NO164982B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164982B NO164982B NO863373A NO863373A NO164982B NO 164982 B NO164982 B NO 164982B NO 863373 A NO863373 A NO 863373A NO 863373 A NO863373 A NO 863373A NO 164982 B NO164982 B NO 164982B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenylpropyl
- carboxylic acid
- thieno
- tetrahydro
- ethoxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- -1 methyl ester hydrochloride Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- WXUPNROOSXELJT-VIFPVBQESA-N (2s)-6-amino-2-(butoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN WXUPNROOSXELJT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SFODXSNBHRXQST-FJXQXJEOSA-N methyl (6s)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N[C@H](C(=O)OC)CC2=C1C=CS2 SFODXSNBHRXQST-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- QUVBJVWIEATIPY-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-7-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1NCCC2=C1SC=C2 QUVBJVWIEATIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCDAKLEZAZUGN-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1NCCC2=C1C=CS2 MGCDAKLEZAZUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFODXSNBHRXQST-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NC(C(=O)OC)CC2=C1C=CS2 SFODXSNBHRXQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstiling av terapeutisk aktive aminosyrederivater med den generelle formel (I)
hvor
R<1> betyr en fenylsubstituert alkylgruppe med 1-6 karbonatomer;
R<2> betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer;
og
A betyr en gruppe med formelen
og deres syreaddisjonssalter. Fremgangsmåten karakteriseres ved at en forbindelse med den generelle formel (II) hvor R<1> og R<2> har den ovenfor angitte betydning, og R<2> er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, omsettes med de forbindelse med den generelle formel (III)
hvor A har den ovenfor angitte betydning, og R<4> betyr en beskyttelsesgruppe valgt fra C1-C4alkyl, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, og derefter fjernes beskyttelsesgruppen
ved forsepning, og sluttproduktet isoleres i fri form eller som syreaddisj onssalt.
De nye forbindelser oppviser vanligvis flere asymmetrisentre og foreligger derfor som diastereomerer eller i form av sine racemater eller sine racemiske blandinger. Oppfinnelsen omfatter både fremstilling av de racemiske blandinger og de enkelte diastereomerer. Man foretrekker diastereomerer hvor det sentrale og det til R^ nabostilte asymmetrisentrum foreligger i S-konfigurasjon. Asymmetrisenteret knyttet til den nitrogen-hetero-cykliske ring kan foreligge i så vel R- som i S-konfigurasjon. Ved variasjon av stereokjemien i dette asymmetrisentrum kan virkningsprofilen påvirkes med henblikk på den blodtrykksenkende virkning og/eller den hjertebeskyttende virkning.
Forbindelsene med formel I kan foreligge som indre salt eller, hvis frie karboksylgrupper er tilstede, som alkali- eller jordalkalisalter, f.eks. som natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalt og som fysiologisk godtagbare salter med aminer så som trimetylamin eller dicykloheksylamin. Videre kan en til-stedeværende fri aminogruppe omsettes til et salt med en mineral-syre så som saltsyre eller bromhydrogensyre eller en organisk syre, f.eks. eddiksyre.
Kondensasjonen kan foretas som beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15. Foretrukket kondensasjonsmiddel for reaksjonen er N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, foretrukne karboksylbeskyttelsesgrupper for aminosyren III er en tert.butyl- eller metyl-gruppe. Efter foretatt kondensasjon avspaltes denne og R<8> ved vanlige metoder, f.eks. som beskrevet.
Utgangsstoffene kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel V fremstilles ved omsetning av et a-oksokarboksylsyrederivat med den generelle formel IV, hvor R<1> og R<2> har den ovenfor angitte betydning, med et aminosyrederivat med den generelle formel VII
til det tilsvarende imin, og derefter reduseres dette. Egnede oppløsningsmidler for denne reaksjon er vann, alkoholer, alkohol-vann-blandinger, men også upolare oppløsningsmidler som f.eks. toluen. Ved anvendelse av vannfrie oppløsningsmidler kan reaksjonsvannet bindes ved tilsetning av molekylskikt. Reaksjonen kan skje ved hjelp av natriumborhydrid, natrium-cyanborhydrid eller katalytisk hydrogenering med palladium på kull eller Raney-nikkel som katalysator.
Ved denne omsetning må når -(CH2)4NH2-gruppen holdes beskyttet. Avspaltning av beskyttelselsgruppen efter omsetningen skjer ved vanlige metoder.
a-aminokarboksylsyrederivatene med den generelle formel VII anvendes fortrinnsvis i S-konfigurert form.
Utgangsforbindelser med den generelle formel (IV) kan, oppnås f.eks. ved omsetning av
a) tryptamin og glyoksylsyre (B. T. Ho et al, J. Pharm, Sei., 57, 269-274 (1968)) b) tiofen-2-etylamin og glyoksylsyre (J. P. Moffrand, Heterocycles 16, 35-37 (1981)) c) tryptofan og formaldehyd (D. G. Harvey et al. J. Chem. Soc. 1941 (153-159)
d) histidin og formaldehyd
(M. Cain et al, Heterocycles 19, 1003-1007 (1982)
e) fra R- eller S-3-2-tienylalanin og formaldehyd analogt med litteraturhenvisningen beskrevet under; c).
Ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan utgangsforbindelsene fremstilles i form av sine racemiske blandinger, sine diastereomerer eller enantiomerer. Hvis de racemiske blandinger foreligger, kan de sterisk enhetlige former anrikes eller oppnås i ren form fra reaksjonsproduktene ved vanlige metoder så som fraksjonert krystallisasjon eller kromatografiske metoder.
De nye sluttprodukter med den generelle formel I er i besittelse av en sterk, langvarig blodtrykksenkende virkning. Dette beror på en hemning av det angiotensin I-omdannende enzym og dermed en blokkering av dannelsen av vasokonstriktoren angiotensin II fra angiotensin I. Dessuten virker de nye forbindelser hemmende på enzymet kinase II som er ansvarlig for bradykinin-avbygningen og som kan ansees som identisk med det ovennevnte omdannende enzym. Da bradykinin har en karutvidende virkning, forsterkes den blodtrykksenkende virkning ved denne ytterligere virkning. Blodtrykksenkningen som oppnås med bradykinin hos normale rotter, forsterkes ved hjelp av de nye forbindelser.
På grunn av sitt virkningsspektrum er forbindelsene frem-stilt ifølge oppfinnelsen egnet til forebyggelse av infarkt og til økonomisering av det myocardiale oksygenbehov.
For hemningen av det isolerte angiotensin-omdannende enzym ble følgende verdier oppnådd:
For blodtrykksenkning, kan anvendelsen skje intravenøst, subkutant eller peroralt. Doseringen ved peroral administrering ligger ved 2-200 mg/enkeltdose. Ved intravenøs administrering eller ved samtidig tilførsel av diuretika kan dosen reduseres.
Dessuten oppviser de nye forbindelser en tydelige hjertebeskyttende virkning, som ble bestemt som følger: Som kjent er det myokardiale Ca<++->innhold et mål for den hypoksiske hjerteskade resp. den hjerteskade som er forårsaket av toksiske katekolamindoser (Higgins et al., MOL. CELL.
CARDIOL.
10: 427-438, 1984; NAKANISHI et al., AM. J. PHYSIOL 242: 437-449, 1982: FLECKENSTEIN A., Vortråge der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Edit. KEIDEL, Springer Veri. Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Omvendt er hemningen av det hypoksiske eller isoprenalin-betingede myokardiale kalsium opptak et mål for den hjertebeskyttende virkning av kalsiumantagonister (FLECKENSTEIN s.o.), av kalmodulinhibitorer (HIGGINS) og andre farmasøytika, f.eks. Betaadrenolytika (ARNDTS, ARZNEIMITTEL FORSCH. 25: 1279-1284, 1975).
Den hjertebeskyttende virkning ble fastlagt på våkne rotter efter subkutan eller peroral administrering av virkestoff i henhold til metoden beskrevet av ARNDTS (s.o), og virknings-styrken av prøveforbindelsene er angitt som H5ø-verdi; denne verdi svarer til den dose som hemmer til 50^ det myokardiale radio-kalsiumopptak fremkalt ved tilførsel av 30 mg/kg s.c. isoprenalin. Her viser de undersøkte nye forbindelser seg å være langt mer virksomme enn det kjente handelsprodukt nifedipin.
For en hjertebeskyttende virkning kan anvendelsen skje intravenøst, subkutant eller peroralt. Doseringen ved peroral administrering ligger på 2-200 mg/enkeltdose. For anvendelse i terapien blandes de nye forbindelser med vanlige farmasøytiske fyll- eller bærestoffer, strekk-, spreng-, binde-, glide-, fortyknings- eller fortynningsmidler.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen nærmere: Eksempel 1
NTN-( KS ) - etoksykarbonyl- 3- fenvlpropvl) - L- lysyl- 4 . 5 . 6 . 7- tetra-hydro- tieno[ 3. 2- clpyridin- 4 AS ) karboksylsyre
a) N-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-Nc-t-butyloksykarbonyl-lysin
Til en oppløsning av 2-okso-4-fenyl-smørsyreetylester og 74,2 g Nc-t-butyloksykarbonyl-L-lysin i 1800 ml 50%ig etanol settes dråpevis i løpet av 3 V4 timer 37,7 g NaCNBH3 i 300 ml etanol, og oppløsningen omrøres derefter ved romtemperatur i 12 timer. Etanol avdampes i vakuum, og vannfasen innstilles på pH 9 med 1 n natronlut og ekstraheres 3 ganger med eter. Vannfasen innstilles derefter på pH 4
med 1 n HC1 og ekstraheres 3 ganger med etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter tørres over MgS04 og inndampes i vakuum. Man får 116 g lysegul olje (88% av det teoretiske) .
b) N-[N-(1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-N<c->t-butyloksykarbonyl-lysyl]-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin-4(S)-karboksylsyre-t-butylester
Til en til 0°C avkjølt oppløsning av 4,3 g N-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-N<c->t-butyloksykarbonyl-lysin, 3,3 g 4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[3,2-c]pyridin-4-karboksylsyre-t-butylester, 2,1 g 1-hydroksybenzotriazol og 2 ml trietylamin i 40 ml tetrahydrofuran settes 3,5 g dicykloheksylkarbodiimid, og det hele omrøres i 1 time ved 0°C og 12 timer ved romtemperatur. Efter filtrering inndampes
oppløsningen i vakuum, residuet opptas i etylacetat,
vaskes i rekkefølge med 10-<3> n HC1, KHC03-oppløsning og vann, tørres over MgS04 og inndampes. Oljen kromatograferes over silikagel (elueringsmiddel:etylacetat/n-heksan (1:1). Fraksjonene med Rp-verdi på 0,5 til 0,65 renses sammen ved HPLC-kromatografi ("polygosil 60-254 0" fra firmaet Machery-Nagel) med etylacetat/n-heksan (1:1). Fraksjonene
med RF-verdi 0,56 inneholder 1,8 g N-[N-(1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-N<c->t-butyloksykarbonyl-lysyl]-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[3,2-c]pyridin-4(S)-karboksylsyre-t-butylester.
c) N-[N-(1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-lysyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin-4(S)-karboksylsyre
1,8 g av den under b) oppnådde forbindelse omrøres i 200 ml 1 n HC1 i iseddik i 30 minutter ved romtemperatur. Iseddiken avdestilleres i vakuum, residuet behandles med isopropanol/eter, og det krystallinske bunnfall frafiltreres, vaskes og tørres. Man oppnår 1,1 g (80% av det teoretiske) av dihydrokloridet av tittelforbindelsen, sm.p.: 162°C (dekomp.)
Eksempel 2
N- TN- f1( S )- karboksy- 3- fenylpropyl)- L- Lvsvl- 4. 5. 6, 7- tetrahydro-tienor3. 2- c] pyridin- 4( S )- karboksylsyre.
a) N-[N-(1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-N<c->t-butyloksykarbonyl-lysyl]-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin-4(S)-karboksylsyremetylester
Til en til 0°C avkjølt oppløsning av 8,7 g N-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-N<c->t-butyloksykarbonyl-lysin, 4,6 g 4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin-4-karboksylsyremetylester-hydroklorid, 3,06 g 1-hydroksybenzotriazol og 5,6 ml trietylamin i 75 ml dimetylformamid/tetrahydrofuran (1:1) settes 4,5 g dicykloheksylkarbodiimid, og det hele omrøres i 1 time ved 0°C og 12 timer ved romtemperatur. Efter filtrering inndampes oppløsningen i vakuum, residuet opptas i etylacetat, vaskes i rekkefølge med 10~<3> n HC1, KHCC-3-oppløsning og vann, tørres over MgSC>4 og inndampes. Oljen kromatograferes over silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan (1:1)). Fraksjoner med en Rp-verdi på 0,4 renses sammen ved HPLC-kromatografi ("polygosil 60-2540" fra firmaet Machery-Nagel) med etylacetat/n-heksan (1:1). Fraksjonene med RF-verdi 0,38 inneholder 2,3 g N-[N-(1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-N<c->t-butyloksykarbonyl-lysyl]-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[3,2-c]pyridin-4(S)-karboksylsyremetylester.
b) N-[N-(1(S)-karboksy-3-fenylpropyl)-L-lysyl-4,5,6,7-tetra-hydro-tieno [ 3 ,2-c]pyridin-4(S)-karboksylsyre
2,3 g av den under a) oppnådde forbindelse omrøres med 12 ml 1 n natronlut i 20 ml acetonitril i 12 timer ved romtemperatur. Acetonitrilen avdestilleres i vakuum, det vandige residuum ekstraheres med etylacetat, nøytraliseres med 1 n HC1, og bunnfallet frafiltreres, vaskes og tørres. De oppnådde krystaller omrøres med 2 0 ml 1 n HC1 i iseddik
i en lA time ved romtemperatur. Iseddiken avdestilleres i vakuum, residuet utfelles med isopropanol/eter, avsuges og tørres. Man får 1,46 g (71% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som et farveløst, amorft pulver.
Sm.p.: 175 - 178°C (dekomp.)
Eksempel 3
N-[ N-( 1 ( S)- etoksvkarbonyl- 3- fenylpropyl)- L- lysyl- 4, 5. 6, 7- tetra-hydro- tieno f 2. 3- clpyridin- 7( S)- karboksylsyre
Som beskrevet under eksempel 1 ble fra 8,6 g N-(1-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-Nc-t-butyloksykarbonyl-lysin og 6,6 g 4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]pyridin-7-karboksylsyre-t-butylester oppnådd 2,3 g av tittelforbindelsen som <d>ihydroklorid.
Eksempel 4
N- rN-( MS) - karboksv- 3- fenylpropyl) - L- lysyl- 4 . 5 . 6 . 7- tetrahydro-tieno[ 2. 3- clpyridin- 7( S)- karboksylsyre
Fra 4,4 g N-(1-etoksykarbonyl)-3-fenylpropyl)-L-N<c->t-butyloksykarbonyl-lysin og 2,3 g 4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin-7-karboksylsyremetylesterhydroklorid oppnås 0,9 g av tittelforbindelsen som dihydroklorid slik som beskrevet under eksempel 2.
Sm.p. 175°C (dekomp.)
Eksempel 5
N. (" N-( 1 ( S) - karboksy- 3- fenylpropyl) - L- lysyl- 4 , 5. 6, 7- tetrahvdro-tieno[ 2. 3- clpyridin- 5( S )- karboksylsyre
Fra 11,2 g N-(1-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-N<c->t-butyloksykarbonyl-lysin og 6,0 g 4,5,6s7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridin-5-karboksylsyremetylester-hydroklorid fremstilles, som beskrevet under eksempel 2, 1,5 g av tittelforbindelsen som dihydroklorid.
S.mp.s 170°C (dekomp.)
Eksempel 6
N- fN-( 1 iS )- karboksy- 3- fenylpropyl)- L- lvsyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro-tienof3„ 2- clpyridin- 6( S)- karboksylsyre
Fra 5,5 g N=(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)=L-N<c->t-butyloksykarbonyl-lysin og 3 g 4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin-6-karboksylsyremetylester-hydroklorid fremstilles, som beskrevet under eksempel 2, 0,8 g av tittelforbindelsen som dihydroklorid. S,mp„; 170°C (dekomp,)
Eksempel 7
N- TN- f1( S)- etoksvkarbonyl- 3- fenylpropyl)- L- lysyl- 4. 5. 6. 7- tetra-hydro- tieno f 2. 3- clpyridin- 5( S)- karboksylsyre
Fra 8,6 g N-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-N<c->t-butyloksykarbonyl-lysin og 6,6 g 4,5,6,7-tetrahydro-tieno[2,3-c]pyridin-5-karboksylsyre-t-butylester fremstilles, som beskrevet under eksempel 1, 2,0 g av tittelforbindelsen som dihydroklorid.
S.mp.: 106-109°C.
Eksempel 8
N- fN- fKS)- kaarboksy- 3- fenylpropyl)- L- lysyl- 4. 5. 6. 7- tetrahydro-tienor3. 2- clpyridin- 6( S)- karboksylsyre.
Den som i eksempel 1 under a) oppnådde N-(1(R,S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-N<c->tert.butyloksykarbonyl-lysin opptas i etylacetat og tilsettes vannfri i etyleter. Krystallene utfelt over natten frafiltreres og tørres. Man oppnår ca. 60% av det teoretiske, N-(1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-2(S)-Il-tert .butyloksykarbonyl-lysin som farveløse krystaller.
4,4 g av denne forbindelse omsettes med 2,2 g 4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin-6(S)-karboksylsyremetylester-hydroklorid som beskrevet i eksempl 2. Til forskjell fra den der angitte forskrift renses over silikagel med etylacetat/n-heksan (1:1). Man oppnår 5,2 g (84% av det teoretiske) N-[N-1(S)-etoksy-karbonyl-3-fenylpropyl)-L-lysyl]-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin-6(S)-karboksylsyremetylester som en farveløs olje. Denne forbindelse omsettes som beskrevet under eksempel 2 b) til 3,0 g (75% av det teoretiske) av tittelforbindelsen. S.mp.: 170°C (dekomp.)
Eksempel 9
N- fN-( l( S)- karboksy- 3- fenylpropyl)-L-lysvl-4. 5 . 6. 7- tetrahvdro-tienof3. 2- clpvridin- 6( R)- karboksylsyre
Som beskrevet under eksempel 10 fremstilles av 2,2, g N-(N-(1-(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-N<c->tert.butyloksykarbonyl-lysin og 1,1 g 4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridin-6(R)-karboksylsyremetylester-hydroklorid 1,4 g av tittelforbindelsen som farveløse krystaller.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater med den generelle formel (I)R<1> betyr en fenylsubstituert alkylgruppe med 1 til 6 karbon- atomer ;R<2> betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbon- atomer ; ogA betyr en gruppe med formelenog deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (II)hvor r! og R<2> har den ovenfor angitte betydning, og R<3> er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III)hvor A har den ovenfor angitte betydning, og R<4> betyr en beskyttelsesgruppe valgt fra C1-C4 alkyl, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, og derefter fjernes beskyttelsesgruppen ved forsepning, og sluttproduktet isoleres i fri form eller som syreaddisj onssalt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853529960 DE3529960A1 (de) | 1985-08-22 | 1985-08-22 | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO863373D0 NO863373D0 (no) | 1986-08-21 |
NO863373L NO863373L (no) | 1987-02-23 |
NO164982B true NO164982B (no) | 1990-08-27 |
NO164982C NO164982C (no) | 1990-12-05 |
Family
ID=6279053
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO863373A NO164982C (no) | 1985-08-22 | 1986-08-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5008273A (no) |
EP (1) | EP0213499A3 (no) |
JP (1) | JPS6245598A (no) |
KR (1) | KR870002145A (no) |
AU (1) | AU594969B2 (no) |
DD (1) | DD258609A5 (no) |
DE (1) | DE3529960A1 (no) |
DK (1) | DK398986A (no) |
ES (1) | ES2001875A6 (no) |
FI (1) | FI863358A (no) |
GR (1) | GR862183B (no) |
HU (1) | HU196434B (no) |
IL (1) | IL79792A (no) |
NO (1) | NO164982C (no) |
NZ (1) | NZ217310A (no) |
PL (1) | PL148493B1 (no) |
PT (1) | PT83239B (no) |
SU (1) | SU1544188A3 (no) |
YU (1) | YU146686A (no) |
ZA (1) | ZA866311B (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3801587A1 (de) * | 1988-01-21 | 1989-08-03 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
US5162336A (en) * | 1990-06-21 | 1992-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydro-pyrido-indoles as cholecystokinin and gastrin antagonists |
US5922839A (en) * | 1995-09-06 | 1999-07-13 | Steiner; Zoltan W. | Method of treating hypertension using a composition containing a dried animal stomach mucosa and endogenous protease-inhibitor peptides |
US5688762A (en) * | 1995-09-06 | 1997-11-18 | Steiner; Zoltan W. | Method of treating hypertension using animal stomach mucosa extract and endogenous protease-inhibitor peptides |
AU5606400A (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
DK1899365T3 (da) * | 2005-05-27 | 2013-01-07 | Univ Cape Town | Inhibitorer for angiotensin I-omdannende enzym (ACE) |
US8263539B2 (en) | 2005-10-28 | 2012-09-11 | Dynaloy, Llc | Dynamic multi-purpose composition for the removal of photoresists and methods for its use |
US7632796B2 (en) | 2005-10-28 | 2009-12-15 | Dynaloy, Llc | Dynamic multi-purpose composition for the removal of photoresists and method for its use |
US9329486B2 (en) | 2005-10-28 | 2016-05-03 | Dynaloy, Llc | Dynamic multi-purpose composition for the removal of photoresists and method for its use |
TWI450052B (zh) * | 2008-06-24 | 2014-08-21 | Dynaloy Llc | 用於後段製程操作有效之剝離溶液 |
US8987181B2 (en) | 2011-11-08 | 2015-03-24 | Dynaloy, Llc | Photoresist and post etch residue cleaning solution |
US9029268B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-05-12 | Dynaloy, Llc | Process for etching metals |
US9158202B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-10-13 | Dynaloy, Llc | Process and composition for removing substances from substrates |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
-
1985
- 1985-08-22 DE DE19853529960 patent/DE3529960A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-08-04 SU SU864027899A patent/SU1544188A3/ru active
- 1986-08-14 EP EP86111239A patent/EP0213499A3/de not_active Withdrawn
- 1986-08-20 FI FI863358A patent/FI863358A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-08-20 PL PL1986261087A patent/PL148493B1/pl unknown
- 1986-08-20 DD DD86293752A patent/DD258609A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-21 IL IL79792A patent/IL79792A/xx unknown
- 1986-08-21 YU YU01466/86A patent/YU146686A/xx unknown
- 1986-08-21 KR KR1019860006897A patent/KR870002145A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-08-21 JP JP61194129A patent/JPS6245598A/ja active Pending
- 1986-08-21 ES ES8601245A patent/ES2001875A6/es not_active Expired
- 1986-08-21 NO NO863373A patent/NO164982C/no unknown
- 1986-08-21 AU AU61691/86A patent/AU594969B2/en not_active Ceased
- 1986-08-21 HU HU863645A patent/HU196434B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-21 DK DK398986A patent/DK398986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-21 NZ NZ217310A patent/NZ217310A/en unknown
- 1986-08-21 ZA ZA866311A patent/ZA866311B/xx unknown
- 1986-08-22 GR GR862183A patent/GR862183B/el unknown
- 1986-08-22 PT PT83239A patent/PT83239B/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-06 US US07/403,628 patent/US5008273A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK398986A (da) | 1987-02-23 |
DE3529960A1 (de) | 1987-03-05 |
HU196434B (en) | 1988-11-28 |
GR862183B (en) | 1986-12-23 |
YU146686A (en) | 1988-02-29 |
FI863358A0 (fi) | 1986-08-20 |
IL79792A (en) | 1990-11-05 |
HUT42505A (en) | 1987-07-28 |
AU594969B2 (en) | 1990-03-22 |
EP0213499A3 (de) | 1989-08-23 |
NZ217310A (en) | 1990-01-29 |
US5008273A (en) | 1991-04-16 |
SU1544188A3 (ru) | 1990-02-15 |
IL79792A0 (en) | 1986-11-30 |
PL261087A1 (en) | 1988-04-14 |
EP0213499A2 (de) | 1987-03-11 |
PT83239A (de) | 1986-09-01 |
NO863373D0 (no) | 1986-08-21 |
PL148493B1 (en) | 1989-10-31 |
ZA866311B (en) | 1988-04-27 |
JPS6245598A (ja) | 1987-02-27 |
AU6169186A (en) | 1987-02-26 |
ES2001875A6 (es) | 1988-07-01 |
PT83239B (pt) | 1989-03-30 |
KR870002145A (ko) | 1987-03-30 |
DK398986D0 (da) | 1986-08-21 |
NO164982C (no) | 1990-12-05 |
NO863373L (no) | 1987-02-23 |
FI863358A (fi) | 1987-02-23 |
DD258609A5 (de) | 1988-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR900001191B1 (ko) | 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법 | |
EP0050800B1 (en) | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
US4473575A (en) | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids | |
DK171256B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af bicycliske aminosyrer eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
US4410520A (en) | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids | |
US4587258A (en) | Angiotensin-converting enzyme inhibitors | |
NO164982B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater. | |
FI76072B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande oktahydro-1-( -merkaptoalkanoyl)-1h-indol-2- karboxylsyrafoereningar. | |
NO156940B (no) | Anlogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyrer. | |
RU1801110C (ru) | Способ получени производных пергидротиазепина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами | |
US4591458A (en) | 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives | |
CA1263000A1 (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- carboxylic acid, a process for their preparation, agents containing them and their use; and 2- azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives as intermediates, and a process for their preparation | |
DK163120B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxylsyre (s,s,s) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf | |
JPH07196658A (ja) | 縮合多環式ラクタム含有化合物 | |
US4575503A (en) | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids | |
EP0068173B1 (en) | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same | |
US4766129A (en) | Pyrrolo[2,3-C]pyridines and their use as anti-hypertensive agents | |
US4594341A (en) | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives as antihypertensives | |
EP0065301A1 (en) | Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same | |
EP0061768B1 (en) | N-amido substituted dipeptides | |
US4725617A (en) | Alkylamino-furanon-derivatives | |
NO832601L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat | |
CA1267902A (en) | 2-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives and a process for their preparation | |
KR900001195B1 (ko) | 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법 | |
CS237327B2 (cs) | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů |