruke de passende alkyltioalkylnaftalen eller indan-derivater i eksemrJeT"
8 som utgangsmateriale, og det ble således oppnådd forbindelser beskrevet i de følgende tabeller:
Bemerkning til tabell 1
+ Alle tetrahydronaftalener unntatt den merket + er (1RS, 2RS)-isomerer. Den ene merket + er en (1RS, 2SR)-isomer.
EKSEMPEL 1 0
m-klorperbenzosyre (0,15 g) ble satt til en rørt løsning av (1RS, 2RS)-1 -(9-n-heptyltiononyl)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaftalen (eksempel 7; 0,2 g) i kloroform (50 ml) og blandingen ble rørt i 2 timer og deretter helt i mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (30 ml). Det organiske laget ble fraskilt, vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 10:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. En løsning av bortribromid (2,1 g) i metylenklorid (3 ml) ble satt til en rørt løsning av (1RS, 2RS)-1-(9-n-heptylsulfonylnonyl)-6-metoksy-2-p-metoksyfenyl-1,2,3,4-tetra-hydronaf talenet oppnådd på denne måten (0,19 g) i metylenklorid (10 ml) som ble kjølt til -70°C under en argonatmosfære, og blandingen ble tillatt å varmes til 0°C, rørt ved den temperatur i 3 timer og deretter helt i is (20 g). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid (15 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 5:1 v/v blabding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, og det ble således oppnådd (1RS, 2RS)-1-(9-n-heptylsulfonylnonyl)-2-p-hydroksyfenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naf t-6-ol, strukturen av denne ble bestemt ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt ved å bruke de passende alkyltioalkyl-metoksynaftalen eller indan-derivater oppnådd som intermediater til en forbindelse beskrevet i eksempel 8 som utgangsmateriale, og det ble således oppnådd forbindelser beskrevet i de følgende tabeller:
EKSEMPEL 11
En løsning av isobutylklorforraat (0,117 g) i metylenklorid (5 ml) ble satt til en rørt løsning av 9-(6-hydroksy-2-p-hydrok-syfenylbenzofb]tien-3-yl nonansyre (0,1 g) og N-metylmorfolin (0,145 g) i metylenklorid (10 ml) som ble kjølt til -30°C, og blandingen ble tillatt å varmes opp til laboratorietemperatur. En løsning av n-heptylamin (0,098 g) i metylenklorid (5 ml)
ble tilsatt og blandingen bie rørt ved laboratorietemperatur i 1 time og deretter fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i metanol (5 ml), vandig 40% natriumhydroksyd-løsning (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 5 minutter og deretter surgjort med konsentrert vandig saltsyre og ekstrahert tre ganger med dietyleter (20 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke'en 100:3 v/v blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av N-n-heptyl-9 - ( 6-hydroksy-2-p-hydroksyfenylbenzo[b]tien-3-yl)nonanamid, strukturen av denne ble bestemt ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt ved å bruke N-n-heptyl-N-metylamin istedenfor n-heptylamin. Det ble således oppnådd N-n-heptyl-9-(6-hydroksy-2-p-hydroksyfenylbenzo[b] tien-3-yl)-N-metylnonanamid.
Nonansyren brukt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: En blanding av monometylaceiat (7,88 g) og tionylklorid (100 ml) ble varmet under tilbakeløpskjøling i 1 time, overskuddet av tionylklorid ble fjernet ved fordamping og resten ble oppløst i etylendiklorid (400 ml). Løsningen ble rørt kraftig og 6-p-klorfenacyloksy-2-(4-p-klorfenacyloksyfenyl)benzo[b]tio-fen (21,3 g; fremstilt som beskrevet i US-patent nr. 4.133.814) ble tilsatt, fulgt av porsjonsvis tilsetning av aluminiumklorid (36,4 g). Blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 40 minutter, metanol (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 10:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd metyl 9-okso-9-[6-p-klorfenacyloksy-2-(4-p-klorfenacyloksyfenyl)-benzo^b] tien-3-yl] nonanoat, smp. 1 32 - 1 36°C.
Sinkstøv (26,2 g) ble satt til en løsning av ovennevnte ester (14,7 g) i eddiksyre (200 ml) og blandingen ble rørt og varmet ved 60°C i 30 minutter. Vann (400 ml) og dietyleter (200 ml) ble tilsatt og det organiske lag ble fraskilt, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble løst i metanol (200 ml) vandig 40% natriumhydroksyd-løsning (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 30 minutter. Vann (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket to ganger med dietyleter (75 ml hver gang). Den vandige løsningen ble surgjort med konsentrert vandig saltsyre og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (150 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og resten ble rørt med metylenklorid. Blandingen ble filtrert og det ble således oppnådd som fast produkt 9-okso-9-( 6-hydroksy-2-p-hydroksyfenylbenzo[b] tien-3-yl)nonansyre, smp. 154 - 158°C. -En løsning av ovenfor angitte syre (4,12 g) i hydrazin-hydrat (10 ml) ble varmet under tilbakeløp i 30 minutter, pulve-risert kaliumhydroksyd (15 g) ble tilsatt og blandingen ble varmet ved 185°C (badtemperatur) i 4 timer og deretter avkjølt. Vann (50 ml) ble tilsatt og løsningen ble surgjort med konsentrert vandig saltsyre og ekstrahert tre ganger med dietyleter (75 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 25:1 v/v blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av 9-(6-hydroksy-2-p-hydroksyfenyl-benzo[b]tien-3-yl)nonansyre.
EKSEMPEL 12
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11 ble gjentatt unntatt at 9-(2,3-dihydro-6hydroksy-2-p-hydroksyfenylbenzo[bjtien-3-yl)-nonansyre og enten heptylamin eller N-metylheptylamin ble brukt som utgangsmaterialer. Det ble således separat oppnådd som oljer N-n-heptyl og N-n-heptyl-N-mety1-9-(2,3-dihydro-6-hydroksy-2-p-hydroksyfenylbenzo£b]tien-3-yl)nonanamid, strukturene av disse ble bestemt ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi.
Utgangsmaterialene ble oppnådd som følger:
En blanding av 9-(6-hydroksy-2-p-hydroksyfenylbenzo tien-3-yl)nonansyre (eksempel 11; 2,86 g), trietylsilan (3,3 g) og trifluoreddiksyre (15 ml) ble rørt og varmet under tilbakeløp i 18 timer og deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne som var blitt impregnert med sølvnitrat, ved å bruke en 10:1 v/v blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 9-(2,3-dihydro-6-hydroksy-2-p-hydroksyfenylbenzo^b] tien-3-yl)nonansyre som ble vist ved protonmagnetsik resonans spektroskopi å være 93% trans-isomer og 7% cis-isomer i 2- og 3-posisjonene.
EKSEMPEL 13
En løsning av isobutylklorformat (0,1 g) i metylenklorid
(5 ml) ble satt til en rørt løsning av 12,13-di-p-metoksyfenylpentadek-12-ensyre (0,28 g av en blanding av geometriske isomere forurenset med noe korresponderende 13-ensyre) og N-metylmorfolin (0,12 g) i metylenklorid (10 ml) som ble kjølt til -30°C under en argonatmosfære, og blandingen ble tillatt varmet opp til laboratorietemperatur. En løsning av n-pentylamin (0,5 ml) i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 1 time. Vandig 2N-saltsyre (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (30 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. En løsning av bortribromid (0,5 g) i metylenklorid (3 ml) ble tilsatt en rørt løsning av det hovedsakelige 12,13-di-p-metoksyfenyl-N-pentylpentadek-1 2-enamid således oppnådd (0,32 g) i metylenklorid (10 ml) som ble
kjølt til -30°C under en argonatmosfære, og blandingen ble tillatt å varmes til laboratorietemperatur og ble rørt ved den temperatur i 30 minutter. Vann (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. (20 ml hver gang).
De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 10:3 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd som en olje 1 2,13-di-p-hydroksyfenyl-N-pentylpentadek-12-enamid, som ble vist ved protonmagnetisk resonans spektroskopi å være en 9:1 ved vekt blanding av trans- og cis-isomerer.
Pentadecensyren anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: n-butyl-litium (3,55 ml av en 1,55 molar løsning i heksan) ble satt til en rørt løsning av diisopropylamin (0,55 g) i tetrahydrofuran (10 ml) som ble kjølt til 0°C under en argonatmosfære, og blandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter og deretter kjølt ved -70°C. En løsning av 4,4'-dimetoksydesoksybenzoin (1,28 g)
i tetrahydrofuran (25 ml), fulgt av en løsning av t-butyl 11-jodundekanoat (2,03 g) i tetrahydrofuran (5 ml), ble tilsatt og blandingen ble tillatt å varmes til laboratorietemperatur og ble deretter varmet under tilbakeløp i 6 timer og avkjølt.
Vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre
ganger med dietyleter (30 ml hver.gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 2:1 v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C)
og dietyleter som elueringsmiddel.
Et Grignard-reagens fremstilt fra en rørt suspensjon av magnesiumspon (0,16 g) i dietyleter (5 ml) og en løsning av etyljodid (0,94 g) i dietyleter (10 ml) ble satt til en rørt løsning av t-butyl 12,13-di-p-metoksyfenyl-13-oksotridekanoatet oppnådd på denne måten (1,51 g) i dietyleter (20 ml) og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 3 timer. Mettet vandig ammoniumklorid-løsning (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (30 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 2:1 v/v blanding av petroleumeter
(kp. 40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel.
En blanding av t-butyl 13-hydroksy-12,13-di-p-metoksyfenyl-pentadekanoat oppnådd på denne måten (1,0 g) og p-toluensulfonsyre (0,01 g) ble rørt og varmet ved 120°C under vakuum (50 mm Hg) i 1 time og ble deretter renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 1:1 v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en blanding av cis- og trans-isomere av 12,13-di-p-metoksyfenylpentadek-12- og -13-ensyre.
EKSEMPEL 14
Fremgangsmåten bekrevet i eksempel 13 ble gjentatt ved å bruke den passende di-p-metoksyfenylalkensyre og det passende amin som utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd som oljer forbindelsene beskrevet i den følgende tabell, som var blandinger av cis- og trans-isomere og strukturen av samtlige ble bestemt ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi:
Alkensyrene anvendt som utgangsmaterialer ble fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 13 ved å bruke det passende t-butyl omega-jodalkanoat i fremgangsmåten i tredje trinn og metyl- eller etyljodis for å danne Grignard-reagenset for fremgangsmåten i det fjerde trinn.
EKSEMPEL 15
N-metylmorfolin (0,105 ml) og isobutylklorformat (0,126 ml) ble etter hverandre tilsatt en rørt løsning av (13RS, 14SR)-1 3,1 4-di-p-metoksyfenylheksadek-10-ensyre (0,361 g) i metylenklorid (15 ml) som ble kjølt til -10°C, og blandingen ble rørt ved den temperaturen i 30 minutter. n-butylamin (0,125 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter og deretter fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 7:3 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel.
En løsning av N-butyl-(13RS, 14SR)-13,14-di-p-metoksyfenyl-heksadek-1 0-enamid oppnådd på denne måten (0,322 g) i etylacetat (15 ml) ble sistet med hydrogen i nærvær av en 5% palladium-på-trekuil-katalysator (0,03 g) inntil én ekvivalent hydrogen var absorbert, blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. En løsning av bortribromid (0,5 ml) i metylenklorid (1 ml) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av resten (0,311 g) i metylenklorid (5 ml) som ble kjølt til -78°C under en argonatmosfære, og blandingen ble tillatt å varmes opp til
-20°C, rart ved den temperatur i 4 timer og deretter helt i
isvann (25 ml). Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (10 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumklorid-løsning (5 ml), tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 11:9 v/v blanding av toluen
og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av M-n-butyl-(13RS, 14SR)-13,14-di-p-hydroksyfenylheksa-dekanamid , strukturen av denne ble bestemt ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi som følger:
Massespektroskopi
M<*> = 496
Protonmagnetisk resonans spektrum (400 MHz i CDCl^)
Tynnskiktkromatografi (silikageiplater ved å bruke en 1:1 v/v blanding av etylacetat og toluen).
RF = 0,48
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt unntatt at
N-metyl-N-n-butylamin ble brukt som utgangsmateriale istedenfor n-butylamin. Det ble således oppnådd en olje av N-n-butyl-
(13RS, 14SR)-13,14-di-p-hydroksyfeny1-M-metylheksadekanamid.
Heksadekansyren brukt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:
di-isobutylaluminiumhydrid (3,45 ml av en 1,4 molar løsning
i toluen) ble dråpevis tilsatt til en rørt løsning av metyl 3,4-di-p-metoksyfenylheksanoat (1,59 g; fremstilt som beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1930, 23, 1002) i toluen (25 ml) som ble kjølt til -60°C under en argonatmosfære og blandingen ble rørt i 25 minutter. Metanol (5 ml) ble tilsatt, blandingen ble tillatt å varmes opp til laboratorietemperatur og vandig N-saltsyre (25 ml) ble tilsatt. Det organiske lag ble skilt fra, det vandige lag ble ekstrahert med toluen (25 ml) og de kombinerte organiske løsninger ble tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 19:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel.
En løsning av (3RS, 4SR)-3,4-di-p-metoksyfenylheksanal oppnådd på denne måten (0,312 g) i en blanding av dimetylsulfoksyd (1 ml) og toluen (2 ml) ble dråpevis tilsatt under en argonatmosfære til en rørt løsning av (9-karboksynonyl)trifenylfosfoniumbromid (1,539 g; fremstilt fra 1O-bromdekansyre og trifenylfosfin i acetonitril-iøsningen, og nylig tørket og nylig pulve-risert umiddelbart før bruk) i en blanding av dimetylsulfoksyd (3 ml) og toluen (1 ml), til hvilken metansulfinylnatrium (2,7 ml) av en 2 molar løsning i dimetylsulfoksyd) var blitt tilsatt 15 minutter tidligere. Blandingen ble rørt i 25 minutter, vandig N-saltsyre (25 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (10 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, resten ble løst i etylacetat (2 ml) og løsningen ble vasket med vann (5 ml), tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 1:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av (13RS, 14SR)-13,14-di-p-metoksyfenylheksadek-10-ensyre.
EKSEMPEL 16
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 ble gjentatt ved å
■bruke det passende amin og den passende di-p-metoksyfenylalkensyre som utgangsmateriale. Det ble således oppnådd forbindelsene beskrevet i den følgende tabell. Unntatt hvor annet er angitt var alle forbindelsene oljer og strukturen ble bekreftet ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi. Også untatt hvor annet er angitt er R<14> hydrogen og stereokjemien ved de 12 6 to karbonatomene som bærer (CH)2)n-CONR R og R -substituentene er (SR), (RS) respektivt.
di-p-metoksyfenylalkensyrene brukt som utgangsmaterialer
ble alle fremstilt fra det passende 2,3-di-p-metoksyfenylalkanal og det passende (omega-karboksyalkyl)trifenylfosfoniumbromid ved en fremgangsmåte lignende den beskrevet i siste del av eksempel 15. De forskjellige alkanaler ble selv oppnådd som følger:
(2RS, 3SR)-2,3-di-p-metoksyfenylheksanal (R<6>=n-propyl)
Grignard-reagenset fremstilt fra propylbromid (8,17 ml)
og magnesiumspon (2,19 g) i dietyleter (18 ml) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av trans-2,3-di-p-metoksyfenylakrylnitril (7,8 g) og kopperjodid (0,57 g) i tetrahydrofuran (300 ml) som ble kjølt til -20°C under en argonatmosfære, og blandingen ble rørt ved den temperaturen i 150 minutter og deretter helt i en rørt blanding av is og vandig 2N-saltsyre (300 ml). Det organiske løsningsmiddel ble fjernet ved ofrdamping og den vandige rest ble ekstrahert to ganger med etylacetat (150 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet vandig ammonium-klorid-løsning (100 ml), tørket og fordampet til tørrhet og resten ble krystallisert fra 96% vandig etanol. Det ble således
oppnådd (2RS, 3SR)-2,3-di-p-metoksyfenylheksannitril, smp. 122 - 123°C.
Diisobutylaluminiumhydrid (4,5 ml av en 1,2 molar løsning
i toluen) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av ovennevnte forbindelse (1,39 g) i toluen (18 ml) som ble kjølt til -78°C under en argonatmosfære, og blandingen ble rørt ved den temperaturen i 1 time. Metanol (2 ml) ble tilsatt, blandingen ble tillatt å varmes opp langsomt til laboratorietemperatur, etylacetat (75 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt og deretter filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet, resten ble løst i toluen og løsningen ble filtrert gjennom silika. Filtratet ble fordampet til tørrhet og det ble således oppnådd en rest (2RS, 3SR)-2,3-di-p-metoksyfenylheksanal, smp. 84 - 86°C.
( 2RS, 3SR)- 3-( 3- fluor- 4- metoksyfenyl)- 2- p- metoksyfenylpentana1 (R<6>=etyl, 3-F i ring C).
En blanding av p-metoksyfenylacetonitril (18,4 g) og 3-fluor-4-metoksybenzaldehyd (18,5 g) ble dråpevis tilsatt en rørt løs-ning av natrium (5,5 g) i etanol (300 ml) som ble varmet under tilbakeløpskjøling, og blandingen ble rørt og varmet under til-bakeløp i 30 minutter, avkjølt og filtrert. Trans-3-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-p-metoksyfenylakrylonitril (smp. 148 - 149°C) oppnådd på denne måten ble omsatt med etylmagnesiumbromid, og produktet av den reaksjon ble omsatt med diisobutylaluminiumhydrid, ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet tidligere, og det ble således oppnådd (2RS, 3SR)-3-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-p-métoksyfenylpentannitril, smp. 149 - 150°C,
og (2RS, 3SR)-3-(3-fluor-4-metbksyfenyl)-2-p-metoksyfenylpentana1, smp. 108 - 110°C.
( 2RS, 3SR)- 3-( 3- fluor- 4- metoksyfenyl)- 2- p- metoksyfenylbutanal
(R<6>=metyl, 3-F i ring C)
Dette ble oppnådd ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet ovenfor, ved å bruke metylmagnesiumbromid istedenfor etylmagnesiumbromid.
( 2RS, 3SR)- 2-( 3- fluor- 4- metoksvfenyl)- 3- p- metoksyfenylbutanal
(<R6>=metyl, 3-F i ring B)
En blanding av metanol (60 ml), natriumborhydrid (1,3 g)
og 3-fluor-4-metoksybenzaldehyd (10 g) ble rørt ved laboratorietemperatur i 10 minutter og deretter fordampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom vann (20 ml) og etylacetat (50 ml) og etylacetatlaget ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Det resterende 3-fluor-4-metoksybenzylalkohol (9,5 g) ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 1 :1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel og ble deretter hurtig rørt med konsentrert vandig saltsyre i 1 5 minutter. Det organiske lag bestående av 3-fluor-4-metoksy-benzylklorid (9,5 g) ble separert, tørket over kalsiumklorid og varmet under tilbakeløp med aceton (30 ml), natriumjodid (0,6 g) og natriumcyanid (4,41 g) i 20 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet.
3-fluor-4-metoksyfenylacetonitril oppnådd på denne måten ble omsatt med anisaldehyd ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet ovenfor og trans-2(3-fluor-4-metoksyfenyl)-3-p-metoksyfenylakrylonitril (smp. 146- 148°C) oppnådd på denne måten ble omsatt med metylmagnesiumjodid, og produktet av den rekasjon ble omsatt med diisobutylaluminiumhydrid, som beskrevet ovenfor. Det ble således etter hverandre oppnådd (2RS, 3SR)-2- ( 3-f luor-4-metoksyfenyl)-3-p-metoksyfenylbutannitril, smp.
132 - 134°C og (2RS, 3SR)-2-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-3-p-metoksyfenylbutanal, smp. 86 - 92°C.
( 2RS, 3SR)- 2, 3- di- p- metoksyfenylbutanal (R<6>=metyl)
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt ved å bruke trans-2,3-di-p-metoksyfenylakrylnitril og metylmagnesiumjodid som utgangsmaterialer. Det ble således henholdsvis oppnådd (2RS, 3SR)-2,3-di-p-metoksyfenylbutannitril, smp. 1 30 - 1 32°C, og (2RS, 3SR)-2,3-di-p-metoksyfenylbutanal, smp. 125 - 127°C.
6 14
2, 3- di- p- metoksyfenyl- 3- metylbutanal (R =R =metyl)
En løsning av 4,4'-dimetoksydesoksybenzoin (2,56 g) i tetrahydrof uran (30 ml) ble dråpevis tilsatt over en periode på 5 minutter til en rørt suspensjon av kaliumhydrid (5 ml av en 23,6% ved vekt suspensjon i mineralolje) i tetrahydrofuran (20 ml) som ble holdt under en argonatmosfære, og blandingen ble rørt videre i 5 minutter. Metyljodid (1,5 ml) ble tilsatt over en periode på 5 minutter, blandingen ble rørt videre i 15 minutter og vann (3 ml) ble tilsatt. De organiske løsningsmidler ble fjernet ved fordamping og resten ble fordelt mellom vann (50 ml) og etylacetat (50 ml). Lagene ble adskilt, det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (50 ml) og de kombinerte etylacetat-løsninger ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved
å bruke 9:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, og det ble således oppnådd en olje av 4,4'-dimetoksy-,
-dimetyldesoksybenzoin.
n-butyl-litium (7,2 ml av en 1,39 molar løsning i heksan) ble dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av metyltrifenylfosfo-niumbromid (4,98 g) i tetrahydrofuran (20 ml) som ble holdt under en argonatmosfære, og blandingen ble rørt i 30 minutter. En løsning av ovennevnte desoksybenzoin (2,48 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble dråpevis tilsatt over en periode på 5 minutter og blandingen ble rørt i 15 timer og deretter filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet og en løsning av resten i etylacetat (10 ml) ble kromatografert på en silikagel-kolonne ved å bruke toluen som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje av 2,3-di-p-metoksyfeny1-3-metylbut-1-en.
En molar løsning av boran i tetrahydrofuran (23 ml) ble dråpevis satt til en rørt løsning av ovennevnte forbindelse (1,99 g) i tetrahydrofuran (16 ml) som ble holdt under en argonatmosfære og blandingen ble rørt i 1 time. Vandig N-natriumhydroksyd-løsning (24 ml) ble forsiktig tilsatt, og hydrogen-peroksyd (10,2 ml, 110 volumer) ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med dietyleter (50 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet og det ble således oppnådd en rest av 2,3-di-p-metoksyfenyl-3-metylbutan-1-ol, smp. 121°C.
En blanding av ovennevnte butanol (0,6 g), metylenklorid (20 ml) og pyridinklorkromat (0,6 g) ble rørt i 150 minutter, fortynnet med dietyleter (20 ml) og filtrert. Filtrat ble fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 19:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd en olje
av 2,3-di-p-metoksyfenyl-3-metylbutanal. N
(2RS, 3SR)-2,3-di-p-metoksyfenylpentanal og
( 2S, 3R)- 2, 3- di- p- metoksyfenylpentanal (R<6>=etyl)
Både racematet og (+)-isomeren ble oppnådd ved oksydasjon med pyridinklorkromat som beskrevet ovenfor, av de korresponderende pentanoler, som begge er beskrevet i Australian Journal of Chemistry, 1970, 23, 1605.
EKSEMPEL 17
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 ble gjentatt ved å bruke 3-p-{( 6RS, 7SR ) -6 , 7-di-p-metoksyfenylnonyl] f enylpropionsyre og n.butylamin som utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd en olje av N-n-butyl-3-p- \ j 6RS, 7SR )-6 , 7-di-p-hydroksyfenylnonyl] - fenylpropionamid, strukturen ble bekreftet ved protonmagnetisk resonans og massesepktroskopi.
Fenylpropionsyren brukt som utgangsmateriale ble oppnådd
som følger:
En løsning av (2RS, 3SR)-2,3-di-p-metoksyfenylpentanal (eksempel 16, 1,0 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble satt til en rørt suspensjon av 2-(1,3-dioksan-2-yl)etyl trifenylfosfonium bromid (1,5 g) i tetrahydrofuran (30 ml), til hvilken n-butyl-litium (2 ml av en 1,5 molar løsning i heksan) var blitt tilsatt, ved -20°C, og blandingen ble rørt i 10 minutter. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (75 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 7:3 v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel. En løsning av 2-[(4RS, 5SR)-4,5-di-p-metoksyfenylhept-2-enyl] - 1,3-dioksan oppnådd på denne måten (1,2 g) i etylacetat (100 ml) ble rørt under en hydrogenatmosfære i 16 timer i nærvær av en 10% palladium-på-trekull-katalysator (0,15 g), blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. En løsning av resten (1,12 g) i en blanding av tetrahydrofuran (5 ml) og dimetylformamid (25 ml) ble satt til en 4-molar løsning av krom-klorid i vandig saltsyre (25 ml) og blandingen ble varmet under tilbakeløp i 4 timer, deretter holdt ved laboratorietemperatur i 16 timer og ekstrahert tre ganger med dietyleter (50 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og deretter med mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 4:1 v/v blanding av petroleumeter (kp.
40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd (5RS, 6SR)-5,6-di-p-metoksyfenyloktana1.
n-butyl-litium (1,14 ml av en 1,5 molar løsning i heksan) ble dråpevis tilsatt til en rørt løsning av diisopropylamin (0,18 g) i tetrahydrofuran (3 ml) som ble kjølt til -70°C under en argonatmosfære, og blandingen ble rørt i 15 minutter ved den temperaturen. En løsning av etyl p-dietoksyfosfonylmetylcinna-mat (0,58 g) i tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen ble rørt i 10 minutter ved -70°C. En løsning av ovennevnte oktanal (0,3 g) i tetrahydrofuran (3 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble tillatt å varmes opp til laboratorietemperatur, rørt ved den temperaturen i 16 timer og deretter helt i vandig 2N-saltsyre. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter ( 20 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 4:1 v/v blanding fiv petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel.
En løsning av etyl p-(6RS, 7SR)-6,7-di-p-metoksyfenylnon-1-enyl cinnamat oppnådd på denne måten (0,39 g) i etylacetat (20 ml) ble rørt under en hydrogenatmosfære i nærvær av en 10% palladium-på-trekull-katalysator (0,1 g) i 2 timer, blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Vandig
40% natriumhydroksydløsning (1 ml) ble tilsatt en løsning av
resten i metanol (20 ml) og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 16 timer og deretter fordampet til tørrhet. Resten ble surgjort med vandig 2N-saltsyre og blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (30 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og det ble således oppnådd en rest av 3-p-[(6RS, 7SR)-6,7-di-p-metoksyf eny lnonylj fenylpropionsyre.
EKSEMPEL 18
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 ble gjentatt ved å bruke 3-p-f(6RS, 7SR)-6,7-di-p-metoksyfenyloktyl] fenylpropionsyre og 1H,1H-heptafluorbutylamin som utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd som en olje N-(1H,1H-heptafluorbutyl)-3-p-[_( 6RS , 7SR)-6 , 7-di-p-hydroksyf enyloktyl] f enylpropionamid, strukturen av denne ble bestemt ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi.
Fenylpropionsyren brukt som utgangsmateriale ble oppnådd fra (2RS, 3SR)-2,3-di-p-metoksyfenylbutanal (eksempel 16) ved en lignende fremgangsmåte til den beskrevet i annen del av eksempel 17.
EKSEMPEL 19
En blanding av 12, 13-di-p-metoksyfenylpentadekansyre (0,2 g) og tionylklorid (5 ml) ble varmet under tilbakeløpskjøling i 10 minutter, overskuddet av tionylklorid ble fjernet ved fordamping og resten ble løst i metylenklorid (10 ml). Løsningen ble satt til en rørt løsning av n-epntylamin (1 ml) i metylenklorid (5 ml) som ble kjølt til 0°C, og blandingen ble tillatt å varmes til laboratorietemperatur og ble deretter helt i vandig 2N-saltsyre. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter. (30 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke dietyleter som elueringsmiddel. Resten ble oppløst i metylenklorid og behandlet med bortribromid på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 15. Det ble således oppnådc" en olje av (12RS, 13SR)-12,1 3-di-p-hydroksyfenyl-N-n-pentylpentadekanamid, strukturen av denne ble bekreftet ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi .
Pentadekansyren brukt som utgangsmateriale ble oppnådd ved hydrogenering i etylacetat-løsning i nærvær av eddiksyre og en 20% palladium-på-trekuli-katalysator av blandingen av cis- og trans-isomerer av 12,13-di-p-metoksyfenylpentadek-1 2- og -13-ensyrer beskrevet i eksempel 13.
EKSEMPEL 20
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved å bruke 2-[p- [5-(6-metoksy-2-p-metoksyfenylnaft-1-yl) pentyl]f enyl} - cyklopropankarboksylsyre og N-metyl-1H,1H-heptafluorbutylamin som utgangsmaterialer. Det ble således oppnådd en olje av N-(1 H, 1 H-heptaf luorbutyl) -2-^p-jjj- ( 6-hydroksy-2-p-hydroksy f enylnaf t-1-yl)pentyl]fenylj-N-metylcyklopropankarboksamid, strukturen av denne ble beskreftet ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi.
Cyklopropankarboksylsyren brukt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: En løsning av etyl 3-p-£s-(6-metoksy-2-p-metoksyfenylnaft-1-yl) pentylj f enylpropionat (0,4 g, eksempel 3) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt en rørt løsning av n-butyllitium (0,6 ml av en 1,5 molar løsning av heksan) og diisopropylamin (0,13 g). i tetrahydrof uran ved -65°C under en argonatmosf ære,
og blandingen ble rørt ved -65°C i 10 minutter. En løsning av fenylselenylbromid (0,22 g) i tetrahydrofuran (8 ml) ble tilsatt og blandingen ble tillatt å varmes opp til 0°C og rørt ved den temperaturen i 1 time. Vandig 2M-saltsyre (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (30 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og forampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke toluen som elueringsmiddel. Pyridin (0,24 ml) og 30% w/v vandig hydrogenperoksyd-løsning (0,042 ml) ble etter hverandre tilsatt en løsning av produktet i metylenklorid (20 ml) og blandingen ble rørt i 15 minutter. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vandig N-saltsyre, tørket og fordampet til tørrhet.
En løsning av trimetylsulfoksoniumjodid (1,2 g) i dimetylsulfoksyd (10 ml) ble tilsatt en rørt suspensjon av natriumhydrid (0,24 g av en 50% dispersjon i mineralolje) i dimetylsulfoksyd (5 ml), og 0,32 ml av blandingen ble tilsatt en rørt løs-ning av etyl 3-p-[5-(6-metoksy-2-p-metoksyfenylnaf t-1 -yDpentyl] - fenylprop-trans-2-enoatet (0,05 g) oppnådd på denne måten i dimetylsulfoksyd (1 ml) under en argonatmosfære. Blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 48 timer, vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter
(30 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 19:1 v/v blanding av toluen og dietyleter som elueringsmiddel. Etyl-cyklopropankarboksylatet oppnådd på denne måten ble hydrolysert til syren med vandig kaliumhydroksyd-løsning og det ble således oppnådd den ønskede cyklopropankaboksylsyre.
EKSEMPEL 21
Vann (20 ml) og 40% vandig tetrabutylammoniumhydroksyd-løsning (0,25 ml) ble etter hvernadre tilsatt en løsning av 1,8-dibrom-oktan (19,9 g) og heksantiol (3,5 g) i toluen (20 ml) og blandingen ble kraftig rørt ved laboratorietemperatur i 2 timer. Lagene ble skilt fra hvernadre, det vandige lag ble ekstrahert
to ganger med toluen (10 ml hver gang) og de kombinerte toluen-løsninger ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved
å bruke petroleumeter (kp. 40 - 60°C) som elueringsmiddel. Et Grignard-reagens ble fremstilt fra 8-heksyltiooktylbromidet oppnådd på denne måten (0,94 g) og magnesiumspon (0,07 g) i tetrahydrof uran (5 ml) ved o°C under en argonatmosfære, og en løsning av dilitiumkoppertetraklorid i tetrahydrofuran (0,65 ml, fremstilt som beskrvet i the Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1980, 23, 606) ble dråpevis tilsatt. En løsning av 6-(dimetyl-t-butylsilyloksy)-2-p-(dimetyl-t-butylsilyloksy)fenyl-3,4-di-hydro-1-(2-p-toluensulfonyloksyetyl)naftalen (0,2 g) i tetrahydrof uran (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 0°C
i 2 timer og deretter ved laboratorietemperatur i 18 timer. Mettet vandig kaliumnatriumtartrat-løsning (20 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert og filtratet ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (20 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 9:1 v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel. En molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (0,5 ml) ble tilsatt til en løsning av produktet (0,15 g) i tetrahydrofuran (5 ml) og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 30 minutter og deretter
fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på
en silikagel-kolonne ved å bruke en 3:2 v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel.
Det ble således oppnådd en olje av 1 -(1O-heksyltiodecyl)-3,4-dihydro-2-p-hydroksyfenylnaft-6-ol, strukturen av denne ble bekreftet ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi.
Den ovennevnte forbindelse ble oksydert med natriummetaperiodat ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 9, og det ble således oppnådd 1 -(10-heksylsulfinyl-decyl)-3,4-dihydro-2-p-hydroksy-fenylnaft-6-ol.
6-(dimetyl-t-butylsilyloksy)-2-p-(dimetyl-t-butylsilyl-oksy )fenyl-3,4-dihydro-1-(2-p-toluensulfonyloksyetyl)naftalenet brukt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:
3,4-dihydro-6-metoksy-2-p-metoksyfenylnaftalen-1(2H)-on
(11 g) ble porsjonsvis tilsatt pyridinhydroklorid (fremstilt fra pyridin (46 ml) og konsentrert (11,3 N) vandig saltsyre (50 ml) som var blitt varmet ved 210°C) ved 170°C, og blandingen ble varmet ved 210°C i 30 minutter, avkjølt og filtrert. Det faste produkt ble vasket med vann, tørket og vasket med petroleumeter (kp. 40 - 60°C). En løsning av dimetyl-t-butylsilylklorid (10,6 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av det faste produkt (8,5 g) og imidazol (9,5 g) i tetrahydrofuran (150 ml) og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 3 timer og deretter filtrert. Filtratet ble fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 1:1 v/v blanding av toluen og petroleumeter (kp. 40 - 60°C) som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 6-(dimetyl-t-butylsilyloksy)-2-p-(dimetyl-t-butylsilyloksy)fenyl-3,4-dihydronaftalen-1(2H)-on, smp. 75 - 77°C.
En rørt blanding av ovenfor angitte forbindelse (12,5 g) etylbromacetat (13 g), sink (8,7 g), benzen (300 ml) og et krystalljod ble varmet under tilbakeløpskjøling og under en argonatmosfære i 30 minutter, avkjølt til laboratorietemperatur og mettet vandig ammoniumklorid-løsning (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og det organiske lag av filtratet ble fraskilt, tørket og fordampet til tørrhet, p-toluensulfonsyre (0,01 g) ble tilsatt en løsning av resten i toluen (200 ml) og blandingen ble varmet under tilbakeløp i en Dean og Stark-vann-separerings-apparatur i 30 minutter. Løsningen ble
fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på
en silikagel-kolonne ved å bruke en 9:1 v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd etyl 2-[_3 , 4-dihydro-6-(dimetyl-t-butylsilyloksy) - 2-p-(dimetyl-t-butylsilyloksy)fenylnaft-1-yl]-acetat, smp. 73 - 75°C.
En løsning av ovennevnte forbindelse (0,8 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt under en argonatmosfære til en rørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,1 g) i tetrahydrofuran (10 ml) og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 1 time. En mettet vandig kaliumnatriumtartrat-løsning (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (30 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Pyridin (0,52 ml) ble tilsatt en rørt løsning av etanolen oppnådd på denne måten (0,65 g) og p-toluen-sulfonylklorid (0,73 g) i metylenklorid (20 ml) som ble avkjølt til 5°C, og blandingen ble tillatt å varmes opp til laboratorietemperatur og ble rørt ved den temperatur i 2 timer og deretter fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på
en silikagel-kolonne ved å bruke en 9:1 v/v blanding av petroleumeter (kp. 40 - 60°C) og dietyleter som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd det ønskede p-toluensulfonyloksyetyl utgangsmateriale .
