FI79111C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo- (3,4-c)-pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo- (3,4-c)-pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79111C FI79111C FI860364A FI860364A FI79111C FI 79111 C FI79111 C FI 79111C FI 860364 A FI860364 A FI 860364A FI 860364 A FI860364 A FI 860364A FI 79111 C FI79111 C FI 79111C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- furo
- pyridine
- hydroxy
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
79111
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita 1,3-dihydro-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdannaisia. -Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat.
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita 1,3-dihydro-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdannaisia, joiden kaava I on -0 _y/\/ A1 (I)
HO-Y I
Rl"N-c<^N^ jossa A·) ja Ä2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraket-juinen alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu dimetyyliamino- tai trimetoksifenyyliryh-mällä, sykloheksyyli, furyyli, tienyyli, toluyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu kloori- tai fluoriatomilla, trifluo-rimetyylillä, dimetyyliaminoetoksilla, p-pyrrolidinyylietok-silla tai kolmella metoksiryhmällä ja Rt ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi, metyyliryhmä tai etyyliryhmä edellyttäen, että Rt ja R2 eivät samanaikaisesti merkitse vetyatomeja tai muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidiini-, piperidiini-, morfoliini- tai tiomorfoliinirenkaan, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat mielenkiintoisia terapeuttisen aktiivisuutensa vuoksi, pääasiallisesti antiallergeenisen vaikutuksen takia.
2 79111 GB-B-2 092 586 kuvaa yhdisteitä, jotka muistuttavat kaavan I mukaisia yhdisteitä. Tunnetuissa yhdisteissä 3- ja 6-asemien substituentit eroavat toisistaan. Julkaisun mukaan näillä tunnetuilla yhdisteillä on diureettisia ominaisuuksia, ne eroavat siis myöskin terapeuttisten ominaisuuksiensa puolesta keksinnön mukaan valmistetuista.
Keksintö tuo myös esiin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmän, jossa yleiskaavan II mukainen 6-kloorimetyyli- 7-bentsoksijohdos -o O-*™2 ~0 \ ΎΧ 1 N'
Cl H2C
jossa Αχ ja A2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa yleiskaavan IV mukaista amiini-johdosta
Rl\ N - H (IV) *2^ jossa
Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, polaarittomassa liuottimessa enintään 20°C lämpötilassa, mikä johtaa haluttuun substituutioon 6-asemassa, minkä jälkeen happamen käsittelyn avulla lohkaistaan bentsyyliryhmä. Amiinijohdoksen IV ylimäärä on tarpeellinen tässä yhdisteryhmässä, joka muodostuu kaasuista tai alhaisessa lämpötilassa kiehuvista nesteistä.
6-kloorimetyyli-7-bentsoksijohdokset II voidaan saada vastaavista yleiskaavan III mukaisista 6-metyyli-7- 3 79111 hydroksijohdoksista -Jfc - h3c^ jossa ja A? tarkoittavat samaa kuin edellä, seuraavalla reaktiosarjalla: III + Br- CH2HQ> -^
_O
f m-klooriperoksibentsoehappo K3Cy/*^N' _o O-"1-,CT,c,,i°> HO — CH_'X*,^N///
X
O
79111 I-0 <fr~V-cH,-0_ii^y'_Äi S0C12
\=/ I I] A2 -II
HO-CH^^N'
Yhdisteet II on esitetty suomalaisissa patenttihakemuksissamme 820353 (patenttijulkaisu FI 75347) ja 841273 (patenttijulkaisu FI 76804), japanilaisissa patenttihakemuksissamme 19038/82 ja 66853/84 ja O.A.P.I.issa patenttihakemuksessamme 7003 ja patenttihakemuksessamme 58272.
