JPS6245598A - 新規なアミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は下記一般式Ｉで示されるアミノ酸誘導体および
その塩、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を
含有する医薬組成物およびそれらの医薬としての使用に
関する： 上記式において、 １＜１は水素＋ｌ：　／、：は場合にＪ、リフＩニルで
’ＩＩ換され−（い（’ｂＪ、い１〜６個の炭ん１ｊバ
ｆを右りるｉ）ル１ル李、ｔを表わし； Ｒ２は水素または場合にＪ、リフ■ニルで’？ｌ換され
ていてしよい１〜４１ｔ！、１の１美Ａ’ｌ　Ｉｊ：ｊ
了を４１するアル１ル以を表わし； １＜３は水素、末端位：ａにアミノｉ、ｔ　、ｌたはノ
Ｉ−ル膿をイ］１Ｊ−ることがて゛きる１・〜７個の炭
素原ｒを右するアルキル基；ｌ：　／、：　Ｌよ１．Ｌ
ｌ＜　　−ＣＯ（ここで［く４は〜Ｖ−Ｎ１１の揚台に
はα（Ｃ／　’＋：（にアミノ１．ｔをイＪＪることが
（゛さる、１〜５　ＢＪの炭バ・、原ｒを右・Ｊるアル
キル）、４を表わす）を表わし： ＷはＡｌ１素、イオンよたｔまＮ１０．（をんわし：ｎ
　Ｊ３　Ｊ、びｒＴｌはそれぞれ

【！１１、Ｉ　Ｉｋ　
７：μ２を表わＣＪが、ｍと「）との合６１は１または
２であり；には１．２．３よたは４を表わし： Ｘ、ＹおよびＺは酸素、イＡつ、Ｎ　Ｒ５，１＜　　６
　　　　１＜　　６ ＣＲ、Ｃｌ１ｒ＜　　、−ＣＩ−１−Ｃ１＋−または１
＜　　６　１＜’ −０−０−を表ね（Ｊが、但し、Ｘ、ＹおＪ、び／１１
」Ｒｂ　　　　　　Ｉく　ｂ の中の一′つだ１）が０、Ｓ　、　−ＣＬｌ　−ＣＩｔ
−１、たｔ、ＬＲ’ｌ＜’ −０・−Ｃ−を表わりことが（・さ、イしでｌ、ｔ　Ｘ
、Ｙ１１３Ｊび／の中の一つまた（よ二つがＮ　Ｒ’を
表ねりことかで゛さる（ここで１り５は水べ４よた（よ
１・〜４　ｆｌｉ、１のＩ：Ａ素１ｔｌ　ｆ庖イ」・Ｊ
ろアル１ルＬｊを表わし；そしく＋＜６は水素を表ねり
か、Ｊ刀こは隅化し−（ｌｊ　（＋・Ｓろ基と一緒にム
つＣ、ノ■ニル１■をｌ＜４つＪ　）　、。 ビ【−１リジン−またはピペリジンカルボン酸に縮合し
でいるニー〕−Ｊ、たは６−Ｃ４のへ１１−１膜状１．
ｔ　ｌ↓１Ω相または不飽和て゛あることが（゛さる。 θｆ　：ｌ；　１．、いへ７０環状拮（よ次の↓Ｊを包
含りる：フシン、ビＮ　−ル、ブＡ〕１ン、ペンシフノ
ン、インドール、ベンゾ′ｆＡフＴン、オ（−リシール
、イミダゾール、ｆ　７’ゾール、イソＡ−１サゾール
、ビシゾール、ピロリジン、−ｒ　ｌ−ラヒド［１フラ
ン、ｊト）じド［１１Ａ）■ン、ピリジン、ピリダジン
、）−ノリン、イソ１−ノリンまたはピペリジン。 本発明による新規化合物は数０１．１の不斉中心を右し
、従ってジアステレオマーとして、あるいはそのラセミ
体またはラセミ体混合物の形で存在できる。本発明は；
＋レミ体混合物おＪ、びまＩこ個々のジ）′スｊしＡマ
ーの両方を包含する１、中心の不斉中心おにびＲ、に隣
接−Ｊろ不斉中心が５ｌｌｌ【！　ｉｉ′ｌであるジア
ス−ｊしΔン一がりｆましい。窒素ＩＸｊ［］１壇１に
れ１１合している不斉中心は１＜配；ｒ？おＪ、び、ｌ
：たＳ配置の両Ｉノで（ｊ　−（ｆ　Ｌ／うる。この不
斉中心にＪ３　’＝ｊろ＼″ｉ　（Ａ配置を変えること
にＪ、す、血＋ｒ＊ｙト活ｌ１１１こス・１づるＪｊＪ
、ひく、１には）心臓保占活竹にス・１！Ｊる活ｉ＋１
様相を変えることが−（・きる。 式■の化合物は双イＡン性１ヒ含１り（どして、あるい
はＴ１因［のカルボ１シルｌ、ｔが存在・」る揚台に、
アルカリまたはアルカリ土類金属４として、例えばす］
〜リウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩
どして、およびトリメプルアミンまたはジシクロへ−１
−ジルアミンのＪ、うなアミンとの生１里学的に許容さ
れうる塩として促供できる。さらにまた、存在する遊離
アミノ阜は塩酸または臭化水素酸のような無芸トと、あ
るいは酢酸のような有機酸と反応させて塩を生成させる
ことができる。 式■の好ましい化合物（ま次式■ａに相当する化合物で
ある： （式中ＲおよびＲ３は１１）記定義のとおりであり：ｍ
は１または２を表わし；ｎ【まげ口または１を人わすが
、ｍ＋ｎの合計は２に等しく：Ａはす（Ａ１）　　　　
　（Ａ２）　　　　　　　　　（Ａ３１の一つを表わす
が、Ａ＋　、Ａ２１１３ｒびＡ３はどららかの側でｌ慾
已に結合でき：そしてＲ５は前記定９りのとおりである
）。 特に重要な弐１の化合１力は次式Ｉｂの化合物である： ［式中Ｒ４は１−１また（まＣアルキルを表わし：１　
へ・４ ３゛ ＩＲ（、土Ｈ：ｊ：たはＣ０Ｒ４（、ここで１犬４は前
記電池のどおりである）を表わし；［丁）は１まＩこは
２を表４つし：　ｎ　ｉ、ｔぜＤまたは１を表わすが、
ｍ＋ｎの合Δ１は２に香しく；そしてＡ′は阜 °゛・）　　　　　（Ａ２′（・３．）の　つ４ノくわ
・Ｊが、ｌ、ｔ△　、△　１および△３．ｔまどノ〕ら
かの側（・原１３に結合（〕ることがでさる１゜？ｊ＋
に上記ｔｔ）＜ｈ合１駒かあげられるべさ−Ｃ゛ある：
Ｎ−ＩＮ　　（１（Ｓ）−ＴＩ−１ジカルボニル３　フ
１ニルゾ［１ヒル）−１−リジルｌ　　／１．：）。 ６．７−＞１−ノヒドｌ−１ｆ十ノ［３，２−ｃｌピリ
ジン　＝１（Ｓ）　　−カ耐シボン酎；Ｎ　　［Ｎ　−
（”Ｉ　　（Ｓ）　−、＋−１−１ジカルボニルＪ３　
−ノ１−ルブ［］ビル暑　１−リシル１４．！＊。 （′）、７）トシヒｌ：ｌｌ　　ｊＵツノ２．３−ｃｌ
Ｌ□リジン　７（Ｓ）−カル・１（ン醗； Ｎ１、Ｎ　−＜ｉ　（Ｓ）　　ノ」ルボー１シ　３　ノ
１ニルノ゛ｌ−」ビル）　１−　リジルｌ　　４．　、
’）、　０．　７ノトノヒド１１　ｆ１ノ［３，２−ｃ
ｌピリジン５　（Ｓ　）　　−カルボン酸： Ｎ　−［、Ｎ　−（１（Ｓ　＞−カルボ髪シー３−］−
Ｌニル１［１ビル＞−Ｌ　　リジルｌ　　４，５．６．
−７１１−）１てｌ−；’　ｌ−，１ｙ−ｔ　−ノｉ３
，２ＣＩ　ピリジンＧ（Ｓ）　　カル小ン耐： Ｎ　　　　　［ｘ　　　　　（１（Ｓ　）　　　　　ツ
ノ　ル　ボ　１１〜〜−　シ・；３フ］−ニルブ【」ピ
ル）−２１−リジル］−４，５゜ｔ５，７−デ１−ラヒ
ドローチ１ノ［２，３−ｃｌピリジン−５（Ｓ）−カ耐
シボン酎： Ｎ−［Ｎ−（１（Ｓ）−工１〜キシカルボニルー３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−リジル］−４，５゜６．７−７
′ｌ−ラヒドローチェノ［３，２−ｃｌピリジン−５（
Ｓ）〜カルボン酸。 Ｎ−［Ｎ−（１（Ｓ）−カルボエトキシ−３−ノエニル
ブロビル）−１−リジル］−４，５，６゜７　テ１−ラ
ヒドローヂＪノ［３，２−Ｃ）ピリジン−６（Ｓ）−カ
ルボン酸。 一側式玉の斯Ｊ見（ヒ合１勿（よ←ト々の５７人により
１１にとができる： ａ）　一般式■ で示されろ（１−合物を一投式■ で示される化合１力と反応させる［上記各式中、王は求
核的に交換できる草を表わしそしてＵはアミノ基を表わ
すか、あるいはこれとは逆にＴはアミツリを表わしそし
てＵ（よ求核的に交換できる阜を表わし、　Ｒ７は水素
、１〜４個の炭素原子をｆｊ　”：ｊるアルギルＭ、ベ
ンジル基またはトリメデルシリル塁を・表わし：Ｒ”ｆ
まＲ３ど同じ意味を有するか、あるいはＷが−Ｎ　ｌ−
１を表わすかまたはＷが−Ｓ−を表わし、そしてＲ３が
−Ｈを表わず場合には、Ｒ８はまた保、５１、第３ブヂ
ルＡキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フル
オレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルまたはトリ
チールを表１　２　　′ わすことができ：そしてｕＲ、Ｒ、Ｒ’、Ｗ、ｋ、ｎ、
ｍ、Ｘ、Ｙおよび７ｊよ前記定ｎのど１１５りである］
。 求核的に交換できる基として【、Ｌハライドが使用でき
、従って原料化合物として、たとえば２−へロ力Ｊレボ
ンＭ誘導体および２−アミノ酸誘尋（本を一使用できる
。反応は好ましくは、水、アルコール、ジメチルホルム
アミ１：、アセトニ１〜リル、ジメチルスルホキシドま
たはその温合物のような（水性溶媒中で、場合によりア
ルカリまた（よアルカリ土類金属炭酸塩、三吸アミン、
四扱アンモニウム水酸化物あるいはテトラアルキルグア
ニジンの存在下に行なう。使用する溶媒によって、ハロ
カルボン酸誘導体の反転が見られ、従って好ましくはこ
れらはＲ配置で使用すべきである。Ｒ７および（または
）Ｒ８を慣用の方法により、たとえばエステルの酸また
（まアルカリ　ケン化により、あるいは接触水素添加分
解により分離除去した後に、一般式■の目的生成物が得
られる。 ｂ）一般式■ （式中１く　お４」、び１（２【ま１１ｊ１記定ｉ（の
とおり−Ｃあろ）て・示されろ（χ　Ａ１ソｊ）ルボン
酸誘ノ！Ｉ体をａ　）　ｔ、二前記した−・般式ＩＩの
アミノ酸）Ｉミド１ヒ合１）＋　＜式中１’　＝ＮＩＩ
２）ト反＋芯さし１１１られたＩ（１当りるｒミノ１ヒ
金物を次い（゛）♀元ＦＪろこと（こ、４、る。この１
ス１．セ、（、二鍮ｊ当イに溶媒【よ水Ｊメよσ〕′ル
ーＪ−ル、さＣ−、）（、こ５１、ｌ、ニベンピン：１
、ｌこは１−ル］ｌンの」、５　＜Ｉ：Ｊｌ　１４＋　
Ｍンｄ媒をて・４’Ａ　；Ｊ　？＞　、、無水溶媒を一
使用・Ｊろ温合（、二は、反１．ｉ；　４＜　Ａ分子−
の）、へ加に１すＸ式台さけろことかＣ−さる、、　ｉ
Ｗルー、Ｌ、たとえば小ウメ・ミ水素化）トリウム、１
、／、＝１１シ）７ノ小つ木本素化プ１〜リウ１１を使
用し−（、あろいｔよ木炭トのバラジウｉｓ　Ｊ、たは
−ノネーニッケルを触媒として用いる１名Ｆｙｌ：水素
添ＩＪ１１にＪ、り実施て・さる６、この反応て゛、Ｗ
−Ｎｉｌまた１まＷ　　Ｓ（−あり−６してＲ”−１１
の温合ｔこは、この水系１Ｇ−子ｔ、Ｌ保護工、ＬＲ８
の一つにより１（さ換えられるべさである。 一般式■のα−７ミノカル、１ζン醇誘４体（ま好上し
くはＳ配置で使用Ｊろ。この場合に、ｋ、「）、ＩＴＴ
、Ｗ　　、　　×　、　Ｙ　、　　／　、　ｒ＜　　　
　Ｊ斥　び　１＜８　　に　よ　′つ　−（、さらに形
成される１、ラル中心に不斉の導入か１、こられる。こ
の導入が不完全である場合には、慣用の分列方法により
、好ましくはジアステレオマーの分別結晶およびクロマ
トグラフィ式分離により、純粋なＲ形またはＳ形体が得
られる。 Ｒおよび（または）Ｒを−例として前記したような常法
により分離除去した後に、一般式１の目的生成物が１ｑ
られる。 Ｃ）一般式Ｖ ○ （式中Ｒ、Ｒ２，Ｒ”、ＷおよびｋはｉＦｊ記定筏のと
おりである）で示される化合物を原ｉｌｌとして、式Ｖ
ｔ （式中ＷＸ、ＹおよびＺｌ並びにｎ！−３よびｍは前記
定義のとおりである）′ｃ示されるアミノ酸との反応に
よるか、または一般式Ｖｌの化合物のニスデル（この場
合水素の代りにＲ７を有する）と反応させることによる
。この反応にＪ′３いて、〜Ｖ　＝　ｉ’Ｊ　Ｈおよび
Ｗ−８でありそしてＲ３−１１の温合に（４１、この水
素原子はまた保、ａ阜Ｒ８で買き換えｂばならない。 この縮合はｔｌｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌによるＨｅｔｈＯ
ｄ（！ｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｅ、１５巻に２戒の方法を用いて実施できる。この反応
に好適な縮合剤はＮ。 Ｎ′　−ジシクロヘキシルカルボジイミドアミノ酸化合
物＜Ｖｌ）に好適なカルボキシル保５基は第３ブチル、
メチルまたはトリメチルシリルｘ、ｔ　’−Ｃあろ１．
縮合１いこ、これらのＪｊＪ、ひ１＜８ｘ、ｔは、たと
えば前記したよう／Ｌ慣川用／ｊ法に」、り分離１除人
−りろ。 これらの１ｔｉｔ　Ｆｌｌ化合物それ自体既知の／ｊ法
に」、す＋’＋ることが−（・きる。 式ＩＩのＤ：ミｒｔ化合１りＪ（式中−■−ハ１１グン
）は一般式Ｖｌのアミノ酸化合１めの１スｊルを２　ハ
【−］カルボン酎と、相当りる酸り［１リド、）１９合
無水物４した１まぞのｒｌｌ、性Ｙス）ルｌｉ−経（１
宿ハさけろこと（こＪ、す、３１には１ｌｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙｌ　　ｌごＪ、るＨｅ口＋ｏｄｃｎ　　ｄｅｒＯ
ｒｇａｎｉＳｃｈｃｎ　Ｃｈｃｍｉｃ、１５５１．、二
記載されでいろくの他のｈ法にＪ、す１！１られろ。 化合物Ｉｔ　（式中１’＝Ｎｌ＋２）はアミノ酸化合物
のＩ−スｊルをＮ−保ム隻／７ミノカルボン醗化合物ｊ
と１文１え、さＩ！ることにＪ、す１！ノられる。使用
りろ一ツノミノ１＾護阜および縮合剤は１ｌｏｕｂｃｎ
−Ｗｅｙｌ　によるＨｅ口）（ｌｄｅｎ　ｄｃｒ　Ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｃｎ　Ｃｈｃｎ＋ｉｃ　、　１５３に記
小又され（いろ。ａＹましくは、７′ミノ保護も工とし
く１−ブチルＡ１ジカルボニル メト）ニジカルボニル早を使用し、および縮合剤としく
Ｎ，Ｎ’　　−ジシクし−１へ１ジルカルボジイミドを
使用りる９。 一般式Ｖ　（１）　１１　１：ｌ化合物は、−・般式Ｉ
Ｖ　（７）　α−　Ａ　Ｉ−ソカルボン耐Ｊ，４体（式
中１＜”４３よび［≧２は前記定義のとおりぐある〉を
一般式ｖｌ ＩＩ　　Ｎ　−　ＣＩｌ　　ＧＯ，、　ＩＩ（Ｃｌ１２
＞、　　　　　　（Ｖ目 （式中に，ＷおＪ、ひｌ＜　８ｉ．Ｌ前記定義のとおり
−（ある）−〇・示されるノ／ミノ酸誘尋体ど反応さＵ
て、ｉｌｌ当りるイミン化合物を生成さけ、次いｅ　５
Ｍ　；ｔ　ｊｊることによりＶｔられろ４この反応に適
−ツる溶媒は水、アル−コール、アル１−ル，／水混合
物ｄ３Ｊ、び５Ｌｌこ１ヘル土ンのようなノー極性溶媒
を包含する４，黙水浴媒を使用する場合には、反応水Ｇ
．Ｌ分子篩の添加にＪ。 りれ１１合さけることが（・さ−る、）ソ几はノー・つ
索水Ａ・、化プトリウ１１まｋはシミツノ、ｌ・つ木本
素化ノー・リウ１１を便用しＣ、あるいは木１矢十のパ
ラジウム、（：た（よシネ−ニッケルを触媒どしく用い
る接触水バ・、添加１ごＪ、り実施て゛さろ。 この反１、６にＪ５いて、Ｗ−Ｎ１１またはＷ−Ｓであ
りぞしてＲ”＝１１の場合には、この水素口；を了は保
訓，ｔ　ｔ＜　８の−って・ｂ゛１さ１φえイ，ｉ〕れ
ば４Ｔら４１い。 一般式Ｖｌのαーｊ′ミノカルボン酸Ｊ，６体（まＳ配
ｄゞ１（゛使用りろど好、１、しい、、この揚台に、ｋ
．ＷにＪ，ひ１テ８の定義によつ（、不斉のカムが新し
く一１成されＩζ１−ラル中心（こ１４られろ。このツ
ク人が不完全（・ある場合に１、１、）（′１川の１）
法に上り、り（　ｉｔ：　ｌ，　＜（まジ）′スｊし４
！−の分別結晶，１３Ｊ、ひり［１１）１−グノノーイ
式５＞　ｔＪＵ　Ｌ　Ｊ、’）　、　純＋ｉ”、ｉ　Ｒ
　形．＋　１：：　１．Ｌ　Ｓ　１１５　（４　’５（
’？ることが（゛さろ３。 １＜８を前記したＪ、う／，、（　’ｊ：’＋法にＪ、
り分；づＩ除ム・Ｊろこと（こＪ、す、一般Ｊ’＜　１
の目的生成１υｊが１で１られろ，。 一般式ｖ１のロ：目；１化合物は阜Ｘ．ＹおＪ、び／の
定べに、」、って、 ａｌ　　ｔ−リゾ１〜アミンとグリＡ１シル醇との反Ｌ
ｉｊ、ニ１」、すＬ　Ｆ３．　’ｌ−．　１１０他に．
」、るＪ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃ　ｉ　、　５Ｌ、２　
６　９へ・２　７　４　’Ｉ：ｉ　（　Ｉ　Ｅ）　（３
乏３ζ１）１　：ｂ）１４フ「ン　２−Ｌ１ルアミンと
グリＡ−１−シルＭとの反応ニＪ、す（Ｊ．ｌ’．　Ｈ
ｏｆｆｒ；＋ｎｄに」、ろ１１ｃｔｃｒｏｃｙｃｌｅｓ
　　　１　　（５、３　Ｅ）−３　　７　ｒ！　　（　
　１　　９　ε３１＜ｌ　　＞　　ｌ　　： ｃ）　　ｌ−リゾ１ヘノパンと小ルムアルフ゛ヒトとの
反１、６にＪ、す［　１）、　Ｇ．　ｌｌａｒｖｅｙ他
によるＪ　、　Ｃ　１１　（！　ｍ　、　Ｓ　Ｏ　Ｃ１
９４１、１５３〜１５９ｊ’Ｊ］： （１）　　ヒスＪジンと小ルムアルノーヒドとの反１心
にＪ、す［８．　Ｃａ：ｎ他に２Ｊ、るｌｌｃｔｃｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ　　１　Ｓ）、１　０　０　３〜１　０　
０　７　（　’ｌ　りε３２＜１）ｌ：Ｃ）　　　　Ｃ
）Ｃ　　あ　＋ｙ　　Ｉ：　　Ｑ　　畝　ど　同　１．
１　　＋こ　し　（　　、　　　ｌ＜　　　　　４１、
　／コ＋．１Ｓ　β−２　　／ｌニル７ノニンｄｊ　Ｊ
、び・１（ル１３ノノルラ゛じドから： ＋’ｌることが（゛さる。 前記り法にｉｌｊいで．　ＩＩ：ｔ　ｔ’ｌ化合１１７
］はぞれらの一ルミ体混合ヤノ、ジアスｊしＡン−また
はｒノーンｆ−　Ａマーの形で（ｆイ［でさる。ラレミ
体混合物が使用された場合にｆ．Ｌ　、■体向に均一ｌ
，ー形（゛反１１Ｔｈ、生成物Ｊから濃縮さＵることが
でき、あるいは分別結晶６Ｌだ（より［１７トグシフイ
の」、うイｆ畠法ｔごＪ、り純粋ｌ，：　１１３て・１
１することがて゛さる。 前記／Ｊ　払を使用して、たとえばト記の化合物を１’
７ることかぐさる； Ｎ　　ｆＮ−（１（Ｓ）　　１１１−１ジカルボニル−
３３−フ］［ニルブ［１ビル）　１　−リジルｌ−４．
５。 ６、７−ｊｌ−ラヒド１ー１ーブーＬノ［３．２Ｃ］ピ
リジン−４〈Ｓ）−ｈルボン醇； Ｎ　　［Ｎ　　１（Ｓ）　　カル小Ｎシ　３　ノにルブ
［−１ビル）−１　リシルＩ　　−　ｒＬ　”：３．　
Ｃ５．　７　−）１・−、ノじドしｌ　−　ｆｉ［）［
３，２（：ｌピリジン４（Ｓ）　カルリボン醇； Ｎ−１Ｎ−（１（Ｓ）　　Ｔｈｌジカルボニル−３　−
ノニ［ニルブ１１ビル）　１、−リジルｌ−４，り。 ６、　７−；ｒ　ｌ〜ラヒド１１−ブ１ノ（２．３−ｃ
ｌピリジン　７（Ｓ）　カルボン＾り； Ｎ−　［Ｎ−　（１　（Ｓ）−ノ」ルボ）シー３　−ノ
」ニルゾＤビル）−［−リジルｌ−４，　ｂ．６．７−
　ｊｌ−ラヒド１ー１ーーｆエノ［２．３ＣＩピリジン
７（Ｓ）−カルボン酸； Ｎ−　ｒＮ−　（１　（Ｓ）−ノノルボ）シ　３−フ］
ニルブ［１ビル）−Ｌ−リジルＩ−２．３．／Ｉ，９−
ｌｌ−ノヒドｌｌ　　ｉｌｌ　　ピ’Ｊド［３．４−ｂ
ｌ（’ンドール　３（Ｓ）　カルボン酸； Ｎ　　ＩＮ−　（１　（Ｓ）　　カルボ１−シ　３−−
ノ１ーニルゾ１１ビル）−１−−リジルｌ−’１．５，
６，７７トうじ１：　ｎ　−　’Ｉ　ＩＩ−イミグゾｆ
４．Ｅ＋ｃｌヒ゛リジン　（ｉ（Ｓ）−カ耐シボン酎：
Ｎ−　［Ｎ　　１　（Ｓ）−カルボ１−シーこ３−ノ１
ールプ１１ピル）−１　　−リジルｌー’ｌ，５．６．
７ーデトシヒドＩ’ｌ　−　（−　１）１２．３−ｃｌ
ピリジン５（Ｓ）−カルボン酸： Ｎ　　１’Ｎ−（　１　（Ｓ）　　カルボ１シーＪ３　
　−ノＩ−一ル−７　１”１ビル）−１　リジル１７′
１．１）、０．７−】１〜ラヒドｒ．ｌ　−　ｆ−　１
ノ［３，２−ＣＩｌピリジン６（Ｓ）−カルボン酸： Ｎ　　ＬＮ　　（１（１？．ｓ）　−カルボ１シ　３−
フェニルゾに１ビル）　、−　１　−　ｔｚリル］　　
４，５．６。 ７　　ｊｌ−ラヒド［１　ｆＪ）１２，３＜１ピリジン
−７（＋−＜、Ｓ）カ耐シボン酎： Ｎ−　［Ｎ　　（１　（ｆ＜、　Ｓ）　　カルボ−）シ
　３３フ［ニルブ［ｉピル）−ｔ　−Ｓ　　ベンジルシ
スｊイニル］−４．５，６．７　　’ｊｌ〜ラヒド［１
−ブニ［）ｒ３，２−ｃ，ｔピリジン　／ｌ（１＜、Ｓ
）−カルリボン醒； Ｎ−　ＩＮ−　（１　（Ｒ，Ｓ）　　−■ー１ー１シカ
ルボールー３ーノ丁二ルゾ１］ビル）　−　Ｌ　　Ｏ−
アヒブール＋ｒリルコー４．５．６．７　　ｉｌ−ノヒ
ド［１　ブＬ）［３，２−に１ピリジン−４（１で，Ｓ
）−力ルボン酎； Ｎ−ＩＮ−　（１　（Ｓ）−ノノルボ１シー；３ーノ十
ε ニルブ゛１１ヒ゛ル）−ｌ−−（Ｎ　　−グリシル）−
リジル］　　１１．　Ｅ−）、　（ｉ．　７−ｙ−ｌ−
フヒドＩｆ’／−１）（３．２−ｃｊｌピリジン＝ｉ（
Ｒ，Ｓ）　　カルボン酸； Ｎ　　ｒＮ−　（’＋　（＋＜、　Ｓ）−カルボ−１シ
ー３フｌニルプ１」ビル）−１−　ジアミノプロピＡニ
ル１−　４．５．６．７ーーｊ−トラヒト

【−１−ブー
１ノ［２。 ：１，　−　ｃ　ｌピリジン−Ｅｉ（Ｒ，Ｓ）　　カル
小ン閘；α− Ｎ−　［Ｎ　　　（１　（Ｓ）−カル小ー１ーシー３ー
フＴニルゾロピル）−１　　−　（Ｎ’−第３ブヂルＡ
菖ジカルボニル）−リジル］−／′Ｉ，５．　６．７−
チトラヒドｌ”ｌ　−　ｆ゛ＩＩノ［３，２ｃｌピリジ
ン　０（Ｓ）　　カルリボン醇： α Ｎ　　ＩＮ　　−（１（Ｓ）−カルボ１シ　３３　　ノ
■ーニルプ１−１ピルｍ１．−（Ｎ”−第３　１プル７
１　、１ジカルボニルグリシル ７　ｊトラヒ１：［１−ブｌ）＋：３，２　ｃ：じリシ
ン　（３（Ｒ．Ｓ）　　カル小ン酸： α Ｎ　　　　　　ＬＮ　　　　　　　　　（１（Ｒ．Ｓ）
　　　−　ツノ　ル　ボ　　１　　シ　　　　ご３ε 一ノ」ニルブし１ビル）−Ｌ．　　（Ｎ　　　／′ｎｔ
ごＡ−ル）　リジルＪ　−　４，り．６．７ーノ１ーシ
ヒド１１）Ｆノ［３．２−ｃｌピリジン　Ｇ（ｌく．Ｓ
）−カルリボン醇； Ｎ−　ＩＮ−　＜１　（Ｓ）−カルボ１シ　（３　）一
ルブ１１ビル）−１．−リジルｌ　−’１．　り，　６
．　７−ｊ１〜ラヒド［１−ブ↓ノー３，２ｃｌピリジ
ン−（ｉｎ−＜）　　カ耐シボン酎。 一般式１０Ｖｌｉ現な［１的で１成物は強力てｋ　ｌｌ
’＋　ｌｉ’１１　Ｆ続刊の面圧降Ｉζ活ν［をイｉ＝
Ｊる。この活ｔ’Ｌ　ｌよアン１゛Ａｊンシン１変１θ
コ酊素のロー害、−（ＪなわＬ）アン１“４ノ一ンシン
丁カら１ｒ１］管１反Ｊ１．′ｉ　ＰＩ　ノ’　ンｌ”
　Ａ−Ｉ：／　シンＩＩ　ノ生成の遮断にしどづい（い
ろ１．さら（こ、本発明ｑ）♀Ｊｉ現化金化合物ノジ−
１ニジの分解に関すし、前記′へ・）東ＰｌグんどＩｉ
’ｄ−（−あろど児ｖ１父され（いる酊ス・、１−ノー
ＬＦ　ＩＩにス・１５１ろＩＱＩ害す川をイ１づる。ブ
シジＡ二ンは而ｊ”；　ｌ１１．引、釣用を右ｊＪるの
（゛、この追加の活性ｔ、ｍ　、Ｊ、すｌ［ｌｌ　ＩＩ
　Ｅｆ　’ｌ−ＰＩ川（，１強化されろ４．ブラシ）−
ンに１、す１１−しる＋［’７：’＋　：’ｌ”１合（
゛の血１ｉの陪［・は本発明の鋳金化合１１７１　ｉこ
より強化さｔ【る。 ｆれｒ−、ｔ））ン１５栢スベ′ノ１−ル（こしど−）
い（、本ｒと！す１ｔ、−よ／’、＋　（１′、合物は
ま／コ心不全（１）　１：防ＬＪ、　に　、Ｊ、０　心
ｉ１’／＋　ｒＩ’２ｚ１′１ジン）ミｌｌ（を減少さ
ＩＪるの（こ）凶している、。 中口１されにノ′ン１゛Ａノーンシン変１央酊メ、の目
１′古に′）いＣ上記の数値が１′１られた： 化合１カの例＋Ｙ＋　”＝　　　ｌ　Ｃｓｏ　ｉ　ｊｖ
ｌ　］２　　　　　３、　　：）ｘ　’１０−９４　　
　　　　　　　　　　１．８Ｘ　　コ　０−８７　　　
　　　１．４ｘｌＯ−８ １０２、Ｏｘ　１０−’ ｔｉｌｌ　ｆＬ／Ｅ　＊ｆ　Ｆ　Ｌ’ｔ　ｌｊ−＜）Ｉ
、：　Ｍ　Ｍ、本発明’、Ｉ　Ｊ、　？、）　ｉＳＳ動
物静脈内、皮Ｉ・Ｊ、　／ｘは♀￥１１粋路にＪ、り投
！ｊＣ，さる。 ｈ’ｆｍｌ　ＩＱ　’ノ用のＩＱ　ｌｊ　ｉｖｌは２　
”□　２００　Ｉｎ’Ｊ　／　ＩＱ　’ｊ！Ｉ　（１７
，Ｃある１、静脈自模１７ま／Ｊは＋す！Ａ／ＩＩＩを
・Ｊｕｌ　１１．’ｌ的に投！）・Ｊる！３合（ごは、
没；）ｉｉｊを減じることがりｊ」められろ。 さら（ご。ｌ：　／ｊ、本発明の１′ｈ；見化合１勿は
ＩＩ記の／ｊ　？人（測定して、（ｊｉｒ’、’ｔの心
臓１宋調活性４゛イｊ’Ｊる。 Ｊ、く知られ−Ｃいる、］、’）　１．１　、心ｉ１ｉ
’ｉ　Ｃε１１ルベル（ま力Ｔ−１−ルアミンのｒｆｊ
ｔ’ｌ　Ｉジ′）１１１に上り！■じる心ｌ〉χ経書、
１、ノご１．Ｌ低酸メ・、心１滅静害の尺麿〔あるＬこ
のＳ゛１につい０番よ次の文献が？２照Ｃ゛さる：１１
１ｇす１旧；Ｉｌ！！ｌご、」　ろＭｏ１．　　Ｃｅ１
１．　　Ｃａｒ＋ｌ１ｏ１．　１　０　　：　　Ａ　　
２　７−　／１３　ｆ３ＣＩ、＋　’）　８　／ｌ　（
１：　ＮＡＫＡＮＩＳＩＩＩ仙ｔＪ　Ｊ、る＾ｍ、　Ｊ
ｌ）ｔ＋ｙｓｉｏ１．２４２　：　ＩＩ　３７　・〜・
４４９貞、１９　Ｂ　２ｉ１　　：　　ｌ１ｅｃｋｅｎ
ｓｔｃｉｎ　　八　　にＪ、るＶｏｒｔｒｊｇｃ　　ｄ
ｃｒｌｒｌａｎｇｃｒ　　Ｐｂｙｓｉｏｌ　　！ａｇｕ
ｎｇ　１　９　７　０　年　、　にＥｌｌ）ｌｉｔ。 ５ＢｉＨｃｒ　　Ｖｃｒｌ、　　Ｂｅｒｌｉｎ、　１ｌ
ｃｉｔ！ｅｌｌ＋ｅｒｇ、　　Ｈｅｗ　　Ｙｏｒｋ。 １９７１年１゜これどは逆に、＾酸素または、イソプレ
ノリン誘発心筋力ルシウノ、取り込みはカルシウム拮抗
剤の（前記ｆｌｃｃｋｃｒｓｔｅｉｎの文献参照〉、）
Ｊ　ＪＬ／　ｔ　タ’Ｊ　ン［１’、！；剤（Ｄ　（ｆ
ＩｉＨ記１１１ｇｇ１ｎｓ　（Ｄ　Ｑ　Ｍ　４　照＞、
ＩＪ、ひぞの他の桑物、たとえばβ　）′ドレフリン分
解剤の　（八ｒ　１１　Ｌｌ　ｔ　Ｓ　ＬこＪ、る八ｒ
／ｅｉｍｉｔｔｃｌ　　Ｉｏｒｓｃｌ＋、　　ｇり：１
２７９−・１２Ｆ３４　＋：ｌ、１９７　！、）イ１、
参照〉心臓保護釣用ヤ１の；＜度Ｃある。 心臓保Ａ活性は怠識のあるノツ１へにおいＣ，が、＋’
ｉ　１カ闇１を皮ト、したは軒「１投ｒｊ、　Ｌ、た（
（（こ前記のＡｒｎ（ＩｔｓにＪ、り２銭された方法を
用いて測定し、被１１シ）１１′ｌの効力はｌ　ｌ　５
０　ｈｌ＋として小さｔする；このｅ’！　（１ｆ１１
、（イソノ１〕ｊリンご’、　Ｏｍ！Ｉ／’　Ｋｇの皮
［・投′）に」、す１１じ、／、１心ｉ）６敢川（’Ｉ
カルシ”）　ｌ、ＩＩ！＜　’）込ミ（１）　Ｅ）　０
　％　ｒＪｌ　害４’　ｌａ　／こら（」投’ｊ　ｉ（
ｊ　ｉこＭ１当りろ。試■））され／、＝　４＼坏１１
１１（こ４」、る￥Ｊ１現化金化合物知の市１設品−）
「ジビン（旧ｆ　（！　ｄ呻１ｎ）Ｊ、りはろかｉＪイ
倉幼（・あろことが児い出されｌ、二、。 心臓保護Ｒｒｌ　Ｍについで、本発明（こＪ、＜）化合
１カは静！１Ｉｌ（内、皮下４１）、：＋、Ｌ粁Ｆ−１
軒路Ｃ投１７　（’さる４、経（］投′ノに（１りする
投ｊｊｉ−ｔｌは２・−２００ｍび・′投Ｌ）甲イ◇で
ある。 治療に使１１しＪろ場合に、本５へ明にＪ、ろ￥ｌｉ現
１１１合１１７Ｊは慣用の調Ｉ′ｌｌｌ用充填剤９ＬＩ
こはｌｌｉ体、展延剤、　ＩＭＩ壊剤、結合剤、潤滑剤
、増１１’ｌ剤Ｊ、た１よｆＷ　１＋’７剤ど混合りる
。 医・襲製剤の例としては錠剤、カブピル、′（Ａ桑、溶
液、シ「」ツブ、〕−マルジＥｌンＪ３よび分散Ｐ１扮
ｋを包含し、）す１望にＪ、すＪΣシ分ｉｌｌ　１ｌｌ
ｌ剤、刊１ｚＮ剤おＪ、びく、（、た（ま）ｌ＋″Ｌｌ
：“ｈ面圧剤のよ’）ＩＩ：、ｆの他のｌｌ！１ｌｊノ
〕ζ−１！’ｌ　１ｂｒ　’＜’ｊ　’ａ　７＋へ加（
’　ｅａ　６　＋＋錠ハ１０．１、たどえぼ活性１すＩ
’＋：Ｔ（−←ト５またｔよ多トド）へ１７知の１−（
形ハリ、ｌ、：ど誓ｌ［炭酸カルジウ１１、リンＭ）Ｊ
ルシウ１８、（、ｌ二”　’ＦＬ　ｔｔ’ｊ　（’）よ
′）／、＝　不１’＋性稀（）＜　ｉ’１１．１ヘウＥ
　ｌ−１−１シ　ノ゛ンｆンよＩこ１，１ノ１ルＸ′−
ン醇のｊう％　ｌｉｔＩ　１！Ａ！剤、）ンゾンよたＬ
ｌピ＞ｆンのＪ、’）’、＋’、　Ｖ＋’＋合八す、へ
ｉ）′リン酩−ングーンシウ１１よムコはクルりのＪ、
・）イＪ：３＋６滑剤１．Ｉｊ　、Ｊ、Ｃ１’　（Ｊ、
　／、：　ｉ、Ｌ　）　ｈ　ルホｌ−シホＩＪメブレン
、カル１１（１シメ１ルヒル［１−ス、レル１１−ス　
ラ’　ＩＺ　−ｒ　−１−ツタレート、また１まポリじ
−ル７し’／−−ｔ−のＪ、−）’、ｒ　Ｂ延放出（’
ｌを冑るための助剤ど間合りること（こＪ、り調製−（
・さる。錠ｐＨＩ（よよた数層からなること０でさる。 被１で錠へりは錠剤と同じｊｒ法＜−１１５成した芯を
鎚へ１１１１ＴＩに常用される物？’ｔ、たど７えば１
リドンまたｔよシェフツク、）′ノヒ）！ゴム、クルク
、−酸化プリン、１．たは糖のＪ、うな被覆材Ｃ・被覆
りろことによＶ〕調製でさる。Ｕ延された放出１ノ１を
一１ｉｌろノこめによｌこｔよ配合禁忌を防＋）−ｔｌ
るＩこめ（二、氾、（よ、ｊ、た数層からなることがで
きろ。同様に、ｉｉ、：削被１で物はＨ址敢出性を１１
１６に二めに数層１」、す／ｉることかて・さ、錠剤ｌ
こついて前記であげた賦形剤を使用−Ｃ′きる。 本発明にＪ、る活ｔ’ｔ　Ｍカ’＜’ｊ　：ｌ：たは１
１−ゼ１物Ｊ　’ｊ’Ｊの組合を見を含むシ１１ツゾ剤
は、リツカリン、シフラメ−１・、グリ上１−１−ルま
た１ま糖のＪ、うイ（゛１１昧ｉ′＋りお、」、ひ風味
増・九Ｍ、Ｉことλばバニラ５したはΔレンジ１−１ス
のよ）へ風味１賦与ハ１１をさらに含（ｉ　Ｕきる１、
これら（４（土た一］゛１−リウム　ノ」ルボＸジメチ
ル【ピル１１−スの１１、うなｉ０粘１ｌｌＩｌｌ　Ｊ
、たは懸濁助剤、脂肪ツノルー１−ルと】チレン　Ａ−
１シトどの縮合／１成物のようむ況ａ’ｊｌＦ＋’ｌ　
、１、りＬＩ　Ｄ　−ｅ　トＤ　Ｆ　’）　安Ｑ、　Ｍ
　Ｗ　ｒスｙ−ルノＪ、）む保（ｆ剤をまた含イｉｒさ
る。 性用溶液は常法にＪ、す、たどえ１．

【ｐ−ヒトｎ　−
ｊ−シ　安　！工１．古　酎　Ｊ　　ス　）　ル　の　
Ｊ、　゛う　イ（保　（ｆ　存１　ま　Ｉ；ｔま　［ｙ
　しノンジアミンＪ１−）耐酸のノ）ルカリＧ属塩の１
二、　／ｊ゛々定１し剤の１全加１ご、］、Ｖ〕、お」
、ひ適当な１１１溶１ヒＩ′１１レバ添）１１１にＪ、
り調製し、（１成・Ｊる溶液と７１４１川バイノ′ルよ
／、二ｌよ７ンブル（こ移（Ｉ２、＝（・トま／ｊ　ｉ
、Ｌ　’、　Ｉ−１・以１の活１’ｌ　１’／Ｉ　’（
１＋ｋ　／、二ＬＬ　７Ｊ＋　＋’口！＋１　’！’１
０組合せを７゛ζイｉ・１６カノ゛しＩＬ／剤は、ｌご
とえ（ま（ｌ［＋　Ｉ’１物’（’１をｊ７Ｌ糖ｉｔ：
　／：　ｌまソルビト−ルのＪ、う＜１小？ｌ’＋　１
’ｌ　ｌ１ｌ（本とｌｌａ合し、混合物をＬ＋シブン　
）Ｊゾレル’、、二、ＬＩベ−弓ろことにＪ、り調製で
３きる。。 次間１１本発明を説明づイ、しのＣある。 （ζ１１ Ｎ−［Ｎ−（１（３う〉−丁］〜キシカルポール；３−
フＬ−ルゾ１１ビル）−１　　リジル１　１１。 ５、６．７　　　　ｊ　ｌ−　ラ　じ　ドＩＩ−−ｆ　
　ｌニノ　１　３　、　２（上士ｇリジンー号ρ−８）
　匹西連之閏ーーーーーーーー−−ａ）　　Ｎ−（　ｉ
　　Ｙｌ・λシカルボール　３−−）】二ルゾ［−１ビ
ル）　　１−　Ｎ”−１−プｆルＡ１ジノノルボニルー
リジン ３　、　５　１！．％間の間に、Ｉシノール３０　０　
ｔｎＱ中のＮａＣＮＢｌｌ　　３７．７ａを５）０％二
［タノール１ε３　０　０　ｎ逆中の２Ｊ二１ソー４−
）土ニルー酪醇土ε １ル　ニスアル２４７．５ＪＪ３よＣＮ　　−ｔ−ブ’
ｆ）しＡ：１ジカルボニル− 溶液に病下しτ加え、溶液を次いて・室温′Ｃ−１　２
１１５間撹柚１Ｊる。］クノールを減１１で蒸介さ１！
、水１−１相をｉ　Ｎ水酸化ｊｌ〜リウム溶液（”　＋
）ｔｌ　りに調整し、次いで土−ワル′Ｃ−３回抽出Ｃ
Ｊろ。水ｉｌｌ相を次いて・１　Ｎ　ＩＩ　Ｃ　ＩにＪ
．＋Ｔ）　ｐＨ　４に調整し、次いＣ酊酌■ｆルぐ３３
回仙出Ｊる。集めた醋酸ＩＩ　’Ｊル仙出出：１ｋＭす
Ｓ０４１−て・乾燥さＬ次い−（・減圧−１この．ＪＡ
光（こ９Ｊ、り濶縮りる。淡貞′１色油状１νＩ　１　
’Ｉ　Ｃ５　：１か１１１られる（　　Ｉ１１！　論　
吊　の　Ｅ３　　ελ　％　）　。 １０　Ｎ　−　１　Ｎ　−　（　’ｌ　（　Ｓ　）　　
−　、１１−　ｌジカルボニルε ・３・ノ王二ル・ゾ［１ヒ゛ル）　　１・・Ｎ　　　１
：　、’ー，’°ｙルＡキシカルボニル　リジルｌ　　
４，り，６。 ７、ｊｌ−ラヒド［１　−　ＦｉＩ）Ｉ３．２−Ｃｌピ
リジン　４（Ｓ）−カルボン酸Ｌ　、、　７　ｆル」ス
ｊル ：ｊ−　１−ラヒド１１ルン／ｌ　Ｏ　ｍＱ中（１）Ｎ
　−　（　ｉ　−　：ｔ：、　Ｉ−キシカル小ニル　３
　）［ニルゾ１１ピル）　１ε Ｎ　　　Ｌ−７ｆルＡ１シカル小ニル−リジンｄ　、　
３　ｉ／、４，！Ｊ．６．７Ｊｌー・シヒドｌ−１　−
　ｆ　Ｌノ＋３．２．ｃｌピリジン　４　カ耐リボン酎
ｔ−１ｆル　ースーｊル３　、　３　４１、１−ヒト１
１　１ニシベノゾ１−リッツゾール２．１！ＩおＪ、び
トリー１ブルンノ一ン２　　ｔｎ（！　　の　Ｏ　℃　
（こ　冷　ＩＪＩ　　Ｌ　　／、：　）δ　ｃ内（こ　
ジ　シ　く）　ｌ’：Ｉ　　ｌ＼　１　シ　１し　ｍｊ ルポジイミド３．５）！ｌを加え、混合物４次いてＯ’
Ｃ　（１　１１．’ｔ　間、次イ”（、−　’４Ｅ　温
’（”　１　２　１１５　１．’，Ｉ　ＩＩＲＩ　＋゛
ｌ”、１　＜’Ｊ　、、９ｔ 過１すに、）８液を減ｌ１１・の蒸５ｔにＪ，す、Ｉに
耗）シ、残１１（１１）Ｊ　（ｊ　Ｍ　酸ｒ　’ｆシル
中こｌｌ’ｊ　’）入れ、１　０−”Ｎ　　ＩＩＧ　！
！、Ｋ　Ｉｔ　Ｃ　Ｏ　、　浴液おＪ．ヒホＣ　ｊｌｌ
’ｌ　＋Ｘ　（１　ｉ’ｊ　Ｌ／、Ｍ　ｏ　Ｓ　Ｏ４．
ＩＣ−乾！螢さく！、）欠い゛（−、ｐ発きりろ３，１
山状物をシリカートＣり１１ントグシノイ処理りる［浴
１１旨１々：ＭＡりにチル７・Ｎｌ＼（リン（　１　：
　１　）　ｌ　、。 ０、５・０　、　６　’，〕（１）　Ｒ　（顧を右（」
る１′イ（分を一イｈ　Ｍ＋１１’ｌｃりｎ　−Ｎ７　
１−グシーノイｌ　Ｈａｃｌ＋ｃｒｙ　　Ｎａｇｅｌ　
Ｊｌのボリゴシ）しくＰｏｌｙｇｏｓｉｌ　　）　６０
　−　２　：ｉ　４　０　：　１．二Ｊ、すＩＮ　Ｍ　
リジル、／ｎ−へ１リン（　ｉ　：　１　）をＩｌｌい
てｆｌ′１シｊ？１ろ。０．５６のＲ　（　１＋ｒ＋を
イ１１ろ留分はＮ−ＩＮ−（１（Ｓ）−Ｎ−ｌ−シ乃ル
ボニル−３フＩ−ルブｌ］ピル）　−１，−Ｎ　’　−
１−ブヂルΔ１シ乃ルボニル　リジルｌ　　４．！＋、
（５，７−７１−ラヒドＩｆ　−ｆｌ）［３，２，（Ｅ
＋ピリジン−４（Ｓ）　カルボン酸し一１ブル−１ス−
ｊル１，８Ｕを含イＩりる。 Ｃ）　　Ｎ　　［Ｎ　　（１（Ｓ）−［ｒ−キシカルボ
ニル−り，　（５．　７　　ｊ−ｌ−ラヒドｌ’ｌ　−
　ｆｌ−）１３．２−（７１ヒ゛リジン　４（Ｓ）−カ
ルボン＾り１１　１　−’Ｃ’　ｔ！’／　”＞　レタ
化合１ｖＪ１　、　Ｅ３　！／　’Ｅ　ＪＫ　Ａｔ　Ｎ
ｊ　中ノＩ　ＮＩｆ　Ｃ　！！　２　０　０　Ｉｊ＆　
中１．−　”ａ　ｉ’ａ　’ｌ’　３　０　’ｒ７　間
撹１’ｒＬ−Ｃ加えろ１，水＾１配を減ｊ１て゛留ムし
、残留物をイソゾ］１パノール／二りリジルて・処即し
、結晶法１か勺濾取し、洗Ｃ子し、次い′Ｃ乾燥さ口る
。標題の化合物の塩酸塩１．１ＬＪ（理論帛の８０％）
が１′１られる。 １、独白；１６２℃（分解）。 例２ Ｎ　　［Ｎ　　（１（Ｓ）　　カルボ−１シー３−ノ工
ール７ｒｌビル）−１　　〜リジルＩ−４．ｂ，６。 ７　ノ１〜ノヒド１１ーブ］ノｆ３，２ｃＪピリジン−
４（Ｓ〉−カルボン酸 ｎ）　　Ｎ−　ＩＮ−　（１　（Ｓ）　−　１　１−　
１−ジカルボニル３　ノ丁−ルゾロビル）　−　Ｌ　−
　Ｎ　　、−　１−ブブルＡ１ージノノルボニル　リジ
ル１’１．艷）、６。 ７−ｊトノヒト１］−チＩ−ノ［３，２ｃｌピリジン−
４（Ｓ）−／ノルポン耐メブル　■ースＪルジメｆル小
ルムノノミド／ｊ］−ラヒド１］フラン（１：１）・７
５〃β中のＮ−（１−１１へ１ジカルボニル−３　）］
ニニルーｆ１丁］ビル ブブルＡ４ジカルボニルーリジン １）、〔う、７　テトラヒト［’ｌ　−　Ｊ−　ｆ）［
３，２−ｃｌピリジン−４−カル−ボン醇メ’Ｊ）し　
ニスタル塩醇ｍ４．６ｇ、１−ヒドロＶジベンゾ１ーリ
アゾールご３．０６　ｇＪノよび１−り丁−ブルノノミ
ン５．　６　ｕｒｌの０℃に冷ＩＪ１シた溶（没にジシ
ク１１へ１ニシルカルボジー（ミド４．５Ｕを１１１１
え、て１成Ｊろ混合物をＯ　℃（’　１１１５間、次い
で室温で１　２　ｆｆ．ｉ問ｔＩＸ　ｉｆづる。政過（
粋に、溶液を減圧下の？Ａ光にＪ、りよ’Ｊ　１？ｉ　
シ、残留物を酢酸１　−／−　／Ｌ，　中Ｍ　取す入し
、１０−３Ｎ　　ＩＩｃｌ、Ｋ　ｌ　ｌ　Ｃ　０　３　
ｉ’２７　’／ｉ　ａ；　Ｊ．　’Ｃｆ　水−（：　順
次ｉλａ−シ、ＭｏＳ０４．１−で乾燥さＵ、次いで蒸
弁さＵる。油４人１υノをシリカゲル１でり１１ントグ
シフィＪ　１＋１＋　ｊＪろ１ン′ａ出液：耐耐二［ｆ
ル／「）　　へ１−リン（１：１）１．０．／ｌの１身
１１白をイ」１」るｎ１分を一享りに、＋１１）Ｉｃり
【］７トグラノイｌ　Ｈａｃｈｃｒｙ　　Ｎａｇｃｌン
ｌのボリゴシル（５　０　−　２５）４０１にＪ、り酢
酸ｌ−ｆル・′ｎ　−　／＼１リン（１：’ｌ）を用い
（　Ｌ’＋製ＩＪる。、０、３ε３の１＜ｒｌぽ１／！
−イｉ　＝Ｊろ沼分はＮ　　［Ｎ１１（Ｓ）−［１〜ｔ
ジノノルボニル−３　７１ニルプ〔１ビル）−１−Ｎ　
　−ｔ−、７ブル７Ｉ−１ジカルボニルリジル ノ１３，２−ｃＪピリジン　４（Ｓ）−カル−ボン酸メ
ｆールＩスーｊ−ル２　、　３　！／を含イ′ｉりる３
。 ｂ）　　Ｎ　　ｔＮ−　＜１　（Ｓ）　　ｈルボ−１シ
ー３３　ノ、１ニル−１１−、１１ニル）　−　Ｌ．、
　−　’）　シルｌ　−　Ａ　、　：）、　６。 ７　ラドうにド「１　ブ丁ノ１３．２−ｃｌピリジン−
４（Ｓ）−ノ」ルボン酸 ａ）で１’７られた化合物２，３Ｊをアｌー二１〜リル
２Ｏｄ中の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２威ととしに゛
窄渇で１２時間ｒｉ＋ｉ’りる。７　ｌ！ｌ−二ｌ〜リ
ルを減ｙ１で留ムし、水性残留物を酢酸［−プルで抽出
し、１Ｎ　　ｌｌｃｊ！で中和し、沈殿を濾取し、洗？
やし、次いで乾燥さぜるＵ　４！ｌられた結晶を氷酢酸
中１Ｎ＋１ｊ２２０ｄととｂに室温で’３０分間１′ｉ
２　１γ８りる。 ＰＩｌ酸（！減月で留ムし、残留物をイソＩＯパノール
／ニーｉルで・沈殿させ、吸引濾取し、次い（゛乾燥さ
ｕ６。標題（７）化合ＱｂＪ　１　、　４　６　！Ｊ　
（　理ＷＩｌ′Ｉ’７）　７　１％）が無色無定形粉末
の形（７　ｑ′１られる。 融＋：，Ｉ：　１　７　５〜１７８℃（分解）。 例３ Ｎ−　［Ｎ−　（１　（Ｓ）−二「１−キシノ」シボニ
ル−３３−フーＬニルブ［、］ビル）−Ｌ−リジル１−
４。 ：）、６．７−デ１〜ラヒド１１−ブ１ノ［２．３−Ｃ
１ピリジン−７（Ｓ）−カルボン酸 例１に記載のＪ、うにし−（、標題の化合物２，３ｑが
Ｎ−＜１−１１〜４ジカルボニル−３−）丁−ε ルブ［１ビル）−Ｌ−Ｎ　　−１−ブｆルＡ〜ジカルボ
ニルーリジン８．（′）’Ｊおよび４．５，６．’ｌ−
７ｈラヒドＴ、Ｉ　　ｆ−、Ｔノ１２，３　　ｃｌピリ
ジン−７−カルボン酸　【−ブブール　土スｊル６．６
！Ｊから工ｊｎ酸１ｎとして１１１られろ。 Ｎ−［Ｎ　　（１（Ｓ）−カルボ４シー３−７１ニルブ
［］ビル）　ｌ−リジル］　　／ｌ、５，６゜７−）−
１〜シヒド（１−ブー１−）ｒ２，３　（、ｌピリジン
　７（Ｓ）−カルボン＾り （禁題の化合１ｔ）Ｊｏ、９Ｕが例２に記載のとおりに
し−Ｃ１Ｎ−（１−１１−キシカルボニル−３−）１ε ニルブ１−１ピル）　−１，−Ｎ　　−ｔ−ゾｆルＡキ
シカルボニルーリジン４．４ＬｊおＪ、ひ４，５，６．
７ｊトラヒト］１−ブー１ノ［２，３［；１ピリジン−
７−カルボン醗メｆ−ル　］ス）−ル塩ＦＩｆｆｊｕ２
．３９がら二ｊｕ　Ｍ　ＩＦどしで（ｒ、１られろ。 １、ｉセＪ急：１７５℃（分解）。 （シ１１） Ｎ−ＩＮ　　（１（Ｓ）　　カルボ１シーｂ、６「ニル
ゾ［１ビル）−［リジル］２，３．４゜’−）−ｊ　ｌ
−フヒドロ−１１１ピリド１３，４ｂｊ（ンドール−３
（Ｓ）−カルリボン酌 Ｎ　　（１−１’ｌ・１ジカルボニル　３　）１ニルε ブ１１ヒ゛ル）−１−Ｎ　　−１ブ１ルＡ１ニジカルボ
ニルーリジン４．４ＵおＪ、び２．：’、、Ａ、０）１
−ノヒドｌ−１、１１１ピリド［３，／１ｂｌ　インド
ール− １ｔｐ２．７ｐから例２に記載（１’）　Ｊ、’）　Ｍ
　Ｌ　’Ｃ　Ｐ＋’．　Ｗ’Ａ　ノ化合物０．８ＬＪを
一．１！Ｍｌｌ！：Ｌ’（ｉ！ｌ。 融点：１８８℃（分解）。 例６ Ｎ−　［Ｎ−　（１　（Ｓ）−カルボ−１シー３３−フ
１ニルプロピル）−［−リジルｌ−Ａ．５．６。 ７−チトラヒド目　１日−イミダゾ（、Ａ．’．；−Ｃ
１ピリジン−６　（　Ｓ　＞−一カノしボン酸　　　−
Ｎ　　（１　−　Ｊ−１−　ｔ＝ニジカルボニルブ［」
ピル）−Ｌ−Ｎ’　　ｔ−−１ｆルＡ１−ジカルボニル
−リジン４．４ＵＪ＞よび４．５．６．７−チトラヒド
ｕ　　’ｉｌｌ　　イミダゾ１４．ｂ−ｃ］ピリジン−
６（Ｓ）−カルシボン酸メブル丁スアルＨＡ　ＭＪ’．
Ｑ２．２！Ｉから例２に記載のとおりにして、１２題の
化合１り＋２．３（Ｊを二塩酸塩として得る。 融点：　１　０　Ｅ）　’Ｃ　（分解）１。 Ｎ　　［Ｎ−　（１　（Ｓ）−カルボ１シー３３−フ■
−一ルブ［１ビル）−１−　　リジルｌ−４．’．ｒ．
Ｇ。 ７−ラートラヒド１１　　ブＬノｆ２．３−ｃｌピリジ
ン−５（Ｓ）−カ耐リボン酎 Ｎｉ１　　丁１ー１シカルボニＪレー３−フ−［ニノし
ε ）”１１ヒ′ル）　−　Ｌ．　−　Ｎ　　−、　ｔ　　
ブブールＡ１ージカルボニルーリジン１１．２！７おＪ
、び／１．　５）、　６．　７　−７１〜うじド［１−
ブーｈｔ）１２，３ｃｌピリジン−５−カルボン酸メブ
ル　ースノール塩耐１ｉ＝　６　、　０　！Ｊから１列
２に記載のとＪ５りにし゛（標題の化合や」１　−　５
　ｇヲ．−１２　Ｍ　ＩＦｊどＬ／　−Ｃ　ＩＩ　ル。 ）、１！貞：１７０″Ｃ（分解）。 例ε３ Ｎ−ＩＮ　　（１（Ｓ）−カルボ１シ　３−ノーーニル
ゾ［１ビル）−［−リジルｌ−／ｌ，ｂ，６。 ７−）“ｌ−シヒド［１−チ土）［３．２−Ｃｌピリジ
ン　６（Ｓ）−カルボンＰＩす Ｎ−（１−ＬＴＩ・１″ジノノルボール　；３　ソＩニ
ルε ブｆー．１ビＪし）−１−−Ｎ　　−ｔ−ブｆールＡヘ
シカル小ニル　リジンニー］　、　５　！Ｊ　ａ；　Ｊ
、び’１．　５．　Ｃ’ｓ．　７　　１１−ノヒド１．
１　−　’ｆ　ｒノー３，２にｌピリジン　０−ノノル
ボン酸メブル　］−スプル塩タル）漬；３１１がら（つ
１１２ｔこ，１己小又のどＪ，　り　ｌこしーＣビ’ｒ
’．　’ＮＪ　’）化合１勿０．ε３ｑへ−．　Ｉ！＝
　Ｍ　Ｊ！＋ｊとじー（ｊ！１ろ。 （、徨＋．’Ｘ　：　１　７　０’Ｃ　（分解）。 例９ Ｎ　−　ＬＮ−　（１　（Ｓ）−　＋−１１シカルボー
ル３３　フ［ニルプ目ビル）−１−−リジル１　−４。 ５、６．７ーーフ［・ラヒトローチＩ）１２．３Ｃ１ピ
リジン−５（８ひーカル−ボン酸ーーーーーーＮ−（１
−１１１−ジカルボニル− ε ブ［１ビル）　、＋．　−、　Ｎ　　−　ｔ−ブ升ルＡ
　、１：シカルボ−ルーリジンε３．６９Ｊ３Ｊ、ひＩ
ｌ、　ｂ、　（５，７−ｊ−ト）じド１−１−ｆ−■−
ノー２．３ｃ１ピリジン　５（Ｓ）　　カル小ン耐　ｌ
　ブｆ−ル　１ス−チル０゜（５’、Ｊから例１に記載
のと、１３す（こしで標題の化合物２０９を一二見、Ｙ
醗塙どしく１１１ろ１゜ｔ、Ｎｌ！　１．’ｊ、　：　
１０６〜１０９°に１゜例１Ｏ Ｎ−ｊＮ　　（１（Ｓ）　　カル小１シー３３　ノーー
ルゾ［１ビル）　１　リジル１４．ｂ、（５゜７−−、
ｒｌ−レヒドｌ）　ブ土ノｔ３．２−（ｌピリジン−６
（Ｓ）−カルボンｒ書 １刊１ａ）ｌごにＩＩるＪ、−為にしＣ（゛（ら１シ！
、二Ｎ　（１−＜Ｒ，Ｓ）　　−ｒｌ〜１シカル小−ル
−３−ノ■ニルε ；ｒ　ＩＩ　ｌごル）１−Ｎ　　−第３　”’７　（ル
Δ１−シカルホ−ル−リシンを・耐酸１−（ル中に取り
人ｔ）、無水ジＩＪル４−）ルどｌＩｌ含Ｊる。−・イ
にの間に沈殿した結晶を濾取し、乾燥さｎ６．、　Ｎ　
−（１（Ｓ）　−、Ｙｌ−１ジカルボニル−３−フ−［
ニルブ１１ビ′ル　２（Ｓ）Ｎ’−−第３ブブルＡ１シ
カルボニル−リジ゛ンか無色結晶の形で理論１ｄの約６
０　％の収挿Ｘ−Ｃ１＋１られる４゜ この化合物・１．４！Ｉを例２（こ記載のと、（ｊす（
、−シー（１１、り、　６．　７　　ノトノヒド１１−
−１−１−ノ１；３゜２−Ｃ１ピリジン　６〈Ｓ）−カ
ルリボン酸メーＪルｌス）ルｌＴ轟酸塩２．２ｇと反応
さｌｊる。このＩＪ法から出Ｒシー（、（！ｌられた（
１成１りｊ　１．１シリＪノグルＩＣ酎酎１　ｊル／′
［）　　へ１−リン（１：１）を用い（−ｆ＋“１製す
る。Ｎ　　ＩＮ　　（１（Ｓ）　　１１−Ｉシカル小ニ
ル−３ノ１−ニルゾ（］ビル　し−リジル１　・１゜！
−）　、　Ｃ＋、　　７−　ｊｔ・ノヒドＬ、ｌ　−Ｊ
’　ｌｊｔ３．２ＣＩしりシン−（ｉ　（：’＋　）　
　カルボン耐メｆ）し　４ス１ル′、）、２　’、Ｊ　
（１！ｌ’−Ｑ　）Ｉｓ　（１）　（’ｒ　４　’Ｘ＋
　）カ５Ａ（色１１１１　状＞’Ｑｌ　（ハＩＩ；−（
（！１られろ。こ１７）化合物をＩＪ１２ｔ））Ｌこ記
載のとおシ）にし０哀１．Ｌ）さけ、標題の化合１ルノ
３．０！／（理論Ｉ−＋７）　７５％）を（１１ろ９゜ 融１．’、ｌ：　１７０°Ｃ（分解）。 （シ１］］ Ｎ　　［Ｎ−（１（Ｓ）−カルボ−１シー３−ノ１ニル
ブ１］ビル〉　１　リジルｌ　　４．５．（”＋。 ７　　ｊｌ−ノヒド（１−ｙ二し〕［３，２−にｌビリ
例１０に記載のどおりにしく、Ｎ−（１（Ｓ）■１・１
−シノノルホニル−３３ノー−−ルブ［Ｊビル）１−Ｎ
’−第３ブーｆルＡ−１ジカルボニル　リジン２．２Ｊ
および’ｌ、５．６．７−　ｒｈラヒドロブ土ソノ１３
２−ｃｌピリジン−（”＞　（１＜）−カルボン酸メア
ル　ｌス）−ルー２２醒塩１．’ｌ？から標’Ｍ　（１
）　ｉｔ’、含１）ｌ　’ｌ　、　７１　ＩＪかｊｊｊ
ｊ色し１０品の形−（−ｔｌ、ＩＪ　ｊｌｌ、されル、
。 例１２ Ｎ　　ＩＮ（１（Ｓ）　　カルボ１シ　；３−ノ土ε 一ルゾ１１ピル）ｌ−Ｎ　　　第３３１ｆルＡ−１シカ
ルホ一ル−リジルｌ　−／１．！１．６．７　７−］−
ノｌニド＋＋−ｆｉ／１３．２　　（ｌじリン・ン　６
（Ｓ　）−カル・１く二／酸 １ζ１１０に記小父のとおシー）（こしく１゛１られ１
．：Ｎ−４Ｎ（１＜Ｓ）−’ｃｌ−ｌジカルボニルー３
−ノー−ニル−’　ｒ＋　ヒル）　−１−Ｎ　ｃ−ｍ　
３　フ’ｆ　ルＡ　：ｌ　シｈ　ル小ニル−リジル］　
−４，５，（ｉ、　　７　　）−ｌ・ノヒド＋１ｙ丁ノ
［３，２Ｇ］ヒ゛″リジン−６（Ｓ）−力ルノドンｈづ
メ”ｆ　）し　ニス−１ルー、ε３！Ｉをアビｌへ二１
−リル／ＩＮ水酸化ノ１ヘリウｌＸ渚８シ（１：１）６
０メ中（゛全Ｃ晶に、１３いＺ　１２　＋１’＋　１７
’ｌｌ　ｊｔ２１Ｙ　Ｊる。アレｉ・トリルを留１１シ
、水性残留１カを酢酸［チルで１１１１出し、１Ｎ　　
ＩＩＣ，！’（−中和し、沈殿した結晶を濾取し、ジ丁
デル−［−デルて洗どｐし、次いで乾燥させる４、無色
結晶６　、２　’ｊ　（１’ｌ’　４Ｑ　ｉｆ＋　（１
）　９０　’Ｘ＋　）　カＩ！ｉ　ラれる。。 融点：　’１２３”　１２５”Ｃ。 例′１３３ α− Ｎ　　ＩＮ　　　（１（Ｓ）　　カルボ１シ　Ｊ′Ｉ　
　ノ１−ルアｒｌビル＞−１−りＮ”’−第：ｘ　Ｊ、
ｒルア１１シカルボールグ１ｊシル）　リジル］　　、
１．！＋。 に、　　７　１１ノｅｌ；ｔ−＋　−Ｊ　＋−ノ［ｙ３
−　２−　＜：　ｊし゛リジン　６（ＲｌＳ）　ノノル
ボン酸ａｌ　　Ｎ’−ベンシルＡ〜シ力ルボール　Ｎ’
−−（第３ゾヂルＡ１ジカルボニルグリシン）ｌ−−リ
ジン Ｎｏ−ベンジルΔ〜ジカルボニル− ９　＜ｌ、第３ブｆルＡ−１−ジカルボニルグリシン（
）ＬＪ．ｌ−リＪ−チルアミン３３．２ＬＪ、１−じド
＋１　−％ーシベンゾトす）ノゾール／１．！ＥＪお，
」、びＮ．Ｎ’−ジシクＤ　／＼１−ジルカル ａ７１　４　　１　＋１　　１−　／　　［）Ｍ　　ｌ
　　　（　　７　　：　　３　　）　　’ｌ　　０　　
０＋＋ｆ　中　Ｃ−　　（）に （、、二おい（’　１　１１．’１間、汐（い（全１：
１晶（、−おい５−＋シ（こわＩり撹拌りる。尿素を濾
ムしノご後（こ、＋Ｉ＋’．含物を魚梵ｉ１力れ１１シ
、残１イ（　１１７ｔ　（！耐酸１ｆル中に取（′〕入
れ、飽和ｆ＜　Ｉｔ　’Ｓ＞　０　４溶液て゛抽出し、
水Ｃ洗どエージ、ＭすＳ　０　４　、ｌ　”乾燥さ１４
、次い（゛減り］ｌ十に熱弁詣１＋゛ｉさｊ）る。残留
１ｂノ４シリカゲル１τ塩化メ−ｙシンＣ１酸１’　ｆ
ル　メタノール（　’Ｉ　Ｏ　：　’ｌ　：　＋　）う
−用い−（りＩＮントグラノイ処理りろ１、１２．Ｅ）
！７（理論１［１の１　（、）　０ヅ，）かｊｊｊＸ色
浦状１勿の形（−’　ｉ’．Ｉ　’：’＋れ＜）１３Ｌ
＋）　　Ｎ−　ＩＮ　　−　（’１　（３’ｉ）　　■
．ｌー．１ーシカルボーε ルー３−ツー１−ニルプ［］ヒ′ル）−Ｎ−（第３ノブ
ルＡ１シカルホニルグリシン）−　Ｌ−リジンａ　）　
”（’　ｉ”ｔられた化合１？＋　１　２．　　５〕！
１をメタノール１５　０　ｍＱ中でパラツウ１８−木炭
１．４！Ｊを用いて水２；添＋＋ｕ　ｔＪる。水メ・、
の９部が吸収された後に、触媒をルー、１ノ、濾液を熱
弁乾燥さける，、残留物を一１ツノ、ノール、′水（１
：１）２３Ｏｄ中の２７１〜ニソ−４−−ノＩニル酪＾
クニ［プル　Ｉ−スラル３１．　５’Ｊお４」、ひジノ
′）小ウメ・、水素化ノトリウム４．７Ｕとどしく．二
゛ダ？ｊＩΔＣ゛４　１１．’＋間１’ｉ２　１１’づ
る，Ｉクノールを６又Ｉｆ　’（）イ（）、し、水溶液
の回を玲いＩＮＩｉ晶酪Ｃ３．ｉ）ｌこ調整りろ、、耐
酸１１ル（゛抽出し、集めた耐酸１１ル相をＭ　（ｌ　
Ｓ　Ｏ　４十で乾燥さけ、次い（゛熱弁、）：３λ１１
・１・１ろ。ｆ＜Ｆ）　１ε３カツ１１り１１７１ヘゲ
ジノへ用いＣ１１３ＣＮ／水（８０：２０１ｃ溶出して
ジン′スｊしＡ−Ｎ／−を分囚ｌさｕ　、Ｅ）、Ｓ　　
ＩＪ’ｅ　（１　（木４ｓＩを１−″る、、この生成物
を一例２（こ記載のどｄ３す（ごし０反：、）、ｙさけ
て）　Ｉｌｌ：題の化合１りＩ　’Ｊ　（’ｌる。 ｔＡ１！　＋．’．：　：　１　３　７　”Ｃ　。 例１４（１〕法ｂ） α　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　εＱ）　　Ｎ　　−ベンシルＡ　
Ｉ−シフＪＬ小ｆｆ−ＪＬ＋　　Ｎ　　−　１−ブブル
Ａー１ジカルボニル　１　リジル　１　−スビノーシン
　メｆ−ル　［スノル α　　　　　　　　　　　　　　　ε Ｎ−ベンジル４〜シカル小ニル−Ｎ−、−ｔ−１プルＡ
−１ジカルボニル− Ｌ−スピノシン　メｆ−ル　１スフル塩１酎鳴’ｌ　、
’３　０ｍ９、ジシク１−１へ１ジルカルボジイミド４
　５　６　ＭＵ、１−ヒト［Ｊｔニジベンゾ１−りジノ
ゾール２７（ＣＬＪＪ〕、］びトリーチールアミン２　
０　０　ｌｉｔりをｊ？、−水ラメ１ルホルパノ′ミド
１　りｍ！！中で・至（品においＣ　２　＋１．’１間
撹＋１’　ｊＪる，。 ｉｉａ合１ｂｉＫｔｌＳＯ　　溶液、ＮａｌｌＣＯ３溶
液おＪ、ひ水で一ｉれぞれ２同洗どｐし、Ｍす３３０４
Ｆで乾燥さＵ、次いて・減ｆ［Ｃ−；、へ発濶縮づる。 無色油状’４９３　Ｂ７　０　ＩｊＩ！／　（理論）ｄ
の８　０　’Ｘ，　）が（１１られろ。 ＩＩ）　　Ｎ　　−４−７ブルＡ１シカル小ニル−１−
リシル−ｌ−−スビプシン　メブール　コースｊル１１
）で’　（！ｌ　’５れた化合物（３　７　０　１＋１
！７をメタノール２０Ｉｌｌｐ中（バレジウｌ＼−木炭
１００ｍｙを用イ゛（水Ｍ　添Ｉｎしする．１水木の全
部が吸１１’＆された（Ｑに触媒を直入し、濾液を（開
綿乾燥さける，。 ｃｌ　　Ｎ　−　［Ｎ−＜１　（Ｒ．　Ｓ）　　　１１
〜＼シカルボε ニル−３　フェニルブ］Ｉビル）　Ｎ　−１−ブｆルＡ
−髪シカルボニル シン　メブル　ースーｊル ■ークノール５Ｉｎｆ！中のシアノホウメ，水メ・、化
ノー・リウ１％　３　０　０　ｍ！Ｊの溶液をＸＩクノ
ール１　０ｔｒ＋１！中のｌ）　ｌ　−Ｃ（１１られた
化合物６　５　０　ｍ！７おＪ、び２−Ａ　１’／−／
１−）“■ニル酪酸−１デル　］スｊル１．Ｇ５！Ｊに
ン凶］・し−（力Ｉｆ　エ？．）。ｄａ　０　１’ｌｌ
　ｋ：　Ｍ　Ｉ−１　−Ｃ・：ｂ．　Ｒ　；ＩＪ　Ｊｌ
ｒｉ　Ｌ／、残ｆＩｆ　’ＩｂＪ＠　ｑ’　ｐ　Ｉ−’
ｆ−　）’ｖ　中ニ取す人４’ｔ、Ｉ　Ｏ−”Ｎ　　Ｉ
Ｉｃ　Ｑ　にｊ、び水−（・洗浄（Ｊろ。Ｍ　’ＩＪ　
Ｓ　０　４　−１　”（’　（’乾燥さｔ＋　／．Ｌ　
＋ｔ：に、混合物を減ｙ１で蒸ざト２さｔ！、面状残留
物をシリカゲル１−てり［］７トグラノイｌｌ　ＩＩＩ
！づる［溶出：ａ　：Ｉｌｌ１酸−！ープル／［１１＼
１リン（　１　：　’１　）　Ｉ　、　Ｒ　（　Ｗ＋＝
０．６。無色曲状物７７０１１１１りが１１１られ〈シ
．１＋Ｉ）　　Ｎ−　ＩＮ−　（１　（Ｒ，Ｓ）　　−
カルポルシー；３ノー１ールゾ１１ビル）−１　リシル
１　１　　人ピノシン 例２【ご記載のとおり（ごし−（　、　ｃ）−（ｉｔｌ
　６れＩ、二ＩＬ１１１Ｄｒ　７　７　０　ｍ！／から
Ｉ功ＩＩ，’，のＩＩ′．合１ｂｌ　（：　２　ｏ　ｍ
ａｒ　／＋＼−Ｔ　＋：＝　ｐ＜　’．．’＋の形で１
１ンられる，。 融熱：　’−）５　’Ｃ：　＊ 例１５（Ｉ）法ａ） Ｎ　　［Ｎ−（１（Ｒ．Ｓ）−＋１〜（シカル小ールー
３ーノー二Ｊレブ［］ビル）−Ｎ＝　　ｌ，　　ｆｆル
Ａ１シカルホニル　ー　リジルー−スＬ−’　Ｊ　：、
・ン　メｙル　１スｊル ε Ｎ　　　Ｌ−ゾヂルＡ１ジノノルボニル−１　−リジル
ーｌ　スピノシン　メｆ）Ｌｌ　、Ｉ）、ツル２．０！
Ｊ（Ｊを２−７ｆ、ｌ［４）Ｌ−ル酪Ｐ１！２１Ｊル　
１−スノー　ル　コ　、　　　３　６　９　　Ｊ’ｊＪ
、び炭　酎　ノ　１・　リ　・シ　ノ、ｂ３０”Ｆ　　
ととらに１〜リ−ノルＡルエタノール：＞　ＯｍＱ中で
′ｇ温において−８２にわたり撹拌する。１ヘリノルΔ
ル丁クノールを滅Ｆ１−で除ムし、残照１１＋　＜＝　
Ｍ醒り升ル申１ご取り入れ、１Ｏ−３Ｎ　　）目〕ｌお
Ｊ、び水て゛洗浄し・、ＭすＳｏ　４．１．、−、−（
−乾燥さけ、次い−（゛減Ｉｔ　′ｃ魚介濶縮りる。、
油状残留１り１をシリカゲル１（＾１酎１フル７／［）
　へ１リン（１：１）４用いＣり１１７トグラフイ　シ
１１１甲　リ　る　１、　Ｉ＜　　ｒ　　−・　０．　
　６．　２．　　２　　ラＪ　が　）県（！２　泪１１
人物の形（−４’ｌられる。 １′＋１・へｌ！　’シ“」閘 １１）（又童Ｑｉ 錠剤芯１個は下記の成分を含イｉ’Ｊる：Ｔｔ　ＬＩＴ
　ｌ；ｌ’ｌ　求’７）　鞘１１１］第１１ｒｉ　ニ記
載の４１１竹１ｂ＋　？’ｊ　　　　　　　　２０　、
　Ｏｍ’ＪＩＩ、　　れ’＋　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
００．０　　ｍ！１１−ウＬｌ１１シーｊ−＞ブ＞　　
　　　７！ｒ、０＃Ｆｆぜラチン　　　　　　　　　　
　　３．ＯｖｔスＪ）′リン酸１ノグネシウｌＸ　−、
、２，」ｊ２００　、　ＯＩＩ＋！／ ｈ　２人　； Ｔ＋’ｌ性物ｒｔ　ト乳ｔｔ’＋　Ｊｊ　Ｊ、（Ｊ　ｌ
”）　’Ｅ　［］−１シー＞”　ンフン（！：の混合物
を１０　’、λｒｌ巳−）ｆン水溶液により１　ｍｍメ
ツシーｌ＼１法のにＩ１１ご通して顆粒化し、次いて／
Ｉ　Ｏ’Ｃで乾燥さ１色、ｐ＋　＋、ｕ篩に通り。この
Ｊ、うにしく（１１られた顆ｌＩ′７ｓ。ス）ノ′リン
酸マグネシウムと混合し、次いて”ＩＩＩＩ１Ｊる３、
ノ１成・Ｊる。ピ、を常法で・糖、−醇化ブタン、タル
クＪ’５　Ｊ、びノ′ラビ＼ノゴ１１の水性懸温々の適
用にＪ、り被覆（ＡでＩＩろ。（１−１げられＩＪ被も
〕錠剤は畜１］つｒ　ＩＰ；　＜　、。 ｂ）錠剤 １’Ｉ　ｉｌ’ｌ晶求の請求第１１（Ｉに記Ｍ　１７）
　活ｔ’Ｉ　１１４　’＋”ｉ　　　　　　　　！〕０
　、０　ｍ１＝ＦＬ糖　　　　　　　　　　　　　１０
０．０ｍｇ１ヘウし１］」シ　デンプン　　　　７０　
、　（−）　ｍＬＪｉ’ｌ　ｉｎ　ＰＩ　デンプン　　
　　　　　　　７．Ｏｍ！Ｉス−）アリン酸マグネシウ
ｌｘ　　　　　３．０ｍｑ２３０．０ｍｇ ノｊ　ン人　゛ 活性物￥１Ｊ３よびスｊノ′リン酸マグネシウムを司ン
８ゼ１ｊ゛ンブンの水溶ｉ　Ｃ−１！ｆｉ亨Ｑ（こし、
この題ｌ◇４乾燥さけ、次いで′１シ糖ＪｊＪ、ひトつ
し「に」シｆンブンど１や２に混合りる。混合物を次い
（・１１縮して、６錠が活性物′ζｔ　１００　ｍｑを
含イｊりる２　３０　ｍ９　’ｌｉ　ｌｉ３の錠剤を形
成りる。 ｃｌ　　Ｄ山 Ｆ　１＋′ｌ　＋ｉｌ′ｉ求の範囲第’ｌ　ＩＩ！　ｉ
こ記載の話す〕Ｉ物Ｙ’Ｊ　　　　　　　　１０　、０
１＋１！／丁クノールｊ′ミン　　　　　　　６０．Ｏ
ｍ！７ｊｎ化−）　ｌ−’Ｊ　ラム　　　　　　　　２
０．Ｏｍ！！！、へ１で１水　　　　　　　　　仝；ｄ
を２１１１１！にり−ろｆ１’＋ｈ法： （＋［＋　４’ｌ　１！７ｒ　’ｔ’ｉおＪ、　（ｊ　
ｆｌｉｔ形＾Ｉｆ　’ｒ　ｆｃ、　’ｔ＞　％　ｉ１’
１（１）　Ａ’ｓ留水（コ溶ＷＭ’　Ｌ、次い−（・心
安ｉ′１１の水を加えＣ所′７７のθ）プ１αにりろ１
．死Ｔ液を肪過し、２０　ｍＱ−３’ンノ′ルに無菌条
ｆ′ｉ下に移ｉｔ’　、、　ノノンゾルを殺菌し、密封
・ノる。各アンプルはｌｉ’ｌ　Ｍ物Ｓ”ｊ　：）Ｏｍ
！Ｊを含イ」ツル。 （１１ツノ　ゾ　ｔ！ルｌ’＋’１ １！Ｉ　　ＬＩＴ　　＋−清　ンにの　９Ｃ３１用第　
１　１（ｉ　に記載の活＋’ｌ物負　　　　　　　２０
．Ｏ〃＋！／ｊ？Ｌ糖　　　　　　　　　　　　２３０
　、０１７１９トウしＬｌ　’ｌシノンブン　　　　　
　／１０．０■　゛タルク　　　　　　　　　　　　　
１０　、　Ｏｍｑ３００　、　（）７１ｆｆ 方　２人　： 活ｔＩＩ物ｖ１、・ＰＬ　糖に　Ｊ、ヒｌ−’／　Ｌ　
ＩＩ　１　シＪ−／　７　）　’！う１シ・ノ”ミキリ
ー（、次いＣ扮も１′）幾でルシ合りろ＋＋　１１．、
、合１１７１をミ１リーにしこし、タルクど充分に混合
し、次いＣ１７Ｊ！　’ｔ’ｉ　１２シｆ−ンノノルル
中（、ニ）１賊的（二光１ｉ・ｊぐＣ１Ｃ）ｊ件至 ’Ｇｌ　ｌ＋’ｌ晶求の請求第１１＋“１に記載の活性
物’ｊＴ　　　　　　　　　Ｏ，１！１力力Ａ脂（氷＋
：、：　：　３　（５〜・３７°Ｃ）　　１．６！／カ
ルナウバ　１ノツクス　　　　　　０．１！／１　、８
　ｒｔ 方法： 力力Ａ脂１１ｊ　Ｊ、ひカルレノ・シバ　ワックスをＬ
ｉｌ！ｈ’ｓ’　Ｌ、光分に７１４合し、４５　℃Ｉご
ｔ１’＋　７Ｊｌりる。微粉来秋の：馬ｆｉ物′Ｃ′１
をこの塊の中に１１１’ｌ’　Ｌ　１．ρがら加える。 １１コ合物を次いで適当／ｉ　・Ｊ払の（・ηかに冷Ｊ
」１シた坐桑ｊ１゛１中に注入し、冷７ＪＩさける。 代理人　浅　　（・・１　　　皓

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＾１は水素または場合によりフェニルで置換さ
   れていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わし； Ｒ＾２は水素または場合によりフェニルで置換されてい
   てもよい１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
   し； Ｒ＾３は水素、末端位置にアミノ基またはフェニル環を
   有していてもよい１〜７個の炭素原子を有するアルキル
   基または基Ｒ＾４−ＣＯ（ここでＲ＾４はＷ＝ＮＨの場
   合にはα位置にアミノ基を有することができる１〜５個
   の炭素原子を有するアルキル基である）を表わし； Ｗは酸素、イオウまたはＮＨ基を表わし； ｎおよびｍはそれぞれゼロ、１または２を表わすが、ｎ
   とｍとの合計は１または２であり；ｋは１、２、３また
   は４を表わし； Ｘ、ＹおよびＺは酸素、イオウ、ＮＲ＾５、ＣＲ＾６、
   ＣＨＲ＾６、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を表わすが、Ｘ、Ｙ
   、および７の中の一つだけがＯ、Ｓ、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ を表わすことができおよび基Ｘ、ＹおよびＺの中の一つ
   または二つはＮＲ＾５を表わすことができる（ここでＲ
   ＾５は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   基を表わし；そしてＲ＾６は水素を表わすか、または隣
   接して存在する基と一緒になつてフェニル環を表わす）
   ］ で示される新規なアミノ酸誘導体およびその塩。
2. （２）式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中Ｒ＾２およびＲ＾３は前記定義のとおりであり；
   ｍは１または２を表わし； ｎはゼロまたは１を表わすが、ｍとｎとの合計は２に等
   しく； Ａは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ＿１）、▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ａ＿２）または▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ａ＿３）の一つを表わすが
   、基Ａ＿１、Ａ＿２およびＡ＿３はどちらの側でも環Ｂ
   に結合することができ；そしてＲ＾５は前記定義のとお
   りである］ で示される化合物である特許請求の範囲第１項の化合物
   。
3. （３）式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ［式中Ｒ＾２′はＨまたはＣ＿１＿〜＿４アルキルを表
   わし；Ｒ＾３′はＨまたはＣＯＲ＾４（ここでＲ＾４は
   前記定義のとおりである）を表わし；ｍは１または２を
   表わし；ｎはゼロまたは１を表わすが、ｍ＋ｎの合計は
   ２に等しく；そしてＡ′は基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ＿１）、▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ａ＿２′）または▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ａ＿３′）の一つである
   が、基Ａ＿１、Ａ＿２′、Ａ＿３′はどちらの側でも環
   Ｂに結合することができる］ で示される化合物である特許請求の範囲第１項の化合物
   。
4. （４）全部の不斉中心がＬ−形で存在する特許請求の範
   囲第１項、第２項または第３項のいづれか一つの化合物
   。
5. （５）Ｎ−［Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
   −フェニルプロピル）−Ｌ−リジル］−４，５，６，７
   −テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４（
   Ｓ）−カルボン酸である特許請求の範囲第１項の化合物
   。
6. （６）Ｎ−［Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
   −フェニルプロピル）−Ｌ−リジル］−４，５，６，７
   −テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（
   Ｓ）−カルボン酸である特許請求の範囲第１項の化合物
   。
7. （７）Ｎ−［Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニ
   ルプロピル）−Ｌ−リジル］−４，５，６，７−テトラ
   ヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５（Ｓ）−カ
   ルボン酸である特許請求の範囲第１項の化合物。
8. （８）Ｎ−［Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニ
   ルプロピル）−Ｌ−リジル］−４，５，６，７−テトラ
   ヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン　６（Ｓ）−カ
   ルボン酸である特許請求の範囲第１項の化合物。
9. （９）Ｎ−［Ｎ−（１（Ｓ）−カルボエトキシ−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｌ−リジル］−４，５，６，７−テ
   トラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（Ｓ）
   −カルボン酸である特許請求の範囲第１項の化合物。
10. （１０）Ｎ−［Ｎ−（１（Ｓ）−カルボエトキシ−３−
    フェニルプロピル）−Ｌ−リジル］−４，５，６，７−
    テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６（Ｓ
    ）−カルボン酸である特許請求の範囲第１項の化合物。
11. （１１）Ｎ−［Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェ
    ニルプロピル）−Ｌ−リジル］−４，５，６，７−テト
    ラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６（Ｒ）−
    カルボン酸である特許請求の範囲第１項の化合物。
12. （１２）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＾１は水素または場合によりフェニルで置換さ
    れていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
    を表わし； Ｒ＾２は水素または場合によりフェニルで置換されてい
    てもよい１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し； Ｒ＾３は水素、末端位置にアミノ基またはフェニル環を
    有することができる１〜７個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、または基Ｒ＾４−ＣＯ−（ここでＲ＾４はＷ＝Ｎ
    Ｈの場合にはα位置にアミノ基を有することができる、
    １〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）表わ
    し；Ｗは酸素、イオウまたはＮ目基を表わし；ｎおよび
    ｍはそれぞれゼロ、１または２を表わすが、ｎとｍとの
    合計は１または２であり；ｋは１、２、３または４を表
    わし；Ｘ、ＹおよびＺは酸素、イオウ、 ＮＲ＾５、ＣＲ＾６、ＣＨＲ＾６、▲数式、化学式、表
    等があります▼または▲数式、化学式、表等があります
    ▼を表わすが、Ｘ、ＹおよびＺ基のうち一つだけがＯ、
    Ｓ、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を表わすことができ
    、そして基Ｘ、ＹおよびＺの中の一つまたは二つはＮＲ
    ＾５を表わすことができる（ここでＲ＾５は水素または
    １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、そし
    てＲ＾６は水素を表わすか、または隣接して存在する基
    と一緒になつてフェニル環を表わす）］で示される新規
    なアミノ酸誘導体およびその塩の製造方法であつて、 ａ）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物を一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物と反応させる［上記各式中、Ｔは求核
    的に交換できる基を表わしそしてＵはアミノ基を表わす
    か、あるいはこれとは逆に、Ｔはアミノ基を表わし、そ
    してＵは求核的に交換できる基を表わし；Ｒ＾７は水素
    、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ベンジル基
    またはトリメチルシリル基を表わし；Ｒ＾８はＲ＾３と
    同じ意味を有するか、またはＷが−ＮＨを表わすか、ま
    たは、Ｗが−Ｓ−を表わしそしてＲ＾３が−Ｈを表わす
    場合には、Ｒ＾８はまた保護基、第３ブチルオキシカル
    ボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオルメチルオ
    キシカルボニル、ベンジルまたはトリチル基を表わし；
    そして基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｗ、ｋ、ｎ、ｍ、Ｘ
    、ＹおよびＺは前記定義のとおりである］；あるいは ｂ）一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は前記定義のとおりである）
    で示されるα−オキソカルボン酸誘導体をａ）に前記さ
    れている一般式IIのアミノ酸化合物（式中Ｔ＝ＮＨ＿２
    ）と反応させて、相当するイミン化合物を生成させ、生
    成物を次いで還元する； あるいは ｃ）一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｗおよびｋは前記定義
    のとおりである）で示される化合物を一般式VI▲数式、
    化学式、表等があります▼（VI） （式中基Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは前記定義のとおりで
    ある）で示されるアミノ酸化合物と、または一般式VIの
    化合物のエステル（式中−ＣＯＯＨの代りに−ＣＯＯＲ
    ＾７を有する）と縮合させる；但しＷ＝ＮＨおよびＷ＝
    ＳでありそしてＲ＿３＝Ｈの場合には、この水素原子は
    保護基Ｒ＾８の一つにより置き換えねばならず；次いで
    所望により、このようにして得られた一般式 I の目的
    生成物を常法により塩に変換する； ことを特徴とする製造方法。
13. （１３）活性成分として、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＾１は水素または場合によりフェニルで置換さ
    れていてもよい１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
    を表わし；Ｒ＾２は水素または場合によりフェニルで置
    換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わし；Ｒ＾３は水素、末端位置にアミノ基また
    はフェニル基を有することができる１〜７個の炭素原子
    を有するアルキル基、または基Ｒ＾４−ＣＯ−（ここで
    Ｒ＾４はＷ＝ＮＨの場合にはα位置にアミノ基を有する
    ことができる１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を
    表わす）を表わし；Ｗは酸素、イオウまたはＮＨ基を表
    わし；ｎおよびｍはそれぞれゼロ、１または２であるが
    、ｎとｍとの合計は１または２であり；ｋは１、２、３
    または４を表わし；Ｘ、ＹおよびＺは酸素、イオウ、Ｎ
    Ｒ＾５、ＣＲ＾６、ＣＨＲ＾６、▲数式、化学式、表等
    があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼
    を表 わすが、Ｘ、ＹおよびＺ基の中の一つだけが、Ｏ、Ｓ、
    ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼を表わすこ とができ、そして基Ｘ、ＹおよびＺの中の一つまたは二
    つはＮＲ＾５を表わすことができる（ここでＲ＾５は水
    素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、そしてＲ＾６は水素を表わすか、または隣接して存
    在する基と一緒になつてフェニル環を表わす）］で示さ
    れる化合物あるいはその塩の一種または二種以上を慣用
    の賦形剤および（または）担体と組合せて含有する医薬
    組成物。
14. （１４）活性成分として一般式 I の化合物またはその
    塩の一種または二種以上を既知の塩分排泄剤あるいは利
    尿剤および（または）抗高血圧剤と混合して含有する特
    許請求の範囲第１３項の医薬組成物。