NO158744B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av substituerte tiazolidinylestere med tumorhemmende virkning. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling

av substituerte tiazolidinylestere med tumorhemmende virkning og med formel

hvori et av symbolene R^ og R2 betyr en i 2,3-stilling umettet alkylrest med 3 eller 4 karbonatomer og den andre betyr en slik rest eller lavere alkyl, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl, R5 og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl, halogenert lavere alkyl eller lavere alkenyl eller sammen eventuelt med oksygen, svovel eller eventuelt substituert nitrogen avbrutt lavere alkylen, X betyr OR7 eller NRgRg i det R7 betyr hydrogen eller lavere alkyl og Rg og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl, halogenert lavere alkyl eller lavere alkenyl eller betyr sammen eventuelt oksygen, svovel eller eventuelt substituert nitrogen avbrutt lavere alkylen eller R5 betyr sammen med R7 eller med Rg en lavere alkylengruppe Alk.

Oppfinnelsen vedrører også fremstilling av salter av forbindelser med den generelle formel I hvori R7 betyr hydrogen med baser, spesielt de farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser.

I forbindelsene med den generelle formel I inneholder en i 2,3-stilling umettet alkylrest R^ og/eller R2 en dobbelt-eller tregangebinding og betyr f.eks. tilsvarende lavere alkenyl som allyl, 1- eller 2-metylallyl, eller tilsvarende lavere alkinyl, f.eks. 2-propinyl.

Lavere alkyl Inneholder Inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer og eksempelvis pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, fortrinnsvis propyl, 2-propyl, butyl-isobutyl, fremfor alt imidlertid etyl og i første rekke metyl.

Halogenert lavere alkyl inneholder inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer, er i 1-, 2-, 3- eller også høyere stilling en- eller flere ganger, spesielt en- eller to ganger halogenert, f.eks. bromert eller fortrinnsvis klorert, og er f.eks. klorpentyl, som 1-, 2- eller 3-klorpropyl, eller spesielt kloretyl, som 1- eller 2-kloretyl, dikloretyl, som 1,1-, 1,2- eller 2,2-dikloretyl, eller klormetyl.

En lavere alkenylrest inneholder inntil 7, fortrinnsvis 3 til 5 karbonatomer og en dobbeltbinding, spesielt i en høyere enn 1-stilling og er f.eks. allyl, 1- eller 2-metylallyl, but-2-en-l-yl, pent-2- eller -3-en-l-yl, men også 1- eller 2-metylvinyl.

Eventuelt med oksygen, svovel eller eventuelt substituert som lavere alkyl, f.eks. metylholdig nitrogen avbrutt lavere alkylen, som kan dannes ved hjelp av R5 og R^ resp. Rg og Rg sammen, inneholder fortrinnsvis 4 til 5 kjedeatomer og er f.eks. 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 3-okso-l,5-pentylen, 3-tia-1,5-pentyliden, 3-aza-l,5-pentylen eller 3-metyl-3-aza-l,5-pentyliden.

En rest R^ som sammen med R7 danner en lavere alkylengruppe Alk, adskiller de to heteroatomer, fortrinnsvis med 2 til 4 karbonatomer og er f.eks. en 1,4-butylen-, en 1,3-propylen-og i første rekke en 1,2-etylengruppe, således at R^ og R7 under innbefatning av atomgrupperAngen N-P-O- f.eks. betyr substituert perhydro-1,3,2-oksazafosfepiri eller -fosforin og i første rekke 1,3,2-oksazafosfolidin.

En rest R^ kan sammen med Rg bety en lavere alkylenrest Alk, som adskiller de to nitrogenatomene fortrinnsvis med 2 til 4 karbonatomer, f.eks. en 1,4-butylen-, en 1,3-propylen- og i første rekke en 1,2-etylengruppe, således at R5 og Rg under innbefatning av atomgrupperingen N-P-N, f.eks. betyr substituert perhydro-1,3,2-diazafosfepin eller -fosforin og i første rekke 1,3,2-diazafosfoliden.

Salter med baser av forbindelser som er i stand til saltdannelse og med den generelle formel I, dvs. slike hvori X betyr - hydroksy, er f.eks. metall-, som alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kaliumsalter eller jordalkalisalter-, som magnesium- eller kalsiumsalter, videre ammoniumsalter og salter med primære, sekundære eller tertiære ensyrete eller flersyrete organiske baser, som f.eks. med etylamin, 2-aminoetanol, dietylamin, iminodietanol, trietylamin, 2-(dietylamino)-etanol, nitrilotrietanol eller pyridin, resp. 1,2-etandiamin. Foretrukket er de tilsvarende farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske salter.

Karbonatomet som har resten R4 og hvis R3 er forskjellig fra hydrogen, det karbonatom som har resten R3 i forbindelse med formel I er asymmetrisk substituert. Forbindelsene med formel I kan følgelig foreligge i form av isomerblandinger, f.eks. blandinger av rasemater (diastereomerblandinger) eller i form av rene isomere, f.eks. rene rasemater resp. optiske antipoder.

De nye forbindelser med den generelle formel I og saltene av slike forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt tumorhemmende virkning. Dette kan fastslås ved dyreforsøk, f.eks. ved oral eller parenteral som intraperito-nial eller subkutan administrering av doser mellom 10 og 250 mg/kg på Erlich-Karzinom hos mus (transplantat: 1x10^ celler (Ascites) i.p. på hunnmus NMRI), og Walter-Karzinosarkom 256 hos rotte (transplantat: 0,5 ml av en suspensjon av solide tumor i Hanks'-oppløsning s.c. eller i.m. på hannrotter

(Wistar)), og transplantable Mamma-adenokarzinom R 3230 AC hos rotte (transplantat: 0,5 ml av en suspensjon av solide tumor 1 Hanks'-oppløsning s.c. eller l.m. på hunnrotter (Fischer)), på subkutant transplantert B 16-Melanom hos mus (transplantat: 0,2 ml av en tumorsuspensjon i Hanks'-oppløsning s.c.) og på ved hjelp av 7,12-dimetylbenz[a]antra-cen (DMBA) indusert Mammakarzinom hos rotte (indusert ved p.o.-administrering av 15 mg DMBA i 1 ml sesamolje på 50 dager gamle hunnrotter (Sprague Dawley), i det multiple tumorer kan fastslås etter 6 til 8 uker).

Således kan ved behandling av hunn-Sprague-Dawley-rotter som har multiple hormonavhengig DMBA-induserte Mammatumorer, med forbindelsen ifølge oppfinnelsen, f.eks. fosforsyre-dimetyl-amidmetylester-[3-metyl-2-[ [5-metyl-3-(2-metylallyl )-4-okso-2- tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-ester (eksempel 1) og fosforsyre-dimetylamin-[3-metyl-2-[[5-metyl-3- (2-metylally1 )-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]ester (natriumsalt, eksempel 4), fastslås en betraktlig hemming av tumorveksten og regressjon av tumorene [(applikasjon: 30x25 mg/kg oral resp. 30x10 mg/kg subkutan; Metodik: K.H. Schmidt-Ruppin et al., Experientia 29, 823-825 (1973)]. Opptreden av nye tumorer undertrykkes så vel ved oral som også ved subkutan administrering vedvar-ende. Veksten av subkutant transplantert B16-melanom hos mus inhiberes meget sterkt ved 10 orale administreringer (fem ganger pr. uke i 2 uker) av 250 mg/kg resp. 125 mg/kg forbindelser ifølge oppfinnelsen, i tilfelle fosforsyre-dimetylamid-metyl-ester [3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-estere eksempelvis rundt 53$ resp. rundt 42&.

Sammenlignet med sterk antitumor-virkning er toksisiteten og bivirkningene av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen liten til måtlig. Således utgjør den engangs, maksimalt tolererte dose i mus, eksempelvis i tilfelle fosforsyre-dimetylamid-metylester-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-estere 1 250-2 500 mg/kg (p.o.) resp. 500-1 250 mg/kg (i.p.) og i tilfelle natriumsaltet av fosforsyre-dimetylamid-[3-metyl-2-[ [5-metyl-3-(2-metylallyl )-4-okso-2-tiazolidinyli-den]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-estere mer enn 2 500 mg/kg (p.o. og i.p.).

Forsøksrapport

Hemming av tumorvekst og tilbakedannelse av tumorer ved DMBA- - indusert Mammakarzinom

Mammakarzinom hos rotte, indusert ved p.o. administrering av 15 mg 7,12-dimetylbenz[oc]antracen (DMBA) i 1 ml sesamolje på

50 dager gamle hunn-Sprague-Dawley-rotter.

<a>) Administrering: s.c. = subkutan, p.o. = peroral. Fem ukers behandling (25 enkeltdoser, 8-10 rotter pr. dose <b>) De angitte tall viser den gjennomsnittlige størrelse av tumorer i cm<*> av alle behandlede resp. ubehandlede dyr

etter 5 uker.

<c>) Sammenligning: 5-hydroksy-3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl )-4-okso-2-tiazolidinyliden] -hydrazono] -4-tiazolidi-non fra den nærmestliggende teknikkens stand DE-OS 24 05 395.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I kan følgelig finne anvendelse som sådanne eller spesielt i form av farmasøytiske preparater til behandling av hormonavhengige og hormonuavhengige neoplastiske sykdommer hos varmblodsdyr, spesielt til behandling av Mammakarzinom og av prostatakarsi-nom, ved enteral, spesielt oral eller parenteral administrering av terapeutisk virksomme doser.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvori en av restene R^ og Rg i 2,3-stilling betyr umettet alkyl med 3 eller 4 karbonatomer, f.eks. tilsvarende lavere alkenyl eller tilsvarende lavere alkinyl, og den andre eventuelt av disse grupper eller lavere alkyl med inntil 4 karbonatomer, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl, R5 og R^, betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl, en- eller toganger halogenert lavere alkyl eller lavere alkenyl eller sammen eventuelt med oksygen, svovel eller eventuelt lavere alkylert nitrogen avbrutt lavere alkylen, X betyr OR7 eller NRgRg, hvori R7 betyr hydrogen eller lavere alkyl, og Rg og Rg betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl, en- eller toganger halogenert lavere alkyl eller lavere alkenyl eller sammen eventuelt med oksygen, svovel eller eventuelt lavere alkylert nitrogen avbrutt lavere alkylen, eller R5 betyr sammen med R7 eller med Rg lavere alkylen med 2 til 4 karbonatomer, og salter av slike forbindelser med formel I, hvori R7 betyr hydrogen.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt fremstilling av forbindelser med formel I, hvori en av restene R^ og Rg betyr allyl, 1-metylallyl, 2-metylallyl eller 3-propinyl og den andre betyr likeledes en av disse grupper eller metyl, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl, R5 og R5 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl eller klormono- eller disubstituert lavere alkyl eller betyr sammen eventuelt med oksygen, svovel eller eventuelt metylert nitrogen avbrutt lavere alkylen, X betyr OR7 eller NRgRg, hvori R7 betyr hydrogen eller lavere alkyl og Rg og R9 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl eller med klor mono- eller disubstituert lavere alkyl eller betyr sammen eventuelt med oksygen, svovel, eller eventuelt metylert nitrogen avbrutt lavere alkylen, eller R5 betyr sammen med R7 eller med Rg lavere alkylen med 2 til 4 karbonatomer, og salter av slike forbindelser med formel I, hvori R7 betyr hydrogen.

Frem for alt vedrører oppfinnelsen fremstilling av forbindelser med formel I, hvori en av restene R^ og Rg betyr allyl, eller 2-metylallyl og den andre betyr metyl, R3 betyr hydrogen eller metyl, R4 betyr hydrogen, R5 og R5 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, metyl eller 2-kloretyl, X betyr OR7 eller NRgRg, hvori R7, Rg og Rg betyr hydrogen eller metyl, eller R5 betyr sammen med R7 etylen, som sammen med atomgruppen O-P-N- danner en femleddet ring, eller R^ betyr sammen med Rg etylen som sammen med atomgruppen N-P-N danner en femleddet ring, og salter av slike forbindelser med formel I, hvori R7 betyr hydrogen.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstilling av forbindelser med formel I, hvori en av restene R^ og Rg betyr allyl eller 2-metylallyl og den andre betyr metyl, R3 betyr hydrogen eller metyl, R4 betyr hydrogen, R5 og Rf, betyr metyl, X betyr OR7, hvori R7 betyr hydrogen eller metyl, eller R^ betyr sammen med R7 etylen, som sammen med atomgruppen O-P-N- danner en femleddet ring, og salter av slike forbindelser med formel I, hvori R7 er hydrogen.

Oppfinnelsen vedrører videre fremstilling av de rene optiske antipoder av forbindelser med formel I, samt blandinger av disse optiske antipoder, f.eks. rasemater eller diastereomerblandinger herav.

Frem for alt vedrører oppfinnelsen fremstilling av de i eksemplene omtalte forbindelser og salter, fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare salter, som f.eks. alkalimetallsalt-ene av tilsvarene saltdannende forbindelser, og helt spesielt fosforsyre-dimetylamldmetylester-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]ester, fosforsyre-dimety1amid-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-ester og deres farmasøytisk godtagbare salter, som f.eks. de tilsvarende alkalimetallsalter, f.eks. natriumsalt, videre 3-metyl-2-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinoksy]-2-okso-l,3,2-oksazafosfolidin og 2-[3-allyl-2-[[3-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinoksy]-3-metyl-2-okso-l,3,2-oksazafosfol idin.

De nye forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således kan man f.eks. fremstille i dem, i det

a) en forbindelse med formel

omsetter en forbindelse som innfører en fosforsyrerest med

formel

eller,

b) en forbindelse med formel

hvori Zi betyr en med gruppen NR5R5 erstattbar rest eller NR5R5 og Zg betyr en med gruppen X erstattbar rest eller X betyr med den forholdsregel, minst en av gruppene Z^ og Zg er forskjellig fra gruppen NR5R5 og/eller resten Zg med gruppen X, og hvis ønsket overføres en oppnådd forbindelse med den generelle formel I til en annen forbindelse med den generelle formel I, og/eller hvis ønsket overføres ifølge fremgangsmåten oppnådde salt til den frie forbindelse eller til et annet salt, og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel I hvori R7 betyr hydrogen, overføres til et salt herav, og/eller hvis ønsker oppdeles en ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i de enkelte isomere.

Fremgangsmåte a) :

Utgangsstoffene med formel II er kjent (f.eks. tysk Offenle-gungsschrift 2 405 395) eller er fremstillbar analog til de der omtalte fremgangsmåter. En forbindelse som innfører en rest med formel III er slike med den generelle formel

hvori XQ betyr reaksjonsdyktig funksjonelt modifisert hydroksy. X0 er f.eks. spesielt med en uorganisk eller organisk syre forestret hydroksy eller foretret hydroksy, som med en halogenhydrogensyre eller en aryl- eller alkansulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre, metan- eller etansulfonsyre

forestret hydroksy, eller f.eks. med en allfatisk, cykloali-fatisk, aromatisk eller aralifatisk rest som en tilsvarende, eventuelt substituert hydrokarbonrest, foretret hydroksy, som bl.a. aryloksy, som fenoksy eller p-nitrofenoksy, eller aryl lavere alkoksy, som spesielt benzyloksy, videre p-nitroben-zyloksy, samt lavere alkenyloksy, f.eks. allyloksy, videre lavere alkoksy, f.eks. metoksy. Spesielt betyr en gruppe XD f.eks. halogen, som brom og frem for alt klor.

Utgangsstoffene med formel V er kjent eller kan fremstilles analog til kjente forbindelser.

Omsetningen av forbindelser med formel II med slike med formel V gjennomføres fortrinnsvis i et inert, spesielt aprotisk organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid, acetonitril, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, og, hår X0 betyr forestret hydroksy, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel som en organisk base, f.eks. trilavere alkylamin, som etyldiisoproylamin eller trietylamin, videre f.eks. pyridin eller Imidazol, eller alkalimetall lavere alkoksyd, f.eks. natriummetoksyd eller -etoksyd eller en uorganisk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en basisk ioneutveksler. Som reaksjonstemperatur velges f.eks. en slik mellom ca. -lCTC og ca. 100°C, fortrinnsvis værelsestemperatur ellere svakt forhøyet eller nedsatt temperatur, f.eks. ved ca. 0" til ca. 40°C, reaksjonen kan, hvis nødvendig, gjennomføres i et lukket kar og/eller i en inertgass-, som nitrogenatmosfære.

Variant b) :

I forbindelse med formel IV betyr en med gruppen NR5R5 erstattbar rest Z^ hydroksy eller reaksjonsdyktig funksjonelt modifisert hydroksy og en med gruppen X erstattbar rest Zg en fra lavere alkoksy forskjellig reaksjonsdyktig funksjonelt modifisert hydroksy. En slik funksjonelt modifisert hydroksygruppe Z^ eller Zg har, f.eks. den ovenfor for XQ angitte betydning, og er spesielt halogen, som brom og frem for alt klor.

Utgangsforbindelse med formel IV er f.eks. tilsvarende fosforsyretriester, fosforsyrediester, fosforsyremonoester, fosforsyre-klorid-diester, fosforsyre-amid-klorid-estere eller fosforsyre-diklorid-estere med formel IV eller tilsvarende -bromider eller -dibromider. Slike forbindelser med formel IV er nye, untatt fosforsyretriester, hvori og Zg betyr lavere alkoksy, fosfordiestere hvori Z^ eller Zg betyr - lavere alkoksy og fosforsyremonoestere med formel IV, omfattes likeledes av oppfinnelsen.

Omdannelse av Zg til hydroksy: Således kan f.eks. forbindelse med formel IV, hvori Z^ betyr en gruppe NR5R6 og Z2 betyr forestret eller fra lavere alkoksy forskjellig foretret hydroksy, overfører en forbindelse med formel I, hvori X betyr hydroksy, i det man f.eks. hydrolyserer en forestret hydroksygruppe Zg som halogen, ved innvirkning av vann eventuelt i form av blandinger med egnete organiske oppløs-ningsmidler som dioksan eller lavere alkanoler til en hydroksygruppe. De samme sluttstoffer kan man oppnå ved basisk hydrolyse så vel av de ovennevnte forbindelser med formel IV som også har slike med aryloksy- eller aralkoksy-grupper som Zg» f.eks. ved innvirkning av minst ekvimolare mengder vann i nærvær av base, fortrinnsvis i vannholdige organiske oppløsningsmidler, som tilsvarende lavere alkanoler eller dioksan. Som baser kan man herved anvende så vel organiske, fortrinnsvis tertiære som de under fremgangsmåte a) nevnte, eller uorganiske baser som alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonater eller hydroksyder, i det det skal unngås et overskudd. Man kan enten få reaksjonsproduktene direkte som salter, eller etter behandling med et surt reagens, som fri syre.

Forbindelse med formel I, hvori X betyr OR7 og R7 betyr hydrogen, lar seg også ved behandling av en forbindelse med formel IV, hvori Zg betyr en som ovenfor angitt foretret og fra lavere alkoksy forskjellige hydroksygrupper, med en sterk uorganisk base, som et alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i nærvær av en alkohol, som lavere alkanol, f.eks. etanol eller ammoniumhydroksyd, eller med et egnet nøytralsalt, spesielt et alkali- eller Jordal-kalimetallhalogenid eller -tiocyanat, som natriumjodid, bariumjodid eller natirumtiocyanat, i det denne metode egner seg i første rekke til spaltning av lavere alkenyloksy-, f.eks. allyloksy-, eller aryl lavere alkoksy-, f.eks. benzyloksygrupper.

Videre lar egnete foretrete hydroksygrupper Zg seg spesielt aralifatisk foretrete hydroksygrupper som eventuelt substituert benzyloksy, spalte ved hjelp av hydrogenolyse, som ved behandling med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, som en platina- eller palladiumkatalysator, i det det må påses at en lavere alkenylgruppe R^ resp. Rg ikke likeledes reduseres.

Omdannelse av Zg til lavere alkoksy eller NRgRg: Videre kan man overføre forbindelse med formel IV, hvori Zg betyr en forestret hydroksygruppe, til forbindelse med formel I, hvori X betyr OR7, hvori R7 betyr lavere alkyl, eller betyr gruppen NRgRg, i det en tilsvarende forbindelse med formel IV, hvori Zg f.eks. betyr halogen, f.eks. omsettes med en lavere alkanol eller en forbindelse med formel HNRgRg (VI) i nærvær av en base under i det vesentlige vannfri betingelser eller med et lavere alkoksyd av et alkali- eller jordalkalimetall, som et natrium- eller kaliummetoksyd, -etoksyd eller tert.-butoksyd.

Omdannelse av Z^ til NR5R5: Videre kan man behandle forbindelse med formel IV, hvori Zg betyr X, og Z^ betyr reaksjonsdyktig funksjonelt modifisert hydroksy, f.eks. tilsvarende forestret hydroksy, som halogen, f.eks. klor, med en forbindelse med formel HNR5R5 (VU) f f.eks. etter den ovenfor omtalte fremgangsmåte, å overføre til en forbindelse med formel I. Z^ betyr hydroksy, f.eks. ved omsetning med en egnet reagens, som med N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol, og deretter med et amin med formel VII til en forbindelse med formel I.

Omdannelse av Z^ og Zg til NR5R6 og X: Utgangsforbindelse med formel IV, hvori Z^ og Zg betyr som ovenfor omtalt reaksjonsdyktig funksjonelt modifisert hydroksy, eller Zg betyr en slik rest, som er forskjellig fra lavere alkoksy, og - Zi betyr hydroksy, lar seg direkte overføre til forbindelser med formel I. Ved slike utgangsforbindelser med formel IV kan det dreie seg, f.eks. om fosforsyre-diklorid-estere eller

-dibromid-estere med formel IV. Således kan man omsette dem med en forbindelse med formel VI, resp. VII å komme til forbindelser med formel I, hvor X og NR5R6 har samme betydning. Videre kan man omsette slike utgangsforbindelser med formel IV med en forbindelse med formel

hvori Y betyr hydroksy, eller en med Rg substituert aminogruppe og Alk betyr alkylen, og Y adskilles fra nitrogenato-met med 2 til 4 karbonatomer, til en forbindelse med formel I, hvori Rf, med X og atomgrupperingen P-N danner en fem- til syvleddet ring. Utgangsforbindelse med formel VIII er kjent, og kan fremstilles på i og for seg kjent måte.

Omsetningen av forbindelse med formel IV til forbindelse med formel I gjennomføres fortrinnsvis i et inert, spesielt aprotisk organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. metylenklorid, acetonitril, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, og, når Zi og/eller Zg er forestret hydroksy, fortrinnsvis i

nærvær av et syrebindende middel som en organisk base, f.eks. trilavere alkylamin, som etyldiisopropylamin eller trietyl-

amin, videre f.eks. pyridin eller imidazol, eller alkalimetall lavere alkoksyd, f.eks. natriummetoksyd eller-etoksyd, eller en uorganisk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en basisk ioneutveksler. Som reaksjonstemperatur velges f.eks. en slik mellom 0° og ca. 100°C, fortrinnsvis værelsestemperatur eller svakt forhøyet eller nedsatt temperatur, og reaksjonen kan hvis nødvendig gjennom-føres i et lukket kar, og/eller i en inertgass-, som nitrogenatmosfære.

Utgangsstoffer med formel IV, kan f. eks. fremstilles i det man omsetter en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel

hvori XD har den under formel V angitte betydning. Som utgangsstoffer med formel IX kommer det derfor i betraktning f.eks. halogenerte og/eller forestrete fosforsyrer eller fosforsyreamider som fosforsyre-klorid-estere, fosforsyre-klorid-diestere, fosforsyre-amid-diklorider eller også tilsvarende -bromider eller -dibromider.

Utgangsstoffer med formel IX er kjent eller kan fremstilles analog til kjente fremgangsmåter.

Omsetningen av forbindelse med formel II med slike med formel IX kan eksempelvis foregå som ved forbindelsene med formel II med slike med formel V.

Man kan også først overføre en forbindelse med formel IV til en annen forbindelse med formel IV, og først deretter omdanne denne til en forbindelse med formel I. Således lar eksempelvis en fosforsyre-lavere alkylester-tiazolidinylester med formel IV ved omsetning med syreklorider av svovel- eller fosforholdige syrer, som f.eks. tionylklorid eller fosforpen-taklorld, 1 et inert oppløsningsmiddel, som en klorert hydrokarbon, f.eks. kloroform, seg overføre til en fosforsyre-klorid-lavere alkylester-tiazolldinylester med formel

IV.

Eksempelvis er det f.eks. mulig med en reaksjonsføring, hvor en fosforsyre-dilavere alkylester-tiazolldinylester med formel IV overføre til en fosforsyre-tiazolidinylester med formel IV, i det de to lavere alkoksygrupper, f.eks. ved omsetning med halogensilånet med formel HalSi(R)3, til den etterfølgende hydrolyse av den som primærprodukt dannete silylester, erstattes med hydroksygruppen.

I formelen HalSi(R)3 betyr Hal klor, brom eller jod og (R)3 betyr en kombinasjon av tre like eller forskjellige rester av typen lavere alkyl, som tert.-butyl, etyl eller metyl, eller substituert eller usubstituert aryl, som fenyl. Tilsvarende silaner er f.eks. klortrimetylsilan, klortrietylsilan, tert.-butylkloridmetylsilan, klormetyldifenylsilan eller de tilsvarende brom- eller jod-forbindelser. Spesielt de tilsvarende jod-forbindelser, men også brom-forbindelsene kan fremstilles in situ i det f.eks. en av de nevnte klorforbin-delser omsettes med et alkali- eller jordalkalimetalljodid (-bromid), som litiumjodid (-bromid), natriumjodid (-bromid) eller magnesiumbromid. Som oppløsningsmiddel for disse omsetninger er det egnet aprotiske oppløsninger som f.eks. acetonitril, metylenklorld eller karbontetraklorid.

Overføring av forbindelser med formel I 1 hverandre:

Ifølge oppfinnelsens oppnådde forbindelser med formel I kan på i og for seg kjent måte overføres til andre forbindelser med formel I. Således kan 1 forbindelse med formel I hvori X betyr lavere alkoksy og spesielt metoksy, en slik rest omdannes til hydroksy, f.eks. i det slike forbindelser behandles med egnede nukleofile reagenser i det sistnevnte fortrinnsvis inneholder en foreterbar hydroksy- eller spesielt merkaptogruppe eller en substituerbar inkl. kva ter-niserbar aminogruppe. Slike reagenser er bl.a. en eventuelt substituert tiofenolatforbindelse, som tiofenol i nærvær av uorganiske eller organiske baser som trietylamin, et egnet sulfid som dimetylsulfid i nærvær av en sulfonsyre, som metylsulfonsyre, en egnet urinstoff- eller spesielt tiourinstoff-forbindelse, som tiourinstoff, videre en egnet, fortrinnsvis sterisk hindret aminforbindelse, som et tilsvarende lavere alkylamin, f.eks. tert.-butylamin, videre trilavere alkylamin, som trimetylamin, N-lavere alkyl-morfolin eller -tiomorfolin, f.eks. N-metyl-morfolin, eller pyridin.

En ytterligere mulighet til å overføre forbindelser med formel I, hvori X betyr lavere alkoksy og spesielt metoksy, til forbindelse med formel I, hvori X betyr hydroksy, byr omsetningen med halogensilaner med formel HalSi(R)3 med etterfølgende hydrolyse av de som primærprodukter dannete silylestere. Så vel halogensilanet med formel HalSl(R)3 som også deres anvendelse er omtalt ovenfor.

Dessuten kan det fra de ovennevnte estere med formel I fås frie syrer med formel I (X betyr hydroksy), i det en lavere alkylester med formel I (X betyr lavere alkoksy), spesielt en metylester, avalkyleres under fasetransferbétingelser. Som reagenser hertil kommer det på tale alkalihalogenider, som natriumklorid eller natriumbromid, og/eller kvartære ammo-niumsalter, som f.eks. benzyltrietylammoniumklorid eller -bromid. Halogenanionet må anvendes ekvimolart, mengden av ammoniumsalt kan begrense seg til katalytiske mengder hvis et alkalihalogenid gir halogenanioner. Som oppløsningsmiddel er egnet aprotiske polare, som aceton, acetonitril eller dimetylformamid, eller aprotiske upolare, som benzen eller toluen. Man arbeider fortrinnsvis under forhøyet temperatur, f.eks. mellom 30 og 100°C.

Videre kan forbindelser med formel I, hvori X betyr hydroksy, overføres til forbindelser med formel I, hvori X betyr en aminogruppe NRgRg, i det man f.eks. bringer hydroksygruppen, f.eks. ved omsetning med karbonyldiimidazol eller dicyklohek-sylkarbodiimid, til en reaksjonsdyktig form, og overfører mellomproduktet ved behandling med et amin med formel HNRgRg (VI) til en fosforsyre-diamid-ester med formel I.

Videre kan man i forbindelse med formel I, hvori X betyr OR7 og R7 betyr hydrogen, erstatte disse med lavere alkyl, f.eks. ved behandling av den tilsvarende forbindelse med en reaksjonsdyktig ester av en lavere alkanol og en sterk syre, som en tilsvarende lavere alkylhalogenid, f.eks. -klorid, -bromid eller -jodid, eller en tilsvarende aren- eller lavere alkansulfonsyre- f.eks. p-toluensulfonsyre- eller metansul-fonsyre lavere alkylester.

Også forbindelser med formel I, hvori R^, sammen med R7 eller Rg danner en lavere alkylengruppe, lar seg oppnå av andre forbindelser med formel I. Således kan f.eks. en forbindelse med formel I, hvori R^ og Rg er hydrogen, eller hvori R^ og R7 er hydrogen, omsettes med en forbindelse med formel

hvori Hal og Hal' uavhengig av hverandre betyr halogen, som f.eks. klor, brom eller jod, til en forbindelse med formel I, hvori Rf, med X og atomgruppen P-N danner en fem- til syvleddet ring. Utgangsforbindelser med formel X er kjent eller kan fremstilles på kjent måte.

Ovennevnte reaksjoner gjennomføres på i og for seg kjent måte i fravær, fortrinnsvis imidlertid i nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel, som et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. benzen eller metylenklorid, lavere alkanol, f.eks. metanol, dimetylsulfoksyd eller acetonitril eller en oppløs-ningsmiddelblanding, vanligvis under milde reaksjonsbetingel-ser, fortrinnsvis ved temperaturer mellom ca. -ICC og ca. 100°C, spesielt ved værelsestemperatur eller svakt forhøyete temperaturer inntil ca. 50"C, hvis nødvendig i et lukket kar og/eller under en inertgass-, f.eks. nitrogenatomosfære. Derved kan reaksjonsproduktene adskilles i form av frie syrer, eller overføres direkte til saltene, f.eks. alkalime-tallsaltet.

Ifølge oppfinnelsen oppnådde salter av saltdannende forbindelser med formel I, kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med et surt reagens, som en syre, overføres til de frie forbindelser eller ved omsalting til andre salter.

Salter av til saltdannelse egnete forbindelser med formel I, spesielt farmasøytisk godtagbare salter, som f.eks. de ovennevnte, kan på i og for seg kjent måte fremstilles f.eks. ved behandling med en egnet base, som et alkalimetallhydrok-syd, ammoniak eller et saltdannende amin.

Blandinger av Isomerer kan på i og for seg kjent måte oppdeles i de rene isomere, rasematblandinger, bl.a. ved hjelp av fysikalsk oppdeling, f.eks. fraksjonert krystallisering eller destillering eller kromatografi, bl.a. høytrykks-væskekromatografi, og rasemater, bl.a. under dannelse av salter med optisk aktive baser og oppdeling av de dannede saltblandinger, f.eks. ved fraksjonert krystallisering.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten hvor man danner et utgangsstoff under reaksjonsbeting-elsene eller hvor en reaksjonskomponent eventuelt foreligger i form av dets salt.

Hensiktsmessig anvender man ved gjennomføring av reaksjonen ifølge oppfinnelsen slike utgangsstoffer, som fører til de Innledningsvis spesielt nevnte grupper av sluttstoffer og spesielt til de spesielt omtalte og fremhevede sluttstoffer. Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer ifølge hvilke som mellomprodukt dannede forbindelser anvendes som utgangsstoffer og de resterende fremgangsmåteskritt gjennom-føres ved disse eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn. Videre kan utgangsstoffer anvendes I form av derivater eller dannes in situ, eventuelt under reaksjonsbe-tingelser.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler, hvor temperaturene angis i "C.

Eksempel 1

Til en oppløsning av 33 g (0,10 mol) 5-hydroksy-3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-tiazolidinon og 43 ml etyldiisopropylamin i 250 ml metylenklorid, lar man det under omrøring dryppe 23,6 g (0,15 mol) fosforsyre-klorid-dimetylamid-metylester. Man lar det reagere i 24 timer ved 25* C og blander deretter med 100 ml vann av 0<*>C. Man lar det kraftig omrøre i 5 minutter, adskiller den organiske fase, vasker den med vann og inndam-per den etter tørkning over magnesiumsulfat i vannstrålevakuum. Som rest blir det tilbake fosforsyre-dimetylamid-metylester- [3-metyl-2- [ [5-metyl-3-( 2-metylallyl )-4-okso-2-tiazol idinyl iden] -hydrazono] -4-okso-5-tiazolidinyl] -ester. Smeltepunkt 126-128<*>C, IR (CH2C12): 1735 (s), 1610 (s), 1375 (m), 1320 (m), 1045 (m), 995 (s) cm-<1> og andre.

Eksempel 2

45 g (0,10 mol) fosforsyre-dimetylamid-metylester-[3-metyl-2-[[5-mety1-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-ester oppløses i 100 ml dioksan under ren nitrogen og blandes under omrøring med 22 g tert.-butylamin (0,30 mol). Man lar det tilsammen omrøre i 15 timer ved 50<*>C, i det etter ca. 12 timer begynner produktet å utskille seg. Deretter blandes med 100 ml dietyleter og det utfelte tert.-butylammoniumsalt av fosforsyre-dimetylamid-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-( 2-metylallyl )-4-okso-2-tiazoli-dinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-estere frasuges og ettervaskes med litt dietyleter. Smeltepunkt 184<*>C (under spaltning), IR (KBr): 1730 (s), 1605 (ss), 1375 (m), 1315 (m), 1220 (s), 1060 (s), 1015 (m), 990 (m) cm-<1> og andre.

Eksempel 3

50,8 g (0,10 mol) tert.-butylammoniumsaltet av fosforsyredi-metylamid-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl] -estere oppløses i 250 ml iseddik og blandes under omrøring i løpet av 15 minutter med en oppløsning av 9,90 (0,103 mol) metan-sulfonsyre i 20 ml iseddik, i det produktet begynner å falle ut. Man lar det omrøre i 30 minutter ved værelsestemperatur, frasuger fosforsyre-dimetylamid-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-ester og vasker med 50 ml iseddik og 150 ml dietyleter. Forbindelsen anvendes uten rensing i eksempel 4.

Eksempel 4

4,4 g (0,01 mol) fosforsyre-dimetylamid-[3-metyl-2-[[5-metyl-3 - ( 2-metylallyl )-4-okso-2-tlazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-ester oppløses i 50 ml metanol og blandes under omrøring med en av 0,23 g (0,01 mol) natrium og 5 ml metanol tilberedt natriummetoksydoppløsning. Man blander med dietyleter, i det det utskiller seg natriumsaltet av fosforsyre-dimetylamid-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl )-4-okso-2-tiazolidinylIden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidi-nyl]-ester. Dette frasuges, ettervaskes med litt dietyleter og tørkes, deretter i 15 timer i høyvakuum ved 50"C. IR (KBr): 1730 (s), 1615 (s), 1430 (m), 1384 (s), 1325 (m), 1240 (s), 1075 (s), 1020 (m), 990 (m), 925 (m), 840 (m), 750 (m), 735 (m) cm-<1>.

Eksempel 5

Til en suspensjon av 4,5 g (0,01 mol) fosforsyrediemtylamid-metylester- [3-metyl-2- [ [5-mety 1-3-(2-metylallyl )-4-okso-2-tiazolIdinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-ester i 25 ml 2-propanol settes 2,2 g (0,02 mol) tlofenol. Man tildrypper under omrøring 3,04 ml (0,03 mol) trietylamin, i det reaksjonstemperaturen stiger til 30°C. Man oppvarmer til 40° C, inntil oppløsningen blir klar, lar det avkjøle til værelsestemperatur og holder reaksjonsblandingen 24 timer- ved denne temperaturen. Deretter avkjøler man til 5°C og tildrypper 4 ml av en 2,5-n metanolisk natriummetylatoppløs-ning, i det det danner seg en geleaktig utfelling. Man fortynner med 25 ml eter og frasuger. Det således dannete natriumsalt av fosforsyre-dimetylamid-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazol idinyl iden] -hydrazono] -4-okso-5-tiazolidinyl]-ester omkrystalliseres fra metanol/2-propanol . Smeltepunkt 201°C (under spaltning). IR (KBr): 1730 (s), 1615 (s), 1430 (m), 1385 (s), 1325 (m), 1240 (s), 1075 (s), 1020 (m), 990 (m), 925 (m), 840 (m), 750 (m), 735 (m) cm-1.

Eksempel 6

Til 6,6 g (0,02 mol) 5-hydroksy-3-metyol-2-[[5-metyl-3-(2-me tyl allyl)-4-okso-2-ti azol idinyl iden] -hydrazono] -4-ti azol i-dinon i 30 ml metylenklorid setter man under nitrogenatmosfære og omrøring 4,7 g (0,03 mol) 2-klor-3-metyl-l ,3,2-oksazafosfolidin-2-oksyd [fremstilt ifølge A. Takamizawa et al., Chem. Pharm. Bull, 25, 2900 (1977)]. Til denne blanding dryppes ved 3°C i løpet av 15 minutter en oppløsning av 3,35 ml (2,43 g; 0,024 mol) trietylamin i 10 ml metylenklorid. Man lar det omrøre I 90 minutter i isbad og omrører i en time ved værelsestemperatur. Deretter blander man med 100 ml dietyleter og utryster i skilletrakt to ganger med hver gang 100 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter i vannstrålevakuum. Som rest blir det tilbake 3-metyl-2-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinoksy]-2-okso-l,3,2-oksazafosfolidin, som for rensing omkrystalliseres fra metylenklorid - isopropanol. Smeltepunkt 158-160°C. IR (CH2C12): 1740, 1615, 1380, 1045, 1005, 940, 845 cm-<1>.

Eksempel 7

På analog måte som omtalt 1 eksempel 6, vil man når det gås ut fra 7,5 g (0,025 mol) 3-allyl-5-hydroksy-2-[[3-metyl-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-tiazolidinon, 7,8 g (0,05 mol) 2-klor-3-metyl-l,3,2-oksazafosfolldln-2-oksyd og 4,53 ml (0,0325 mol) trietylamin i 50 ml metylenklorid få 2-[3-allyl-2-[[3-metyl-4-okso-2-tiazolIdinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinoksy] -3-me tyl-2-okso-l, 3,2-oksazaf osf ol id in med smeltepunkt ved 184-185'C. IR (CH2C12): 1740, 1650, 1380, 1040, 1005, 940, 845 cm-<1>.

Eksempel 8

På analog måte som omtalt i foregående eksempler, lar det seg fremstille følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen: fosforsyre-di(2-kloretyl)amid-[3-mety1-2-[[5-metyl-3-( 2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-ester og dets salter, fosforsyre-di(2-kloretyl)amid-metylester-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-ester, IR: 1740, 1615, 1380, 1040, 1000 cm-<1>, f osf or sy r e-b i sd ime tyl amid- [3-metyl-2-[ [5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-ester, IR: 1740, 1610, 1375, 1045, 1005 cm-<1>, fosforsyre-dl(2-kloretyl)amld-dimetylamid-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-ester, IR: 1740, 1615, 1380, 1040, 1005 cm-1,

2-[3-(metyl-2-[ [5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidi-nyl iden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinoksy]-2-okso-l,,3,2-oksazafosfolldin, IR: 1740, 1615, 1380, 1040, 1005, 940, 845 cm-1,

2-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidiny-1 Iden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinoksy]-2-okso-l,3,2-diazafosfolidin, IR: 1740, 1615, 1375, 1040, 1000 cm-<1>.

1,3-dimetyl-2-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tIazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinoksy]-2-okso-

1,3,2-diazafosfolldln, IR: 1740, 1615, 1380, 1040, 1005 cm_ 1.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av substituerte tiazolidinylestere med tumorhemmende virkning og med formel hvori et av symbolene og R2 betyr en i 2,3-stilling umettet alkylrest med 3 eller 4 karbonatomer og den andre betyr en slik rest eller lavere alkyl, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl, R5 og R5 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl, halogenert lavere alkyl eller lavere alkenyl eller betyr sammen eventuelt med oksygen, svovel eller eventuelt substituert nitrogen, avbrutt lavere alkylen, X betyr OR7 eller NRgRg, hvori R7 betyr hydrogen eller lavere alkyl, og Rg og Rg uavhengig av hverandre betyr hydrogen, lavere alkyl, halogenert lavere alkyl eller lavere alkenyl eller sammen betyr eventuelt med oksygen, svovel eller eventuelt substituert nitrogen avbrutt lavere alkylen, eller R^, betyr sammen med R7 eller med Rg en lavere alkylengruppe, salter av forbindelser med formel I, hvori R7 betyr hydrogen, rene isomere av forbindelser med formel I og blandinger av disse isomere, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel omsettes i en forbindelse som innfører fosforsyrerestenmed formel eller b) i en forbindelse med formel hvori Zi betyr en med gruppen NR5R6 erstattbar rest eller NR55 og Z2 betyr en i gruppen X erstattbar rest eller X, med den forholdsregel at minst en av gruppene X^ og Z2 er forskjellige fra gruppen NR5R5 resp. X, erstattes resten Z^ med gruppen NR5R5 og/eller resten Z2 med gruppen X, og hvis ønsket, overføres en oppnådd forbindelse med den generelle formel I, og/eller, hvis ønsket, overføres ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til den frie forbindelse eller til et annet salt og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse med formel I, hvori R7 betyr hydrogen, overføres til et salt og/eller, hvis ønskes, oppdel en Ifølge fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i de enkelte isomere.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av fosforsyre-dimetylamid-metylester-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyliden]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-ester ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av fosforsyre-dimetylamid-[3-metyl-2- [ [5-me tyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolidinyli-den]-hydrazono]-4-okso-5-tiazolidinyl]-ester og farmasøytisk godtagbare salter herav ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-metyl-2-[3-metyl-2-[[5-metyl-3-(2-metylallyl)-4-okso-2-tiazolIdinyliden]-hydrazono]-4-okso-2-tiazolidinoksy]-2-okso-l,3,2-oksazafosfolidin Ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.