EKSEMPEL 22
En løsning av 1 -(10-bromdecyl)-5-metoksy-2-p-metoksyfenyl-ind-1-en (0,24 g) i dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt en rørt løsning av heksantiol (0,07 g) og natriumhydrid (0,029 g av en 50% dispersjon i mineralolje fra hvilken oljen var blitt vasket med petroleumeter) i dimetylformamid som var blitt rørt ved laboratorietemperatur under en argonatmosfære i 15 minutter, og blandingen ble varmet ved 60°C i 2 timer, kjølt og vann (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat (5 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 1:1 v/v blanding av toluen og petroleumeter (kp. 60 - 80°C) som elueringsmiddel. Metoksy-gruppene ble fjernet ved behandling med bortribromid på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 7, og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 9:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd som en olje 1 -(10-heksyl-tiodecyl)-2-p-hydroksyfenylind-1-en-5-ol, strukturen til denne ble bestemt ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi. 1 -(1O-bromdecyl)-5-metoksy-2-p-metoksyfenylind-1-en brukt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: p-toluensulfonsyre (0,005 g) ble satt til en løsning av 1 - [i 0-(dimetyl-t-butylsilyloksy)decyl] -5-metoksy-2-p-metoksy-fenylindan-1-ol (6 g, eksempel 4) i toluen (200 ml), og blandingen ble fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke toluen som elueringsmiddel. En molar løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrof uran (5,8 ml) ble satt til en rørt løsning av produktet oppnådd (0,6 g) i tetrahydrofuran (10 ml) og blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 2 timer og deretter fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 4:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Karbontetrabromid (0,22 g) ble satt til en rørt løsning av 1 -(10-hydroksydecyl)-5-metoksy-2-p-metoksy-fenylind-1-en oppnådd på denne måte (0,3 g) i metylenklorid (5 ml), blandingen ble kjølt til 10°C og en løsning av trifenylfosfin (0,17 g) i metylenklorid (2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved laboratorietemperatur i 2 timer og deretter fordampet til tørrhet, og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke toluen som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd 1-(10-bromdecyl)-5-metoksy-2-p-metoksyfenyl-ind-1 -en.
EKSEMPEL 23
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22 ble gjentatt unntatt at 1 -(10-bromdecyl)-5-metoksy-2-p-metoksyfenyl-3-metylind-1 -en
ble brukt som utgangsmateriale. Det ble således oppnådd som en olje 1-(10-heksyltiodecyl)-2-p-hydroksyfenyl-3-metylind-1 -en-5-ol, strukturen av denne ble bekreftet ved protonmagnetisk resonans og massespektroskopi.
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
En løsning av p-metoksyfenyleddiksyre (0,83 g) i tetrahydrof uran (5 ml) ble tilsatt en rørt løsning av n-butyllitium (6,8 ml av en 1,6 molar løsning i heksan) og diisopropylamin (1,5 ml) i tetrahydrofuran (2 ml) som ble avkjølt til -30°C under en argonatmosfære, og blandingen ble tillatt å varmes til laboratorietemperatur og ble rørt ved denne temperatur i 1 time. En løsning av 1-m-metoksyfenyletylklorid (1,13 g; beskrevet i Journal of Chemistry, 1981, 24, 1192) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 35°C i 3 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble surgjort med konsentrert vandig saltsyre og ekstrahert tre ganger med dietyleter (30 ml hver gang). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 19:1 v/v blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Et overskudd av tionylklorid ble tilsatt en løsning av 2,3-bis-(p-metoksyfenyl)-smørsyren oppnådd på denne måten (0,95 g) i toluen (10 ml) og blandingen ble varmet ved 100°C i 2 timer og deretter fordampet til tørrhet. Tinnklorid (0,4 ml) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av syrekloridet oppnådd på denne måten i metylenklorid (10 ml) som ble avkjølt til 0°C under en argonatmosfære, og blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og deretter helt i isvann (20 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid (10 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vanntørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke én 9:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel og det ble således oppnådd 5-metoksy-2-p-metoksyfenyl-3-metylindan-1-on, smp. 106 - 108°C.
Dette indanon ble omsatt med Grignard-reagenset fra 10-(dimetyl-t-butylsilyloksy)decylbromid ved en lignende fremgangsmåte somden beskrevet i eksempel 4, og produktet oppnådd ble omdannet til det ønskede 10-bromdecylind-1-en ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 22.
EKSEMPEL 24
Vandig N-natriumhydroksyd-løsning (0,61' ul) og ecldiksyre-anhydrid (0,084 g) ble etter hverandre tilsatt en rørt løsning av 11 -(6-hydroksy-2-p-hydroksyfenylnaft-1-yl)-N-n-pentylundekan-amid (0,1 g, eksempel 2) i aceton (30 ml) som ble avkjølt til 0°C, og blandingen ble rørt ved den temperatur i 1 time og deretter helt i vandig 2N-saltsyre (20 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter (30 ml hver gang) og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved
å bruke en 100:1 v/v blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, og det faste produkt oppnådd ble krystallisert fra en blanding av toluen og petroleumeter (kp. 60 - 80°C). Det ble således oppnådd 11-(6-acetoksy-2-p-acetoksyfenylnaft-1-yl)-N-n-pentylundekanamid, smp. 101 - 103°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt ved å bruke benzoylklorid istedenfor eddiksyreanhydrid, og det ble således oppnådd 11 -(6-benzoyloksy-2-p-benzoyloksyfenylnaft-1-yl)-N-n-pentylundekanamid, smp. 120 - 122°C etter krystallisasjon fra den samme løsningsmiddel-blanding.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt ved å bruke N-(1H,1H-heptafluorbutyl)-3-p-[5-(6-hydroksy-2-p-hydroksyfenyl-naf t-1-yl)pentyl]fenyl-N-metylpropionamid (eksempel 3) og eddiksyreanhydrid eller pivalinsyreanhydrid som utgangsmaterialer. Produktene ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved å bruke en 19:1 v/v blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, og det ble således respektivt Oppnådd 3-p-[_5-( 6-acetoksy-2-p-acetoksyf enylnaf t-1 -yDpentyl] -fenyl-N-1 H, 1 H-heptafluorbuty1-N-metylpropionamid og det korresponderende (6-pivalyloksy-2-p-pivalyloksyfenylnaft-1-yl)-derivat.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt fenol-derivat med formelen: hvor NU er en bis-fenolkjerne med den generelle formel hvor én av R13 og R2<3>, og én av R33 og R4<3>, har formelen R<3>0, hvor hver R<3>, som kan være den samme eller forskjellig, er hydrogen eller alkyl eller alkanoyl, hver med opp til 10 karbonatomer, eller benzoyl, og hvor den andre av R<13> og R<23>, og den andre av R<33> og R43, er hydrogen; hvor R<4> og R<14>, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller alkyl med opp til 5 karbonatomer, eller R<4> og R<14> er bundet sammen slik at CR<4->CR<14> er en olefinisk dobbeltbinding ; hvor enten R<5> og R<15> begge er hydrogen og R<6> er alkyl med opp til 5 karbonatomer; eller R<5> og R<6> sammen danner -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH=CH- eller -S-, og R15 er hydrogen; og hvor de aromatiske ringer B og C hver eventuelt kan ha én eller flere halogen- eller alkylsubstituenter; hvor A er rett eller forgrenet alkylen, hver med fra 4 til 12 karbonatomer; eller A har formelen: hvor A<1> og A<11> hver er alkylen som har totalt 3 til 11 karbonatomer og Y<1> er -0-; eller A<1> er alkylen og A<21> er alkylen eller cykloalkylen, slik at A<1> og A<21> sammen har totalt 2-10 karbonatomer, og Y<3> er fenylen eller naftylen som eventuelt kan ha én eller flere halogen- eller alkylsubstituenter, hvor R<1> er alkyi eller halogenalkyl, hver med opp til 10 karbonatomer, eller fenyl, o-etylfenyl, p-klorfenyl, m-klorfenyl, p-cyanofenyl, p-hydroksyfenyl, p-metoksyfenyl, benzyl, a-metylbenzyl, p-klorbenzyl, p-metylbenzyl, 3,4-diklorbenzyl, p-cyano-benzyl, p-metyltiobenzyl, p-trifluormetylbenzyl, fenetyl, p-fluorfenetyl eller p-klorfenetyl, eller R<1> er bundet til R<2 >som definert under; og hvor X er -CONR<2->, -S-. -SO- eller -S02-, hvor R<2> er hydrogen eller alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller R<1> og R<2 >sammen danner alkylen, slik at sammen med det mellomliggende nitrogenatom danner de en pyrrolidin-, piperidin-, 4-metylpiperidin-, 3-metylpiperidin-, morfolin- eller 4-metylpiperazin-ring, eller et salt derav, karakterisert ved at (a) for fremstilling av et fenolderivat hvor X har formelen -CONR<2->, omsettes en forbindelse med formelen NU<1->A-Z<1>, hvor A har den ovenfor angitte betydning, hvor NU<1> har den ovenfor angitte betydning for NU med unntak av at hydroksygruppene er beskyttet og hvor Z<1> er en aktivert gruppe avledet fra en karboksylsyre, med et amin med formelen HNR<1>R<2>, hvor R<1> og R<2 >har de ovenfor angitte betydninger; eller (b) for fremstilling av et fenolderivat hvor X har formelen -S-, omsettes en forbindelse med formelen NU-1—A-Z2 , hvor NU<1> og A har de ovenfor angitte betydninger og hvor Z<2> er en utbyttbar gruppe, med en forbindelse med formelen R<1>SH, hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning; hvoretter beskyttelsesgruppene i NU<1 >fjernes på vanlig måte og hvoretter: (i) et fenolderivat hvor hver substituent R<3> er annet enn hydrogen kan oppnås fra den tilsvarende forbindelse hvor hver substituent R<3> er hydrogen, ved vanlig eterifiserings- eller esterifiseringsreaksjoner; eller (ii) et fenolderivat hvor A er alkenylen kan hydrogeneres til å gi den tilsvarende forbindelse hvor A er alkylen; eller (iii) et fenolderivat i hvilket X er -SO- eller -S02- kan oppnås ved oksydasjon av den tilsvarende forbindelse hvor X er -S-.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor: NU er 6-hydroksy-2-p-hydroksyfenylnaft-l-yl og A er -(C<H>2)10-, -(C<H>2)ir- eller -(CH2) 5-(l,4-fenylen)-(CH2) 2-; eller NU er 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksy-2-p-hydroksy-fenylnaft-l-yl (enten IRS, 2RS eller IRS 2SR-isomer), eller 1. ,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksy-2-p-hydroksyfenyl-2-metylnaft-l-yl (enten IRS, 2RS eller IRS, 2SR-isomer), og A er -(CH2)iq, (CH2)ii_ eller -(CH2)4-(1,4-fenylen)-(CH2)2"<5>eller NU er (IRS, 2RS)-5-hydroksy-2-p-hydroksyfeny1indan-J_-yl eller (IRS, 2RS)-5-hydroksy-2-p-hydroksyfeny1-2-metylindan-l_-yl og A er (CH2)10, (CH2) 12_ eller (CH2)4-(1,4-fenylen)-(CH2)2; og hvor XR<1> er -CONR<1>R<2> hvor R<2> er hydrogen eller metyl og R<1> er n-butyl, 1Y, lH-heptafluorbutyl, n-pentyl eller n-heksyl, eller XR<1> er -SR<1>, -SOR1 eller -SC^R1 hvor R<1> er n-pentyl, n-rieksyl, 4,4,5,5,5-pentafluorpentyl eller 1H,1H,2H,2H,3H,3H-rieptaf luorheksyl, Karakterisert "ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-n-loutyl-, N-n-butyl-N-metyl-, N-n-pentyl-, N-(1H,lH-heptafluorbutyl)- eller N-(1H,lH-heptafluorbutyl)-N-mety1-3-p-5-(6-tiydroksy-2-p-hydroksyfenylnaft-l-yl)pentyl-fenylpropionamid; (IRS, 2RS)-1-{4-[p-(2-n-heksyltioetyl)fenyl]butyl}-2-p-tiydroksyfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-6-ol eller det tilsvarende <4,4,5,5,5-pentafluorpentyltio-derivat, eller det tilsvarende tieksylsulfinyl-, heksylsulfonyl- eller pentafluorpentylsulfinyl-cderivat; 2-p-hydroksyfenyl-1-{5-[p-(3-n-heksyltioetyl)fenyl]pentyl}-naft-6-ol eller det tilsvarende heksylsulfinyl-derivat; N-metyl-N-(1H,lH-heptafluorbutyl)-p-{4-[(IRS, 2RS)-6- *iydroksy-2-p-hydroksyfenyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-1-;yl]butyl}fenylpropionamid; (IRS, 2RS)-l-{4-[p-(2-n-heksyltioetyl)fenyl]butyl}-2-p-liydroksyfenyl-2=metyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-6-ol eller det tilsvarende 4,4 ,5 ,5,5-pentafluorpentyltio-derivat, eller det tilsvarende heksylsulfinyl eller pentafluorpentylsulfinyl-derivat, eller det tilsvarende (IRS, 2RS)-isomer av enten heksyltio- eller heksylsulfinyl-derivatet; eller (8RS, 9SR)-8,9-di-p-hydroksyfenyl-N-n-oktyldodekanamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO841687A 1983-04-28 1984-04-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenol-derivater. NO168526C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838311678A GB8311678D0 (en) 1983-04-28 1983-04-28 Phenol derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO841687L NO841687L (no) 1984-10-29
NO168526B true NO168526B (no) 1991-11-25
NO168526C NO168526C (no) 1992-03-04

Family

ID=10541869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841687A NO168526C (no) 1983-04-28 1984-04-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenol-derivater.

Country Status (19)

Country Link
US (3) US4732912A (no)
EP (1) EP0124369B1 (no)
JP (1) JPS59219256A (no)
AT (1) ATE27953T1 (no)
AU (1) AU560583B2 (no)
CA (1) CA1246566A (no)
DE (1) DE3464364D1 (no)
DK (1) DK213884A (no)
ES (2) ES8603382A1 (no)
FI (1) FI841648A (no)
GB (1) GB8311678D0 (no)
GR (1) GR79913B (no)
HU (1) HUT34152A (no)
IE (1) IE57239B1 (no)
IL (1) IL71686A (no)
NO (1) NO168526C (no)
NZ (1) NZ207975A (no)
PT (1) PT78510B (no)
ZA (1) ZA843168B (no)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8410901D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
IE58417B1 (en) * 1984-04-27 1993-09-22 Ici Plc Chemical derivatives
GB8523464D0 (en) * 1985-09-23 1985-10-30 Ici Plc Insecticidal alkenes
GB8705174D0 (en) * 1987-03-05 1987-04-08 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4788348A (en) * 1987-08-12 1988-11-29 Imperial Chemical Industries Plc Insecticidal alkenes
GB8813353D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Therapeutic product
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5393785A (en) * 1988-10-31 1995-02-28 Endorecherche, Inc. Therapeutic antiestrogens
US5686465A (en) * 1988-10-31 1997-11-11 Endorecherche Inc. Sex steroid activity inhibitors
HU208150B (en) * 1988-10-31 1993-08-30 Endorecherche Inc Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
PH30747A (en) * 1989-03-10 1997-10-17 Endorech Inc Combination therapy for the treatment of estrogen sensitive disease.
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
US6001877A (en) * 1989-06-27 1999-12-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylalkan(en)oic acid
CA2019335C (en) * 1989-06-27 2000-08-01 Mitoshi Konno Phenylalkan (en)oic acids
US5256686A (en) * 1989-06-27 1993-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylalkan(en)oic acid
CA2062792C (en) * 1989-07-07 2006-03-21 Fernard Labrie Treatment of androgen-related diseases
EP0485392B1 (en) * 1989-07-07 1998-09-09 Endorecherche Inc. Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
US6060503A (en) * 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
KR950701527A (ko) * 1992-05-21 1995-04-28 라브리 페르낭 테스토스테론 5α 환원효소 활성 저해제(INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY)
US5583146A (en) * 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
US6534536B1 (en) 1994-03-16 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkylsulfonamido heterocyclic thrombin inhibitors
US5462950A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5691356A (en) * 1994-03-21 1997-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Disubstituted heterocyclic thrombin inhibitors
US5561146A (en) * 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
EP0729363B1 (en) * 1994-06-27 2003-02-19 Neutron Therapies Inc. Boron-containing hormone analogs and methods of their use in imaging or killing cells having hormone receptors
US7501441B1 (en) 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US6703407B1 (en) 1994-09-20 2004-03-09 Eli Lilly And Company Benzofuran compounds, compositions, and methods
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5998441A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US5998401A (en) 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5977093A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5919800A (en) * 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US6451817B1 (en) * 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
US6384053B1 (en) 1995-03-10 2002-05-07 Eli Lilly And Company α-substituted-1-benzyl-napthyls
EP0842169B1 (en) 1995-06-26 2001-01-03 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods
US6350884B1 (en) 1996-06-25 2002-02-26 Eli Lilly And Company Acrylic and propionic acid compounds, intermediates, processes, compositions, and method
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
EP0944613B1 (en) * 1996-12-13 2002-10-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzopyran derivatives
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
AU8683398A (en) 1997-08-07 1999-03-01 Eli Lilly And Company 1-{4-(substituted alkoxy)benzyl}naphthalene compounds having estrogen inhibitoryactivity
US5929090A (en) * 1997-09-12 1999-07-27 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods
JP4035332B2 (ja) * 2002-01-22 2008-01-23 明治乳業株式会社 シクロヘキセノン長鎖アルコールの製造法
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CN110776447A (zh) * 2012-09-20 2020-02-11 坦普尔大学 取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3296304A (en) * 1963-12-19 1967-01-03 Upjohn Co Process for the preparation of 2, 2-diaryl-nu, nu-disubstituted acetamides
CH476775A (de) * 1966-02-08 1969-08-15 Geigy Ag J R Verfahren zum Schützen von oxydationsempfindlichem organischem Material
US3539642A (en) * 1967-07-19 1970-11-10 Geigy Chem Corp 2-phenyl-2-(1-naphthyl)acetamides
BE754469A (fr) * 1969-08-05 1971-02-05 Beecham Group Ltd Derives d'acides alkenoiques
US3829474A (en) * 1970-08-03 1974-08-13 Beecham Group Ltd 5,5-diphenylpent-4-enoic acids and related compounds
AT336589B (de) * 1974-05-20 1977-05-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten
DE2508244A1 (de) * 1974-05-20 1976-09-09 Thomae Gmbh Dr K Neue sulfone
US4055539A (en) * 1974-09-16 1977-10-25 Ciba-Geigy Corporation Alkylidene-bisphenols containing sulphur, and their use as stabilizers
DE2629752A1 (de) * 1976-07-02 1978-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2936803A1 (de) * 1979-09-12 1981-04-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- bzw. 2-arylthiomethylphenol
GB8410901D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
GB8410899D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK213884D0 (da) 1984-04-27
IE841012L (en) 1984-10-28
ES532012A0 (es) 1985-12-16
ATE27953T1 (de) 1987-07-15
NO168526C (no) 1992-03-04
NZ207975A (en) 1987-11-27
ES8604125A1 (es) 1986-01-16
DE3464364D1 (en) 1987-07-30
PT78510A (en) 1984-05-01
AU560583B2 (en) 1987-04-09
EP0124369A1 (en) 1984-11-07
IL71686A (en) 1987-11-30
ZA843168B (en) 1985-09-25
PT78510B (en) 1986-07-22
HUT34152A (en) 1985-02-28
EP0124369B1 (en) 1987-06-24
AU2743784A (en) 1984-11-01
DK213884A (da) 1984-10-29
US5021414A (en) 1991-06-04
FI841648A (fi) 1984-10-29
IE57239B1 (en) 1992-06-17
ES8603382A1 (es) 1985-12-16
ES544774A0 (es) 1986-01-16
US4904661A (en) 1990-02-27
US4732912A (en) 1988-03-22
GR79913B (no) 1984-10-31
NO841687L (no) 1984-10-29
FI841648A0 (fi) 1984-04-26
GB8311678D0 (en) 1983-06-02
JPH0415778B2 (no) 1992-03-19
JPS59219256A (ja) 1984-12-10
CA1246566A (en) 1988-12-13
IL71686A0 (en) 1984-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168526B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenol-derivater.
PL154130B1 (en) A method of mevalonolactone analogs and their derivatives production
HU185799B (en) Process for producing acil-anilides
AU2006224295A1 (en) N- (N-sulfonylaminomethyl) cyclopropanecarboxamide derivatives useful for the treatment of pain
US4751240A (en) Phenol derivatives
KR20140035484A (ko) 베라프로스트의 제조 방법
PL175392B1 (pl) Pochodne indanu, kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do antagonizowania receptorów endoteliny oraz sposób wytwarzania pochodnych indanu
US5079246A (en) Novel indoloquinlones
EA001680B1 (ru) Производные бензопирана, обладающие антагонистическим действием в отношении лейкотриена
DE19908763A1 (de) Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
CZ282400B6 (cs) Benzpyranové sloučeniny, způsob jejich přípravy, způsob přípravy meziproduktů, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin
PL141639B1 (en) Process for preparing novel pyridyl compounds
DE19835324A1 (de) Cyclopentabenzofuran-Derivate und ihre Verwendung
NO833663L (no) Furaner
US5481034A (en) Fluorinated abscisic acid derivatives and plant growth regulator thereof
HUT54136A (en) Process for producing dibenzo(1,5)dioxocin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPS606653A (ja) 抗高コレステロ−ル血症活性を有する５−チアアルカン酸誘導体
Porta et al. Enantioselective synthesis of preclavulone A and its methyl ester
US4360467A (en) Process for preparing 8-oxabicyclo[3.2.1]-octane-1-acetic acids
Pomeisl et al. Convenient synthesis of 3-fluoro-4, 5-diphenylfuran-2 (5H)-one from benzoin ethers: Novel and efficient Z–E isomerisation and cyclisation of 2-fluoroalkenoate precursors, substitution of vinylic fluorine
Zhang et al. Total Synthesis of (±)‐Abieta‐8, 11, 13‐trien‐7β‐ol
Mitra et al. A Facile Synthesis of Ethyl 3-Aryl-2, 2-dimethyl-cyclopropanecarboxylates, Intermediates for Pyrethroid Acaricides
HU182338B (en) Process for producing bis-hydroxybenzyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0059094B1 (en) Novel cycloheptanes
HU221728B1 (hu) 10béta-H-szteroid intermedierek és eljárás azok előállítására