Seuraavassa on kuvattu yksityiskohtaisesti vain yhden lähtöyhdisteen, nimittäin 1,3-dihydro-3-£-kloor i fenyy 1 i-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiinin valmistaminen. Muut lähtöaineet saadaan samalla tavoin.
a) Yhden litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus-, lämmitys- ja jäähdytyslaitteilla, kaadettiin 400 ml dime-tyyliformamidia, 12,5 g 50-prosenttista natriumhydridiä ja hitaasti ja samalla sekoittaen 38 g 1.3-dihydro-3-£-kloorifenyyli-6-metyyli-7-hy droks i-furo-(3,4-c)-pv ridiiniä. Sekoitettiin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 16 mi bentsyylibromidia ja saatua suspensiota sekoitettiin yön yli. Kuiviin naihduttamisen jälkeen saatu tahnamainen tuote sekoitettiin 1 litran kanssa metyleenidikloridia, pestiin vedellä, kunnes kloori ja bromi olivat täysin poistuneet ja kuivattiin vedettömällä natriumsu1 faati11 a. Metyleenidikloridi haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kiehuvaan isopro pano 1iin, käsiteltiin hiilimustalla ja suodatettiin lämpimänä, minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen. Pestiin petrolieetterillä ja kuivattiin. Saanto 33 q (74 ?B) 1,3-dihydro-3-£-kloori f enyyli-6- 79111 mety yl i-7-bentsoksi-furo - (3,4-c)-pyridiinia.
b) Samassa reaktorissa kuin edellä käsiteltiin 30 g aikaisemman vaiheen tuotetta 0°C:ssa 18,2 g :11a hitaasti lisätyllä m-peroksibentsoehapolla, kun mukana oli 300 ml metyleenidi-kloridia. Sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 150 ml 10-prosenttista natriumsulfiitti-liuosta. Sekoittamisen ja dekantoimisen jälkeen tuote pestiin samalla määrällä natriumsulfiittiliuosta, kaksi kertaa 150 ml:lla natriumbikarbonaattiliuosta ja kolme kertaa 100 ml :11a vettä ja kuivattiin sen jälkeen vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihdutettaessa kuiviin saatiin beigen-väristä sakkaa, joka pestiin petrolieetterillä, suodatettiin ja kuivattiin. Saanto 28 g (90 ?ί) 1,3-dihydro-3-£-kloorifenyyli-6-metyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyri-diini-N-oksid ia.
c) Samassa reaktorissa kuin edellä käsiteltiin 28 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 0 - 5°C:ssa lisäämällä tipottain ja samalla sekoittaen 4,3 ml tri fluorietikka-happoanhydridiä, kun läsnä oli 175 ml metyleenidikloridia. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen jäähdytettiin ja käsiteltiin tipottain 95 mljlla ... metanolia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin -· 300 ml:aan kloroformia, pestiin kaksi kertaa 75 ml:lla 10-prosenttista natriumbikarbonaattiliuosta ja kolme kertaa 100 ml:lla vettä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi haihdutettiin pois ja jäännös pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alipaineessa. Saanto 25 g (89 ?ό) 1,3-dihydro-3-£-kloorifenyy1i-6-hydroksi-metyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.
d) Kahden litran reaktorissa, joka oli varustettu samalla tavoin kuin edellä ja jota pidettiin typpikierron alla, sekoitettiin 25 g aikaisemmin saatua yhdistettä ja 400 ml kuivaa bentseeniä. Huoneen lämpötilassa lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen 6,3 ml tionyylikloridia. Saatua 6 79111 seosta sekoitettiin 1 tunti 70°C:ssa, jolloin saatiin keltaista sakkaa. Tämä erotettiin, pestiin bentseenillä ja sen jälkeen dietyylieetterillä ja liuotettiin 400 ml:aan metyleenidikloridia. Liuos pestiin 10 % natriumbikarbonaat-tiliuoksella pH-arvoon 8 asti, pestiin vedellä, käsiteltiin hiilimustalla, suodatettiin ja väkevöitiin uudelleenkitey-tymiseen asti. Tuote erotettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 254 g (saanto 92 %) 1,3-dihydro-3“2-kloorifenyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkki 1 1.3- dihydro-3-metyyli-6-dimetyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Käyttämällä samaa laitteistoa kuin edellä suspendoitiin 14,5 g (0,05 moolia) 1,3-dihydro-3-metyyli-6-kloorimetyyli- 7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä 100 ml:aan bentseeniä 10°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 10 ml dimetyyliamiinia 100 ml:ssa bentseeniä. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, jolloin saatiin liuos, joka saostui, kun sen annettiin palata huoneen lämpötilaan. Kuiva jäännös kiteytettiin uudelleen käyttämällä 160 ml isopropanolia ja kuivattiin. Saanto 87 % bentsoksijohdosta, joka sen jälkeen käsiteltiin 340 ml:11a 2N suolahappoa samalla sekoittaen 3 tuntia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin 9,29 g 1.3- dihydro-3-metyyli-6-dimetyyliaminometyyli-7-hydroksi- 7 79111 furo-(3,4-c )-pyridiiniä öljymäisenä tuotteena.
Alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H N„D„.HC1.
11 16 l Z
Tämän reaktiosarjan kokonaissaanto oli 76 %.
Esimerkki 2 1.3- dihydro-3-propyyii-6-metyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-propyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini ja kaasumainen metyleeniamiini liuotettuna bentseeniin. Öljymäisen tuotteen saanto 66 %. Alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H oN_0_.HCl.
XL 1O L L
Esimerkki 3 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-dimetyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena :· käytettiin l,3-dihydro-3-fenyyli-6-kloorimetyyli-7- bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto 66 % vaalean-keltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 196-2 09 °C (Tottoli). ·· Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H1D0_.2HC1.
16 1 o L
Esimerkki A
1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-dimctyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3.A-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena käytettiin l,3-dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-kloorime-ty yli-7-bentsoksi-furo-( 3 , A-c )-pyrid iiniä . Saanto 49 ?ί tuotetta, sulamipiste 207-211°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^^H^^N202C1.2HC1.
Esimerkki 5 8 79111 1.3- dihydro-3-p-fluoriferiyyli-6-dimetyyiiaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3>4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena käytettiin l,3-dihydro-3-p-fluorifenyyli-6-kloorimetyyli- 7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto 57 % vaalean beigenväristä tuotetta, sulamispiste 215-220°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C16H17N2°2F-2HCI·
Esimerkki 6 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-metyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyndiini
Esimerkin 2 menetelmä toistettiin, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-fonyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi- furo-(3,4-c )-pyridiiniä. Saanto 45 vihreänharmaata tuotetta, sulamsipiste 190-2Q5°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H N 0 .2HC1.
i16 δ Δ
Esimerkki 7 1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-metyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3t4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 2 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-fu ro - ( 3,4-c )-pyridiini. Saanto 61 % vaalean-- - keltaista jauhetta, sulamispiste 198°C (Tottoli). Tuotteen : : analyysi vastasi hyvin kaavaa CH^,. N^C^Cl. 2HC1.
Esimerkki 8 9 79111 1.3- dcihydro-3-p-fluorifenyyli-6-metyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 2 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-p-fluorifenyyli-6-kloorimetyyli-7-bents-oksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 34 % keltaista jauhetta, sulamispiste 228-230°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^H^N^O^F.2HC1.
Esimerkki 9 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-pyrrolidinometyyli7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 3 menetelmä, mutta lähtöaineena oli pyrrolidiini dimetyyliamiinin asemesta. Saanto 77 ?ό vaaleankeltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 107°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C18H20N2°4' -- Esimerkki 10 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-piperidinometyyli-7-hydroksi-furo~ (3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 9 menetelmä, mutta lähtöaineena oli piperidiini pyrrolidiinin asemesta. Saanto 66 % vaalean beigenväristä kiteistä tuotetta. Sulamispiste 138°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa
Esimerkki 11 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-morfolinometyyli-7-hydroksi-furo-( 3.4-c ) -py r idi mi loistel i iin esimerkin 9 menetelmä, mutta lähtöaineena 10 79111 oli morfoliini pyrrolidiinin asemesta. Saanto 72 ?ό valkoista jauhetta, sulamispiste 172°C (Tottoli). Tuotteen alkuaine- analyysi vastasi hyvin kaavaa CHonN0,.
Id l U L j
Esimerkki 12 l>3-dihydro-3-fenyyli-6-tiomorfoliini-7-hydroksi-furo-(3,4-c )-pyridilni
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli tiomorfoliini morfoliinin asemesta. Saanto 58 % val-koisenharmaata jauhetta, sulamispiste 185°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^0^20^2^2^
Esimerkki 13 1.3- dihydro-3,3-diinelyyli-6-dimetyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyndiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3,3-dimetyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c )-pyridiini . Saanto 53 % vaaleankeltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 175°C (Tottoli). Tuoteen alkuaine-analyysi vastasi hyvin kaavaa .2HC1.
