PL148493B1 - Method of obtaining novel derivatives of amino acids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli.We wzorze ogólnym 1 R oznacza podstawiona grupe fenylowa grupe alkilowa o 1-6 atomach o 3 wegla, R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R oznacza atom wodoru albo grupe o wzorze R -CO-, R oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, która zawiera w pozycji oC grupe aminowa, n oznacza kazdorazowo liczbe 0 albo 1, m oznacza licz¬ be 1 albo 2, przy czym suma nim wynosi 2, A oznacza grupe o wzorze 5, 6 albo 7, przy czym grupy te moga byc polaczone z pierscieniem B w dwojaki sposób.Dokondensowane do kwasu wzglednie piperydynokarboksylowego piecioczlonowe zwiazki he¬ terocykliczne sa nasycone albo nienasycone.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja na ogól kilka centrów asymetrii i dlatego wystepuja jako diaetereoizomery albo w postaci ich ra- cematów wzglednie mieszanin racemicznych. Wynalazek obejmuje wytwarzanie zarówno miesza¬ nin racemicznych jak tez pojedynczych diastereoizomerów. Wyrózniaja sie diastereoizomery, w których centralne i sasiadujace z R^ centrum asymetrii wystepuje w konfiguracji S.Centrum asymetrii polaczone z azotem zwiazku heterocyklicznego moze przy tym wystepo¬ wac zarówno w konfiguracji R jak tez S. Przez róznorodnosc stereochemii przy tym centrum asymetrii mozna wywierac wplyw na profile dzialania ze wzgledu na dzialanie obnizajace cisnienie tetnicze krwi i/albo dzialanie oslaniajace serce.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wystepuja ewentualnie jako sole wewnetrzne albo, jezeli obecne sa wolne grupy karboksylowe, jako sole metali alkalicznych lub metali ziem alka¬ licznych, np. jako sól sodowa, potasowa, magnezowa albo wapniowa, i jako fizjologicznie dopuszczalne sole z aminami, jak z trimetyloamina albo dicykloheksyloamina. Poza tym obecna wolna grupa aminowa moze reagowac z mineralnym kwasem, jak z kwasem solnym albo kwasem bromowodorowym, albo z organicznym kwasem, przykladowo kwasem octowym, tworzac sól. 148 4932 148 493 Szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze ogólnym 1a, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R*^ oznacza atom wodoru albo grupe COR , przy czym R4 ma wyzej podane znaczenie, m oznacza liczbe 1 albo 2, n oznacza liczbe O albo 1, przy czym suma min wynosi 2, a A oznacza jedna z grup o wzorze 7, o wzorze 5 albo o wzorze 6, przy czym grupy te moga byc polaczone z pierscieniem B w dwojaki sposób.Szczególnie wymienia sie zwiazki, których dane fizykochemiczne zamieszczone sa w przy¬ kladach wykonania: kwas N^*N-/1-/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-lizylo .7-4,5,6, 7-tetrahydrotieno/3,2-c/pirydyno-4/S/-karboksylowy, kwas N-^"fl-/l/S/-karboksy-3-fenylo- propylo/-L-lizylo .7-4, 5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-q7pirydyno-5/S/-karboksylowyf kwas N- /N-/1/S/-karbok8y-3-fenylopropylo/-L-lizylo_7-4,5f6t7-tetrahydrotieno/3f2-q7-pirydyno- -6/S/-karboksylowy, kwas N-/"N-/l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-lizylo .7-4,5,6, 7-tetrahydrotieno/3,2-q/pirydyno-5/S/-karboksylowy. .Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie wychodzac ze zwiazku o 12 3 wzorze ogólnym 2, w którym R , R i R^ maja wyzej podane znaczenie, przez reakcje z ami¬ nokwasem o wzorze ogólnym 3, w którym , n i m maja wyzej podane znaczenie, wzglednie przez reakcje z estrom zwiazku o wzorze ogólnym 3* 3 Przy tej reakcji w grupie NH i R = H, atom wodoru musi byc równiez zastapiony jedna z grup zabezpieczajacych.Kondensacje mozna równiez prowadzic metodami opisanymi w Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom 15* Wyrózniajacym sie srodkiem kondensujacym dla reakcji jest B,N'-dicykloheksylokerbodiimid, a korzystna grupa zabezpieczajaca grupe karboksylowa w aminokwasie o wzorze ogólnym 3 jest grupa tert-butylowa, metylowa albo grupa trimetylo- eililowa. Fo przeprowadzeniu kondensacji ewentualnie odszczepia sie grupy zabezpieczaja¬ ce na drodze hydrolizy.W wytwarzanych zwiazkach wszystkie centra asymetrii wystepuja w odmianie L. Zwiazki wyjsciowe otrzymac mozna zasadniczo znanymi jako takie metodami. Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie przez reakcje pochodnej kwasu 06 -oksokarboksylowego z Q O pochodna aminokwasu o wzorze ogólnym 4, w którym R ma znaczenie podane dla R , albo 3 8 NH i R = atom wodoru, R oznacza jedna z grup zabezpieczajacych, a mianowicie grupe tert-butoksylowa, benzyloksykarbonylowa, fluorenylometoksykarbonylowa, benzylowa lub grupe tritylowa do odpowiedniej iminy, która potem redukuje sie. Odpowiednimi rozpusz¬ czalnikami do tej reakcji sa woda, alkohole, mieszaniny alkohol-woda albo takze nie- polarne rozpuszczalniki, jak toluen.Przy zastosowaniu bezwodnych rozpuszczalników wode z reakcji mozna wiazac przez do¬ danie sita molekularnego. Redukcje mozna prowadzic borowodorkiem sodowym, cyjanoborowo- dorkiem sodowym albo przez katalityczne wodorowanie przy uzyciu palladu na weglu albo niklu Raney'a jako katalizatorów. Przy reakcji tej, gdy R^ = H, atom wodoru musi byc zastapiony przez jedna z grup zabezpieczajacych R • Pochodne 06-aminokwasów o wzorze ogólnym 4 stosuje sie korzystnie w postaci konfigu- racji S. W tym przypadku w zaleznosci od znaozenia R obserwuje sie asymetryczna induk¬ oje przy nowo powstajacym centrum chiralnoscl. Jezeli indukcja ta nie jest calkowita, zwyklymi sposobami rozdzielania, korzystnie przez frakcjonowana krystalizaoje oraz chro¬ matograficznie rozdzielanie diastereoizomerów, mozna otrzymac czysta odmiane R albo S. o Przez odszczepienle R zwyklymi sposobami, jakia przykladowo przedstawiono, otrzymuje sie produkty koncowe o wzorze ogólnym 1.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3, zaleznie od znaczenia grupy A, mozna otrzymac, na przyklad przez reakcje : a/ tryptaminy i kwasu glioksylowego /S. T. Ho i wspólpracownicy, J. Pharm. Soi, 57, 269-274 /1968/ b/ tiofeno-2-etyloaminy i kwasu glioksylowego /J. P. Moffrand, Heterooycles 16, 35-37 /i981/ c/ tryptofenu i formaldehydu /D. G. Harvey i wspólpracownicy, J. Chem. Soc. 1941, 153-159/148 493 3 d/ histydyny i formaldehydu /M. Cain i wspólpracownicy, Heterocyoles 19, 1003-1007 /1982/ e/ z R- albo S- fb -2-tienyloalaniny i formaldehydu analogicznie do opisanego pod c/ przepisu literaturowego• W opisanych wyzej sposobach zwiazki wyjsciowe moga wystepowac w postaci ich raoemicz- nyoh mieszanin, dla stereoizomerów albo enancjomerów. Jezeli wystepuja mieszaniny raoemicz- ne, z produktów reakcji zwyklymi sposobami, jak przez frakojonowana krystalizacje albo sposobami chromatograficznymi, mozna otrzymac eterycznie jednolite odmiany wzbogacone albo czyste.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja silne, dlugotrwale dzialanie obnizajace cis¬ nienie krwi* Polega ono na hamowaniu enzymu powodujacego konwersje angiotensyny I i stad na blokowaniu powstawania zwezajacej naczynia angiote-nsyny II z angiotensyny I. Nowe zwiaz¬ ki dzialaja poza tym hamujaco na odpowiedzialny za rozklad bradykininy enzym kininaze II, który uchodzi za identyczny z wymienionym wyzej enzymem powodujacym konwersje. Poniewaz bradykinina posiada dzialanie naczyniorozszerzajace, efekt obnizenia cisnienia tetniczego krwi zostaje wzmocniony przez to dodatkowe dzialanie• Obnizenie cisnienia tetniczego krwi spowodowane przez bradykinine u normalnych szczurów zostaje wzmocnione nowymi zwiazkami o wzorze ogólnym 1* Na podstawie swego zakresu dzialania zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku na¬ daja sie takze do zapobiegania zawalom oraz do uczynienia ekonomicznym zapotrzebowania tlenu przez miesien sercowy* Hamowanie wyodrebnionego enzymu powodujacego konwersje angiotensyny przedstawiona jest w tablioy.Tablica Zwiazek wedlug przykladu I J1 \ ^ VII j i i 1 IC50 W 3,5 x 10-9 1,8 x 10-8 1,4 x 10"8 2,9 x 10~9 1 W celu obnizenia cisnienia tetniczego krwi nowe zwiazki stosuje sie dozylnie, pod¬ skórnie albo doustnie. Przy podawaniu doustnym dozowanie wynosi 2-200 mg na pojedynoza dawke* Przy podawaniu dozylnym albo przy jednoczesnym podawaniu ze srodkami moczopedny¬ mi stosuje sie obnizenie dawki.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja poza tym wyrazne dzialanie oslaniajace ser¬ ce, które oznaczono w nastepujacy sposób: Jak wiadomo, zawartosc Ca++ w miesniu sercowym jest miara uszkodzenia seroa wywolane¬ go niedotlenieniem wzglednie przez toksyczne dawki katecholaminy /Higgins i wspólpracow¬ nicy, Mol. Celi. Cardiol. 10, 427-438, 1984; Nakaniehi i wspólpracownicy, Am. J. Physiol. 242, 437-449, 1982; Fleckenstein A., Vortr!!ge der Erlanger Physiol. konferencja 1970, wydawca Keidel, wydawnictwo Springer, Berlin, Heidelberg, Nowy Jork/. I odwrotnie, hamo¬ wanie spowodowanego niedotlenieniem albo uwarunkowanego izoprenalina przyswajania wapnia przez miesien sercowy jest miara skutecznosci oslaniania serca przez antagonistów wapnia, /Pleckenstein A., Vortrfige der Erlanger Physiol, konferencja 1970, wydawca Keidel, wydaw¬ nictwo Springer, Berlin, Heidelberg, Nowy Jork/, przez inhibitory przemiany wapniowej /Higgins i wspólpracownicy, Mol. Celi. Cardiol. 10, 427-438, 1984/ i przez inne srodki farmaceutyczne, np. betaadrenolityki /Arndts, Arzneimittel Forsch. 25, 1279-1284, 1975/.Dzialanie oslaniajace serce stwierdzono metoda opisana przez Arndts'a /Arzneimittel Forsoh. 25, 1279-1284, 1975/ na nie uspionyoh szczurach po podskórnej albo doustnej dawce substancji czynnej, a sile dzialania badanych substancji czynnych podano jako wartosc Mcq.4 148 493 Wartosc ta odpowiada dawce, która uwarunkowana dawka podskórna 30 mg/kg izoprenaliny przyswajania wapnia promieniotwórczego przez miesien" sercowy hamuje do 50#. Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 okazaly sie tu duzo skuteczniejsze niz znany produkt handlowy Nifedipin.Dla uzyskania dzialania oslaniajacego serce nowe substancje czynne mozna stosowac do¬ zylnie, podskórnie lub doustnie. Dozowanie przy podawaniu doustnym wynosi 2-200 mg na daw¬ ke pojedyncza.Do zastosowania w lecznictwie nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 miesza sie ze zwyklymi farmaceutycznymi napelniaczami albo nosnikami, srodkami rozprowadzajacymi, srodkami roz- kruszajacymi, srodkami wiazacymi, poslizgowymi, zageszczajacymi albo z rozcienczalnikami.Jako postaci preparatów farmaceutycznych wchodza w rachube przykladowo tabletki, kap¬ sulki, czopki, roztwory, soki, emulsje albo proszki zawiesinowe, przy czym mozna dodawac ewentualnie dalsze znane substancje czynne, np. saluretykl, srodki moczopedne i/albo le¬ ki przeciw nadcisnieniu tetniczemu.Odpowiednie tabletki wytwarza sie przykladowo przez zmieszanie substancji czynnej al¬ bo substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, na przyklad obojetnymi roz¬ cienczalnikami, jak weglanem wapnia, fosforanem wapnia albo cukrem mlekowym, ze srodkami rozkruszajacymi, jak skrobia kukurydziana lub kwasem alginowym, ze srodkami wiazacymi, jak skrobia albo zelatyna, srodkami smarujacymi, jak stearynianem magnezu lub talkiem i/albo ze srodkami stosowanymi dla uzyskania przedluzonego dzialania, jak karboksypoli- metylenem, karboksymetyloceluloza, octano-ftalanem celulozy albo polioctanem winylu.Tabletki moga takze skladac sie z kilku warstw.Odpowiednie drazetki wytwarza sie przez powleczenie wytworzonych analogicznie do ta¬ bletek jader stosowanymi zwykle do powlok drazetkowych srodkami, na przyklad kolidonem albo szelakiem, guma arabska, talkiem, ditlenkiem tytanu albo cukrem.W celu uzyskania przedluzonego dzialania albo dla unikniecia niezgodnosci jadro moze skladac sie takze z kilku warstw. Podobnie otoczka drazetkowa, dla uzyskania przedluzo¬ nego dzialania, moze skladac sie z kilku warstw, przy czym stosuje sie substancje pomoc¬ nicze wymienione wyzej dla tabletek.Soki substancji czynnych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wzglednie kombinacji substancji czynnych zawieraja ewentualnie jeszcze dodatkowo srodek slodzacy, jak sacha¬ ryne, cyklaminian, gliceryne albo cukier, oraz srodek poprawiajacy saak, np. substancje zapachowe, jak waniline lub ekstrakt pomaranczowy. Poza tym moga one zawierac substancje ulatwiajace rozpraszanie albo srodki zageszczajace, jak sól sodowa karboksymetylocelulo- zy, srodki zwilzajace, jak na przyklad produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu, albo substancje konserwujace, jak p-hydroksybenzoesany.Roztwory do wstrzykiwania wytwarza sie w zwykly sposób, na przyklad z dodatkiem srod¬ ków konserwujacych, jak np. p-hydroksybenzoesanów, albo stabilizatorów, jak soli alkali- cznyoh kwasu etylenodlaminotetraoctowego, i z dodatkiem odpowiednich srodków ulatwiaja¬ cych rozpuszczanie, po czym napelnia nimi buteleczki do wstrzykiwania lub ampulki.Kapsulki zawierajace jedna albo kilka substancji czynnych wzglednie kombinacje sub¬ stancji czynnych wytwarza sie w ten sposób, ze miesza sie substancje czynne z obojetnymi nosnikami, jak cukrem mlekowym albo sorbitem, i zamyka w kapsulkach zelatynowych.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. Kwas N-/"N-/l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-lizylq7- -4,5,6,7-tetrahydrotieno/5,2-q7-pirydyno-4/S/-karboksylowy a/ N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-N -tert-butoksykarbonylolizyna.Do roztworu 247,5 g estru etylowego kwasu 2-okso-4-fenylomaslowego i 74,2 g N -tert- -butoksykarbonylo-L-lizyny w 1800 ml 50# etanolu wkrapla sie w ciagu 3,5 godziny 37,7 g NaCNBH^ w 300 ml etanolu i potem miesza przez 12 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem, a faze wodna ustawia na pH 9 za pomoca 1N lugu sodowego i ekstrahuje trzy razy eterem. Potem faze wodna ustawia sie na pH 4 przy uzyciu 1N kwasu solnego i ekstrahuje trzy razy octanem etylu. Polaczone ekstrakty octanowe suszy sie siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 116 g, czyli 88% wydajnosci teoretycznej, jasnozóltego oleju.14B 493 5 b/ Ester tert-butylowy kwasu N-/N-/l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-N€ -tert- -butoksykarbonylolizylcJr-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pirydyno-4-/S/-karboksylowego Do oohlodzonego do temperatury 0°C roztworu 4,3 g N-/1-etoksyicarbonylo-3-fenylopro- pyloAL-N^-tert-butoksykarbonylolizyny, 3,3 g estru tert-butylowego kwasu 4,5,6,7- -tetrshydrotieno/3,2-q/pirydyno-4-karboksylowego, 2,1 g 1-hydroksybenzotriazolu i 2 ml trietyloaminy w 40 ml tetrahydrofuranu dodaje sie 3,5 g dicykloheksylokarbodiimidu i miesza przez godzine w temperaturze 0°C i przez 12 godzin w temperaturze pokojowej.Po przesaczeniu roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi do octanu etylu, przemywa kolejno 10 J N kwasem solnym, roztworem wodoroweglanu potasu i woda, suszy siarczanem magnezu i zateza. Otrzymany olej poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujao jako eluent octan etylu/n-heksan 1:1. Frakcje o wartosci Rp 0,5-0,65 oczyszcza sie razem droga cieczowej.chromatografii cisnieniowej /Polygosil 60-2540 firmy Machory-Nagel/ stosujac uklad octan etylu/n-heksan 1:1. Frakcja o wartos¬ ci Rp 0,56 zawieraja 1,8 g estru tert-butylowego kwasu N-/N-/1/S/-etoksykarbonylo-3- -fenylopropylo/-L-N -tert-butoksykarbonylolizylq7-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/-piry- dyno-4/S/-karboksylowego. c/ kwas N-/fr-/1/S/-etoksykarbonylo-3-fenylo-propylo/-L-lizylo7-4, 5,6,7-tetrahydro- tieno/3,2-c7pirydyno-4/S/-karboksylowy 1,8 g zwiazku otrzymanego wedlug b/ z 200 ml i N kwasu solnego w lodowatym kwasie octowym miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Oddestylowuje sie lodowaty kwas octowy pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc traktuje ukladem izopropanol/eter i krystaliczny osad odsacza, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 1,1 g, czyli 80$ wydajnos¬ ci teoretycznej, dichlorowodorku zwiazku tytulowego. Temperatura topnienia: 162°C /rozklad/.Przyklad II. Kwas N-/N-1/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-lizylo7-4,5,6,7- -tetrahydrotieno/3, 2-q7-pirydyno-4/S/-karboksylowy a/ Ester metylowy kwasu N-/N-/l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-N -tert- -butoksykarbonylolizylo^-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pirydyno-4/S/-karboksylowego Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 8,7 g N-/l-etoksykarbonylo-3-fenylo- propylo/-L-N -tert-butoksy-karbonylolizyny, 4,6 g chlorowodorku estru metylowego kwa¬ su 4,5»6,7-tetrahydrotieno/3,2-q7pirydyno-4-karboksylowego, 3,06 g 1-hydroksybenzo- triazolu i 5,6 ml trietyloaminy w 75 ml ukladu dimetyloformamid/tetrahydrofuran 1:1 dodaje sie 4,5 g dicykloheksylokarbodiimidu i miesza przez godzine w temperaturze 0°C oraz przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po przesaczeniu roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi do octanu etylu, przemywa kolejno 10 N kwasem solnym, roztworem wodoroweglanu potasu i woda, suszy siarczanem magnezu i za¬ teza. Otrzymany olej chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent octan etylu/n-heksan 1:1. Frakcje o wartosci Rp 0,4 oczyszcza sie razem przez cieczowa chromatografie cisnieniowa /Polygosil 60-2540 firmy Machery-Nagel/ stosujac octan ety¬ lu/n-heksan 1:1. Frakcje o wartosci Rp 0f38 zawieraja 2,3 g estru metylowego kwasu N-/N-/1/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-N -tert-butokeykarbonylolizylq7-4,5,6,7- -t etrahyd rot ie no/3,2-c7pirydyno-4/S/-karboksylowego. b/ Kwas N-/S-/1/S/-k8rboksy-3-fenylopropylo/-L-lizylo^7-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3, 2- -c.7pirydyno-4/S/-karboksylowy 2,3 g zwiazku otrzymanego wedlug a/ miesza sie przez 12 godzin w temperaturze poko¬ jowej z 12 ml 1 N lugu sodowego w 20 ml acetonitrylu. Acetonitryl oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, wodna pozostalosc ekstrahuje octanem etylu, zobojetnia 1 N kwasem solnym, otrzymany osad odsacza, przemywa i suszy. Tak wytworzone krysztaly miesza sie z 20 ml IN kwasu solnego w lodowatym kwasie octowym przez 1/2 godziny w temperaturze pokojowej.Lodowaty kwas octowy oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wy¬ traca ukladem izopropanol/eter, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i suszy. Otrzymuje sie 1,46 g, czyli 71# wydajnosci teoretycznej, tytulowego zwiazku w postaci bezbarwnego, bezpostaciowego proszku. Temperatura topnienia: 175-178°C /rozklad/.6 146 493 Przyklad III. Kwas N-/Wl/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-lizylq/-4,5,6,7- -tetrahydrotieno/2,3-c/pirydyno-7/S/-karboksylowy W sposób opisany w przykladzie II, z 4,4 g N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/- -L-N -tert-butoksy-karbonylolizyny i 2,3 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 4,5, 6,7-tetrahydrotieno/2,3-o/pirydyno-7-karboksylowego otrzymuje sie 0,9 g zwiazku tytu¬ lowego w postaci dichlorowodorku. Temperatura topnienia: 175°C /rozklad/.Przyklad IV. Kwas N-/Wl/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-lizylo7-2,3,4,9- -tetrahydro-1H-pirydo/3,4-lj7-indolo-3/S/-karboksylowy W sposób opisany w przykladzie II, z 4,4 g N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/- -L-N* -tert-butoksykarbonylolizyny i 2,7 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 2,3, 4,9-tetrahydro-1H-pirydo/3,4-b-7indolo-3/S/-karboksylowego otrzymuje sie 0,8 g zwiazku tytulowego w postaci dichlorowodorku. Temperatura topnienia: 188°C /rozklad/.Przyklad V. Kwas N-/Wl/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-lizyl -tetrahydro-1H-imidazo/4,5-q7-pirydyno-6/S/-karboksylowy W sposób opisany w przykladzie II, z 4,4 g N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/- -L-N€ -tert-butoksykarbonylolizyny i 2,2 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 4,5,6, 7-tetrahydro-1H-imidazo/4,5-c7pirydyno-6/S/-karboksylowego otrzymuje sie 2,3 g zwiazku tytulowego w postaci trichlorowodorku. Temperatura topnienia: 105°C /rozklad/.Przyklad VI. Kwas N-/Wl/S/-karboksy-3-fenylopropyli/-L-lizylo7-4,5,6,7- -tetrahydrotieno/2,3-c7-pirydyno-5/S/-karboksylowy W sposób podany w przykladzie II, z 11,2 g N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/- -L-N£ -tert-butoksykarbonylolizyny i 6,0 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 4,5,6, 7-tetrahydrotie no/2,3-o7pirydyno-5-karboksylowe go otrzymuje sie 1,5 g zwiazku tytulowe¬ go w postaci dichlorowodorku. Temperatura topnienia: 170°C /rozklad/.Przyklad VII. Kwas N-/Wl/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-lizylq7-4,5,6,7- -tetrahydrotieno/3,2-q7-pirydyno-6/S/-karboksylowy W sposób opisany w przykladzie II, z 5,5,g N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/- -L-N -tert-butoksykarbonylolizyny i 3 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 4,5,6,7- -tetrahydrotieno/5,2-o7pirydyno-6-karboksylowego otrzymuje sie 0,6 g zwiazku tytulowego w postaci dichlorowodorku. Temperatura topnienia: 170°C /rozklad/.Przyklad VIII. Kwas N-/fi-/l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-lizylo7- -4,5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-c-7-pirydyno-5/S/-karboksylowy W sposób opisany w przykladzie I, z 8,6 g N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L- -N -tert-butoksykarbonylolizyny i 6,6 g estru tert-butylowego kwasu 4,5,6,7-tetrahydro- tieno/2,3-o7pirydyno-5-karboksylowego otrzymuje sie 2,0 g zwiazku tytulowego w postaci dichlorowodorku. Temperatura topnienia: 106-109°C.Przyklad IX. Kwas N-/N-/1/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-lizyla7-4,5,6,7- -tetrahydrotie no/3,2-q7-pirydyno-6-/S/-karboksyl owy Otrzymana analogicznie do sposobu przykladu I a/ N-/l/R,S/-etoksykarbonylo-3-fenylo- propylo/-L-N -tert-butoksykarbonylolizyne przenosi sie do octanu etylu i zadaje bezwod¬ nym eterem dietylowym. Wytracone w ciagu nocy krysztaly odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie z wydajnoscia okolo 60* wydajnosci teoretycznej N-/l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopro- pylo/-2/S/-N€ -tert-butoksykarbonylolizyne w postaci bezbarwnych krysztalów. 4,4 g tego zwiazku poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie II z 2,2 g chlo¬ rowodorku estru metylowego kwasu 4, 5, 6,7-tetrahydrot ieno/3,2-o7pirydyno-6/S/-karboksylo¬ wego- Oczyszcza sie róznie od tego sposobu na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent octan etylu/n-heksan 1:1. Otrzymuje sie 5,2 g, czyli 84* wydajnosci teoretycznej, estru metylowego kwasu N-/N-l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-lizyla7-4,5,6,7-tetrahy- drotieno/3,2-o7pirydyno-6/S/-karboksylowego w postaoi bezbarwnego oleju. Zwiazek ten pod¬ daje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie II b/ i otrzymuje 3,0 g, czyli 75* wydaj¬ nosci teoretycznej, zwiazku tytulowego. Temperatura topnienia: 170°C /rozklad/.148 493 7 Przyklad X, Kwas N-/N-/1/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-fl£ -tert-butoksykarbo- nylolizylo.7-4,5, 6,7-tetrahydrotieno/3,2-Q7pirydyno-6/S/-karboksylowego 7,B g otrzymanego sposobem podanym w przykladzie IX estru metylowego kwasu N-/?J-/1/S/- -etoksykarboaylo-3-fenylopropylo/-L-N -tert-butoksykarbonylolizylo7-4,5,6,7-tetrahydro- tieno/3t2-o-7pirydy[io-6/S/-karboksylowego miesza sie w 60 ml ukladu aoetonitryl/1 N lug sodowy 1:1 przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Oddestylowuje sie aoetonitryl, wod¬ na pozostalosc ekstrahuje ootanem etylu, zobojetnia 1 N kwasem solnym, wytracone krysz¬ taly odsaoza, przemywa eterem dietylowym i suszy* Otrzymuje sie 6,2 g, czyli 90% wydaj¬ nosci teoretycznej, bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 123-125°C.Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawiona grupa fenylowa grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R oznacza atom wodoru albo grupe o wzo¬ rze R -C0-, R oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, która zawiera w pozycji oC grupe aminowa, n oznacza kazdorazowo liczbe 0 albo 1, m oznacza liczbe 1 albo 2, przy czym suma nim wynosi 2, A oznacza grupe o wzorze 5,6 albo 7, przy czym grupy te moga byc polaczone z pierscieniem B w dwojaki sposób oraz ich soli, znamie nny 12 3 tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R , R i R; maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kondensacji z aminokwasem o wzorze ogólnym 3, w którym A oraz nim maja wyzej podane znaczenie, wzglednie z astrem zwiazku o wzorze ogólnym 3, przy czym dla grupy NH i R"= H atom wodoru musi byc zastapiony jedna z grup zabezpieczajacych i ewen¬ tualnie z produktów realcoji odszczepia sie na drodze hydrolizy grupy zabezpieczajace i ewentualnie tak otrzymany produkt koncowy o wzorze ogólnym 1a zwyklymi sposobami prze¬ ksztalca sie w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji kondensacji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 wytwarza sie zwiazki,w których wszystkie centra asymetrii wystepuja w odmianie L.COOR I V COOH C°0R r,™11 | COOH R1—CH-NH-CH-CO-N—/ I (CH I NH lo 2'4 WZÓR 1 (C^CH2)n C6H5-CH2CH2-CH-NH-CH— CO-N^ (Ch2)4 ,Ctl2mB(CH2)n NH-R3' WZtfR1a R1 —CH-NH-CH- COOR2 COOH (CH2)n (CH2U I NH I, R3 WZ0R 2 0 II C —OH WZdR 3148 493 H2N—CH-C02H I 2'4 (CH I NH WZÓR z. vwv WZtfR 5 AAAA I I N^N — H WZCfR 6 WZtfR 7 Pracownia Poligraficzna UP RP. Naklad 100 egz.Cena 1500 zl PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. * Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawiona grupa fenylowa grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R oznacza atom wodoru albo grupe o wzo¬ rze R -C0-, R oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, która zawiera w pozycji oC grupe aminowa, n oznacza kazdorazowo liczbe 0 albo 1, m oznacza liczbe 1 albo 2, przy czym suma nim wynosi 2, A oznacza grupe o wzorze 5,6 albo 7, przy czym grupy te moga byc polaczone z pierscieniem B w dwojaki sposób oraz ich soli, znamie nny 12 3 tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R , R i R; maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kondensacji z aminokwasem o wzorze ogólnym 3, w którym A oraz nim maja wyzej podane znaczenie, wzglednie z astrem zwiazku o wzorze ogólnym 3, przy czym dla grupy NH i R"= H atom wodoru musi byc zastapiony jedna z grup zabezpieczajacych i ewen¬ tualnie z produktów realcoji odszczepia sie na drodze hydrolizy grupy zabezpieczajace i ewentualnie tak otrzymany produkt koncowy o wzorze ogólnym 1a zwyklymi sposobami prze¬ ksztalca sie w sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji kondensacji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 wytwarza sie zwiazki,w których wszystkie centra asymetrii wystepuja w odmianie L. COOR I V COOH C°0R r,™11 | COOH R1—CH-NH-CH-CO-N—/ I (CH I NH lo 2'4 WZÓR 1 (C^CH2)n C6H5-CH2CH2-CH-NH-CH— CO-N^ (Ch2)4 ,Ctl2mB(CH2)n NH-R3' WZtfR1a R1 —CH-NH-CH- COOR2 COOH (CH2)n (CH2U I NH I, R3 WZ0R 2 0 II C —OH WZdR 3148 493 H2N—CH-C02H I 2'4 (CH I NH WZÓR z. vwv WZtfR 5 AAAA I I N^N — H WZCfR 6 WZtfR 7 Pracownia Poligraficzna UP RP. Naklad 100 egz. Cena 1500 zl PL PL