PL148493B1 - Method of obtaining novel derivatives of amino acids - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of amino acids Download PDFInfo
- Publication number
- PL148493B1 PL148493B1 PL1986261087A PL26108786A PL148493B1 PL 148493 B1 PL148493 B1 PL 148493B1 PL 1986261087 A PL1986261087 A PL 1986261087A PL 26108786 A PL26108786 A PL 26108786A PL 148493 B1 PL148493 B1 PL 148493B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- group
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 241000490229 Eucephalus Species 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli.We wzorze ogólnym 1 R oznacza podstawiona grupe fenylowa grupe alkilowa o 1-6 atomach o 3 wegla, R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R oznacza atom wodoru albo grupe o wzorze R -CO-, R oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, która zawiera w pozycji oC grupe aminowa, n oznacza kazdorazowo liczbe 0 albo 1, m oznacza licz¬ be 1 albo 2, przy czym suma nim wynosi 2, A oznacza grupe o wzorze 5, 6 albo 7, przy czym grupy te moga byc polaczone z pierscieniem B w dwojaki sposób.Dokondensowane do kwasu wzglednie piperydynokarboksylowego piecioczlonowe zwiazki he¬ terocykliczne sa nasycone albo nienasycone.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja na ogól kilka centrów asymetrii i dlatego wystepuja jako diaetereoizomery albo w postaci ich ra- cematów wzglednie mieszanin racemicznych. Wynalazek obejmuje wytwarzanie zarówno miesza¬ nin racemicznych jak tez pojedynczych diastereoizomerów. Wyrózniaja sie diastereoizomery, w których centralne i sasiadujace z R^ centrum asymetrii wystepuje w konfiguracji S.Centrum asymetrii polaczone z azotem zwiazku heterocyklicznego moze przy tym wystepo¬ wac zarówno w konfiguracji R jak tez S. Przez róznorodnosc stereochemii przy tym centrum asymetrii mozna wywierac wplyw na profile dzialania ze wzgledu na dzialanie obnizajace cisnienie tetnicze krwi i/albo dzialanie oslaniajace serce.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wystepuja ewentualnie jako sole wewnetrzne albo, jezeli obecne sa wolne grupy karboksylowe, jako sole metali alkalicznych lub metali ziem alka¬ licznych, np. jako sól sodowa, potasowa, magnezowa albo wapniowa, i jako fizjologicznie dopuszczalne sole z aminami, jak z trimetyloamina albo dicykloheksyloamina. Poza tym obecna wolna grupa aminowa moze reagowac z mineralnym kwasem, jak z kwasem solnym albo kwasem bromowodorowym, albo z organicznym kwasem, przykladowo kwasem octowym, tworzac sól. 148 4932 148 493 Szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze ogólnym 1a, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R*^ oznacza atom wodoru albo grupe COR , przy czym R4 ma wyzej podane znaczenie, m oznacza liczbe 1 albo 2, n oznacza liczbe O albo 1, przy czym suma min wynosi 2, a A oznacza jedna z grup o wzorze 7, o wzorze 5 albo o wzorze 6, przy czym grupy te moga byc polaczone z pierscieniem B w dwojaki sposób.Szczególnie wymienia sie zwiazki, których dane fizykochemiczne zamieszczone sa w przy¬ kladach wykonania: kwas N^*N-/1-/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-lizylo .7-4,5,6, 7-tetrahydrotieno/3,2-c/pirydyno-4/S/-karboksylowy, kwas N-^"fl-/l/S/-karboksy-3-fenylo- propylo/-L-lizylo .7-4, 5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-q7pirydyno-5/S/-karboksylowyf kwas N- /N-/1/S/-karbok8y-3-fenylopropylo/-L-lizylo_7-4,5f6t7-tetrahydrotieno/3f2-q7-pirydyno- -6/S/-karboksylowy, kwas N-/"N-/l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-lizylo .7-4,5,6, 7-tetrahydrotieno/3,2-q/pirydyno-5/S/-karboksylowy. .Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie wychodzac ze zwiazku o 12 3 wzorze ogólnym 2, w którym R , R i R^ maja wyzej podane znaczenie, przez reakcje z ami¬ nokwasem o wzorze ogólnym 3, w którym , n i m maja wyzej podane znaczenie, wzglednie przez reakcje z estrom zwiazku o wzorze ogólnym 3* 3 Przy tej reakcji w grupie NH i R = H, atom wodoru musi byc równiez zastapiony jedna z grup zabezpieczajacych.Kondensacje mozna równiez prowadzic metodami opisanymi w Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom 15* Wyrózniajacym sie srodkiem kondensujacym dla reakcji jest B,N'-dicykloheksylokerbodiimid, a korzystna grupa zabezpieczajaca grupe karboksylowa w aminokwasie o wzorze ogólnym 3 jest grupa tert-butylowa, metylowa albo grupa trimetylo- eililowa. Fo przeprowadzeniu kondensacji ewentualnie odszczepia sie grupy zabezpieczaja¬ ce na drodze hydrolizy.W wytwarzanych zwiazkach wszystkie centra asymetrii wystepuja w odmianie L. Zwiazki wyjsciowe otrzymac mozna zasadniczo znanymi jako takie metodami. Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie przez reakcje pochodnej kwasu 06 -oksokarboksylowego z Q O pochodna aminokwasu o wzorze ogólnym 4, w którym R ma znaczenie podane dla R , albo 3 8 NH i R = atom wodoru, R oznacza jedna z grup zabezpieczajacych, a mianowicie grupe tert-butoksylowa, benzyloksykarbonylowa, fluorenylometoksykarbonylowa, benzylowa lub grupe tritylowa do odpowiedniej iminy, która potem redukuje sie. Odpowiednimi rozpusz¬ czalnikami do tej reakcji sa woda, alkohole, mieszaniny alkohol-woda albo takze nie- polarne rozpuszczalniki, jak toluen.Przy zastosowaniu bezwodnych rozpuszczalników wode z reakcji mozna wiazac przez do¬ danie sita molekularnego. Redukcje mozna prowadzic borowodorkiem sodowym, cyjanoborowo- dorkiem sodowym albo przez katalityczne wodorowanie przy uzyciu palladu na weglu albo niklu Raney'a jako katalizatorów. Przy reakcji tej, gdy R^ = H, atom wodoru musi byc zastapiony przez jedna z grup zabezpieczajacych R • Pochodne 06-aminokwasów o wzorze ogólnym 4 stosuje sie korzystnie w postaci konfigu- racji S. W tym przypadku w zaleznosci od znaozenia R obserwuje sie asymetryczna induk¬ oje przy nowo powstajacym centrum chiralnoscl. Jezeli indukcja ta nie jest calkowita, zwyklymi sposobami rozdzielania, korzystnie przez frakcjonowana krystalizaoje oraz chro¬ matograficznie rozdzielanie diastereoizomerów, mozna otrzymac czysta odmiane R albo S. o Przez odszczepienle R zwyklymi sposobami, jakia przykladowo przedstawiono, otrzymuje sie produkty koncowe o wzorze ogólnym 1.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3, zaleznie od znaczenia grupy A, mozna otrzymac, na przyklad przez reakcje : a/ tryptaminy i kwasu glioksylowego /S. T. Ho i wspólpracownicy, J. Pharm. Soi, 57, 269-274 /1968/ b/ tiofeno-2-etyloaminy i kwasu glioksylowego /J. P. Moffrand, Heterooycles 16, 35-37 /i981/ c/ tryptofenu i formaldehydu /D. G. Harvey i wspólpracownicy, J. Chem. Soc. 1941, 153-159/148 493 3 d/ histydyny i formaldehydu /M. Cain i wspólpracownicy, Heterocyoles 19, 1003-1007 /1982/ e/ z R- albo S- fb -2-tienyloalaniny i formaldehydu analogicznie do opisanego pod c/ przepisu literaturowego• W opisanych wyzej sposobach zwiazki wyjsciowe moga wystepowac w postaci ich raoemicz- nyoh mieszanin, dla stereoizomerów albo enancjomerów. Jezeli wystepuja mieszaniny raoemicz- ne, z produktów reakcji zwyklymi sposobami, jak przez frakojonowana krystalizacje albo sposobami chromatograficznymi, mozna otrzymac eterycznie jednolite odmiany wzbogacone albo czyste.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja silne, dlugotrwale dzialanie obnizajace cis¬ nienie krwi* Polega ono na hamowaniu enzymu powodujacego konwersje angiotensyny I i stad na blokowaniu powstawania zwezajacej naczynia angiote-nsyny II z angiotensyny I. Nowe zwiaz¬ ki dzialaja poza tym hamujaco na odpowiedzialny za rozklad bradykininy enzym kininaze II, który uchodzi za identyczny z wymienionym wyzej enzymem powodujacym konwersje. Poniewaz bradykinina posiada dzialanie naczyniorozszerzajace, efekt obnizenia cisnienia tetniczego krwi zostaje wzmocniony przez to dodatkowe dzialanie• Obnizenie cisnienia tetniczego krwi spowodowane przez bradykinine u normalnych szczurów zostaje wzmocnione nowymi zwiazkami o wzorze ogólnym 1* Na podstawie swego zakresu dzialania zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku na¬ daja sie takze do zapobiegania zawalom oraz do uczynienia ekonomicznym zapotrzebowania tlenu przez miesien sercowy* Hamowanie wyodrebnionego enzymu powodujacego konwersje angiotensyny przedstawiona jest w tablioy.Tablica Zwiazek wedlug przykladu I J1 \ ^ VII j i i 1 IC50 W 3,5 x 10-9 1,8 x 10-8 1,4 x 10"8 2,9 x 10~9 1 W celu obnizenia cisnienia tetniczego krwi nowe zwiazki stosuje sie dozylnie, pod¬ skórnie albo doustnie. Przy podawaniu doustnym dozowanie wynosi 2-200 mg na pojedynoza dawke* Przy podawaniu dozylnym albo przy jednoczesnym podawaniu ze srodkami moczopedny¬ mi stosuje sie obnizenie dawki.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja poza tym wyrazne dzialanie oslaniajace ser¬ ce, które oznaczono w nastepujacy sposób: Jak wiadomo, zawartosc Ca++ w miesniu sercowym jest miara uszkodzenia seroa wywolane¬ go niedotlenieniem wzglednie przez toksyczne dawki katecholaminy /Higgins i wspólpracow¬ nicy, Mol. Celi. Cardiol. 10, 427-438, 1984; Nakaniehi i wspólpracownicy, Am. J. Physiol. 242, 437-449, 1982; Fleckenstein A., Vortr!!ge der Erlanger Physiol. konferencja 1970, wydawca Keidel, wydawnictwo Springer, Berlin, Heidelberg, Nowy Jork/. I odwrotnie, hamo¬ wanie spowodowanego niedotlenieniem albo uwarunkowanego izoprenalina przyswajania wapnia przez miesien sercowy jest miara skutecznosci oslaniania serca przez antagonistów wapnia, /Pleckenstein A., Vortrfige der Erlanger Physiol, konferencja 1970, wydawca Keidel, wydaw¬ nictwo Springer, Berlin, Heidelberg, Nowy Jork/, przez inhibitory przemiany wapniowej /Higgins i wspólpracownicy, Mol. Celi. Cardiol. 10, 427-438, 1984/ i przez inne srodki farmaceutyczne, np. betaadrenolityki /Arndts, Arzneimittel Forsch. 25, 1279-1284, 1975/.Dzialanie oslaniajace serce stwierdzono metoda opisana przez Arndts'a /Arzneimittel Forsoh. 25, 1279-1284, 1975/ na nie uspionyoh szczurach po podskórnej albo doustnej dawce substancji czynnej, a sile dzialania badanych substancji czynnych podano jako wartosc Mcq.4 148 493 Wartosc ta odpowiada dawce, która uwarunkowana dawka podskórna 30 mg/kg izoprenaliny przyswajania wapnia promieniotwórczego przez miesien" sercowy hamuje do 50#. Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 okazaly sie tu duzo skuteczniejsze niz znany produkt handlowy Nifedipin.Dla uzyskania dzialania oslaniajacego serce nowe substancje czynne mozna stosowac do¬ zylnie, podskórnie lub doustnie. Dozowanie przy podawaniu doustnym wynosi 2-200 mg na daw¬ ke pojedyncza.Do zastosowania w lecznictwie nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 miesza sie ze zwyklymi farmaceutycznymi napelniaczami albo nosnikami, srodkami rozprowadzajacymi, srodkami roz- kruszajacymi, srodkami wiazacymi, poslizgowymi, zageszczajacymi albo z rozcienczalnikami.Jako postaci preparatów farmaceutycznych wchodza w rachube przykladowo tabletki, kap¬ sulki, czopki, roztwory, soki, emulsje albo proszki zawiesinowe, przy czym mozna dodawac ewentualnie dalsze znane substancje czynne, np. saluretykl, srodki moczopedne i/albo le¬ ki przeciw nadcisnieniu tetniczemu.Odpowiednie tabletki wytwarza sie przykladowo przez zmieszanie substancji czynnej al¬ bo substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, na przyklad obojetnymi roz¬ cienczalnikami, jak weglanem wapnia, fosforanem wapnia albo cukrem mlekowym, ze srodkami rozkruszajacymi, jak skrobia kukurydziana lub kwasem alginowym, ze srodkami wiazacymi, jak skrobia albo zelatyna, srodkami smarujacymi, jak stearynianem magnezu lub talkiem i/albo ze srodkami stosowanymi dla uzyskania przedluzonego dzialania, jak karboksypoli- metylenem, karboksymetyloceluloza, octano-ftalanem celulozy albo polioctanem winylu.Tabletki moga takze skladac sie z kilku warstw.Odpowiednie drazetki wytwarza sie przez powleczenie wytworzonych analogicznie do ta¬ bletek jader stosowanymi zwykle do powlok drazetkowych srodkami, na przyklad kolidonem albo szelakiem, guma arabska, talkiem, ditlenkiem tytanu albo cukrem.W celu uzyskania przedluzonego dzialania albo dla unikniecia niezgodnosci jadro moze skladac sie takze z kilku warstw. Podobnie otoczka drazetkowa, dla uzyskania przedluzo¬ nego dzialania, moze skladac sie z kilku warstw, przy czym stosuje sie substancje pomoc¬ nicze wymienione wyzej dla tabletek.Soki substancji czynnych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wzglednie kombinacji substancji czynnych zawieraja ewentualnie jeszcze dodatkowo srodek slodzacy, jak sacha¬ ryne, cyklaminian, gliceryne albo cukier, oraz srodek poprawiajacy saak, np. substancje zapachowe, jak waniline lub ekstrakt pomaranczowy. Poza tym moga one zawierac substancje ulatwiajace rozpraszanie albo srodki zageszczajace, jak sól sodowa karboksymetylocelulo- zy, srodki zwilzajace, jak na przyklad produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu, albo substancje konserwujace, jak p-hydroksybenzoesany.Roztwory do wstrzykiwania wytwarza sie w zwykly sposób, na przyklad z dodatkiem srod¬ ków konserwujacych, jak np. p-hydroksybenzoesanów, albo stabilizatorów, jak soli alkali- cznyoh kwasu etylenodlaminotetraoctowego, i z dodatkiem odpowiednich srodków ulatwiaja¬ cych rozpuszczanie, po czym napelnia nimi buteleczki do wstrzykiwania lub ampulki.Kapsulki zawierajace jedna albo kilka substancji czynnych wzglednie kombinacje sub¬ stancji czynnych wytwarza sie w ten sposób, ze miesza sie substancje czynne z obojetnymi nosnikami, jak cukrem mlekowym albo sorbitem, i zamyka w kapsulkach zelatynowych.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. Kwas N-/"N-/l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-lizylq7- -4,5,6,7-tetrahydrotieno/5,2-q7-pirydyno-4/S/-karboksylowy a/ N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-N -tert-butoksykarbonylolizyna.Do roztworu 247,5 g estru etylowego kwasu 2-okso-4-fenylomaslowego i 74,2 g N -tert- -butoksykarbonylo-L-lizyny w 1800 ml 50# etanolu wkrapla sie w ciagu 3,5 godziny 37,7 g NaCNBH^ w 300 ml etanolu i potem miesza przez 12 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie odparowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem, a faze wodna ustawia na pH 9 za pomoca 1N lugu sodowego i ekstrahuje trzy razy eterem. Potem faze wodna ustawia sie na pH 4 przy uzyciu 1N kwasu solnego i ekstrahuje trzy razy octanem etylu. Polaczone ekstrakty octanowe suszy sie siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 116 g, czyli 88% wydajnosci teoretycznej, jasnozóltego oleju.14B 493 5 b/ Ester tert-butylowy kwasu N-/N-/l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-N€ -tert- -butoksykarbonylolizylcJr-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pirydyno-4-/S/-karboksylowego Do oohlodzonego do temperatury 0°C roztworu 4,3 g N-/1-etoksyicarbonylo-3-fenylopro- pyloAL-N^-tert-butoksykarbonylolizyny, 3,3 g estru tert-butylowego kwasu 4,5,6,7- -tetrshydrotieno/3,2-q/pirydyno-4-karboksylowego, 2,1 g 1-hydroksybenzotriazolu i 2 ml trietyloaminy w 40 ml tetrahydrofuranu dodaje sie 3,5 g dicykloheksylokarbodiimidu i miesza przez godzine w temperaturze 0°C i przez 12 godzin w temperaturze pokojowej.Po przesaczeniu roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi do octanu etylu, przemywa kolejno 10 J N kwasem solnym, roztworem wodoroweglanu potasu i woda, suszy siarczanem magnezu i zateza. Otrzymany olej poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujao jako eluent octan etylu/n-heksan 1:1. Frakcje o wartosci Rp 0,5-0,65 oczyszcza sie razem droga cieczowej.chromatografii cisnieniowej /Polygosil 60-2540 firmy Machory-Nagel/ stosujac uklad octan etylu/n-heksan 1:1. Frakcja o wartos¬ ci Rp 0,56 zawieraja 1,8 g estru tert-butylowego kwasu N-/N-/1/S/-etoksykarbonylo-3- -fenylopropylo/-L-N -tert-butoksykarbonylolizylq7-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c/-piry- dyno-4/S/-karboksylowego. c/ kwas N-/fr-/1/S/-etoksykarbonylo-3-fenylo-propylo/-L-lizylo7-4, 5,6,7-tetrahydro- tieno/3,2-c7pirydyno-4/S/-karboksylowy 1,8 g zwiazku otrzymanego wedlug b/ z 200 ml i N kwasu solnego w lodowatym kwasie octowym miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Oddestylowuje sie lodowaty kwas octowy pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc traktuje ukladem izopropanol/eter i krystaliczny osad odsacza, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 1,1 g, czyli 80$ wydajnos¬ ci teoretycznej, dichlorowodorku zwiazku tytulowego. Temperatura topnienia: 162°C /rozklad/.Przyklad II. Kwas N-/N-1/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-lizylo7-4,5,6,7- -tetrahydrotieno/3, 2-q7-pirydyno-4/S/-karboksylowy a/ Ester metylowy kwasu N-/N-/l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-N -tert- -butoksykarbonylolizylo^-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3,2-c7pirydyno-4/S/-karboksylowego Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 8,7 g N-/l-etoksykarbonylo-3-fenylo- propylo/-L-N -tert-butoksy-karbonylolizyny, 4,6 g chlorowodorku estru metylowego kwa¬ su 4,5»6,7-tetrahydrotieno/3,2-q7pirydyno-4-karboksylowego, 3,06 g 1-hydroksybenzo- triazolu i 5,6 ml trietyloaminy w 75 ml ukladu dimetyloformamid/tetrahydrofuran 1:1 dodaje sie 4,5 g dicykloheksylokarbodiimidu i miesza przez godzine w temperaturze 0°C oraz przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po przesaczeniu roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi do octanu etylu, przemywa kolejno 10 N kwasem solnym, roztworem wodoroweglanu potasu i woda, suszy siarczanem magnezu i za¬ teza. Otrzymany olej chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent octan etylu/n-heksan 1:1. Frakcje o wartosci Rp 0,4 oczyszcza sie razem przez cieczowa chromatografie cisnieniowa /Polygosil 60-2540 firmy Machery-Nagel/ stosujac octan ety¬ lu/n-heksan 1:1. Frakcje o wartosci Rp 0f38 zawieraja 2,3 g estru metylowego kwasu N-/N-/1/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-N -tert-butokeykarbonylolizylq7-4,5,6,7- -t etrahyd rot ie no/3,2-c7pirydyno-4/S/-karboksylowego. b/ Kwas N-/S-/1/S/-k8rboksy-3-fenylopropylo/-L-lizylo^7-4,5,6,7-tetrahydrotieno/3, 2- -c.7pirydyno-4/S/-karboksylowy 2,3 g zwiazku otrzymanego wedlug a/ miesza sie przez 12 godzin w temperaturze poko¬ jowej z 12 ml 1 N lugu sodowego w 20 ml acetonitrylu. Acetonitryl oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, wodna pozostalosc ekstrahuje octanem etylu, zobojetnia 1 N kwasem solnym, otrzymany osad odsacza, przemywa i suszy. Tak wytworzone krysztaly miesza sie z 20 ml IN kwasu solnego w lodowatym kwasie octowym przez 1/2 godziny w temperaturze pokojowej.Lodowaty kwas octowy oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wy¬ traca ukladem izopropanol/eter, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i suszy. Otrzymuje sie 1,46 g, czyli 71# wydajnosci teoretycznej, tytulowego zwiazku w postaci bezbarwnego, bezpostaciowego proszku. Temperatura topnienia: 175-178°C /rozklad/.6 146 493 Przyklad III. Kwas N-/Wl/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-lizylq/-4,5,6,7- -tetrahydrotieno/2,3-c/pirydyno-7/S/-karboksylowy W sposób opisany w przykladzie II, z 4,4 g N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/- -L-N -tert-butoksy-karbonylolizyny i 2,3 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 4,5, 6,7-tetrahydrotieno/2,3-o/pirydyno-7-karboksylowego otrzymuje sie 0,9 g zwiazku tytu¬ lowego w postaci dichlorowodorku. Temperatura topnienia: 175°C /rozklad/.Przyklad IV. Kwas N-/Wl/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-lizylo7-2,3,4,9- -tetrahydro-1H-pirydo/3,4-lj7-indolo-3/S/-karboksylowy W sposób opisany w przykladzie II, z 4,4 g N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/- -L-N* -tert-butoksykarbonylolizyny i 2,7 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 2,3, 4,9-tetrahydro-1H-pirydo/3,4-b-7indolo-3/S/-karboksylowego otrzymuje sie 0,8 g zwiazku tytulowego w postaci dichlorowodorku. Temperatura topnienia: 188°C /rozklad/.Przyklad V. Kwas N-/Wl/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-lizyl -tetrahydro-1H-imidazo/4,5-q7-pirydyno-6/S/-karboksylowy W sposób opisany w przykladzie II, z 4,4 g N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/- -L-N€ -tert-butoksykarbonylolizyny i 2,2 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 4,5,6, 7-tetrahydro-1H-imidazo/4,5-c7pirydyno-6/S/-karboksylowego otrzymuje sie 2,3 g zwiazku tytulowego w postaci trichlorowodorku. Temperatura topnienia: 105°C /rozklad/.Przyklad VI. Kwas N-/Wl/S/-karboksy-3-fenylopropyli/-L-lizylo7-4,5,6,7- -tetrahydrotieno/2,3-c7-pirydyno-5/S/-karboksylowy W sposób podany w przykladzie II, z 11,2 g N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/- -L-N£ -tert-butoksykarbonylolizyny i 6,0 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 4,5,6, 7-tetrahydrotie no/2,3-o7pirydyno-5-karboksylowe go otrzymuje sie 1,5 g zwiazku tytulowe¬ go w postaci dichlorowodorku. Temperatura topnienia: 170°C /rozklad/.Przyklad VII. Kwas N-/Wl/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-lizylq7-4,5,6,7- -tetrahydrotieno/3,2-q7-pirydyno-6/S/-karboksylowy W sposób opisany w przykladzie II, z 5,5,g N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/- -L-N -tert-butoksykarbonylolizyny i 3 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 4,5,6,7- -tetrahydrotieno/5,2-o7pirydyno-6-karboksylowego otrzymuje sie 0,6 g zwiazku tytulowego w postaci dichlorowodorku. Temperatura topnienia: 170°C /rozklad/.Przyklad VIII. Kwas N-/fi-/l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-lizylo7- -4,5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-c-7-pirydyno-5/S/-karboksylowy W sposób opisany w przykladzie I, z 8,6 g N-/1-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L- -N -tert-butoksykarbonylolizyny i 6,6 g estru tert-butylowego kwasu 4,5,6,7-tetrahydro- tieno/2,3-o7pirydyno-5-karboksylowego otrzymuje sie 2,0 g zwiazku tytulowego w postaci dichlorowodorku. Temperatura topnienia: 106-109°C.Przyklad IX. Kwas N-/N-/1/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-lizyla7-4,5,6,7- -tetrahydrotie no/3,2-q7-pirydyno-6-/S/-karboksyl owy Otrzymana analogicznie do sposobu przykladu I a/ N-/l/R,S/-etoksykarbonylo-3-fenylo- propylo/-L-N -tert-butoksykarbonylolizyne przenosi sie do octanu etylu i zadaje bezwod¬ nym eterem dietylowym. Wytracone w ciagu nocy krysztaly odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie z wydajnoscia okolo 60* wydajnosci teoretycznej N-/l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopro- pylo/-2/S/-N€ -tert-butoksykarbonylolizyne w postaci bezbarwnych krysztalów. 4,4 g tego zwiazku poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie II z 2,2 g chlo¬ rowodorku estru metylowego kwasu 4, 5, 6,7-tetrahydrot ieno/3,2-o7pirydyno-6/S/-karboksylo¬ wego- Oczyszcza sie róznie od tego sposobu na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent octan etylu/n-heksan 1:1. Otrzymuje sie 5,2 g, czyli 84* wydajnosci teoretycznej, estru metylowego kwasu N-/N-l/S/-etoksykarbonylo-3-fenylopropylo/-L-lizyla7-4,5,6,7-tetrahy- drotieno/3,2-o7pirydyno-6/S/-karboksylowego w postaoi bezbarwnego oleju. Zwiazek ten pod¬ daje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie II b/ i otrzymuje 3,0 g, czyli 75* wydaj¬ nosci teoretycznej, zwiazku tytulowego. Temperatura topnienia: 170°C /rozklad/.148 493 7 Przyklad X, Kwas N-/N-/1/S/-karboksy-3-fenylopropylo/-L-fl£ -tert-butoksykarbo- nylolizylo.7-4,5, 6,7-tetrahydrotieno/3,2-Q7pirydyno-6/S/-karboksylowego 7,B g otrzymanego sposobem podanym w przykladzie IX estru metylowego kwasu N-/?J-/1/S/- -etoksykarboaylo-3-fenylopropylo/-L-N -tert-butoksykarbonylolizylo7-4,5,6,7-tetrahydro- tieno/3t2-o-7pirydy[io-6/S/-karboksylowego miesza sie w 60 ml ukladu aoetonitryl/1 N lug sodowy 1:1 przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Oddestylowuje sie aoetonitryl, wod¬ na pozostalosc ekstrahuje ootanem etylu, zobojetnia 1 N kwasem solnym, wytracone krysz¬ taly odsaoza, przemywa eterem dietylowym i suszy* Otrzymuje sie 6,2 g, czyli 90% wydaj¬ nosci teoretycznej, bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 123-125°C.Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawiona grupa fenylowa grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R oznacza atom wodoru albo grupe o wzo¬ rze R -C0-, R oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, która zawiera w pozycji oC grupe aminowa, n oznacza kazdorazowo liczbe 0 albo 1, m oznacza liczbe 1 albo 2, przy czym suma nim wynosi 2, A oznacza grupe o wzorze 5,6 albo 7, przy czym grupy te moga byc polaczone z pierscieniem B w dwojaki sposób oraz ich soli, znamie nny 12 3 tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R , R i R; maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kondensacji z aminokwasem o wzorze ogólnym 3, w którym A oraz nim maja wyzej podane znaczenie, wzglednie z astrem zwiazku o wzorze ogólnym 3, przy czym dla grupy NH i R"= H atom wodoru musi byc zastapiony jedna z grup zabezpieczajacych i ewen¬ tualnie z produktów realcoji odszczepia sie na drodze hydrolizy grupy zabezpieczajace i ewentualnie tak otrzymany produkt koncowy o wzorze ogólnym 1a zwyklymi sposobami prze¬ ksztalca sie w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji kondensacji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 wytwarza sie zwiazki,w których wszystkie centra asymetrii wystepuja w odmianie L.COOR I V COOH C°0R r,™11 | COOH R1—CH-NH-CH-CO-N—/ I (CH I NH lo 2'4 WZÓR 1 (C^CH2)n C6H5-CH2CH2-CH-NH-CH— CO-N^ (Ch2)4 ,Ctl2mB(CH2)n NH-R3' WZtfR1a R1 —CH-NH-CH- COOR2 COOH (CH2)n (CH2U I NH I, R3 WZ0R 2 0 II C —OH WZdR 3148 493 H2N—CH-C02H I 2'4 (CH I NH WZÓR z. vwv WZtfR 5 AAAA I I N^N — H WZCfR 6 WZtfR 7 Pracownia Poligraficzna UP RP. Naklad 100 egz.Cena 1500 zl PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. * Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawiona grupa fenylowa grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R oznacza atom wodoru albo grupe o wzo¬ rze R -C0-, R oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, która zawiera w pozycji oC grupe aminowa, n oznacza kazdorazowo liczbe 0 albo 1, m oznacza liczbe 1 albo 2, przy czym suma nim wynosi 2, A oznacza grupe o wzorze 5,6 albo 7, przy czym grupy te moga byc polaczone z pierscieniem B w dwojaki sposób oraz ich soli, znamie nny 12 3 tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R , R i R; maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie kondensacji z aminokwasem o wzorze ogólnym 3, w którym A oraz nim maja wyzej podane znaczenie, wzglednie z astrem zwiazku o wzorze ogólnym 3, przy czym dla grupy NH i R"= H atom wodoru musi byc zastapiony jedna z grup zabezpieczajacych i ewen¬ tualnie z produktów realcoji odszczepia sie na drodze hydrolizy grupy zabezpieczajace i ewentualnie tak otrzymany produkt koncowy o wzorze ogólnym 1a zwyklymi sposobami prze¬ ksztalca sie w sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji kondensacji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 wytwarza sie zwiazki,w których wszystkie centra asymetrii wystepuja w odmianie L. COOR I V COOH C°0R r,™11 | COOH R1—CH-NH-CH-CO-N—/ I (CH I NH lo 2'4 WZÓR 1 (C^CH2)n C6H5-CH2CH2-CH-NH-CH— CO-N^ (Ch2)4 ,Ctl2mB(CH2)n NH-R3' WZtfR1a R1 —CH-NH-CH- COOR2 COOH (CH2)n (CH2U I NH I, R3 WZ0R 2 0 II C —OH WZdR 3148 493 H2N—CH-C02H I 2'4 (CH I NH WZÓR z. vwv WZtfR 5 AAAA I I N^N — H WZCfR 6 WZtfR 7 Pracownia Poligraficzna UP RP. Naklad 100 egz. Cena 1500 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19853529960 DE3529960A1 (de) | 1985-08-22 | 1985-08-22 | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL261087A1 PL261087A1 (en) | 1988-04-14 |
PL148493B1 true PL148493B1 (en) | 1989-10-31 |
Family
ID=6279053
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1986261087A PL148493B1 (en) | 1985-08-22 | 1986-08-20 | Method of obtaining novel derivatives of amino acids |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5008273A (pl) |
EP (1) | EP0213499A3 (pl) |
JP (1) | JPS6245598A (pl) |
KR (1) | KR870002145A (pl) |
AU (1) | AU594969B2 (pl) |
DD (1) | DD258609A5 (pl) |
DE (1) | DE3529960A1 (pl) |
DK (1) | DK398986A (pl) |
ES (1) | ES2001875A6 (pl) |
FI (1) | FI863358A (pl) |
GR (1) | GR862183B (pl) |
HU (1) | HU196434B (pl) |
IL (1) | IL79792A (pl) |
NO (1) | NO164982C (pl) |
NZ (1) | NZ217310A (pl) |
PL (1) | PL148493B1 (pl) |
PT (1) | PT83239B (pl) |
SU (1) | SU1544188A3 (pl) |
YU (1) | YU146686A (pl) |
ZA (1) | ZA866311B (pl) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3801587A1 (de) * | 1988-01-21 | 1989-08-03 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
US5162336A (en) * | 1990-06-21 | 1992-11-10 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydro-pyrido-indoles as cholecystokinin and gastrin antagonists |
US5688762A (en) * | 1995-09-06 | 1997-11-18 | Steiner; Zoltan W. | Method of treating hypertension using animal stomach mucosa extract and endogenous protease-inhibitor peptides |
US5922839A (en) * | 1995-09-06 | 1999-07-13 | Steiner; Zoltan W. | Method of treating hypertension using a composition containing a dried animal stomach mucosa and endogenous protease-inhibitor peptides |
WO2001004090A2 (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
WO2006126087A2 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | University Of Cape Town | Angiotensin i-converting enzyme (ace) inhibitors |
US9329486B2 (en) | 2005-10-28 | 2016-05-03 | Dynaloy, Llc | Dynamic multi-purpose composition for the removal of photoresists and method for its use |
US7632796B2 (en) | 2005-10-28 | 2009-12-15 | Dynaloy, Llc | Dynamic multi-purpose composition for the removal of photoresists and method for its use |
US8263539B2 (en) * | 2005-10-28 | 2012-09-11 | Dynaloy, Llc | Dynamic multi-purpose composition for the removal of photoresists and methods for its use |
TWI450052B (zh) * | 2008-06-24 | 2014-08-21 | Dynaloy Llc | 用於後段製程操作有效之剝離溶液 |
US8987181B2 (en) | 2011-11-08 | 2015-03-24 | Dynaloy, Llc | Photoresist and post etch residue cleaning solution |
US9158202B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-10-13 | Dynaloy, Llc | Process and composition for removing substances from substrates |
US9029268B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-05-12 | Dynaloy, Llc | Process for etching metals |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
-
1985
- 1985-08-22 DE DE19853529960 patent/DE3529960A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-08-04 SU SU864027899A patent/SU1544188A3/ru active
- 1986-08-14 EP EP86111239A patent/EP0213499A3/de not_active Withdrawn
- 1986-08-20 PL PL1986261087A patent/PL148493B1/pl unknown
- 1986-08-20 DD DD86293752A patent/DD258609A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 FI FI863358A patent/FI863358A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-08-21 HU HU863645A patent/HU196434B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-21 NO NO863373A patent/NO164982C/no unknown
- 1986-08-21 AU AU61691/86A patent/AU594969B2/en not_active Ceased
- 1986-08-21 DK DK398986A patent/DK398986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-21 JP JP61194129A patent/JPS6245598A/ja active Pending
- 1986-08-21 ES ES8601245A patent/ES2001875A6/es not_active Expired
- 1986-08-21 IL IL79792A patent/IL79792A/xx unknown
- 1986-08-21 YU YU01466/86A patent/YU146686A/xx unknown
- 1986-08-21 ZA ZA866311A patent/ZA866311B/xx unknown
- 1986-08-21 KR KR1019860006897A patent/KR870002145A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-08-21 NZ NZ217310A patent/NZ217310A/en unknown
- 1986-08-22 PT PT83239A patent/PT83239B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 GR GR862183A patent/GR862183B/el unknown
-
1989
- 1989-09-06 US US07/403,628 patent/US5008273A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR862183B (en) | 1986-12-23 |
EP0213499A2 (de) | 1987-03-11 |
AU6169186A (en) | 1987-02-26 |
FI863358A0 (fi) | 1986-08-20 |
NZ217310A (en) | 1990-01-29 |
HUT42505A (en) | 1987-07-28 |
AU594969B2 (en) | 1990-03-22 |
DD258609A5 (de) | 1988-07-27 |
HU196434B (en) | 1988-11-28 |
FI863358A (fi) | 1987-02-23 |
PT83239A (de) | 1986-09-01 |
SU1544188A3 (ru) | 1990-02-15 |
US5008273A (en) | 1991-04-16 |
DE3529960A1 (de) | 1987-03-05 |
YU146686A (en) | 1988-02-29 |
JPS6245598A (ja) | 1987-02-27 |
PT83239B (pt) | 1989-03-30 |
DK398986A (da) | 1987-02-23 |
IL79792A (en) | 1990-11-05 |
NO863373D0 (no) | 1986-08-21 |
NO164982C (no) | 1990-12-05 |
IL79792A0 (en) | 1986-11-30 |
NO164982B (no) | 1990-08-27 |
PL261087A1 (en) | 1988-04-14 |
ZA866311B (en) | 1988-04-27 |
ES2001875A6 (es) | 1988-07-01 |
DK398986D0 (da) | 1986-08-21 |
EP0213499A3 (de) | 1989-08-23 |
KR870002145A (ko) | 1987-03-30 |
NO863373L (no) | 1987-02-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR900001191B1 (ko) | 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법 | |
FI83222B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma karboxialkyldipeptider. | |
US4404206A (en) | Substituted iminoacid derivatives, process for preparing them and their use as enzyme inhibitors | |
PL148493B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of amino acids | |
DE69432614T2 (de) | Alkohol und Aldehyde Derivate als Cathepsin L Inhibitore und als Inhibitore der Knochenresorption | |
IE823065L (en) | Condensed pyrrolidine carboxylic acid derivatives. | |
US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
DD201787A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten acylderivaten von 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsaeuren | |
NZ196704A (en) | 1-(omega-mercaptoalkanoyl)-(2alpha,3abeta,7abeta)-octahydro-1h-indol-2-ylcarboxylic acid derivatives | |
NZ198535A (en) | Substituted azabicycloalkanedicarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing such | |
CS247159B2 (en) | Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production | |
IE902657A1 (en) | New substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
IE51918B1 (en) | Bicyclic compounds their production and use | |
US4468396A (en) | Antihypertensive benzothiadiazines | |
CS215036B2 (en) | Method of making the ketol and thioketal derivatives of the mercaptoacylprolins | |
FI81106B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla aminosyraderivat. | |
NO180678B (no) | N-substituerte heterocykliske forbindelser og farmasöytisk preparat | |
US4564612A (en) | Condensed, seven-membered ring compounds and their use | |
GB2095252A (en) | N-(substituted aminoalkanoyl)heterocyclic compounds | |
PL79309B1 (pl) | ||
DK172753B1 (da) | N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat | |
EP0061768B1 (en) | N-amido substituted dipeptides | |
EP0594883A1 (en) | Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics | |
CA1263390A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazol[1,2-a]pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
US4766109A (en) | Hydrophobic peptides |