Esimerkki 14 1.3- dihydro-3-metyyli-3-n-butyyli-6-dimetyyiiaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-mP'tyyli-3-n-butyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini ja bentseeniin liuotettu dimetyyliamiini. Saanto 48 % öljymäistä tuotetta, jonka alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa c22N2°2*1 * 11
Esimerkki 15 79111 1, 3-dihydro-3-etyy li^-p-kloorifenyyli^-dimetyyliaminome-tyyli^-hydroksi-furo-Q^-cj-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 1,3-dihydro-3-e tyyli-3-p-kloorifenyyli-6-kloorime-tyyli-7-bentsoksifuro-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 64 ?i tuotetta, sulamispiste 131°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C1*2HC1·
Esimerkki 16 1.3- dihydro-3-fenyyli-3-p-fluorifenyyli-6-dimetyyliamino-rnetyyli-7-hydroksi-iuro-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-fenyyli-3-p-fluorifenyyli-6-kloori-metyy1i-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 44 % beigenväristä tuotetta, sulamispiste 184°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa c22h21n202f.2hci.
Esimerkki 17 1.3- dihydro-3-a-f uryyli-3-fenyyli-6-metyyliaminometyyli-7- ·' hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 2 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-a-furyyli-3-fenyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiim. 5aanto 42 £ valkoista kiteistä tuotetta, sulamispiste 191-1930C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^ H j n 2HC1.
17 1 o Δ j
Esimerkki IB
12 79111 1.3- dihydro-3-p-trifluorimetyylifenyyli-3-p-kloorifenyyli- 6- metyyliaminometyyl'i-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 3 menetelmä, mutta läntöaineena oli l,3-dihydro-3-p-trifluorimetyylifenyyli-3-p-kloori-fenyyli-6-kloorimetyyli-7-bent s oksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 59¾ keltaista jauhetta, sulamispiste 178°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C22H19N2°2F3C1-2HC1*
Esimerkki 19 1.3- dihydro-3-q-tienyyli-3-p-fluorifenyyli-6-metyyliamino-metyyli-7-hydroksl-f'uro-(3,4-c)-pyridiini f
Toistettiin esimerkin 2 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-a-tienyyli-3-p-fluorifenyyli-6-kloori-me t y y 1 i - 7-b en t so ks i. - f u ro - ( 3,4-c )-p y ridiini . Saanto 55 % keltaista jauhetta, sulamispiste 184-189°C (Tottoli).
Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C19H17N202SF.2HC1.
Esimerkki 20 1.3- dihydro-3-sykloheksyyli-3-fenyyli-6-pyrrolidinome-tyyli-7-hydroksi-fu.iro-(3.4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 3 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-sykloheksyyli-3-fenyyli-6-kloorimetyyli- 7- bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini ja pyrrolidiini dime-tyyliamiinin asemesta. Saanto 67 ?ό keltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 204°C (Tottoli). Tuotteen a 1 k u - ^ aineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^24^30^2^4* 79111 13
Esimerkki 21 1.3- dihydro-3-metyyli-3-p-dimetyyliaminoetoksifenyyli-6-piperidinometyyli-7-hydroksi-furd-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 10 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-metyyli-3-p-dimetyyliaminoetoksife-nyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 38 % be igenvär istä kiteistä tuotetta, sulamispiste 116°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C24H33N2U2‘
Esimerkki 22 1.3- dihydro-3-etyyli-3-dimetyyliaminopropyyli-6-morfolino-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 11 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-etyyli-3-dimetyyliaminopropyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 42 % valkoista tuotetta, sulamispiste 167°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa
Esimerkki 23 - l,3-dihydro-3-n-pentyyli-3-(3.4,5-trimetoksi)-fenyyli- 6-tiomorfoliini-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 12 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3~dihydro-3-n-pentyyli-3-(3,4,5-trimetoksi)-fenyyli- 6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 48 % valkoista jauhetta, sulamispiste 149°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H N n„5.
Ib JO L· L
Esimerkki 24 14 791 1 1 1.3- dihydro-3,3-di-o<-f uryyli-6-metyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 12 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 1.3- dihydro-3,3-di-o(-f uryyli-6-kloor imetyyli-7-bentsoksi-f uro-(3,4-c]-pyridiini. Saanto 62 % valkoista kiteistä tuotetta, sulamispiste 176 - 179°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^7H^gN204-2HC1.
