NO168420B

NO168420B - 1,2-disubstituertcyklobuten-3,4-dion

Info

Publication number: NO168420B
Application number: NO865047A
Authority: NO
Inventors: Aldo Antonio Algieri; Ronnie Ray Crenshaw
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1981-05-18
Filing date: 1986-12-15
Publication date: 1991-11-11
Also published as: NO168420C; NO865047L

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører 1,2-disubstituert-cyklobuten-3, 4 dioner.

Disse er mellomprodukter ved fremstilling av de terapeu-tisk aktive forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge stamsøknaden.

Som anvendt her og i kravene betyr uttrykkene "(lavere)-alkyl" og " (lavere)alkoksy" uforgrenete eller forgrenete alkyl- eller alkoksygrupper som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Fortrinnsvis inneholder disse grupper fra 1 til 4 karbonatomer, og mest foretrukket inneholder de 1 eller 2 karbonatomer. Med "cyklo(lavere)alkyl" menes en cykloalkylring som inneholder 3-7 karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 6 karbonatomer. Dersom ikke noe annet er anført i hvert enkelt tilfelle menes med "halogen" klor, fluor, brom og jod.

Forbindelsene med formelen (I) kan fremstilles ved hjelp av forskjellige alternative fremgangsmåter, hvor det som ut-gangsmateriale anvendes en forbindelse med formelen

hvor R^ er en lett fraspaltbar gruppe, såsom halogen, fenoksy, substituert fenoksy, alkoksy eller liknende. Egnete fraspaltbare grupper er velkjente for fagfolk. Fortrinnsvis er B?-^ (lavere) alkoksy, særlig metoksy og etoksy.

Forbindelsene med formelen (I) kan fremstilles ut fra en forbindelse med formelen (II) via mellomproduktet ifølge oppfinnelsen som vist i reaksjonsskjemaet nedenfor.

R eaks- ionsskiema

Reaksjonene utføres i et inert organisk løsningsmiddel. Metanol er et hensiksmessig og lett tilgjengelig løsnings-middel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. De fleste ut-gangsmaterialer er temmelig reaktive, og det foretrekkes å ut-føre reaksjonen ved en temperatur under romtemperatur, f.eks. 0-10°C. Med visse mindre reaktive forbindelser er det hen-siktsmessig å utføre reaksjonen ved romtemperatur. Av og til er det ønskelig å deretter øke reaksjonsblandingens temperatur (f.eks. til 50-60°C) for å fullføre reaksjonen.

Dionene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at de har formelen

12

hvor R er en konvensjonell fraspaltbar gruppe valgt blant halogen, fenoksy, substituert fenoksy og alkoksy,

m er et helt tall 0-2,

n er et helt tall 2-5,

Z er svovel, oksygen eller metylen, og

A er

hvor R er hydrogen (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy eller halogen,

r er et helt tall 1-4, og

R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, (lavere)alkyl, allyl, propargyl, (laver)alkoksy(lavere)alkyl, hvor (lavere)alkoksy-delen er minst to karbonatomer borte fra nitrogenatomet, cyklo(lavere)alkyl eller fenyl(lavere)alkyl,

8 9

under den forutsetning at R og R ikke begge kan være cyklo-(lavere)alkyl, eller R 8 og R 9 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til være pyrrolidino, metylpyrrolidino, dimetyl-pyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, dimetylpiperidino, hydroksypiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimi.no eller 3-azabicyklo[ 3.2.2]-nonan.

Et foretrukket utførelseseksempel på mellomproduktene med formelen (III) er slike med strukturen

12

hvor R er en konvensjonell fraspaltbar gruppe valgt blant halogen, fenoksy, substituert fenoksy og (lavere)alkoksy,

m er et helt tall 0-2,

n er et helt tall 2-5,

Z er svovel, oksygen eller metylen,

R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl,

r er et helt tall 1-4, og

R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller (lavere)alkyl, eller R 8 og R 9 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til være pyrrolidino, metylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo[3.2.2]-nonan.

Et annet foretrukket utførelseseksempel på mellomproduktene med formelen (III) er slike med strukturen

12

m er et helt tall 0-2,

n er et helt tall 2-5,

Z er svovel, oksygen eller metylen,

R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl,

r er et helt tall 1-4, og

12

hvor R er en konvensjonell fraspaltbar cruppe valgt blant halogen, fenoksy, substituert fenoksy og (lavere)alkoksy,

m er et helt tall 0-2,

n er et helt tall 2-5,

Z er svovel, oksygen eller metylen,

R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl,

r er et helt tall 1-4, og

R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen 8 9

eller (lavere)alkyl, eller R og R kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til være pyrrolidino, metylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo[3.2.2]-nonan.

hvor R 12 er en konvensjonell fraspaltbar gruppe valgt blant halogen, fenoksy, substituert fenoksy og (lavere)alkoksy,

m er et helt tall 0-2,

n er et helt tall 2-5,

Z er svovel, oksygen eller metylen,

R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl,

r er et helt tall 1-4, og

R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller (lavere)alkyl, eller R 8 og R 9 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til være pyrrolidino, metylpyrrolidino, morfo-lino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, N-metylpiper-azino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo[3.2.2 ]-nonan.

Etter den nåværende oppfatning er de mest foretrukne mellomprodukter med formelen (III):

a) l-metoksy-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy Jpropylamino ]-cyklobuten-3,4-dion.

b) l-metoksy-2-( 2-[(5-dimetylaminometyl-2-furylJmetyltio ]-etylamino Jcyklobuten-3,4-dion.

c) l-metoksy-2-(2-[(5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio Jetylamino Jcyklobuten-3,4-dion.

d) l-metoksy-2-{2-[(5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltio ]-etylamino}cyklobuten-3,4-dion.

e) l-metoksy-2-[3-(3-dimetylaminometylfenoksy)propylamino ]-cyklobuten-3,4-dion.

f) l-metoksy-2-[3-(3-pyrrolidinometylfenoksy)propylamino ]-cyklobuten-3,4-dion.

g) l-metoksy-2-{3-[3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoksyJpro-pylamino}cyklobuten-3,4-dion.

h) l-metoksy-2-[3-(3-heksametyleniminometylfenoksy)propylamino Jcyklobuten-3,4-dion.

i) l-metoksy-2-[3-(3-piperidinometyltiofenoksy)propylamino ]-cyklobuten-3,4-dion.

j) l-metoksy-2-[3-(3-heptametyleniminometylfenoksy)propylamino]cyklobuten-3,4-dion.

k) l-metoksy-2-[ 3-((3-oktametyleniminometylfenoksy)propylamino ]cyklobuten-3,4-dion.

Utgangsmaterialen med formelen (II) som kan anvendes til fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er enten kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte, se f.eks. den omfattende oversiktsartikkel av A.H. Schmidt i Synthesis, 1980, p. 961-994 og de referanser som er angitt der.

Fremstilling av forbindelser ifølge stamsøknaden via mellomproduktet ifølge den foreliggende oppfinnelse vil bli belyst nærmere i de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

1 - ;imino- 2- f 3- piperidinometvlf enoksy) propylamino 1 cvklobuten-3. 4- dion

En løsning av 3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamin (fra dihydrokloridet, 4,46 g, 13,9 nunol) (fremstilt ifølge offentliggjort britisk patentsøknad 2.023.133) i 40 ml metanol ble på en gang tilsatt til en løsning av 1,97 g (13,9 mmol) av 1,2-dimetoksycyklobuten-3,4-dion i 40 ml metanol, som var blitt avkjølt til 5°C i et is/vannbad. En prøve av mellomproduktet l-metoksy-2-[3-(-3-piperidinometylfenoksy)-propylamino] cyklobuten-3, 4-dion ble isolert som en olje. NMR-data for dette mellomprodukt ble bestemt i et Joel FX-900-spektro-meter i DMSO-dg. ^H-NMR 90 MHz 8: 1,46 (6H, bs), 1,98 (2H, m), 2,30 (4H, m), 3,44 (3H, s) , 3,68 (2H, m) , 4,04 (2H, t) , 4,28 (2H, s), 6,68-7,40 (4H, m) og 8,72 (lH,bt) ppm nedfelt fra tetrametylsilan. Etter 2 timer ved omgivelsestemperatur ble løsningen avkjølt til 5°C, og overskudd av vannfri ammoniakk ble boblet til løsningen i 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 4,35 g produkt.

4,20 g (12,2 mmol) av produktet ble suspendert i 40 ml 95 prosentlig, vandig etanol, og 6,11 ml (12,2 mmol) vandig 2,0 N HC1 ble tilsatt under omrøring. Løsningen ble filtrert gjennom "Celite", avkjølt til 0°C i 17 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 4,33 g av tittelforbindelsen som dens hydrokloridsalt, smp. 254-257°C.

Analyse beregnet for CigH2gClN303:

C: 60,08, H: 6,90, N: 11.06, Cl:9,33 Funnet (korr. for 0,28% h20): C: 59,73, H: 6,97, N: 11,14, Cl:9,36.

Eksempel 2

1- amino- 2-( 2-[( 5- dimetylaminometyl- 2- furyl) metyltio] etylamino}-cyklobuten- 3, 4- dion

En løsning av 2,89 g (13,5 mmol) av 2-[ (5-dimetylaminometyl-2- furyl)metyltio]-etylamin (fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i belgisk patentskrift 857.388) i 30 ml metanol ble i løpet av et tidsrom på 30 minutter tilsatt dråpevis til en kald (5°C) omrørt løsning av 1,92 g (13,5 mmol) 1,2-dimetoksy-cyklobuten-3,4-dion i 50 ml metanol. Etter 3 timer ved omgivelsestemperatur ble løsningen avkjølt til 5°C, og overskudd av vannfri ammoniakk ble boblet i løsningen i 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,48 g av tittelforbindelsen,

smp. 227-230°C under dekomponering. En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisasjon

fra 95 prosentig vandig etanol og deretter fra metanol og tørket i vakuum over P2°5 * ^ timer, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et usprødt, klebende, fast stoff NMR-spektret (100 MHz) i d,-dimetylsulfoksyd viste nærvær av ca. 0,2 mol metanol. Analyse beregnet for ci4HigN303S•0'2 CH40: C: 54,01, H: 6,32,

N: 13,31, S: 10,15. Funnet (korr. for 0,54% H20): C: 53,72, H: 6.07,

N: 14,01, S: 10,51.

E :ksempel 3

1- amino- 2-{ 2-[( 5- dimetylaminomety1- 2- tieny1) metyltio] etylamino}— cyklobuten- 3, 4- dion

En løsning av 2,06 g (8,94 mmol) av 2-[(5-dimetylaminometyl-2- tienyl)metyltiojetylamin (fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i belgisk patentskrift 867.105) i 20 ml metanol ble på en gang tilsatt til en kald (5°C) løsning av 1,27 g

(8,94 mmol) av 1,2-dimetoksycyklobuten-3,4-dion i 20 ml metanol. Etter 3 1/2 time ved omgivelsestemperatur ble løsningen avkjølt til 5°C, og overskudd av vannfri ammoniakk ble boblet i løsningen i 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,66

g produkt. Omkrystallisasjon fra 95 prosentig vandig etanol ga tittelforbindelsen, smp. 240-243°C under dekomponering.

Analyse beregnet for <c>i4<H>i9N3<0>2<S>2<:> C: 51'67' H: 5,88,

N: 12,91, S: 19,70.

Funnet: C: 51,60, H: 5,76,

N: 12,97, S: 19,69.

E ksempel 4

2-{ 2-[( 5- dimetylaminometyl- 2- furyl) metyltio] etylamino}-1-metyl-a: minocyklobuten- 3, 4- dion

En løsning av 2,89 g (13,5 mmol) av 2-[(5-dimetylaminoetyl-2-furyl)metyltioJetylamin i 30 ml metanol ble på en gang tilsatt til en 5°C kald løsning av 1,92 g (13,5 mmol) 1,2-dimetoksycyklo-buten-3,4-dion i 50 ml metanol. Etter 3 timer ved omgivelsestemperatur ble løsningen avkjølt til 5°C, og overskudd av vannfri ammoniakk ble boblet i løsningen i 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, inndampet under senket trykk, deretter behandlet med acetonitril og filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,9 g råprodukt. Produktet ble anbrakt på 40

g silikagel (230-400 mesh) og kromatografert ved flash-kromatografi under anvendelse av en gradient-eluering med metanol-acetonitril. De passende fraksjoner ble inndampet, deretter kombinert

i metanol, behandlet med trekull, filtrert og inndampet nesten til tørr tilstand. Det faste stoff ble behandlet med acetonitril og filtrert, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 176-177,5°C.

Analyse beregnet for ci5<H>2iN3°3S: C: 55'71» H: 6,54,

N: 12,99, S: 9,91.

Funnet (korr. for 1,86% H20): C: 55,46, H: 6,39,

N: 13,14, S: 10,30.

Eksempel 5

2-{ 2-[( 5- dimetylaminometyl- 2- tienyl) metylt^ io] etylamino}- 1-metylaminocyklobuten- 3, 4- dion

En løsning av 1,32 g (5,73 mmol) av 2-[(5-dimetylaminometyl-2-tienyl)metyltioJetylamin i 20 ml metanol ble tilsatt til en 5°C kald løsning av 814 mg (5,73 mmol) av 1,2-dimetoksycyklobuten-3,4-dion i 15 ml metanol. Etter 3 1/2 time ved omgivelsestemperatur ble løsningen avkjølt til 5°C, og overskudd av vannfritt metylamin ble boblet i løsningen i 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 70 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 1,38 g produkt. Omkrystallisasjon fra etanol ga tittelforbindelsen, smp. 185-187°C.

Analyse beregnet for ci5H2iN3°2S2: C: 53'07 H: 6'23'

N: 12,38, S: 18,89.

Funnet: C: 53,18, H: 6,21,

N: 12,25, S: 16,94.

Eksempel 6

l- amino- 2-{ 2-[( 5- dimetylaminometyl- 4- metyl- 2- tienyl) metyltio]-etylamino} cyklobuten- 3, 4- dion

En løsning av 3,0 g (12,3 mmol) av 2-[(5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltio]etylamin (fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i offentliggjort britisk patentsøknad 2.063.875) og 1,56 g (12,3 mmol) l-amino-2-metoksycyklobuten-3,4-dion i 50 ml metanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 3,72 g produkt. Omkrystallisasjon fra 95 prosentig vandig etanol ga 3,1 g av tittelforbindelsen.

Produktet (3,1 g, 9,13 mmol) ble suspendert i 40 ml metanol, og 1,52 ml vandig 6,0 N HC1 ble tilsatt under omrøring. Blan-dingen ble filtrert, og det faste stoff ble omkrystallisert fra vandig metanol, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som dens hydrokloridsalt, smp. 202-205°C.

Analyse beregnet: tor <C>15H21N302S2IIC1: C: 47,93, H: 5,90,

N: 11,18, S: 17,06

Cl: 9,43.

Funnet (korr. for 0,38% H20): C: 47,74, H: 5,79,

N: 11,41, S: 17,21,

Cl: 9,42.

E ksempel 7

l- amino- 2- { 2-[( 5- piperidinometyl- 4- metyl- 2- tienyl) metyltioJetyl-a mino } cyklobuten- 3, 4- dion

Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 6 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 2-[(5-dimetylaminometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltioJetylamin ble erstattet med en ekvimolar mengde av 2-[ (5-piperidinometyl-4-metyl-2-tienyl)metyltioJ-etylamin (fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i ovennevnte offentliggjorte britiske patentsøknad 2.063.875). Produket (3,64 g, 9,6 mmol) ble suspendert i 50 ml etanol, og 4,8 ml vandig 2,0 N HC1 ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff ble omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som dens hydrokloridsalt, smp. 150-157°C.

Analyse beregnet for C^H^N^O^^Cl: C: 51,97, H: 6,30,

N: 10,10, S: 15,41,

Cl: 8,53.

Funnet (korr. for 1,58% H20): C: 52,05, H: 6,33,

N: 10,37, S: 15,24,

Cl: 8,16.

Eksempel 8

l- amino- 2- [ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino Jcyklobuten-3, 4- dion

En løsning av 3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamin (fra dihydrokloridet, 43,37 g, 0,135 mol) i 250 ml metanol ble tilsatt til en suspensjon av 17,16 g (0,135 mol) av l-amino-2-metoksy-cyklobuten-3,4-dion i 350 ml metanol og omrørt ved omgivelsestemperatur. Etter 22 timer ble blandingen filtrert, hvorved det ble oppnådd 38,0 g produkt.

Produktet (38,0 g, 0,111 mol) ble suspendert i 375 ml 95 prosentig vandig etanol, og 55,3 ml vandig 2,0 N HC1 ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble filtrert, hvorved det ble oppnådd 40,5 g av tittelforbindelsen som dens hydrokloridsalt, som var identisk med det i eksempel 1 fremstilte produkt.

Produktet ble renset ytterligere ved oppløsning i 30 prosentig vandig etanol, deretter filtrert gjennom en pute av silikagel og karbon og inndampet, og det faste stoff ble omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved det ble oppnådd et fargeløst hydrokloridsalt av tittelforbindelsen, smp. 257-259°C.

Analyse beregnet for ClgH25N3<0>3HCl: C: 60,08, H: 6,90,

N: 11,06, Cl: 9,33.

Funnet: C: 59,82, H: 7,10,

N: 10,87, Cl: 9,47.

Eksempel 9

l- amino- 2-[ 3-( 3- dimetylaminometylfenoksy) propylamino] cyklobuten-3, 4- dion

En blanding av 1,41 g (6,77 mmol) av 3-(3-dimetylaminometylfenoksy)propylamin (fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i belgisk patentskrift 867.106) og 0,86 g (6,77 mmol) av 1-amino-2^-metoksycyklobuten-3,4-dion i 40 ml metanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 1,95 g av tittelforbindelsen.

Produktet (1,95 g, 6,43 mmol) ble suspendert i 35 ml etanol, og 3,21 ml 2,0 N vandig HC1 ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble filtrert og det faste stoff omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen ble oppnådd,

smp. 205-207°C.

Analyse beregnet for C16H21<N>3<0>3<H>C1: C: 56,55, H: 6,52,

N: 12,37, Cl: 10,34.

Funnet: C: 56,25, H: 6.56,

N: 12,36, Cl: 10,27.

Eksempel 10

Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 9 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 3-(3-dimetylaminometyl-fenoksy)propylamin ble erstattet med en ekvimolar mengde av henholdsvis:

(a) 3-(3-pyrrolidinometylfenoksy)propylamin,

(b) 3-[3-(2-metylpyrrolidino)metylfenoksy]propylamin,

(c) 3-[3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoksy]propylamin,

(d) 3-[3-(4-metylpiperidinoJmetylfenoksy]propylamin,

(e) 3-(3-morfolinometylfenoksy)propylamin,

(f) 3-[3-(4-hydroksypiperidino)metylfenoksy Jpropylamin,

(g) 3-[3-(N-metylpiperazino)metylfenoksy]propylamin,

(h) 3-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)metylfenoksy]propylamin, (i) 3-(3-heksametyleniminometylfenoksy)propylamin,

(j) 3-(3-heptametyleniminometylfenoksy)propylamin,

(k) 4-(3-piperidinometylfenoksy)butylamin,

(1) 5-(3-piperidinometylfenoksy)pentylamin,

(m) 3-(3-oktametyleniminometylfenoksy)propylamin,

(n) 3-[3-(3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl)metylfenoksy]propylamin og (o) 3-[3-(3-pyrrolino)metylfenoksy]propylamin,

og det ble fremstilt henholdsvis

(a) l-amino-2-[3-(3-pyrrolidinometylfenoksy)propylamino]cyklobuten-3 , 4-dion som dens hydrokloridsalt, smp. 192-195°C.

Analyse beregnet for <C>18<H>23<N>3<0>3<H>C1: C: 59,10, H: 6,61,

N: 11,49, Cl: 9,69.

Funnet (korr. for 0,55% H20): C: 58,92, H: 6,73,

N: 11,61, Cl: 9,41. (b) l-amino-2-3-[3-(2-metylpyrrolidino)metylfenoksy]propylamino-cyklobuten-3,4-dion som dens hydrokloridsalt, smp. 210-212°C. Analyse beregnet for <C>19<H>25N303HC1: C: 60,08, H: 6,90,

N: 11,06, Cl: 9,33.

Funnet: C: 59,97, H: 6,92,

N: 10,88, Cl: 9,46. (c) l-amino-2-{3-[3-(3-metylpyrrolidino)metylfenoksy]propylamino}-cyklobuten-3,4-dion som dens hydrokloridsalt, smp. 184,5-187°C.

Analyse beregnet for C19H25<N>303HC1: C: 60,08, H: 6,90,

N: 11,06, Cl: 9,33.

Funnet (korr. for 0,26% H20): C: 60,43, H: 7,02,

N: 11,03, Cl: 9,31. (d) l-amino-2-{3-[3-(4-metylpiperidino)metylfenoksy]propylamino}-cyklobuten-3,4-dion, (e) l-amino-2-[3-(3-morfolinometylfenoksy)propylamino]cyklobuten-3,4-dion, (f) l-amino-2-{3-[3-(4-hydroksypiperidino)metylfenoksy]propylamino} cyklobuten-3 ,4-dion, (g) l-amino-2-{3-[3-(N-metylpiperazino)metylfenoksy]propylamino)-cyklobuten-3,4-dion, (h) l-amino-2-{3-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridy1)metylfenoksy]-propylamino}cyklobuten-3,4-dion, smp. 213-215°C (dekomponering), (i) l-amino-2-[3-(3-heksametyleniminometylfenoksy)propylamino]-cyklobuten-3,4-dion som dens hydrokloridsalt, smp. 200-202°C. Analyse beregnet for <C>20<H>27N3O3HCl: C: 60,98, K: 7,16,

N: 10,67, Cl: 9,00.

Funnet (korr. for 0,28% H20): C: 61,25, H: 7,14,

N: 10,55, Cl: 8,61.

(j) l-amino-2-[3-(3-heptametyleniminometylfenoksy)propylamino ]-cyklobuten-3,4-dion, smp. ubestemt, gradvis dekomponering ~200-240°C.

Analyse beregnet for c2iH29<N>3°3: C: 67'90' H: 7»87, N: 11,31. Funnet: C: 66,44, H: 7,74, N: 11,33.

(k) l-amino-2-[4-(3-piperidinometylfenoksy)butylamino]cyklobuten-3,4-dion, (1) l-amino-2-[5-(3-piperidinometylfenoksy)pentylamino]cyklobuten-3,4-dion, (m) l-amino-2-[3-(3-oktametyleniminometylfenoksy)propylamino]-cyklobuten-3,4-dion, smp. ubestemt.

Analyse beregnet for C22<H>31<N>3°3<:> C: 68'54' H: 8,11, N: 10,90. Funnet: C: 68,42, H: 8,42, N: 11,10.

(n) l-amino-2-{3-[3-(3-azabicyklo[3.2.2]non-3-yl)metylfenoksy ]-propylamino}cyklobuten-3,4-dion som dens hydrokloridsalt, smp. 162-164°C, og

(o) l-amino-2-{3-[3-(3-pyrrolino)metylfenoksy]propylaminoJcyklo-buten-3 ,4-dion.

Eksempel 11

1- metylamino- 2-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino jcyklo-buten- 3 , 4- dion

En løsning av 3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamin (fra dihydrokloridet, 3,21 g, 10,0 mmol) i 40 ml metanol ble tilsatt til en løsning av 1,42 g (10,0 mmol) av 1,2-dimetoksycyklobuten-3,4-dion i 40 ml metanol. Etter 1 time ved 10°C og 3 0 minutter ved omgivelsestemperatur ble løsningen avkjølt til 5°C, og overskudd av vannfritt metylamin ble boblet inn i løsningen i 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 17 timer ved omgivelsestemperatur og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,77 g produkt.

Produktet (2,77 g) ble suspendert i 40 ml etanol, og 4,07 ml (8,1 mmol) vandig 2,0 N HCl ble tilsatt under omrøring, hvorved hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 194-198°C, ble oppnådd.

Analyse beregnet for C^H^<N>^HCl: C: 60,99, H: 7,15, N: 10,67. Funnet (korr. for 1,35%- H20): C: 60,63, H: 6,96, N: 10,71.

Eksempel 12

2- [ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) amino]- 1-( 3- pyridyl) metylamino-c yklobuten- 3, 4- dion

Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 11 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte metylamin ble erstattet med 1,08 g (10,0 mmol) 3-aminometylpyridin. Råproduktet ble anbrakt på 65 g silikagel (230-400 mesh) og kromatografert ved flash-kromatografi under anvendelse av en gradient-eluering med metanol-metylenklorid som inneholdt 1% NH^OH. De passende fraksjoner ble kombinert, inndampet og det faste stoff omkrystallisert fra metanol, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 174-178,5°C.

Analyse beregnet for c25H3oN4°3: C: 69'10' H: 6,96, N: 12,89. Funnet (korr. for 0,52% H20): C: 68,80, H: 7,03, N: 12,74.

E ksempel 13

2-[ 3-( 3- piperidinometylfenoksy) propylamino]- l- propylaminocyklo-b uten- 3, 4- dion

Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 11 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte metylamin ble erstattet med 4,0 ml (48,7 mmol) propylamin. Råproduktet ble anbrakt på 60 g silikagel (230-400 mesh) og kromatografert ved flash-kromatografi under anvendelse av en gradient^eluering med metanol-metylenklorid. De passende fraksjoner ble kombinert og den faste rest omkrystallisert fra metanol, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 158-160°C.

Analyse beregnet for C22H31<N>3°3<:> C: 68'54' H: 8,11, N: 10,90. Funnet: C: 68,11, H: 8,25, N: 11,21.

Eksempel 14

Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 12 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 3-aminometylpyridin ble erstattet med en molar overskuddsmengde av henholdsvis

(a) etylamin,

(b) n-butylamin,

(c) allylamin,

(d) propargylamin,

(e) benzylamin, og

(f) 6-metyl-3-aminometylpyridin,

og det ble derved fremstilt henholdsvis

(a) l-etylamino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]cyklobuten-3 ,4-dion, (b) l-butylamino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-cyklobuten-3,4-dion, (c) l-allylamino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-cyklobuten-3,4-dion, smp. 158-159,5°C.

Analyse beregnet for C22H29N3<0>3<:> C: 68,90, H: 7,62, N: 10,96. Funnet: C: 68,81, H: 7,70, N: 10,72. (d) 2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-1-(2-propynyl-amino)cyklobuten-3,4-dion, smp. 158-160°C.

Analyse beregnet for C22<H>2?N3<0>3<:> C: 69,27, H: 7,13, N: 11,02. Funnet: C: 69,26, H: 7,25, N: 10,78. (e) l-benzylamirio-2-[ 3-( 3-piperidinometylf enoksy) propylamino ]-cyklobuten-3,4-dion-hydroklorid, smp. 136-140°C.

Analyse beregnet for C2gH3iN3<0>3<H>Cl: C: 66,44, H: 6,86,

N: 8,94, Cl: 7,54.

Funnet: C: 65,41, H: 7,08,

N: 8,83, Cl: 7,67.

og

(f) 1-(6-metyl-3-pyridyl)metylamino-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]cyklobuten-3,4-dion.

Eksempel 15

l- amino- 2-[ 3-( 6- piperidinomety1- 2- pyridyloksy) propylamino jcyklo-buten- 3 , 4- dion

A. 2- klor- 6- piperidinometylpyridin

Til 50,0 g (0,392 mol) 2-klor-6-metylpyridin i 393 ml kar-bontetraklorid ble det tilsatt 87,2 g (0,49 mol) N-bromsuccinimid og 1,0 g benzoylperoksyd. Blandingen ble omrørt under tilbake-kjøling i 22 timer, avkjølt til 10°C og filtrert. Det avkjølte filtrat ble deretter behandlet langsomt med 83,5 g (0,98 mol) piperidin og ble hensatt under omrøring ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Etter fjerning av piperidinhydrobromidet ved filtrering, ble filtratet konsentrert til ca. halvt volum og ekstrahert med 65 ml 6 N HC1 og 40 ml 3 N HC1. De sure ekstrakter ble gjort basiske med 40 prosentig natriumhydroksy, og produktet ble ekstrahert i metylenklorid. Løsningsmidlet ble avdampet,

og resten ble destillert, hvorved det ble oppnådd 41% av tittelforbindelsen som en fargeløs olje, kp. 101-103°C/0,45 mm Hg. Analyse beregnet for C11H15<C>1N2: C: 62'71' H: 7,18, N: 13,29,

Cl: 16,82.

Funnet: C: 61,71, H: 7,31, N: 13,63,

Cl: 17,20.

B. N-[ 3-( 6- piperidinometyl- 2- pyridyloksy) propyljformamid

12,84 g (0,171 mol) 3-aminopropanol ble tilsatt til en suspensjon av 7,96 g (0,166 mol) 50 prosentig natriumhydrid i mineralolje i 180 ml tørr DMF, og blandingen ble oppvarmet til 80-83°C. En løsning av 34,0 g (0,161 mol) 2-klor-6-piperidinometylpyridin (fremstilt i trinn A) i 180 ml tørr DMF ble deretter tilsatt dråpevis, og etter avsluttet tilsetning ble temperaturen

økt til 125-128°C i 3 timer, etterfulgt av 17 timer ved omgivelsestemperatur. De utfelte salter ble fjernet ved filtrering,

og løsningsmidlet ble avdrevet under vakuum. Den oljeaktige rest ble løst i metylenklorid, vasket med vann, tørket og løsnings-midlet inndampet. Resten ble løst igjen i acetonitril og ekstrahert med skelly B. Etter fjerning av løsningsmidlet ble den rå olje renset ved flash-kromatografi på 270 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av en gradient-eluering med metanol-metylenklorid og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som en gul olje, 21,63 g (48,4%).

C. 3-( 6- piperidinometyl- 2- pyridyloksy) propylamin

19,6 g (70,7 mmol) N-[3-(6-piperidinomety1-2-pyridyloksy)-propyl]formamid (fremstilt i trinn B) ble tilsatt til en løsning av 85% kaliumhydroksydpellets (18,63 g, 0,332 mol) løst i 180

ml metanol, og løsningen ble oppvarmet under svak tilbakekjøling i 20 timer. Løsningsmidlet ble avdrevet i vakuum, og resten ble renset delvis ved å løse den igjen i ca. 180 ml 20% metanol-metylenklorid og føre den gjennom en pute av 38 g silikagel. Silikagelen ble vasket med ytterligere 120 ml elueringsmiddel,

og de kombinerte filtrater ble inndampet til en ravgul olje. Endelig rensing ble utført ved flash-kromatografi på 120 g silikagel (230-400 mesh) under anvendelse av en gradient-eluering med metanol-metylenklorid som inneholdt 0,5% NH^OH. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en gul olje i et utbytte på 63%.

D. l- amino- 2-[ 3-( 6- piperidinomety1- 2- pyidyloksy) propylamino]-cyklobuten - 3, 4- dion

En blanding av 2,5 g (10 mmol) av 3-(6-piperidinometyl-2-pyridyloksy)propylamin (fremstilt i trinn C) og 1,27 g (10 mmol) av l-amino-2-metoksycyklobuten-3,4-dion i 35 ml metanol ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,71 g produkt.

Produktet (2,71 g, 7,78 mmol) ble suspendert i 35 ml abso-lutt etanol, og 7,87 ml vandig 6,0 N HC1 ble tilsatt under om-røring. Etter 64 timer ved 0°C ble saltet oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen ble oppnådd, smp. 255-258°C.

Analyse beregnet for C^<gH>^I^O^HCl: C: 56,77, H: 6,61,

N: 14,71, Cl: 9,31.

Funnet: C: 56,41, H: 6,80,

N: 14,41, Cl: 9,98.

Eksempel 16

1- amino- 2-[ 3-( 6- dimetylaminometyl- 2- pyridyloksy)- propylamino]-cyklobuten- 3, 4- dion

Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 15 ble gjentatt, med unntagelse fra at det i trinn A anvendte piperidin ble erstattet med er overskudd av vannfritt dimetylamin. Produktet (2,26 g, 7,43 mmol) ble suspendert i 40 ml 95 prosentig etanol, og 7,43 ml vandig 2,0 N HC1 ble tilsatt under omrøring. Etter inndamping av størstedelen av løsningsmidlet ble resten behandlet under isopropylalkohol og omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen ble oppnådd,

smp. 230-234°C under dekomponering.

Analyse beregnet for C15<H>20<N>4<O>3<H>Cl: C: 52,87, H: 6,21,

N: 16,44, Cl: 10,40. Funnet: C: 51,52, H: 5,98,

N: 16,64, Cl: 10,88.

Eksempel 17

l- amino- 2-[ 2-( 3- piperidinometyltiofenoksy) etylamino] cyklobuten-3, 4- dion

A. m- ditiobenzoylklorid

En blanding av 20,8 g (67,9 mmol) m-ditiobenzosyre ( fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i J. Chem. Soc., London, vol. 119, 1921, 1792) og 200 ml tionylklorid ble kokt med tilbakekjøling i 4 timer og filtrert, og det overskytende SOCl^ ble fjernet i vakuum.

B. Ditiobis- 3, 3'- N, N- di( piperidino) benzenkarboksamid

Råproduktet fra trinn A, løst i 100 ml tetrahydrofuran, ble ved 3°C dråpevis tilsatt til en løsning av 25,1 g (0,29 mol) piperidin i 500 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 76 timer og helt i 1500 ml fortynnet HC1 (ca. 2N). Etter én time ble produktet ekstrahert i eter og vasket i rekkefølge med vann, vandig IN NaOH samt vann. Løsningsmidlet ble inndampet, hvorved 26,4 g av tittelforbindelsen ble oppnådd.

C. 3-( piperidinometyl) tiofenol

Til en suspensjon av 45,3 g (1,19 mol) litiumaluminium-hydrid i 2200 ml eter ble dråpevis tilsatt under nitrogen en

løsning av 141,5 g (0,32 mol) av tiobis-3,3'-N,N-di(piperidino)-benzenkarboksamid (fremstilt i trinn B) i 2200 ml eter, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Blandingen ble dekomponert ved tilsetning av mettet natriumsulfatløsning og filtrert. Filterkaken ble omrørt i 3000 ml vann, og en løsning av 550 g (2,62 mol) sitronsyremonohydrat i 550 ml vann ble tilsatt. Løsningens pH-verdi ble innstilt på ca. 2 med 12 N HC1

og deretter til pH 8 med konsentrert ammoniumhydroksyd. Løsningen ble grundig ekstrahert med eter, hvorved det ble oppnådd 120 g produkt.

En del av tittelforbindelsen ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, smp. 121-123°C, massespektrum 206 (M<+>).

Analyse beregnet for C12H17NS: C: 69,56, H: 8,21,

N: 6,76, S: 15,46.

Funnet: C: 69,02, H: 8,21,

N: 6,67, S: 15,06.

D. N-( 2 -[ 3-( piperidinometyl) tiofenoksy] etyl} ftalimid

En blanding av 2,07 g (10 mmol) av 3-(piperidinometyl)tiofenol (fremstilt i trinn C) og 2,41 g (9,5 mmol) N-(2-bromety1)-ftalimid i 10 ml tørr DMF ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 84 timer. Løsningsmidlet ble inndampet under senket trykk,

og den rå olje ble flash-kromatografert på 100 g silikagel (230-4 00 mesh) under anvendelse av 2,5% metanol i metylenklorid med 0,2% NH^OH som elueringsmiddel. De passende fraksjoner ble kombinert og inndampet, hvorved det ble oppnådd en olje som krystal-liserte under eter. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga 1,2

g av hydrobromidsaltet av tittelforbindelsen, smp. 180-181,5°C. Analyse beregnet for C22H24N202SHBr: C: 57,26, H: 5,46,

N: 6,07, Br: 17,32,

S: 6,95.

Funnet: C: 56,98, H: 5,43,

N: 6,30, Br: 17,51,

S: 7,10.

E. 2-( 3- piperidinometyltiofenoksy) etylamin

1,79 g (56,0 mmol) vannfritt hydrazin ble tilsatt til en

suspensjon av 5,17 g (11,2 mmol) av N-{2-[3-(piperidinometyl)-tiofenoksy ]etyl }ftalimidhydrobromid (fremstilt i trinn D) i 200 ml 95 prosentig etanol, omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og filtrert. Filtratet ble avdrevet, og den halvfaste rest ble omrørt med flere porsjoner eter. Inndamping av løsningsmid-let ga 2,8 g av tittelforbindelsen som en gul olje.

F. l- amino- 2-[ 2-( 3- piperidinometyltiofenoksy) etylaminojcyklo-buten- 3, 4- dion

Det i trinn E fremstilte rå amin (1,4 g, 4,05 mmol) i 40 ml metanol ble tilsatt til en suspensjon av 0,515 g (4,05 mmol) l-amino-2-metoksycyklobuten-3,4-dion i 100 ml metanol. Blandingen ble omrørt i 20 timer ved omgivelsestemperatur og deretter filtrert, hvorved det ble oppnådd 0,8136 g produkt. En andre porsjon ble oppnådd fra den konsentrerte morlut, og de kombinerte porsjoner ble omkrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 0,786 g (56%) av tittelforbindelsen, smp. 228-230°C under dekomponering.

Analyse beregnet for ci8H23<N>3°2<S:> C: 62,56' H: 6'71'

N: 12,16, S: 9,28.

Funnet: C: 62,17, H: 6,36,

N: 12,59, S: 9,60.

Eksempel 18

l- amino- 2-[ 3-( 3- piperidinometyltiofenoksy) propylamino] cyklobuten- 3 , 4- dion

A. N-{ 3-[ 3-( piperidinometyl) tiofenoksy] propy1} ftalimid

Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 17, trinn B, ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte N-(2-brometyl)-ftalimid ble erstattet med en ekvimolar mengde N-(3-brompropyl)-ftalimid. Det kromatograferte produkt ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som dens hydrobromidsalt, smp. 188-192°C.

Analyse beregnet for C23H2<gN>2<0>2<S>HBr: C: 55,10, H: 5,72,

N: 5,89, Br: 16,81. Funnet: C: 57,79, H: 5,41,

N: 5,73, Br: 16,80.

B. 3-( 3- piperidinometyltiofenoksy) propylamin

Til en løsning av 58,0 g (0,12 mol) av N-{ 3-[ 3-(piperidinometyl)tiofenoksyjpropyl)ftalimidhydrobromid (fremstilt i trinn A) i 1650 ml 95 prosentig etanol ble det tilsatt 26,9 g (0,54

mol) hydrazinhydrat, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C i 4,5 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml eter, filtrert og filtratet inndampet til tørr tilstand, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en ravgul olje (14,1 g). Én porsjon ble destillert til en fargeløs olje, kp. 154-155°C/0,15 mm Hg. Analyse beregnet for C15H24<N>2S: C: 68,13, II: 9,15, N: 10,59. Funnet: C: 67,36, H: 9,07, N: 10,94.

C. l- amino- 2-[ 3-( 3- piperidinometyltiofenoksy) propylamino]-cyklobuten- 3, 4- dion

1,20 g (9,5 mmol) l-amino-2-metoksycyklobuten-3,4-dion ble tilsatt til en løsning av 2,50 g (9,5 mmol) av det i trinn B fremstilte rå amin i 75 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Bunnfallet ble filtrert, hvorved det ble oppnådd 2,82 g råprodukt.

Det rå, faste stoff (2,02 g, 7,84 mmol) ble suspendert i 30 ml 95 prosentig etanol, og 4,0 nil vandig 2,0 N HC1 ble tilsatt under omrøring. Etter ca. 15 minutter ble 40 ml aceton tilsatt og blandingen hensatt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Bunnfallet ble omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved det ble oppnådd 1,64 g av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, smp. 236-237,5°C.

Analyse beregnet for C^H^N-jO^S .HC1: C: 57,64, H: 6,62,

N: 10,61, S: 8,10,

Cl: 8,95.

Funnet: C: 57, 72, II: 6,56,

N: 10,66, S: 8,49,

Cl: 8,88.

Eksempel 19

l- amino- 2-{ 2-[( 5- dimetylaminomety1- tienyl) metyltio] etylamino)-cyklobuten- 3, 4- dion

En blanding av 2,11 g (8,68 mmol) av 2-[(5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltio]-etylamin (fremstilt ifølge fremgangsm-måten som er beskrevet i offentliggjort europeisk patentsøknad 27 .744 ) og 1,10 g (8,68 mmol) l-amino-2-metoksycyklobuten-3,4 - dion i metanol ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og filtrert. Råproduktet ble omkrystallisert fra 2-metoksyetanol, hvorved det ble oppnådd 1,30 g av tittelforbindelsen som et farge-løst fast stoff, smp. 234-236°C.

Analyse beregnet for C]_4Hi9N3°2S2: C: 51'66' H: 5'88,

N: 12,91, S: 19,71.

Funnet: C: 51,53, H: 5,664,

N: 12,62, S: 19,91.

Eksempel 20

l- amino- 2-( 2-[( 5- piperidinometyl- 3- tienyl) metyltiojetylamino >-cyklobuten- 3, 4- dion

Den generelle fremgangsmåte fra eksempel 19 ble gjentatt med unntagelse av at det der anvendte 2-[(5-dimetylaminometyl-3-tienyl)metyltioJetylamin ble erstattet med en ekvimolar mengde av 2-[(5-piperidinometyl-3-tienyl)metyltioJetylamin (fremstilt ifølge fremgangsmåten som beskrevet i ovennevnte offentliggjorte europeiske patentsøknad 27,744). Det rå, faste stoff ble omkrystallisert fra 2-metoksyetanol, hvorved det ble oppnådd 1,27 g av tittelforbindelsen, smp. 236-238°C.

Analyse beregnet for ci7H23<N>3°2S2: C: 55'86' H: 6'34,

N: 11,50, S: 17,54.

Funnet: C: 55,59, H: 6,23,

N: 11,75, S: 17,62.

Claims

1. 1,2-disubstituertcyklobuten-3,4-dion, karakterisert ved at det har formelen 12 hvor R er en konvensjonell fraspaltbar gruppe valgt blant halogen, fenoksy, .substituert fenoksy og alkoksy, m er et helt tall 0-2, n er et helt tall 2-5, Z er svovel, oksygen eller metylen, og A er hvor R^ er hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkoksy eller halogen, r er et helt tall 1-4, og R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, (lavere)alkyl, allyl, propargyl, (lavere)alkoksy(lavere)alkyl, hvor (lavere)alkoksy-delen befinner seg minst to karbonatomer borte fra nitrogenatomet, cyklo(lavere)alkyl eller fenyl(lavere)-8 9 alkyl, under den forutsetning at R og R ikke begge kan være 8 9 cyklo(lavere)alkyl eller R og R kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, være pyrrolidino, metylpyrrolidino, dimetyl- pyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, dimetylpiperidino, hydroksypiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 3-pyrrolino, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo(3.2.2]-nonan.

2. Dion i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det har formelen hvor R 1 1 er en konvensjonell fraspaltbar gruppe valgt blant halogen, fenoksy, substituert fenoksy og (lavere)alkoksy, m er et helt tall 0-2, n er et helt tall 2-5, Z er svovel, oksygen eller metylen, R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl, r er et helt tall 1-4, og R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller (lavere)alkyl, eller R 8 og R 9 kan sammen mod nitrogenatomet som de er bundet til, være pyrrolidino, metylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, N-metylpipcr-azino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo[3.2.2]-nonan.

3. Dion i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det har formelen hvor R 12 er en konvensjonell fraspaltbar cjruppc valgt blant halogen, fenoksy, substituert fenoksy og (lavere)alkoksy, m er et helt tall 0-2, n er et helt tall 2-5, Z er svovel, oksygen eller metylen, R<6> er hydrogen eller (lavere)alkyl, r er et helt tall 1-4, og R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller (lavere)alkyl, eller R 8 og R 9 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, være pyrrolidino, metylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, hcptametylen-imino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo{ 3.2.2]-nonan.

4. Dion i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det har formelen hvor R 12 er en konvensjonell fraspaltbar gruppe valgt blant halogen, fenoksy, substituert fenoksy og (lavere)alkoksy, m er et helt tall 0-2, n er et helt tall 2-5, Z er svovel, oksygen eller metylen, R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl, r er et helt tall 1-4, og R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller (lavere)alkyl, eller R <8> og R 9 kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, være pyrrolidino, metylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino, oktametylenimino eller 3-azabicyklo[3.2.2]-nonan.

5. Dion i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det har formelen hvor R 12 er en konvensjonell fraspaltbar gruppe valgt blant halogen, fenoksy, substituert fenoksy og (lavere)alkoksy, m er et helt tall 0-2, n er et helt tall 2-5, Z er svovel, oksygen eller metylen, R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl, r er et helt tall 1-4, og R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen 8 9 eller (lavere)alkyl, eller R og R kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, være pyrrolidino, metylpyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, metylpiperidino, N-metylpiperazino, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, homopiperidino, heptametylenimino,. oktametylenimino eller 3-azabicyklo[3 .2 .2 ]-nonan.

6. Dion i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det er l-metoksy-2-[3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamino]-cyklobuten-3,4-dion, l-metoksy-2-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-fury1)metyltio}-etylamino)cyklobuten-3,4-dion, l-metoksy-2-(2-[(5-dimetylaminometyl-3-tienylJmetyltio]-etylamino)cyklobuten-3,4-dion, l-metoksy-2-{2-[(5-piperidinomety1-3-tienyl)metyltio]-etylamino)cyklobuten-3,4-dion, ^toksy^-U^-dimetyla^nometylfenok^propylaminol-cyklobuten-3,4-dion, Lmetoksy-2-l 3-< 3-Pyrrolidinome.ylrenoksyIpropylamino 1 - cyklobuten-3,4-dion, Lmetoksy-2- (3-1 3- (3-metylpyrrolidino,metylfenoksy 1 propylamino )cyklobuten-3,4-dion, 1-meto,sy-2-13-,3-heKsametyleniminometylfenoKsy,propyl-aminolcyklobuten-3,4-dion, 1-metoKsy-2-l3-(3-Piperidinometyltio Eenoksy>propylamino,-cyklobuten-3,4-dion, 1—tok.y-2 -1 3-13-heptametyleniminometylfenoksy,propy 1-amino]cyklobuten-3.4-dion eller l-roetoksy-2-l 3-(3-oktametyleniminometylfenoksy)propylamino 1cyklobuten-3,4-dion.