HU196434B - Process for production of derivatives of new n-alkylized dipeptid i medical preparatives containing these substances - Google Patents

Process for production of derivatives of new n-alkylized dipeptid i medical preparatives containing these substances Download PDF

Info

Publication number
HU196434B
HU196434B HU863645A HU364586A HU196434B HU 196434 B HU196434 B HU 196434B HU 863645 A HU863645 A HU 863645A HU 364586 A HU364586 A HU 364586A HU 196434 B HU196434 B HU 196434B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carboxylic acid
phenylpropyl
pyridine
lysyl
Prior art date
Application number
HU863645A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42505A (en
Inventor
Gerd Schnorrenberg
Walter Loesel
Wolfram Gaida
Dietrich Arndts
Otto Roos
Ingrid Wiedermann
Wolfgang Hoefke
Ilse Streller
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT42505A publication Critical patent/HUT42505A/hu
Publication of HU196434B publication Critical patent/HU196434B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új N-alkilezett dipeptid-származékok és savaddíciós sóik, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények elóáUitására.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű új vegyületek és savaddíciós sóik előállítása képezi; a képletben
Rl fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy egy R4-CO- általános képletű csoport, amelyben R4 1-5 szénatomos alkilcsoport,
W iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 1 vagy 2, de összegük 2,
K értéke 4,
X, Y és Z ΙΑι), (A2) vagy (Aj) képletű gyűrűt alkot, és a csillagok aszimmetrikus szénatomot jelölnek.
A találmány szerint előállított új vegyületek általában több aszimmetriacentruraot tartalmaznak és igy mint diasztereomerek vagy racemátjaik, illetve racém keverékeik alakjában lehetnek jelen. A találmány szerinti eljárás a racém keverékek és az egyes diasztereomerek elóáUitására is vonatkozik. Előnyösek azok a diasztereomerek, amelyeknél a központi és az Rí csoporttal szomszédos aszimmetriacentrum S-konfigurációjú. A nitrogéntartalmú heterociklusos csoporthoz kapcsolódó aszimmetriacentrum emellett lehet mind R-, mind S-konfigurációban. A sztereokémiái helyzetnek ebben az aszimmetriacentrumban végzett változtatásával a vegyületek hatásprofiljai a vérnyomáscsökkentő hatást és/vagy a szívre gyakorolt védőhatást tekintve befolyásolhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek jelen lehetnek belső sók formájában vagy - ha szabad karboxicsoportok vannak jelen - akkor mint alkáli- vagy földalkálisók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók és aminokkal, igy trimetil-aminnal vagy diciklohexil-aminnal képezett, fiziológiásán ártalmatlan sók; továbbá egy jelenlévő szabad aminocsoport egy ásványi savval, igy sósavval vagy hidrogén-bromiddal vagy egy szerves savval, például ecetsavval sóvá alakítható.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek az (la) általános képletnek felelnek meg, a képletben
R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek, m 1, η 1,
A egy (Ai) képletű, (A2) vagy (Aj) képletű csoport, emellett az (Αι), (A2) és (Aj) csoportok a B gyűrűhöz mindkét módon kapcsolódhatnak.
Kiváltképpen előnyösek az (Ib) általános képletű vegyületek, a képletben
R2’ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3’ hidrogénatom vagy egy -COR4 általános képletű csoport, amelyben R4 a fenti jelentésű, m 1, n 1,
A’ egy (Ai) képletű csoport, vagy (A2) vagy (Aj) képletű csoport, emellett az (Ai), (A2) és (Aj) csoportok a B gyűrűhöz mindkét módon kapcsolódhatnak.
Kiváltképpen előnyösek az alábbi vegyülitek:
N-|N -1 l-(S)-el.o.\i-k.'ii’biiiiil-3-fcnil-propilJ-L-1 izi 1)-4,5,6,7-tel 10I1 id rol.ieno( 3,2-c) pi rid in-4— (S(karbonsav
N-(N-| 1 (S l-e toxi-karbouil-J-feiii I-propil J—I,—Ii— zil}- 1,5,6,7-tetra hid rőt ie nol 2,3-c) pirid in-7-( S)-karbonsav
N-(N-[ 1 (S )-kar boxi-3-fenil-propil |-L-l iz.il |-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-5|S )-karbonsav
N-[N-[ 1 (S)-karboxi- 3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(Sl-kaibonsav
N-[N-[l(S)-karbetoxi-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5J6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-5(S)-kai bonsav
N-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenH-propil)-2-L-lizil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-5(5)-karbonsav
N-{N-[l(S)-karbetoxi-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(S)-ka 'bonsav.
Az új vegyületeket a találmány szerint különböző eljárásokkal állíthatjuk eló:
a) egy (II) általános képletű vegyületet a képletben T nukleofug csoport vagy aminocsoport [ha a (III) általános képletben U nukleofug csoport), R7 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy trimetil-szililcsoport, R8 azonos az R3 csoporttal vagy (abban az esetben, ha W iminocsoport, vagy W kénatom és R3 hidrogénatom) egy terc-butil-oxi-karbonil-, benzii-oxi-karbonil-, fluorenil-metil-oxi-karbonil-, bér zil- vagy tritil-védőcsoport és R3, W, k, n, m, X, Y és Z a fenti jelentésűek - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben U aminocsoport, vagy [ha a (II) általán js képletben T aminocsoport) egy nukleofug csoport és R1 és R2 a fenti jelentésűek
- reagáltatunk,
Nukleofug csoportként szulfonilcsoportok, például mezil-, tozil-, trifluormetilszulfonil -csoportok vagy halogenidek szolgálhatnak, úgy, hogy például mindenkor 2-halogén-karbonsav-származékokból és 2-aminosav-származékokból indulunk ki. A reakciót előnyösen poláris oldószerekben igy vizben, alkoholokban, dimetil-formamidban, acetonitrilóen, dimetil-szulfoxidban vagy ezek keverékeiben, adott esetben alkáli- vagy földalká'i-karbonátok, tercier aminok, kvaterner ammómium-hidroxidok vagy tetraalkil-guani-25 dinok jelenlétében végezzük. Az alkalmazott oldószertől függően a halogén-karbonsav-származékok inverzióját figyelhetjük meg, amelyeket ezért előnyösen az R-konfigurációban kell alkalmazni. Az R7 és/vagy Rs csoportokat a szokásos módon, például az észter savas vagy lúgos elszappanosításával vagy katalitikus hidrogenolizissel lehasítjuk, így kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket.
b) Egy (IV) általános képletű oc-οχο-karbonsav-származékot - a képletben Rl és R2 a fenti jelentésűek - egy (II) általános képletű aminosav-amiddal (a) (T=aminocsoport) a megfelelő iminné reagáltatunk, amit azután redukálunk. Ehhez a reakcióhoz a megfelelő oldószerek a víz vagy az alkoholok, de nem-poláris oldószerek is, igy a benzol vagy a toluol. Vízmentes oldószerek alkalmazása esetén a reakcióviz molekulaszita hozzáadáséval köthető meg. A redukciót végezhetjük például nátrum-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy palládium/szén vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel.
Ennél a reakciónál, ha R3 hidrogénatom, a hidrogénatomot egy R8 védócsoporttal kell helyettesíteni.
A (II) általános képletű tc-amino-karbonsav-származékokat (T=aminocsoport) előnyösen S-konfigurációban alkalmazzuk. Esetenként k, n, m, W, X, Y, Z, R7 és R8 jelentéseitől függően a még képződő kiralitáscentrumokon aszimmetrikus indukció figyelhető meg. Ha az indukció nem tökéletes, az Rvagy S-forma a szokásos elválasztási eljárásokkal, előnyösen frakcionált kristályosítással és kromatográfiás diasztereomer-elválasztással tisztán előállítható.
Az R7 és/vagy R8 csoportot a szokásos, például a fent említett eljárásokkal lehasitva kapjuk az (I) általános képetu vegyületeket.
c) Egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, W és k a fenti jelentésűek - egy (VI) általános képletű aminosavval - a képletben X, Y, Ζ, n és m a fenti jelentésűek -, illetve egy (VI) általános képletű vegyület észterével (hidrogénatom helyett R7 csoport van) reagáltatunk.
Ennél a reakciónál, ha R3 hidrogénatom, a hidrogénatomot egy R8 védőcsoporttal kell helyettesíteni.
A kondenzációt ismert eljárásokkal végezhetjük (Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, 15. kötet). A reakcióhoz előnyős kondenzálószer az N,N’-diciklohexil-karbodnmid, a (VI) általános képletű aminosavhoz előnyös karboxi-védőcsoport a terc-butil-, metil- vagy trimetil-szililcsoport. A kondenzáció elvégzése után ezeket a védőcsoportokat és az R8 csoportot a szokásos, például az említett eljárásokkal lehasitjuk.
A kiindulási anyagok önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatók.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket (T=halogénatom) úgy állítjuk eló, hogy a (VI) általános képletű aminosavak észtereit 2-halogén-karbonsavakkal kondenzáljuk, megfelelő savkloridjaikon, vegyes anhidr.d jeiken, aktív észtereiken keresztül vagy más ismert eljárásokkal (Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, 15. kötet) állítjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületeket (T=aminocsoport) úgy állítjuk eló, hogy az aminosavak észtereit N-védett amino-karbonsavakkal reagáltatjuk. Amino-védőcsoportokként és kondenzálószerekként a Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, 15. kötetében leírtakat használjuk. Előnyös amino-védócsoportok a terc-butii-oxi-karbonilvagv a fluorenil-metoxi-karbonilcsoport és előnyös kondenzálószer az N,N’-diciklohexil-kai bodiimid.
Az (VI általános képletű kiindulási vegyieteket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű a-oxo-karbonsav-származékot - a képletben R1 és Rz a fenti jelentésűéi: - egy (VII) általános képletű aminosav-származékkal - a képletben k, W és R8 a fenti jelentésűek - a megfelelő iminné reagáltitunk, majd az igy kapott vegyületet redukáljuk. A reakcióhoz megfelelő oldószerek a víz, az alkoholok, alkohol-víz keverékek, de a nem-poláris oldószerek is, igy például a toluol. Vízmentes oldószerek alkalmazása esetében a reakcióviz molekulaszita hozzáadásával megköthető. A redukciót nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy katalizátorként palládium/szén vagy Raney—nikkel jelenlétében katalitikus liidrogénezésr.el végezhetjük.
Ennél a reakeiónól, ha R·* hidrogénatom, a hidrogénatomot egy [Ϊ8 védócsoporttal kell helyettesíteni.
A (VII) általános képletú a:-.amiiiti-l;.ai— bonsav-származékokal, előnyösen S-kunfigurác:óban alkalmazzuk. Ebben az esetben k, W és R8 jelentésétől függően az újonnan létrejövő kiralitáscentrumon aszimmetrikus indukció figyelhető meg. Ha ez az indukció nem tökéletes, az R- vagy S-forma a szokásos elválasztási eljárásokkal, előnyösen frakcionált kristályosítással és kromatográfiás diasztereoaier-elválasztással tisztán előállítható.
Az R8 csoportot a szokásos eljárásokkal, így a fent leírtakkal lehasitva, az (I) általános képletű végtermékeket kapjuk.
A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek az X, Y és Z csoportok jelentésétől függően a következő eljárásokkal állíthatók elő:
a) triptamin és glioxilsav reakciójával
ÍB. T. Ho és munkatársai: J. Pharm. Sci. 57, 269-274 (1968)1;
b) tiofén-2-etil-amin és glioxilsav reakciójával [J. P. Moffrand: Heterocycles 16, 35-37 (198111;
c) triptofán és formaldehid reakciójával [D. G. Harvey és munkatársai: J. Chem. Soc. 153-159 (1941)1;
d) hisztidin és formaldehid reakciójával |M. Cain és munkatársai: Heterocycles 19, 1003-1007 (1982)1;
e) R- vagy S-ű-2-tienil-alanin és formaldehid reakciójával a c) szerinti irodalmi előírás szerint.
A fenti eljárásoknál a kiindulási vegyületek racém keverékeik, diasztereomerjeik vagy enantiomerjeik formájában lehetnek jelen. Ha racém keverékek vannak jelen, akkor a reakciótermékekböl a sztérikusan egységes formák a szokásos eljárásokkal, így frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel feldúsíthatok és tisztán előállíthatok.
A fent ismertetett eljárásokkal előállíthatok például a következő vegyületek: N-(N-ll(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-lizil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4(Sl-karbonsav
N-{N-f l(S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotienol 3,2-c )piridin-4(S )-karbonsav
N-{N-1 KSl-etoxi-karboniI-3-fenil-propill-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-7(Sl-karbonsav
N-ÍN-I l(S)-karboxi-3-fenil-propil|-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c )piridin-7( S )-karbonsav
N-{N-| l(S)-karboxi-3-fenil-propill-L-lizil}-2,3,4,9-tetrahidro-lH-piperido(3,4-b)indoi-3(S)-karbonsav
N-{N-ll{S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5-c)piridin-6( Sl-karbonsav
N-{N-H(S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-5(S)-karbonsav
N-{N-Il(S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno( 3,2-c) piridin-6( S )-karbonsav
N-{N-l l(R,S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-szeril}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-7(R,S)-karbonsav
N-{N-l l(R,S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-S-benzil-ciszteinil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4(R,S)-karbonsav
N-{N-| l(R,S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-0-acetil-szeríl}-4,5,6,7-tetrahidrotieno-(3,2-c)piridin-4(R,S)-kar bonsav
N-{N-ll(S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-(Nc-glicil)-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4 (R,S )-karbonsa v
N-(N~t l(R,S)-karboxi-3-fenil-propil]-L-dianuno-propionil)-4,5,6,7-telrahidrolieno(2,3-cl-piridin-5( R,S )-kar bonsav
N- {N^-11 (S )-karboxi-3-f enil-propil]- L- (N ^-Lerc-butil-oxi-karbonÍl)-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotienol 3,2-c)piridin-6(S)-karbonsav l(S,-karboxi-3-fenil-propill-L-(N^- te re-butil-oxi-karbonil-glicil )-lizil}-4,5,6,7-telrahidrotienoí 3,2-c)piridin-6(R,S l-karbonsav
N- {N*^| l(R,S)-karboxi-3-fenil-propill-L-(N^-jropion)-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c )piridin-6( R,S l-karbonsav
N- (N-| l(S)-karboxi-3-fenil-propill-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno( 3,2-c )piridin-6( R )-karbonsav.
Az új (I) általános képletű végtermékek erős, hosszantartó vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ez a hatás azon alapszik, hogy a vegyületek gátolják az angiotenzin I átalakító enzimet, és igy blokkolják az érszűkitő angiotenzik II képződését az angiotenzin I-ből. Ezenkívül az új vegyületek gátlóan hatnak a bradikinin lebontását előidéző kinínáz II enzimre, amely a fenti átalakító enzimmel azonosnak számit. Mivel a bradikinin értágító hatású, ez a pótlólagos hatás a vérnyomáscsökkentő hatást erősiti. A bradikininnel normál patkányokon előidézett vérnyomáscsökkenést az új vegyületek fokozzák.
A találmány szerint előállított vegyületek hatásspektrumok alapján alkalmasak infarktus megelőzésére és a miokardialis oxigénszükséglet gazdaságosabbá Léteiére.
Izolált angiotenzin átalakító enzim gátlására a következő értékeket kaptuk:
Példaszám szerinti vegyület ICso(M)
2. 3.5xl0-9
4. 1.8xl0-8
7. 1.4x10-8
10. 2.9x10-*
Vérnyomáscsökkentéshez a vegyületek intravénásán, szubkután vagy orálisan adhatók be. Orális beadásnál az egyszeri dózis 2-200 mg. Intravénás beadásnál vagy egy diuretikum egyidejű alkalmazásánál ez a dózis csökkenthető.
Az új vegyületek a fentiek mellett a szívre jelentős védóhatást fejtenek ki, amit az alábbiak szerint határozunk meg.
Ismeretes, hogy a miokardiális CaM-tartalom a mértéke a hipoxiás, illetve a toxikus pirokatechin-amin dózisokkal előidézett szívkárosodásnak [Higgins és munkatársai: Mól. Cell. Cardiol. 10, 427-438 (1984); Nakanishi és munkatársai: Am. J. Physiol. 242, 437-449 (1982); Fleckenslein A., Vortrage de/· Erlanger Physiol. Tagúiig 1970. Edit.. Keidel, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1971J. A hipoxiás vagy az izoprenalinnal előidézett miokardiális kaleim,ifeh étel gátlása viszont a mértéke a szívre gyakorolt védőhatásnak kalciumantagonisták (Erlclicnslein, lásd fent), kalmodulinliibiloro); (Higgins, lásd fent) és más gyógyszerek, például βadrenolitikumok lArndts: Arzneímitlelforsch. 25, 1279-1284 (197511 által.
A szívre gyakorolt védőhatást nem altatott patkányokon, a hatóanyag szubkután vagy orális beadása után az Arndts által leírt eljárással (lásd fent) határoztuk meg, és a kísérleti anyagok hatóerejét Hso értékben adtuk meg, ez az érték annak a dózisnak felel meg, amely 30 mg/kg ezubkután beadott izoprenalin által előidézett miokardiális radiokalcium-felvételt 50%-ban gátolja. Ennél a kísérletnél a megvizsgált új vegyületek sokkal hatásosabbnak mutatkoztak, mint az ismert kereskedelmi termék, a nifedipin.
A szívre gyakorolt védóhatást intravénás, szubkután vagy orális beadással előidézhetjük. Orális beadás esetében a dózis 2-200 mg egyszeri dózis.
Terápiás felhasználásra az új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti töltő- vagy hordozóanyagokkal, szaporítóanyagokkal, a szétesést elősegítő anyagokkal, kötőanyagokkal, sikositó-, sűrítő- vagy higítószerekkel keverjük.
Megfelelő gyógyszerészeti készítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, kanalas orvosságok, emulziók vagy diszpergélható porok. A készítményekhez kívánt esetben más, ismert hatóanyagokat, például szaluretikumokat, diuretikuraokat és/vagy magas vérnyomás elleni szereket adhatunk.
Megfelelő tablettákat előállíthatunk például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners higítószerekkel, igy kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, a szétesést elősegítő anyagokkal, igy kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, igy keményítővel vagy zselatinnal, síkositó anyagokkal, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy depohatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetét-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal keverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Drazsékat előállíthatunk úgy, hogy a tablettákhoz hasonlóan előállított magokat bevonjuk a drazsék bevonásához általában szokásos szerekkel, például a kollidonnal vagy sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titéndioxiddal vagy cukorral. Depohatás elérésére vagy inkompatibilitások elkerülésére a magok több rétegből is állhatnak. Hasonlóképpen több rétegből állhat a drazsé bevonata is depohatás elérésére, amelyhez a tablettánál említett segédanyagok alkalmazhatók.
A találmány szerinti hatóanyagokat vagy hatóanyagkombinációkat tartalmazó kanalas orvosságok tartalmazhatnak még édesítőszert, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamit izjavító, például aromaanyagokat, így vanillint vagy narancskivonatot, továbbá tartalmazhatnak még szuszpendáló segédanyagokat vagy sűritószereket, igy nátrium-karboximetil-cellulózt, nedvesitőszereket, így például alifás alkoholok és etilénoxid kondenzációtermékeit vagy védőanyagokat, így p-hidroxi-benzoétokat.
Az injekcióoldatokat a szokásos módon állítjuk elő, például konzerválószerek, igy p-hidroxi-benzoálok vagy stabiiizátorok, igy az etiléndiamin-tetraecetsav alkálisói és megfelelő oldásközvetitök hozzáadásával, és injekciós üvegekbe vagy ampullákba letöltjük.
Az eg.v vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő. hogy a hatóanyagokat iners hordozóval, igy tejcukorral vagy szorbittal keverjük és zselatinkapszulák ba kapszulázzuk.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik.
1. példa
N-{N-[1-(S )-Etoxi-karboniT3-fenil-propi!]-L-liziI}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4(S)-karbonsav-dihidroklorid
a) N-( 1- Etoxi- karbonil-3-f enil-propil )-L-Ne-terc-butil-oxi-karbonii-lizin
247,5 g ^2-oxo-4-fenil-vajsav-etii-észter és 74,2 g N -terc-butil-oxi-karbonil-L-lizin 1800 ml 50%-os etanollal készített oldatához
3,5 óra alatt 300 ml etanolban oldott 37,7 g nátrium-ciano-bór-hidridet csepegtetünk, és az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a vizes fázis pH-értékét 1 n nátrium-hidroxiddal 9-re beállítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét 1 n sósavval 4-re beállítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesitett etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 116 g halványsárga olajat kapunk. A kitermelés 88%.
b, N-{N-[l(S)-Etoxi-karbonil-3-feniI-propil ]- L-N^ -terc-butil-oxi- kar bonil-lizil}—
4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4(S)-karbonsav-terc-butil-észter
4,3 g N-(l-eloxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-N£-terc-butil-oxi-karbonil-lizin, 3,3 g
4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4-karbonsav-terc-butil-észter, 2,1 g 1-hidroxi-benztriazol és 2 ml trietil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához
3,5 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 1 órán át 0 °C-on és 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd megszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, egymás után ΙΟ3 n sósavval, kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepéroljuk. Az igy kapott olajat kovasavgélen (futtató oldószer etil-acetát/n-hexán, 1:1) kromatografál-511 juk. A 0,5-0,65 Rf-értékű frakciókat együtt nagynyomású folyadék-kromatográfíával (Polygosil 60-2540, Machery-Nagel cég), etil-acetát/n-hexén (1:1) oldószerkeverékkel tisztítjuk. A 0,56 Rf-értékű frakciók 1,8 g N-(N-l 1 (S )-e toxi- karbonil- 3-fenil- propil)- L-N£ -Lerc-butil-oxi-karbonil-lizil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4(S)-karbonsav-terc-butil-észtert taltalmaznak.
c) N-(N-(l(S)-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil j—L—lizil}—4,5,6,7-tetrahidrotieno( 3,2—c)- piri din-4 (S)- karbonsav-dihidroklorid
1,8 g b) szerint előállított vegyületet
200 ml 1 n jégecetes sósavban 30 percig szobahőmérsékleten keverünk. A jégecetet vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot izopropanol/éter keverékkel kezeljük, a kristályos csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. így 1,1 g (80%) cim szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont bomlás közben: 162 °C.
2. példa
N-{N-[ 1 (S)-Karboxi-3-fenil-propilJ-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4(S )-karbonsav-dihidroklorid
a) N-{N-1 (S)-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil )-L-N*-terc-bu Lil-oxi-karbonil-lizil )-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4(S)-karbonsav-metil-észler
8,7 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-Nt-lerc-butil-oxi-karbonil-lizin, 4,6 g
4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4-karbonsav-metil-észter-hidroklorid, 3,06 g 1-hidroxi-benztriazol és 5,6 ml trietil-amin 75 ml dimetil-formamid/tetrahidrofurén (1:1) keverékkel készített, 0 “C-ra lehűtött oldatához
4,5 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 1 órán át 0 “C-on és 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet megszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, egymás után 10'3 n sósavval, kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajat kovasavgélen etil-acetát/n-hexán (1:1) futtató oldószerrel kromotografáljuk. A 0,4 Rf-értékű frakciókat együtt nagynyomású folyadék-kromatográfiéval (Polygoeil 60-2540, Machery-Nagel cég) etil-acetát/n-hexán (1:1) oldószerkeverékkel tisztítjuk. A 0,38 Rf-értékü frakciók 2,3 g N-(N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-b-N-·-terc-butil-oxi-karbonil-lizil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno( 3,2-c )piridin-4 (S )-kar bonsav-metil-észtert tartalmaznak.
b) N-{N-l 1 (S )-Karboxi-3-fenil-propil J-L-lizil-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-4 (S,-karbonsav-dihidroklorid
2,3 g a) szerint előállított vegyületet 12 ml 1 n nátrium-hidroxiddal 20 ml acetonitrilben 12 órán ét szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az acetonitrilt vákuumban ledesztillál juk, a vizes maradékot etil-acetáttal extraháljuk, 1 n sósavval semlegesítjük, a csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. Az így kapott kristályokat 20 ml 1 n jégecetes sósavval szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. A jégecetet vákuumban ledesztílláljuk, a maradékot izopropanol/éter keverékéből kicsapjuk, leszivatjuk és szárítjuk. Így 1,46 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen amorf por alakjában. Olvadáspont bomlás közben 175-178 °C.
3. példa
N-{N-[1 (S)-Etoxi-karbanil-3-fenil-propilJ-L-lizil}-4,5,6,7-tetrabirotieno(2,3-c)pirjdin-7(S)-karbonsav-dihidroklorid
Az 1. példában leirtak szerint 8,6 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-í/'-terctutil-oxi-karbonil-lizinből és 6,6 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-7-karbonsav- terc-butil-észterből állítunk elő 2,3 g cím szerinti vegyületet.
4. példa (S )-Ká rboxi-3-fenil- propil J- L- lizil/-4,!},6,7-teírabídroűenc’(2,3-e)piridin-7iSl-karborisav-dibitírok I. irid
4,4 g N-(l-etoxi-karbonil))-3-fenil-propil-L-N^-terc-butil-oxi-karbonil-lizinből és 2,3 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-7-karbonsav-metil-észter hidroklorid ból a 2. példában leírtak szerint 0,9 g cim szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont bomlás közben 175 “C.
5. példa lf-{N-[l (S)-Karboxi-3-feniI-propil)-L-lizil)-2,3,4,9-tetrahidro-l H-piridol 3,4-blindol-3(S 1-kar bonsav-dihidroklorid
4,4 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-N^-terc-butil-oxi-karboníl-lizinből és
2,7 g 2,3,4,9-tetrahidro-lH-pirido(3,4-b)indol-3(S)-karbonsav-metil-észter-hidrokloridból a
2. példában leírtak szerinl állítunk elő 0,8 g cím szerinti vegyületet. Olvadáspont bomlás közben 188 “C.
-613
6. példa
N-{ff-ll(S)-Karboxi-3-fenil-propilJ-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5-clpiridin-6(S)-karbonsav-trihidroklo- rid
4,4 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-N^ -terc-butil-oxi-karbonil-lizinből és
2.2 g 4,5,6,7-tetrahidro-lH-imióazo(4,5-c)piridin-6(S)-karbonsav-metil-észter-hidrokloridböl a 2. példában leírtak szerint állítunk elő
2.3 g, cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont bomlás közben 105 °C.
7. példa
N-{N-[ 1 (S)-Karboxi-3-fenil-propilJ-L-lizil-4,5,6,7-tetrahidrotieno( 2,3-c)piridin-5(S)-karbonsav-dihidroklorid
11,2 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propilJ-L-N^-terc-butil-oxi-karbonil-lizinből és 6,0 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-5-karbonsav-metil-észter-hidrokloridból a 2. példában leírt módon állítunk elő 1,5 g, cím szerinti vegyületet. Olvadáspont bomlás közben 170 °C.
8. példa
N- {N-[l (S )-Karboxi-3-fenil-propil)-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotienol3,2-c)piridin-6(S)-karbonsav-dihidroklorid
5,5 g N-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-N^-terc-butil-oxi-karbonil-lizinből és 3 g
4,5,6,7-tetrahirotieno(3,2-c)piridin-6-karbonsav-metil-észler-hidrokloridból a 2. példában leírtak szerint állítunk elő 0,8 g, cim szerinti vegyületet.
Olvadáspont bomlás közben 170 °C.
9. példa
N-{N-[ l(S)-EÍoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotienol2,3-c)piridin-5(S)-kar bonsav- dihidrokloríd
8,6 g N-(l-eloxi-karbonil-3-fenil-propill-L-Nf-terc-butil-oxi-karbonil-lizinből és
6,6 g 4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-5-karborisav-terc-butilészterből az 1. példában leírtak szerint állítunk elő 2,0 g, cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont bomlás közben 106-109 °C.
10. példa
N-{N~l HSl-Karboxi-3-fenil-propilJ-L-lizH}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6( S)-karbonsa v-dihidroklorid
Az l.a) példa szerint előállított _N-[1-(R,S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-N - terc-bu til-oxi-karbonil-lizint etil-acetáttal felvesszük és vízmentes dietil-éterrel keverjük. Éjszakán át állni hagyjuk a keveréket, a kivált kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. Körülbelül 60%-os kitermeléssel kapjuk az N-[l(S)-etoxi-karboni)-3-fenil-propil]-2(S)-NE-terc-butil-oxi-karbonil-lizint színtelen kristályok alakjában.
Ennek a vegyületnek 4,4 g mennyiségét a 2. példában leirt módon 2,2 g 4,5,6,7-tetrahidrotienoi 3,2-c )piridin-6(S )-kar bonsav-nietil-észter-hidrokloriddal reagáltatjuk. A tisztítást a fenti példa előírásától eltérő módon, kovasavgélen, etil-acetát/hexán 1:1 arányú keverékével végezzük. így 5,2 g (84%) N-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(S)-karbonsav-metil-észtert kapunk színtelen olaj alakjában. Ezt a vegyületet a 2.b) példában leírtak szerint a cim szerinti vegyületté reagáltatjuk. A kitermelés 3,0 g (75%). Az olvadáspont bomlás közben 170 °C.
11. példa
N-{N-[ l(S)-Karboxi-3-fenil-propil]-L-lizil}-4,5,6,7-tetrahid rotienot 3,2-c Ipiridin-6(R)-karbonsa v
A 10. példában leírtak szerint 2,2 g N-(N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-feni]-propi)]-L-lí-terc-butil-oxi-karbonil-lizin}-ből és 1,1 g
4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(R)-karbonsav-metil-észter-hidrokloridból állítunk elő 1,4 g cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában.
12. példa
N-{N-[l(Sl-Karboxi-3-fenil-propil]-L-f^'- terc-bu til-oxi-karbonil-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno( 3,2-c )piridin-6(S)-karbonsav
A J0. példa szerint előállított 7,8 g N-ÍN-[l(S)-etoxi-karbonil-3-feni)-propil]-L-N^-kerc-butil-oxi-karbohil-lizÍl}-4.5,G,7-telrahidrotienot 3,2-c) piri din-G(S l-karbonsav-melil-észlert acetonitri)/l n nálriuin-liidroxid 1:1 arányú keverékének 60 ml-ében 12 órán ál. szobahőmérsékleten keverünk. Ezulán az acetonitrilt leileszlilláljuk, a vizes maradékot etil-acetáttal extraháljuk, 1 n sósavval si’inlegesiljük, a kivált kristályokat kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, igy 6,2 g színtelen kristályt kapunk (90% kitermelés). Olvadáspont 123-125 °C.
-715
13. példa
N-{N^~ll-(S)-Karboxj-3-fenil-propil)-L-(N^-terc-butil-oxi-karbonil-glicill-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno/3,2-c)piridin-6(R,S)-karbonsav-dihidroklorid
a) N’^-Benzil-oxi-karbonil-N^-llerc-buLiloxi-kar bonil- glicil )-L-lizin g N'^-benzil-oxi-karbonil-L-lizint,
5.6 g Lerc-butil-oxi-karboníl-glicínl, 3,2 g trietil-amint, 4,9 g 1-hidroxi-benztriazolt és 7,9 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiitnidet 100 ml tetrahidrofurán/dimetil-formamid (7:3) keverékben 1 órán át 0 °C-on és éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. A kivált karbamidot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, telített kalium-hidrogén-szulfét oldattal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, metilén-diklorid/ /etil-acetát/metanol 10:1:1 arányú keverékével kromatografáljuk. igy 12,5 g (100%) terméket kapunk mint színtelen olajat.
b) N-{N°í-l 1(S )-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-Nf'-terc-butil-oxi-karbonil-glicil)-L-lizin
Az a) szerint előállított 12,5 g vegyületet 1,4 g palládium/szén jelenlétében 150 ml metanolban hirogénezünk. A teljes hidrogénfelvétel után a katalizátort kiszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 31,5 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etil-észterrel és
4.7 g nátrium-ciano-bór-hidriddel etanol/víz (1:1) 230 ml keverékében 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a vizes oldat pH-értékét 9-re beállítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd hideg 1 n sósavval 3,6 pH-értékre beállítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket RP-18 oszlopon, acetonitril/viz (80:20) futtatószerrel kromatografálva a diasztereomerekre szétválasztjuk, igy 4 g fent megnevezett S,S-izomert kapunk és ezt a 2. példában leírt módon reagáltatva a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
Olvadáspont: 137 °C.
14. példa Ifit) eljárás]
a) N^-Benzil-oxi-karbonil-N^-terc-butil-oxi-karbonil-L-lizil-L-spinacin-metil-észter
760 mg N^-benzil-oxi-karbonil-N^-terc-butil-oxi-karboníl-L-lizint, 436 mg L-spinacin-metil-észter-hidrokloridot, 456 mg diciklohexil-karbadiimidet, 270 mg 1-hidroxi-benzLriazolt és 200 mg trietil-amint 15 ml vízmentes dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 2 órán ét keverünk. A terméket kálium-hidrogén-szulfát- és nátrium-hidrogén-karbonátoldattsl és vízzel minden esetben kétszer mossuk, vízmentes megnózinm-szulfálon szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 870 mg (80%) színtelen olajat hajtunk.
b) N^-terc-Biitil-oxi-karbonil-b-lizil-b-spíl iaci rí-illeti I-észte r
870 mg a) szerint előállított vegyulol.el 100 ir,g palláddium/szén jelenlétében 2U mi metanolban hidrogénezünk. A teljes hidrogénfelvétel után a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk.
c) N-{N-[1(R,S)-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil ]-N f-terc- butil-oxi-karbonil-L- lizil}- L-spinacin-metil-észter
650 mg b) szerint előállított vegyülethez és 1,65 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etil-észterhez 10 rr 1 etanolban, 5 ml etanolban oldott 300 mg nátrium-ciano-bör-hidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet vákuumban bepéroljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük és ΙΟ’3 n sósavval és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen, etil-acetét/n-hexán (1:1) futtató oldószerrel kromatografáljuk. Rf=0,6 · 770 mg színtelen olajat kapunk.
d) N- (N-[ 1 (R,S )-karboxi-3-f enil-propil J—L—li— zilJ-L-spinacin-trihidroklorid
770 mg c) szerint előállított vegyületből a 2. példában leírtak szerint 620 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.
Olvadáspont 95 °C.
15. példa [(a) eljárás]
N-{N-[1 (S)-Karboxi-3-fenil-propil ]-L-lizilj-4,5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo(4,5-c)piridin-6(S)~ karbonsav
2,05 g N^’-terc-butil-oxi-karbonil-L-lizil-L-spinacin-metil-észlert 50 ml trifluor-etanolban 1,36 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-etil-észtcrrel és 530 mg nátrium-karbonáttal éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. A trifluor-etanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, 10*3 n sósavval és vízzel mossuk, vízmentes magnézium- szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen etil- acetát/n-hexán (1:1) oldószerkeverékkel kromatografáljuk. Rf=0,6 · 2,2 g színtelen olajat kapunk. Ezt az olajat a 2.b) példa szerint hidrolizáljuk, az így kapott termék olvadáspontja bomlás közben 105 °C.
-817
A következő példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik.
a) Drazsék koncentrációt beállítjuk, az oldatot megszűrjük és aszeptikus körülmények között 2 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat sterilizáljuk és lezárjuk. Minden egyes ampulla 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
drazsémag összetétele:
d) Kapszulák
Hatóanyag az 1. igénypont 20.0 mg
szerint 10 Hatóanyag az 1. igénypont 20.0 mg
Tejcukor 100.0 mg szerint
Kukoricakeményítő 75.0 mg Tejcukor 230.0 mg
Zselatin 3.0 mg Kukoricakeményítő 40.0 mg
Magnézium-sztearát 2.0 mg Talkum 10.0 mg
200.0 mg (·’ 300.0 mg
Előállítási eljárás: Előállítási eljárás:
a hatóanyagot összekeverjük a tejcu- 20 a hatóanyagot, tejcukrot és kukoricake·
korral és a kukoricakeményitővel, a keveréket 10%-os vizes zselatin-oldattal 1 mm lyukbőségü szitán granuláljuk, a granulátumot 40 °C-on szárítjuk és még egyszer megszitáljuk. Az így kapott granulátumot magnéziura-sztearattal keverjük és préseljük. A drazsémagokat a szokásos módon bevonattal látjuk el, amit cukor, titándioxid, talkum és gumi vizes szuszpenziöjával viszünk fel. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
b) Tabletták
Hatóanyag az 1. igénypont szerint
Tejcukor
Kukoricakeményítő Olható keményítő Magnézium-sztearát
50.0 mg
100.0 mg
70.0 mg
7.0 mg
3.0 mg
230.0 mg
Előállítási eljárás:
a hatóanyagot és a magnézium-szlearótot az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk, a granulátumot szárítjuk és a tejcukorral és a kukoricakeményitővel alaposan elkeverjük. A keverékből ezután 230 mg súlyú tablettákat préselünk, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
ményitót először egy keverőben, majd aprítógépen keverjük. A keveréket még egyszer a keveróbe tesszük, talkummal alaposan elkeverjük és gépi úton kemény zselatinkapszulák ta töltjük.
e) kúpok
Hatóanyag az 1. igénypont szerint
Kakaóvaj (Op.=35-37 Ci Karnaubaviasz
Előállítási eljárás:
l.G g 0.1 tí
1.8 g a kakaövajat és a karnaubaviaszt megolvasztjuk, alaposan összekverjük és 45 °C-ra lehűtjük. Ebbe a masszába belekeverjük a f nomra elporitott hatóanyagot. Végül a keveréket előre kissé lehűtött, megfelelő nagyságú kúpformákba öntjük és hagyjuk kihűlni.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) állalános képletű új N-alKilezett dipeptid-származékok és savaddíciós sóik előállítására racém keverékeik és diasztereomerjeik alakjában - a képletben
    c) Injekció-oldatok R1 fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szén- atomos alkilcsoport, Hatóanyag az 1. igénypont 100.0 mg r,r’ R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénaíomos alkil- szerint csoport, Etanol-amin 60.0 mg R3 hidrogénatom vagy egy R4-CO- általános Nótrium-klorid 20.0 mg képletű csoport, amelyben Desztillált víz 2.0 ml-re fin R4 1-5 szénaíomos alkilcsoport, Öu W írni noc söpört, Előállítási eljárás: n értéke 0 vagy 1, m értéke 1 vagy 2, de összegük 2, a hatóanyagot és a segédanyagokat ele- k 4, gendő mennyiségű desztillált vizben feloldjuk G*» X, Y és Z (Ai), (Az) vagy (Aa) képletű gyű-
    és a szükséges vízmennyiséggel a kívánt rűl alkot, és a csillagok aszimmetrikus szén10
    -919 atomot jelölnek azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet
    - a képletben T nukleofug csoport, előnyösen halogénatom, vagy aminocsoport [ha a 5 (III) általános képletben U nukleofug csoport], R7 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy trimetil-szililcsoport, R8 azonos az R3 csoporttal vagy abban az esetben, ha R3 hidrogénatom, akkor 10 egy te rc-butil-oxi-kar bonil-, benzil-oxi-karbonil-, fluoreníl-metoxi-karbonil-, benzilvagy tritil-védócsoport és W, k, n, m, X, Y és Z a tárgyi kór szerinti jelentésűek - egy (III) általános képletű vegyülettel - a kép- 15 letben U aminocsoport vagy egy nukleofug csoport, előnyösen halogénatom, [ha a (II) általános képletben T aminocsoport], és Rl és Rz a tárgyi kör szerinti jelentésűek - reagáltatunk; vagy 20
    b) egy (IV) általános képletű alfa-oxo-karbonsav-származékot - a képletben R1 és Rz és a tárgyi kör szerinti jelentésűek egy (II) általános képletű aminosav-amiddal T aminocsoport, R7 és Re a fenti jelentésű, 25 n, m, k, X, Y és Z a fenti reagáltatunk és az így kapott imint - előnyösen komplex bórhidriddel - redukáljuk; vagy
    c) egy (V) általános képletű vegyületet
    - a képletben Rl, Rz, R3, W és k a tárgyi 30 kör szerinti jelentésűek - egy (VI) általános képletű aminosavval - a képletben X, Y, Z, n és m a tárgyi kör szerinti jelentésűek -, illetve egy (VI) általános képletű vegyület észterével - hirogénatom helyett R7 csoport 35 van - kondenzálunk, emellett, ha R3 hidrogénatom, a hirogénatomot R8 védőcsoporttal kell helyettesíteni;
    és az a), b) vagy c) eljárás szerint előállított vegyületet, amelyben R7 és/vagy R8 40 jelentése más mint hidrogénatom, hidrolizáljuk, kívánt esetben egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljá rás N-{N-[1 (S )-etoxi-kar bonil-3-fenil- propii]-L-lizii )-4,5,6,7-tetrahidrotienof 3,2-c]piridin-4(S)-karbonsav-dihidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően he- 50 lyettesitett kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti bármely eijárás N-(N-(1-(S )-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-Hzil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(2,3-c)piridin-7(S)-karbonsav-dihidroklorid előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N-[N-[l-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-b-lizil}-4,5,6,7-tetrahidrotienof 2,3-c)piridin-5(S)-karbonsav-dihidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  5. 5 Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N-{N-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil)-L-lizil}-4,5,
  6. 6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(S)-karbonsav-dihidroklorid előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    f. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N-{N-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L-liziI]~4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-5(S)- karbonsav-dihidroklorid előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás N-(N-[l(S)-etoxikarbonii-3-fenii-propilJ-L-liiil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno(3,2-c)piridin-6(S) -karbonsav-dihidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  8. 8. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - R1, Rz, R3, W, n, m, k, X, Y és Z az 1. igénypontban megadott vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját adott esetben ismert hatóanyaggal együtt tartalmazó, és utóbbi esetben additív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azza’ jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot idott esetben ismert hatóanyaggal együtt szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (I) általános képleLü vegyü‘etet vagy gyógyászatilag elfogattak) savaddlciós sóját ismert szaluretikumokkal, il— letvi diuretikumokkal és/vagy magas vérnyomás elleni szerekkel keverünk össze.
HU863645A 1985-08-22 1986-08-21 Process for production of derivatives of new n-alkylized dipeptid i medical preparatives containing these substances HU196434B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853529960 DE3529960A1 (de) 1985-08-22 1985-08-22 Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42505A HUT42505A (en) 1987-07-28
HU196434B true HU196434B (en) 1988-11-28

Family

ID=6279053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863645A HU196434B (en) 1985-08-22 1986-08-21 Process for production of derivatives of new n-alkylized dipeptid i medical preparatives containing these substances

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5008273A (hu)
EP (1) EP0213499A3 (hu)
JP (1) JPS6245598A (hu)
KR (1) KR870002145A (hu)
AU (1) AU594969B2 (hu)
DD (1) DD258609A5 (hu)
DE (1) DE3529960A1 (hu)
DK (1) DK398986A (hu)
ES (1) ES2001875A6 (hu)
FI (1) FI863358A (hu)
GR (1) GR862183B (hu)
HU (1) HU196434B (hu)
IL (1) IL79792A (hu)
NO (1) NO164982C (hu)
NZ (1) NZ217310A (hu)
PL (1) PL148493B1 (hu)
PT (1) PT83239B (hu)
SU (1) SU1544188A3 (hu)
YU (1) YU146686A (hu)
ZA (1) ZA866311B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3801587A1 (de) * 1988-01-21 1989-08-03 Hoechst Ag Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
US5162336A (en) * 1990-06-21 1992-11-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Tetrahydro-pyrido-indoles as cholecystokinin and gastrin antagonists
US5688762A (en) * 1995-09-06 1997-11-18 Steiner; Zoltan W. Method of treating hypertension using animal stomach mucosa extract and endogenous protease-inhibitor peptides
US5922839A (en) * 1995-09-06 1999-07-13 Steiner; Zoltan W. Method of treating hypertension using a composition containing a dried animal stomach mucosa and endogenous protease-inhibitor peptides
US6323215B1 (en) * 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
ZA200710880B (en) * 2005-05-27 2009-06-24 Univ Cape Town Angiotensin I-converting enzyme (ace) inhibitors
US8263539B2 (en) * 2005-10-28 2012-09-11 Dynaloy, Llc Dynamic multi-purpose composition for the removal of photoresists and methods for its use
US7632796B2 (en) 2005-10-28 2009-12-15 Dynaloy, Llc Dynamic multi-purpose composition for the removal of photoresists and method for its use
US9329486B2 (en) 2005-10-28 2016-05-03 Dynaloy, Llc Dynamic multi-purpose composition for the removal of photoresists and method for its use
TWI450052B (zh) * 2008-06-24 2014-08-21 Dynaloy Llc 用於後段製程操作有效之剝離溶液
US8987181B2 (en) 2011-11-08 2015-03-24 Dynaloy, Llc Photoresist and post etch residue cleaning solution
US9029268B2 (en) 2012-11-21 2015-05-12 Dynaloy, Llc Process for etching metals
US9158202B2 (en) 2012-11-21 2015-10-13 Dynaloy, Llc Process and composition for removing substances from substrates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3302125A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
IL79792A0 (en) 1986-11-30
DK398986D0 (da) 1986-08-21
EP0213499A3 (de) 1989-08-23
PT83239B (pt) 1989-03-30
PL148493B1 (en) 1989-10-31
HUT42505A (en) 1987-07-28
ZA866311B (en) 1988-04-27
FI863358A0 (fi) 1986-08-20
NO164982C (no) 1990-12-05
NZ217310A (en) 1990-01-29
US5008273A (en) 1991-04-16
AU594969B2 (en) 1990-03-22
GR862183B (en) 1986-12-23
PT83239A (de) 1986-09-01
DE3529960A1 (de) 1987-03-05
NO164982B (no) 1990-08-27
FI863358A (fi) 1987-02-23
AU6169186A (en) 1987-02-26
DD258609A5 (de) 1988-07-27
SU1544188A3 (ru) 1990-02-15
YU146686A (en) 1988-02-29
DK398986A (da) 1987-02-23
JPS6245598A (ja) 1987-02-27
PL261087A1 (en) 1988-04-14
ES2001875A6 (es) 1988-07-01
EP0213499A2 (de) 1987-03-11
IL79792A (en) 1990-11-05
NO863373L (no) 1987-02-23
NO863373D0 (no) 1986-08-21
KR870002145A (ko) 1987-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU702324B2 (en) Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors
CA2181377C (en) Tetracyclic derivatives, process of preparation and use
US6143746A (en) Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
HU196434B (en) Process for production of derivatives of new n-alkylized dipeptid i medical preparatives containing these substances
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
MXPA98000411A (en) Quimi compounds
CA1263000A1 (en) Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- carboxylic acid, a process for their preparation, agents containing them and their use; and 2- azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives as intermediates, and a process for their preparation
CA1210768A (en) Derivatives of cis, endo-2- azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, a process for their preparation, agents containing these derivatives and their use
CA1246554A (en) Derivatives of tricyclic aminoacids, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use, and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
JPH07196658A (ja) 縮合多環式ラクタム含有化合物
FI81106C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla aminosyraderivat.
NZ196704A (en) 1-(omega-mercaptoalkanoyl)-(2alpha,3abeta,7abeta)-octahydro-1h-indol-2-ylcarboxylic acid derivatives
HUT71107A (en) Mercaptioacetylamino-substituted pyrido-, oxazino-, thiazino-, pyperazino- and pyridobenzazepinone derivatives of encephalinase inhibitor activity and process for preparing them
EP0068173B1 (en) Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
HU201564B (en) Process for producing dipeptide renine inhibitors
EP0061768B1 (en) N-amido substituted dipeptides
JPH0127061B2 (hu)
AU592122B2 (en) Difluorocyclostatine containing polypeptides
HU203770B (en) Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
DE3302126A1 (de) Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
CA1267902A (en) 2-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives and a process for their preparation
CZ413891A3 (cs) Karboxyalkyldipeptidy, způsoby jejich výroby a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee