NO168472B - Substituerte cyanomethylbenzamidforbindelser egnet for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser - Google Patents
Substituerte cyanomethylbenzamidforbindelser egnet for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO168472B NO168472B NO872326A NO872326A NO168472B NO 168472 B NO168472 B NO 168472B NO 872326 A NO872326 A NO 872326A NO 872326 A NO872326 A NO 872326A NO 168472 B NO168472 B NO 168472B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- substituted
- cyanomethylbenzamide
- preparation
- chloroform
- Prior art date
Links
- KOHOTMOOESKQGE-UHFFFAOYSA-N 2-(cyanomethyl)benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1CC#N KOHOTMOOESKQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- -1 cyclohexenylmethyl Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- AISGIUUGYHPGPN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetamido-5-chloro-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(NC(C)=O)C=C1O AISGIUUGYHPGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WHXLHIGUTBQVOF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Br)C=C1C(O)=O WHXLHIGUTBQVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACROFVDHRUVPDU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-n-(cyanomethyl)-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Br)C=C1C(=O)NCC#N ACROFVDHRUVPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHZHOIWRNJCTM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-N-(cyanomethyl)-2-methoxy-N-methylbenzamide Chemical compound CN(C(=O)C1=C(C=C(C(=C1)Cl)N)OC)CC#N MHHZHOIWRNJCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAMZETBJZRERCQ-UHFFFAOYSA-N alpha-aminopropionitrile Chemical compound CC(N)C#N UAMZETBJZRERCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHELDUHJNXALMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetamido-2-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1O HHELDUHJNXALMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DFKBQHBEROHUNF-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(methylamino)acetonitrile;chloride Chemical compound Cl.CNCC#N DFKBQHBEROHUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår nye, substituerte cyanomethylbenzamidforbindelser som egner seg for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser med den generelle formel (I):
hvor:
Rx betegner et lavere alkylradikal, såsom methyl,
lavere alkenyl, såsom allyl, eller et hydrogenatom,
R2 betegner et lavere alkylradikal såsom methyl eller ethyl, et lavere alkenylradikal såsom allyl, benzyl, cyclo-lavere-alkyl-lavere-alkyl såsom cyclopropylmethyl eller cyclo-lavere-alkenyl-lavere-alkyl såsom cyclohexenylmethyl, eller et hydrogenatom,
R3, R4, R5, R6, R7 og R8 betegner et lavere alkyl-
radikal såsom methyl, eller et hydrogenatom, og
X betegner et halogenatom såsom klor eller brom.
Benzamidforbindelsene med den generelle formel (I) oppviser gastromotorisk virkning, som kan være ledsaget av en antiemetiserende virkning når de strukturelle egenskaper bi-bringer dem en antidopaminergisk virkning.
En analogifremgangsmåte for fremstilling av de terapeutisk virksomme benzamidforbindelser med formel (I) fra de nye, substituerte cyanomethylbenzamidforbindelser er be-skyttet ved norsk patent nr.. (norsk patentsøknad nr. 862676).
De nye, substituerte cyanomethylbenzamidforbindelser ifølge oppfinnelsen har den generelle formel (IV):
hvor X, Rlr R7 og R8 er som ovenfor angitt.
Benzamidforbindelsene med formel (I) fremstilles fra de nye, substituerte cyanomethylbenzamidforbindelser med formel (IV) ved at en forbindelse med formel (IV) omsettes med et substituert diamin med formel:
hvor R2, R3, R4, R5 og R6 har de betydninger som er angitt ovenfor. Nærmere enkeltheter om fremstillingen av de terapeutisk virksomme sluttforbindelser med formel (I) vil finnes i patentskriftet.
Fremstillingen av de substituerte cyanomethylben-zamidf orbindelser med den generelle formel (IV) er illustrert i de nedenstående eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av N-( cvanomethyl)- 2- methoxy- 4- amino- 5- klorbenzamid.
I en 3 liters rundkolbe utstyrt med et forseglet røre-verk, en tilbakeløpskondensator, et termometer og en dråpetrakt innføres 100 g (0,5 mol) 2-methoxy-4-amino-5-klor-ben-zoesyre, 655 ml kloroform som er blitt tørret over CaC^
og 51 g (0,5 mol) triethylamin som er blitt tørret over kali-lut. Etter at syren er blitt oppløst iakttas umiddelbart utfeining av det dannede salt. Den resulterende oppslemning
kjøles til 0-5°C, og 54 g (0,5 mol) ethylklorformiat tilføres dråpevis. Utfelningen oppløses etter hvert som tildryppingen skrider frem, og etter endt tilsetning er resultatet en opp-løsning, som så omrøres ytterligere i 1 time ved 0°C.
En oppløsning av 51 g (0,5 mol + 10% overskudd) amino-acetonitrilhydroklorid i 150 ml kloroform og 56 g (0,5 mol)
+ 10% overskudd) triethylamin som er blitt tørret over kali-lut, blir så tildryppet, mens temperaturen holdes mellom 5 og 10°C. Det danner seg en utfelning.
Etter endt tilsetning fortsettes omrøringen i ytterligere 1 time ved 10°C.
Mesteparten av kloroformen blir så fjernet, og residuet oppløses i vann og gjøres alkalisk ved tilsetning av 30% natronlut. Utfelningen frafiltreres, vaskes med vann inntil vaskevannet er nøytralt og tørres ved 40°C i en ventilert ovn. Det oppnås 106 g produkt. Utbytte = 88,5%. Smeltepunkt = 196°C.
Eksempel 2
Fremstilling av N-( cyanomethyl)- 2- allyloxy- 4- amino- 5- klorbenzamid.
Trinn 1; Ethyl- 2- hydroxy- 4- acetamino- 5- klorbenzoat
258 g ethyl-2-hydroxy-4-acetamidobenzoat og 1150 ml eddiksyre innføres i en 3 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet rørverk, en tilbakeløpskondensator og et termometer, og blandingen oppvarmes på et varmebad ved 40°C inntil alt er oppløst. Det tilsettes så 153,5 g N-klorsuccinimid, og det foretaes oppvarmning ved 40-50°C inntil alt er oppløst. Oppløsningen holdes så i en tørkeovn ved 50°C i 48 timer.
Det oppnåes derved et krystallisert produkt, som oppløses
i 8 1 vann. Krystallene frafiltreres, vaskes med rikelige mengder vann inntil vaskevannet er nøytralt, og tørres ved 40°C i en ventilert ovn. Oppnådd mengde = 2 66 g. Utbytte = 89%. Smeltepunkt = 150°C.
De oppnådde 2 66 g produkt omkrystalliseres fra 300
ml eddiksyre. Oppnådd mengde 198 g. Utbytte ved omkrystalliseringen = 74,5%. Smeltepunkt = 159°C. Totalt utbytte = 66%.
Trinn 2; Ethyl- 2- allyloxy- 4- acetamino- 5- klorbenzoat
53 g kaliumcarbonat i pulverform, 5,5 g benzyltributyl-ammoniumklorid, 220 ml acetonitril og 46,5 g allylbromid,
og deretter 99 g ethyl-2-hydroxy-4-acetamino-5-klorbenzoat, innføres i en 1 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet røre-verk, en tilbakeløpskondensator og et termometer. Den oppnådde suspensjon kokes med tilbakeløpskjøling i 3 timer og 30 minutter, inntil en prøve a,v den klare oppløsning, fortynnet med litt alkohol, ikke gir noen farvning med ferriklorid En del av acetonitrilet blir så avdestillert, og residuet oppløses i vann. Mineralsyrene går i oppløsning. Allyloxy-esteren som faller ut, frafiltreres, vaskes med vann inntil Br~-ionene er blitt fjernet og tørres ved 35°C i en ventilert ovn. Oppnådd mengde = 130 g. Teoretisk mengde = 114 g.
Det erholdte produkt er halvkrystallinsk. Det oppløses i 260 ml 60%-ig kokende ethanol. Oppløsningen blir så filtrert med carbon black og avkjølt. Esteren som krystalliserer ut, frafiltreres, vaskes med 60% ethanol og tørres i en ventilert ovn ved 40°C. Oppnådd mengde = 70,5 g. Utbytte ved omkrystalliseringen = 62%. Smeltepunkt = 80°C. Totalt utbytte = 62%.
Trinn 3; 2- allyloxy- 4- amino- 5- klorbenzoesyre
68 g ethyl-2-allyloxy-4-acetamino-5-klorbenzoat, 172 ml ethanol og 50,5 ml 30%-ig natronlut innføres i en 1 l's rundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskondensator, og det foretaes oppvarmning med tilbakeløpskjøling på et vannbad i 3 timer. Den erholdte oppløsning blir så oppløst i 2 1 vann og filtrert med carbon black for å fjerne uklarhet, hvoretter den surgjøres ved tilsetning av 45 ml konsentrert salt-syre (farveskifte med kongorødt). Syren som utfelles, frafiltreres etter avkjøling, vaskes med vann inntil vaskevannet er nøytralt, og tørres ved 50°C. Oppnådd mengde = 50 g. Utbytte = 95%. Molvekt (0,1 N KOH, pententiometrisk) = 232. Smeltepunkt 142°C. Trinn 4; N-( cyanomethyl)- 2- allyloxy- 4- amino- 5- klorbenzamid 51 g 2-allyloxy-4-amino-5-klorbenzoesyre, 220 ml kloroform og 23 g triethylamin innføres i en 500 ml's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en tilbakeløpskondensator, et termometer og en dråpetrakt. Den erholdte oppløsning kjø-les til 0°C, hvorved triethylammoniumsalt utkrystalliseres. 2 4,5 g ethylklorformiat dryppes så til oppløsningen, mens temperaturen holdes ved mellom 0 og 5°C ved kjøling i et isbad. Utfelningen oppløses gradvis, og det oppnåes til slutt en oppløsning, som omrøres i ytterligere 30 minutter. En oppløsning av 21 g aminoacetonitril-hydroklorid i 220 ml kloroform og 23 g triethylamin blir så tilsatt. Temperaturen stiger til 32°C. Etter fullført tilsetning fortsettes omrørin-gen i ytterligere 1 time. Mesteparten av kloroformen blir
så fjernet, og residuet oppløses i vann. Produktet som fåes, frafiltreres, vaskes med vann, med fortynnet natriumcarbonat og deretter på ny med vann og tørres ved 40°C i en ventilert ovn. Oppnådd mengde = 49,5 g. Utbytte = 83%. Smeltepunkt = 149°C.
Eksempel 3
Fremstilling av N-( cyanomethyl)- 2- methoxy- 4- amino- 5- brom-benzamid.
107 g 2-methoxy-4-amino-5-brombenzoesyre i findelt form, 531 ml kloroform og 44 g triethylamin innføres i en 2 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en tilbake-løpskondensator, et termometer og dråpetrakt og oppvarmes inntil alt er oppløst. Det foretaes så kjøling til 0°C, hvoretter 47 g ethylklorformiat dryppes inn i oppløsningen, idet temperaturen holdes ved 0-5°C ved kjøling. Etter fullført tilsetning foretaes omrøring i ytterligere 1 time ved 0-5°C. På dette tidspunkt innføres 44 g aminoacetonitril-hydroklorid og 531 ml kloroform i en 1 l's rundkolbe utstyrt med røre-verk, og etter kjøling til 0°C tilsettes 48 g triethylamin. Det dannes derved en meget fin utfelning. Den erholdte sus-
pensjon settes gradvis til den ovenfor fremstilte kloroform-oppløsning av blandet anhydrid, mens temperaturen holdes ved 0-5°C. Etter fullført tilsetning foretaes omrøring i ytterligere 1 time ved 0-5°C, hvoretter temperturen tillates å stige.
Det oppnåes derved en grå, gelatinlignende utfeining oppslemmet i kloroformen. 1 1 vann tilsettes, og all kloroform avdrives ved destillasjon.
Det foretaes så kjøling etterfulgt av tilsetning av 10 ml 10%-ig natronlut for å oppløse spor av uomsatt syre. Det tilbakeblivende produkt blir så frafiltrert, vasket med vann inntil Cl -ionene er blitt fjernet, og tørret ved 50°C. Oppnådd mengde = 117 g. Utbytte 95%. Smeltepunkt = 2 00°C.
Produktet blir så oppslemmet ill vann og 10 ml 10%-ig natronlig, hvoretter det foretaes frafiltrering, vasking
med vann inntil vaskevannet er nøytralt, og tørring ved 50°C. Oppnådd mengde = 108 g. Smeltepunkt = 206°C. Utbytte ved rensningen = 92%. Totalt utbytte = 88%.
Eksempel 4
Fremstilling av N- methyl- N-( cyanomethyl)- 2- methoxy- 4- amino- 5-klorbenzamid.
101 g 2-methoxy-4-amino-5-klorbenzoesyre, 250 ml kloroform og 50,5 g triethylamin innføres i en 2 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en • tilbakeløpskondensator, et termometer og en dråpetrakt og oppvarmes inntil alt er oppløst, hvoretter det foretaes kjøling til 0°C. Det dannede triethylammoniumsalt krystalliserer ut. Det tilsettes så
54,5 g ethylklorformiat dråpevis til den resulterende opp-løsning, mens temperaturen holdes mellom 0 og 5°C. Etter fullført tilsetning foretaes omrøring i ytterligere 1 time og 30 minutter ved 5°C. Samtidig innføres 400 ml kloroform og 55,5 g triethylamin i en 1 l's rundkolbe utstyrt med et røreverk, og det hele kjøles i et isbad. Det tilsettes så gradvis 59 g methylaminoacetonitril-hydroklorid i findelt form.
Den erholdte oppløsning settes så gradvis til den ovenfor fremstilte oppløsning av blandet anhydrid, mens temperaturen holdes ved 5-10°C. Etter endt tilsetning omrøres blandingen i ytterligere 1 time ved 5°C, hvoretter temperaturen tillates å stige og reaksjonsmediet tillates å stå
1 ro natten over.
Kloroformen blir så avdestillert under et svakt vakuum. Residuet oppløses i vann, og de siste spor av kloroform fjer-nes ved at de føres bort med vann. Det tilbakeblivende produkt krystalliserer ut.
Noen få dråper natronlut blir så tilsatt for å gjøre mediet svakt basisk, hvoretter det erholdte produkt frafiltreres, vaskes med vann inntil Cl -ionene er blitt fjernet,
og tørres ved 40°C. Oppnådd mengde = 92 g. Utbytte = 72,5%. Smeltepunkt = 128°C.
Eksempel 5
Fremstilling av N-( 1- cvanoethyl)- 2- methoxy- 4- amino- 5- klorbenzamid.
86,5 g 2-methoxy-4-amino-5-klorbenzoesyre i findelt form, 550 ml klorform og 4 3,5 g triethylamin innføres i en 2 1's rundkolbe utstyrt med et forseglet røreverk, en til-bakeløpskondensator, et termometer og en dråpetrakt og oppvarmes inntil all syren er blitt oppløst. Det foretaes kjøling til 0°C, hvoretter det tildryppes 46,5 g ethylklorformiat, mens temperaturen holdes ved 0-5°C ved kjøling i et isbad.
Etter endt tilsetning foretaes omrøring i 1 time ved 5-10°C, og en oppløsning av 33 g 2-aminopropionitril i 99
ml kloroform tildryppes. Temperaturen tillates så å øke til 20°C, hvoretter det foretaes oppvarmning i 2 timer ved 50°C.
Det tilsettes så vann til den resulterende oppløsning, og all kloroform avdrives. Etter avkjøling gjøres mediet alkalisk for å oppløse eventuell syre som ikke har reagert, hvoretter den dannede utfelning frafiltreres, vaskes med vann inntil Cl -ionene er blitt fjernet, og tørres ved 50°C. Oppnådd mengde = 80 g. Utbytte =73,5%.
De 80 g produkt omkrystalliseres fra 32 0 ml 2-ethoxy-ethanol. Oppnådd mengde = 43 g. Smeltepunkt 220°C. Utbytte ved omkrystalliseringen = 54%. Totalt utbytte = 39,5%.
Claims (1)
- Substituerte cyanomethylbenzamidforbindelser, egnet for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formel (IV):hvor: betegner et lavere alkylradikal, såsom methyl, lavere alkenyl, såsom allyl, eller et hydrogenatom, R7 og Rg betegner et lavere alkylradikal såsom methyl, eller et hydrogenatom, og X betegner et halogenatom såsom klor eller brom.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO872326A NO168472C (no) | 1985-07-04 | 1987-06-03 | Substituerte cyanomethylbenzamidforbindelser egnet for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8510199A FR2584401B1 (fr) | 1985-07-04 | 1985-07-04 | Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique |
| NO862676A NO166124C (no) | 1985-07-04 | 1986-07-02 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser. |
| NO872326A NO168472C (no) | 1985-07-04 | 1987-06-03 | Substituerte cyanomethylbenzamidforbindelser egnet for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO872326L NO872326L (no) | 1987-01-05 |
| NO872326D0 NO872326D0 (no) | 1987-06-03 |
| NO168472B true NO168472B (no) | 1991-11-18 |
| NO168472C NO168472C (no) | 1992-02-26 |
Family
ID=27251294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO872326A NO168472C (no) | 1985-07-04 | 1987-06-03 | Substituerte cyanomethylbenzamidforbindelser egnet for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO168472C (no) |
-
1987
- 1987-06-03 NO NO872326A patent/NO168472C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO872326D0 (no) | 1987-06-03 |
| NO168472C (no) | 1992-02-26 |
| NO872326L (no) | 1987-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2017719C1 (ru) | Способ получения квадратной кислоты | |
| NO340366B1 (no) | Metode for fremstilling av 3-(2-(1-benzotiofen-5-yl)etoksy)propionsyre eller salter derav | |
| SU633479A3 (ru) | Способ получени стильбеновых соединений | |
| DD298911A5 (de) | Azetidine, ihre herstellung und verwendung als zwischenprodukte fuer die herstellung von biologisch wirksamen substanzen | |
| US4978773A (en) | Process for the preparation of 2,6-dichlorodiphenylaminoacetic acid derivatives | |
| NO168472B (no) | Substituerte cyanomethylbenzamidforbindelser egnet for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser | |
| US5093504A (en) | Production of thiophene-2,5-dicarboxylic acid diesters, tetrahydrothiophene-2,5-dicarboxylic acid diesters and dibenzoxazolylthiophenes | |
| US2629745A (en) | Process for preparing 2-chloro-4-nitrophenol | |
| CN108623577B (zh) | 阿莫奈韦及其中间体的制备方法 | |
| US3890364A (en) | {60 -Aryl-b-(amino-phenyl)acrylonitriles with an O-dialkyl sulphamidoxy or sulfuric acid semi-ester group | |
| US3496214A (en) | Condensation products of cyanoacetyl urea and amine complexes | |
| SU439969A1 (ru) | Способ получени замещенной бензолсульфонилмочевины | |
| US6417382B2 (en) | Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters | |
| RU2744470C1 (ru) | Способ получения изотиобарбамина | |
| SU186440A1 (ru) | Способ получения ы.ы'-диэтилтиомочевины | |
| JPS63203672A (ja) | 新規な複素環化合物 | |
| EP0190524B1 (fr) | Nouveau procédé industriel de synthèse du N-[(1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) méthyl] 2-méthoxy 4,5-azimido benzamide | |
| SU501670A3 (ru) | Способ получени производных циклопентено-хинолона | |
| EP0853077B1 (en) | Process for producing alkyl 3-amino-4-substituted benzoates | |
| JP2603328B2 (ja) | ２―シアノ―３―アミノアクリルニトリル誘導体の製法 | |
| NO166124B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme benzamidforbindelser. | |
| JPS61286346A (ja) | ２，２−ビス（４′−アクリロイルオキシ−３′，５′−ジブロモフエニル）プロパンの製造法 | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| SU245676A1 (ru) | Способ получения солей эфиров | |
| KR100413172B1 (ko) | 퀴놀리논 유도체의 제조방법 |