Esimerkki 25 1.3- dihydro-3-fenyyli-3-(3,4,5-trimetoksi]-fenyylietyyli-6-dimetyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 1.3- dihydro-3-fenyyli-3-(3,4,5-trimetoksi)-fenyylietyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 31 % harmaata tuotetta, sulamispiste 163 - 166°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastati hyvin kaavaa C27H32N2°2* 2HC1·
Esimerkki 26 1.3- dihydro-3-metyyli-3-(p-pyrrolidinyylletoksi)-fenyyli-6-dimetyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 1.3- dihydro-3-metyyli-3-(pyrrolidinyylietoksi)-fenyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 54 % vaaleankeltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 188°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa c24h33n3°3*2hc1·
Esimerkki 27 15 79111 l,3-dihydro-3-p-toluyyli-3-p-tiometyylifenyyli-6-pyrro- lidinometyyli-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 9 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-p-toluyyli-3-p-tiometyylifenyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 63 % vaaleankeltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 174°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa
TOKSISUUS
Toksisuus tutkittiin rotilla ja hiirillä (akuutti per os toksisuus). Koska näillä yhdisteillä on terapeuttista aktiivisuutta alle tai noin 25 mg/kg suuruisina annoksina, annettiin yksi ainoa oraalinen 600 mg/kg annos suspendoituna kumisiirappiin 20 rotan ja 20 hiiren ryhmissä. Mitään kuolemantapauksia ei sattunut.
FARMAKOLOGIA
Antiallergeeninen aktiivisuus tutkittiin 180-200 g painavilla . . Spraque-Davley - roti11 a PCA (passive cutaneous anaphy1 axy)-1e stin avulla.
Jokaisen rotan selkä ajeltiin ja jokaiselle eläimelle annettiin (arka: - äQ tuntia) kaksi ruisketta, joissa kussakin oli 10 ml homologista immuuniseerumia (laimennus 1/4); hetkellä - 30' jokaiselle eläimelle annettiin kaksi hi s t ami ini r ui ske 11 a (50 ^pg/kg liuotettuna 10 ml/kg seerumia), hetkellä 0 jokaiselle eläimelle annettiin i.v. ruiske antigeeniä (ovalbumiini + Evans-sini). Tämä aiheutti 4 kutaanin nyppylän muodostumisen, joille oli tunnusomaista niiden pinta-ala ja väri, kun niitä uutettiimu 48 tuntia formamidilla 65°C:ssa. Edellä oleva käsittely koski vertailu- rottia. Käsitellyt rotat käsiteltiin samalla tavoin paitsi, että 10 mg/kg testattavaa yhdistetttä annettiin per o s yksi tunti ennen i.v.-ruisketta (aika: - 1 tunti).
16 791 1 1
Ryhmät muodostuivat 6 eläimestä joko kontrollia varten, jossa referenssiyhdisteenä oli ketotifeeni, tai kaikissa testattujen yhdisteiden ryhmissä (tunnistetaan vastaavan esimerkin numeron avulla).
Histamiinin samanaikaisen käsittelyn tarkoituksena oli määrittää keksinnön mukaisten yhdisteiden mahdollinen antihistamiinivaikutus. Antihistamiinivaikutus on epäsuotava tekijä allergioiden hoidossa. Seuraajassa taulukossa ilmoitetut tulokset osoittavat hyvän antiallergeenisen aktiivisuuden, johon liittyy sopivan alhainen antihistamiinivaikutus päinvastoin kuin re ferenssiyhdisteellä.
Taulukossa on annettu jokaiselle testatulle yhdisteelle, immuuniseerumille ja histamiininäppylöille: - näppylöiden pinta-ala mm :na ja sen jälkeen prosentuaalinen pieneneminen kontrolliin verrattuna, prosenttilukua seuraava x x x merkitsee erittäin merkitsevää tulosta, x x hyvin merkitsevää tulosta, x merkitsevää tulosta tai N.S. e i -merkitseväa tulosta, ja - kolorimetriset absoprtiotulokset verrattuna kontrolliin (mielivaltaiset yksiköt) ja prosentuaalinen pieneneminen verrattuna kontrolliin samalla tavoin määriteltynä.
AN T AMI5MUQT 0 - P0S0LUG1A
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla tabletteina, gelatiinikapseleina tai suspensioina oraaliseen antamiseen, jolloin jokainen annosyksikkö sisältää 250 mg aktiivista ainesosaa. Annostus ihmisten hoidossa on 2 - 6 annosyksikköä 17 79111 päivässä noin vnkon ajan.
Injektiotiessä käytet ään lääkepullosia , jotka sisältävät 100 mg aktiivista ainesosaa. Annostus on 1 - 5 lääkepullost.a päivässä noin yhden viikon ajan.
Eri muodoissa voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista kantajaa tai laimenninta.
i8 791 1-1
TAULUKKO
Immuumseerurninäppylät j Histamiininäppylät T I .
Yhdisteet j Pinta-ala , Väri Pinta-ala Väri (mm^) ?0 % (mm^) % %
Kontrolli g4>4 + 5.73 0.377 - 0.0384 120.7 - 7.40 1.213 - 0.0726 <etotifeem 4g>3 + 6>26 0 226 - 0.040 53 .4 - 2.05 0.389 - 0.0404 - 45.1xxx - 39 .9x - 55.8xxx - 67.9xxx 3 31.5 - 7.98 0.166 - 0.0354 95.9 - 5.76 0.762 - 0.0703 - 63 xxx - 56 xxx - 20 xx - 37 xxx 6 32 - 8.01 0.184 ± 0.0372 112.7 - 4.94 Γ.152 - 0.0609
- 62 xxx - 5l.2xxx 6.6 NS 5 NS
8 40.5 - 9.02 0.236 - 0.062 103.2 - 6.33 1.025 - 0.0525
- 5 2 xxx -37.5x - I4.5x -15.4 NS
9 41.6 - 6.49 0.190 - 0.031 103.8 - 2.76 0.892 - 0.0426 - 51 xxx - 50 xxx - 14 x -26 xx 10 34.5 - 8.16 0.162 - 0.0384 104.3 - 4.71 0.931 - 0.0755 - 59 xxx - 57 xxx - 14 NS - 23 xx 11 42.1 - 6.31 0.181 - 0.0192 111.5 - 6.8 1.029 - 0.0499
- 50 xx - 52 xxx - 7.6 NS - 15 NS
12 32.3 - 8.08 0.154 - 0.0333 111 - 6.64 0.922 - 0.0544
- 61.7x.xx - 59.1XXX - 8 NS - 24 NS
15 49.1 - 7.23 0.199 - 0.0328 105.6 - 7.06 1.076 - 0.0873
- 41.8xxx - 47 xxx - 12.5 NS -11.3 NS
20 23 - 4.41 0.205 - 0.0337 94.6 - 5.05 1.035 - 0.0912
- 72.7xxx - 45.7xxx - 21.6xx - 14.7 NS
21 35.6 - 6.33 0.223 - 0.0366 107.9 - 7.63 1.043 - 0.0924 - 57.8xxx - 40.9x - 10.6 NS - 14 NS_ 24 57.4 ± 4.12 0.194 ± 0.0195 127.6 - 6.25 1.128 - 0.0946
- 32 xx - 48.5xxx + 5.7 NS . - 7 NS
Claims (1)
19 791 1 1 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita 1 ,3-dihydro-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridi inij ohdannaisia, joiden kaava I on -0 HO-1 I Ä2 (I) N-CH«—N ' H' jossa A-) ja Ä2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraket-juinen alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu, dimetyyliamino- tai trimetoksifenyyliryh-mällä, sykloheksyyli, furyyli, tienyyli, toluyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu kloori- tai fluoriatomilla, trifluo-rimetyylillä, dimetyyliaminoetoksilla, kolmella metoksiryhmällä tai p-pyrrolidinyylietoksilla, ja R-) ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi, metyyliryhmä tai etyyliryhmä edellyttäen, että R-| ja R2 eivät samanaikaisesti merkitse vetyatomeja tai R-| ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidiini-, piperidiini-, morfiini- tai tiomorfoliinirenkaan, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen 6-kloorimetyyli-7-bentsoksijohdos |- 0 Cl H2C n 20 791 1 1 jossa Αχ ja A2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa yleiskaavan IV mukaista amiini-johdosta Rl·^ N - H (IV) *2^ jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, polaarittomassa liuottimessa enintään 20°C lämpötilassa, mikä johtaa haluttuun substituutioon 6-asemassa, minkä jälkeen happamen käsittelyn avulla lohkaistaan bentsyyliryhmä. 21 79111 Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat med den allmänna formeln I •-O H0_^kr-hÄi R 1 1 Az N-CH- N R2^ där A]^ och A2 är oberoende av varandra en väteatom, en rakkedjad alkylgrupp med 1-5 kolatomer, som kan vara substituerad med en dimetylamino- eller trimetoxifenylgrupp, cyklohexyl, furyl, tienyl, toluyl eller fenyl, som kan vara substituerad med en klor- eller fluoratom, en trifluormetyl-, dimetylamino-etoxi-, eller p-pyrrolidinyletoxigrupp eller med tre metoxi-grupper och och R2 är oberoende av varandra en väteatom, en metylgrupp eller etylgrupp, under forutsättning att R^ och R2 icke samtidigt är väteatomer eller och R2 bildar tillsammans med kväveatomen en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin- eller tiomorfolinring; och deras farmaceutiskt godtagbara salter, känneteck-n a t därav, att ett 6-klormetyl-7-benzoxiderivat med den allmänna formeln II I- 0 (y··· - °~τμΓ' Cl H2C N
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8414559 | 1984-06-07 | ||
| GB848414559A GB8414559D0 (en) | 1984-06-07 | 1984-06-07 | Pyridine derivatives |
| FR8500143 | 1985-06-07 | ||
| PCT/FR1985/000143 WO1986000069A1 (fr) | 1984-06-07 | 1985-06-07 | NOUVEAUX DERIVES DE L'AMINOMETHYL-6 FURO-(3,4-c)-PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES LES CONTENANT |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860364A FI860364A (fi) | 1986-01-27 |
| FI860364A0 FI860364A0 (fi) | 1986-01-27 |
| FI79111B FI79111B (fi) | 1989-07-31 |
| FI79111C true FI79111C (fi) | 1989-11-10 |
Family
ID=10562079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860364A FI79111C (fi) | 1984-06-07 | 1986-01-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo- (3,4-c)-pyridinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602020A (fi) |
| EP (1) | EP0168288B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61502397A (fi) |
| AT (1) | ATE52260T1 (fi) |
| CA (1) | CA1271752A (fi) |
| DE (1) | DE3577316D1 (fi) |
| DK (1) | DK158736C (fi) |
| DZ (1) | DZ792A1 (fi) |
| ES (1) | ES8604227A1 (fi) |
| FI (1) | FI79111C (fi) |
| FR (2) | FR2565487B1 (fi) |
| GB (1) | GB8414559D0 (fi) |
| IE (1) | IE58397B1 (fi) |
| MA (1) | MA20450A1 (fi) |
| MY (1) | MY103601A (fi) |
| NO (1) | NO160999C (fi) |
| OA (1) | OA08258A (fi) |
| PT (1) | PT80618B (fi) |
| WO (1) | WO1986000069A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA854233B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3700681A (en) * | 1971-02-16 | 1972-10-24 | Pfizer | 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| IN156817B (fi) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| GB8422379D0 (en) * | 1984-09-05 | 1984-10-10 | Scras | Derivatives |
-
1984
- 1984-06-07 GB GB848414559A patent/GB8414559D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-04 ZA ZA854233A patent/ZA854233B/xx unknown
- 1985-06-05 CA CA000483267A patent/CA1271752A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-05 ES ES543935A patent/ES8604227A1/es not_active Expired
- 1985-06-06 NO NO852286A patent/NO160999C/no unknown
- 1985-06-06 IE IE141485A patent/IE58397B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 DZ DZ850118A patent/DZ792A1/fr active
- 1985-06-06 DK DK254185A patent/DK158736C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 MA MA20674A patent/MA20450A1/fr unknown
- 1985-06-07 EP EP85401119A patent/EP0168288B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-07 AT AT85401119T patent/ATE52260T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 FR FR8508599A patent/FR2565487B1/fr not_active Expired
- 1985-06-07 US US06/742,556 patent/US4602020A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-07 WO PCT/FR1985/000143 patent/WO1986000069A1/fr active IP Right Grant
- 1985-06-07 DE DE8585401119T patent/DE3577316D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-07 PT PT80618A patent/PT80618B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 JP JP60502463A patent/JPS61502397A/ja active Granted
- 1985-06-07 FR FR8508600A patent/FR2565589B1/fr not_active Expired
- 1985-08-14 OA OA58664A patent/OA08258A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-27 FI FI860364A patent/FI79111C/fi not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-08-12 MY MYPI88000931A patent/MY103601A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT80618B (pt) | 1987-08-19 |
| JPH0314831B2 (fi) | 1991-02-27 |
| EP0168288B1 (fr) | 1990-04-25 |
| GB8414559D0 (en) | 1984-07-11 |
| MA20450A1 (fr) | 1985-12-31 |
| IE58397B1 (en) | 1993-09-08 |
| ES543935A0 (es) | 1986-01-16 |
| DZ792A1 (fr) | 2004-09-13 |
| WO1986000069A1 (fr) | 1986-01-03 |
| MY103601A (en) | 1993-08-28 |
| FR2565487A1 (fr) | 1985-12-13 |
| ATE52260T1 (de) | 1990-05-15 |
| OA08258A (fr) | 1987-10-30 |
| FI860364A (fi) | 1986-01-27 |
| DK158736C (da) | 1990-12-03 |
| DK254185D0 (da) | 1985-06-06 |
| PT80618A (en) | 1985-07-01 |
| NO160999C (no) | 1989-06-21 |
| DK254185A (da) | 1985-12-08 |
| DE3577316D1 (de) | 1990-05-31 |
| DK158736B (da) | 1990-07-09 |
| ZA854233B (en) | 1986-01-29 |
| ES8604227A1 (es) | 1986-01-16 |
| CA1271752A (en) | 1990-07-17 |
| NO160999B (no) | 1989-03-13 |
| IE851414L (en) | 1985-12-07 |
| US4602020A (en) | 1986-07-22 |
| JPS61502397A (ja) | 1986-10-23 |
| FI860364A0 (fi) | 1986-01-27 |
| FI79111B (fi) | 1989-07-31 |
| NO852286L (no) | 1985-12-09 |
| FR2565589A1 (fr) | 1985-12-13 |
| EP0168288A1 (fr) | 1986-01-15 |
| FR2565589B1 (fr) | 1988-12-16 |
| FR2565487B1 (fr) | 1988-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1257271A (en) | 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| HU217623B (hu) | Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| EP0132764B1 (en) | Derivatives of dihydrodibenzocycloheptylidene-ethylamine | |
| US4826850A (en) | Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component | |
| AU4595393A (en) | Novel piprazine carboxamides | |
| FI79111C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo- (3,4-c)-pyridinderivat. | |
| KR880001988B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| GB1562800A (en) | Fused pyridodiazepines | |
| ES2234935T3 (es) | Agentes antitumorales de tioxantenona. | |
| PL160924B1 (en) | Method for manufacturing new derivatives of purine | |
| CA1257270A (en) | 4-chloro-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| FI82249C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| AU714805B2 (en) | New bisimide compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH04257563A (ja) | 三環式複素環式誘導体、その製造法および該化合物を含有する、抗癌作用を有する医薬調剤 | |
| EP0468825B1 (en) | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| Moinet-Hedin et al. | In vitro cytotoxicity of carbazole derivatives. V. 9-Halogeno-substituted 5, 11-dimethyl-6H-pyrido [3, 2-b] carbazoles | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| FI63564B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
| AU1686797A (en) | Thieno(2,3-b)pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ones to enhance erythropoiesis | |
| US4207322A (en) | 6-Aryl-s-triazolo-(4,3-alpha)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepines | |
| SE461394B (sv) | 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat, deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaallande dem | |
| CA1077484A (en) | Amino derivatives of thiazolo (5,4-b) pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| AU631801B2 (en) | Bivalent ligands effective for blocking acat enzyme | |
| US3445475A (en) | Derivatives of carbazole-9-glyoxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |