FI79111C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo- (3,4-c)-pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo- (3,4-c)-pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79111C FI79111C FI860364A FI860364A FI79111C FI 79111 C FI79111 C FI 79111C FI 860364 A FI860364 A FI 860364A FI 860364 A FI860364 A FI 860364A FI 79111 C FI79111 C FI 79111C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- furo
- pyridine
- hydroxy
- formula
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- QXMZUYAOYNKDBE-UHFFFAOYSA-N 6-(aminomethyl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical class NCC1=NC=C2COCC2=C1O QXMZUYAOYNKDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- COKKCYOPAOSXAR-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-(4-fluorophenyl)-7-phenylmethoxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(C=NC(CCl)=C2OCC=3C=CC=CC=3)=C2CO1 COKKCYOPAOSXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWEVQWXTGMJZSX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)pentyl]-6-(morpholin-4-ylmethyl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C(C)C(CCC1OCC=2C=NC(=C(C=21)O)CN1CCOCC1)N(C)C PWEVQWXTGMJZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNMJPBCJHAHBA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(chloromethyl)-7-phenylmethoxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-1-yl]-N,N-dimethylpentan-3-amine Chemical compound C(C)C(CCC1OCC=2C=NC(=C(C=21)OCC1=CC=CC=C1)CCl)N(C)C AKNMJPBCJHAHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGMXYLZHFJRHPC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7-phenylmethoxyfuro[3,4-c]pyridine Chemical compound CC=1OC=C2C=NC=C(C21)OCC2=CC=CC=C2 AGMXYLZHFJRHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGXIDDNJLXTER-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-6-(methylaminomethyl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC2=C(O)C(CNC)=NC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 DLGXIDDNJLXTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHGTFDVMRRULS-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-6-[(dimethylamino)methyl]-3-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(CN(C)C)=C(O)C2=C1C(CCCC)(C)OC2 KUHGTFDVMRRULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWAWHIMGOIOQPB-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-6-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC1=C2COC(C=3C=CC=CC=3)C2=CN=C1CN1CCCCC1 WWAWHIMGOIOQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFAOSTZZJOYVFB-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-6-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC1=C2COC(C=3C=CC=CC=3)C2=CN=C1CN1CCCC1 IFAOSTZZJOYVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFHKCMHSONKIEZ-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3,3-dimethyl-7-phenylmethoxy-1h-furo[3,4-c]pyridine Chemical compound CC1(C)OCC2=C1C=NC(CCl)=C2OCC1=CC=CC=C1 AFHKCMHSONKIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVSSCFLXTJYQQK-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-ethyl-7-phenylmethoxy-1h-furo[3,4-c]pyridine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(CC)OCC2=C1C=NC(CCl)=C2OCC1=CC=CC=C1 WVSSCFLXTJYQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXLHHYQCWIWLBM-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-7-phenylmethoxy-1h-furo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(C=NC(CCl)=C2OCC=3C=CC=CC=3)=C2CO1 UXLHHYQCWIWLBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTYZAVRCBFRQD-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-cyclohexyl-3-phenyl-7-phenylmethoxy-1h-furo[3,4-c]pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(CCl)=NC=C2C=1COC2(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 TXTYZAVRCBFRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLHWLQOJWJRNE-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-methyl-7-phenylmethoxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine Chemical compound CC1OCC2=C1C=NC(CCl)=C2OCC1=CC=CC=C1 PWLHWLQOJWJRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMCYYVQPDLPRY-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-phenyl-7-phenylmethoxy-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine Chemical compound ClCC1=NC=C2C(C=3C=CC=CC=3)OCC2=C1OCC1=CC=CC=C1 FCMCYYVQPDLPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYNQHMFJTOFBHU-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-7-phenylmethoxy-3-propyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridine Chemical compound CCCC1OCC2=C1C=NC(CCl)=C2OCC1=CC=CC=C1 VYNQHMFJTOFBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFPZPPHMCFBAC-UHFFFAOYSA-N 6-(methylaminomethyl)-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC2=C(O)C(CNC)=NC=C2C1C1=CC=CC=C1 IFFPZPPHMCFBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBKDRQMJNYNLA-UHFFFAOYSA-N 6-(methylaminomethyl)-3-propyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(CNC)=C(O)C2=C1C(CCC)OC2 ZCBKDRQMJNYNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQKBULWOCFKFF-UHFFFAOYSA-N 6-(morpholin-4-ylmethyl)-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC1=C2COC(C=3C=CC=CC=3)C2=CN=C1CN1CCOCC1 UZQKBULWOCFKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCNHABQCQYEKDQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-3-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC2=C(O)C(CN(C)C)=NC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 XCNHABQCQYEKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEUZCOYGXKKOQ-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(CN(C)C)=C(O)C2=C1C(C)OC2 AQEUZCOYGXKKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEGGYJNITYKXFD-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC2=C(O)C(CN(C)C)=NC=C2C1C1=CC=CC=C1 KEGGYJNITYKXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXKLSNNQCOVNAA-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)COC2=C(N=CC3=COC(=C32)C4=CC=CC=C4Cl)CCl Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COC2=C(N=CC3=COC(=C32)C4=CC=CC=C4Cl)CCl BXKLSNNQCOVNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIWYTXFNSKKQAY-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(=CC=C1)C2C3=C(C(=NC=C3CO2)CCl)OCC4=CC=CC=C4)OCCN5CCCC5 Chemical compound CC1(CC(=CC=C1)C2C3=C(C(=NC=C3CO2)CCl)OCC4=CC=CC=C4)OCCN5CCCC5 HIWYTXFNSKKQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- YVECRCZZSGAGOW-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridin-1-ol Chemical compound C1=NC=CC2=C(O)OC=C21 YVECRCZZSGAGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=[C]OC=C21 GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004172 nitrogen cycle Methods 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
79111
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita 1,3-dihydro-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdannaisia. -Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat.
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita 1,3-dihydro-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdannaisia, joiden kaava I on -0 _y/\/ A1 (I)
HO-Y I
Rl"N-c<^N^ jossa A·) ja Ä2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraket-juinen alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu dimetyyliamino- tai trimetoksifenyyliryh-mällä, sykloheksyyli, furyyli, tienyyli, toluyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu kloori- tai fluoriatomilla, trifluo-rimetyylillä, dimetyyliaminoetoksilla, p-pyrrolidinyylietok-silla tai kolmella metoksiryhmällä ja Rt ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi, metyyliryhmä tai etyyliryhmä edellyttäen, että Rt ja R2 eivät samanaikaisesti merkitse vetyatomeja tai muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidiini-, piperidiini-, morfoliini- tai tiomorfoliinirenkaan, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat mielenkiintoisia terapeuttisen aktiivisuutensa vuoksi, pääasiallisesti antiallergeenisen vaikutuksen takia.
2 79111 GB-B-2 092 586 kuvaa yhdisteitä, jotka muistuttavat kaavan I mukaisia yhdisteitä. Tunnetuissa yhdisteissä 3- ja 6-asemien substituentit eroavat toisistaan. Julkaisun mukaan näillä tunnetuilla yhdisteillä on diureettisia ominaisuuksia, ne eroavat siis myöskin terapeuttisten ominaisuuksiensa puolesta keksinnön mukaan valmistetuista.
Keksintö tuo myös esiin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmän, jossa yleiskaavan II mukainen 6-kloorimetyyli- 7-bentsoksijohdos -o O-*™2 ~0 \ ΎΧ 1 N'
Cl H2C
jossa Αχ ja A2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa yleiskaavan IV mukaista amiini-johdosta
Rl\ N - H (IV) *2^ jossa
Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, polaarittomassa liuottimessa enintään 20°C lämpötilassa, mikä johtaa haluttuun substituutioon 6-asemassa, minkä jälkeen happamen käsittelyn avulla lohkaistaan bentsyyliryhmä. Amiinijohdoksen IV ylimäärä on tarpeellinen tässä yhdisteryhmässä, joka muodostuu kaasuista tai alhaisessa lämpötilassa kiehuvista nesteistä.
6-kloorimetyyli-7-bentsoksijohdokset II voidaan saada vastaavista yleiskaavan III mukaisista 6-metyyli-7- 3 79111 hydroksijohdoksista -Jfc - h3c^ jossa ja A? tarkoittavat samaa kuin edellä, seuraavalla reaktiosarjalla: III + Br- CH2HQ> -^
_O
f m-klooriperoksibentsoehappo K3Cy/*^N' _o O-"1-,CT,c,,i°> HO — CH_'X*,^N///
X
O
79111 I-0 <fr~V-cH,-0_ii^y'_Äi S0C12
\=/ I I] A2 -II
HO-CH^^N'
Yhdisteet II on esitetty suomalaisissa patenttihakemuksissamme 820353 (patenttijulkaisu FI 75347) ja 841273 (patenttijulkaisu FI 76804), japanilaisissa patenttihakemuksissamme 19038/82 ja 66853/84 ja O.A.P.I.issa patenttihakemuksessamme 7003 ja patenttihakemuksessamme 58272.
Seuraavassa on kuvattu yksityiskohtaisesti vain yhden lähtöyhdisteen, nimittäin 1,3-dihydro-3-£-kloor i fenyy 1 i-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiinin valmistaminen. Muut lähtöaineet saadaan samalla tavoin.
a) Yhden litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus-, lämmitys- ja jäähdytyslaitteilla, kaadettiin 400 ml dime-tyyliformamidia, 12,5 g 50-prosenttista natriumhydridiä ja hitaasti ja samalla sekoittaen 38 g 1.3-dihydro-3-£-kloorifenyyli-6-metyyli-7-hy droks i-furo-(3,4-c)-pv ridiiniä. Sekoitettiin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 16 mi bentsyylibromidia ja saatua suspensiota sekoitettiin yön yli. Kuiviin naihduttamisen jälkeen saatu tahnamainen tuote sekoitettiin 1 litran kanssa metyleenidikloridia, pestiin vedellä, kunnes kloori ja bromi olivat täysin poistuneet ja kuivattiin vedettömällä natriumsu1 faati11 a. Metyleenidikloridi haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kiehuvaan isopro pano 1iin, käsiteltiin hiilimustalla ja suodatettiin lämpimänä, minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen. Pestiin petrolieetterillä ja kuivattiin. Saanto 33 q (74 ?B) 1,3-dihydro-3-£-kloori f enyyli-6- 79111 mety yl i-7-bentsoksi-furo - (3,4-c)-pyridiinia.
b) Samassa reaktorissa kuin edellä käsiteltiin 30 g aikaisemman vaiheen tuotetta 0°C:ssa 18,2 g :11a hitaasti lisätyllä m-peroksibentsoehapolla, kun mukana oli 300 ml metyleenidi-kloridia. Sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 150 ml 10-prosenttista natriumsulfiitti-liuosta. Sekoittamisen ja dekantoimisen jälkeen tuote pestiin samalla määrällä natriumsulfiittiliuosta, kaksi kertaa 150 ml:lla natriumbikarbonaattiliuosta ja kolme kertaa 100 ml :11a vettä ja kuivattiin sen jälkeen vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihdutettaessa kuiviin saatiin beigen-väristä sakkaa, joka pestiin petrolieetterillä, suodatettiin ja kuivattiin. Saanto 28 g (90 ?ί) 1,3-dihydro-3-£-kloorifenyyli-6-metyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyri-diini-N-oksid ia.
c) Samassa reaktorissa kuin edellä käsiteltiin 28 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 0 - 5°C:ssa lisäämällä tipottain ja samalla sekoittaen 4,3 ml tri fluorietikka-happoanhydridiä, kun läsnä oli 175 ml metyleenidikloridia. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen jäähdytettiin ja käsiteltiin tipottain 95 mljlla ... metanolia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin -· 300 ml:aan kloroformia, pestiin kaksi kertaa 75 ml:lla 10-prosenttista natriumbikarbonaattiliuosta ja kolme kertaa 100 ml:lla vettä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kloroformi haihdutettiin pois ja jäännös pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alipaineessa. Saanto 25 g (89 ?ό) 1,3-dihydro-3-£-kloorifenyy1i-6-hydroksi-metyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.
d) Kahden litran reaktorissa, joka oli varustettu samalla tavoin kuin edellä ja jota pidettiin typpikierron alla, sekoitettiin 25 g aikaisemmin saatua yhdistettä ja 400 ml kuivaa bentseeniä. Huoneen lämpötilassa lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen 6,3 ml tionyylikloridia. Saatua 6 79111 seosta sekoitettiin 1 tunti 70°C:ssa, jolloin saatiin keltaista sakkaa. Tämä erotettiin, pestiin bentseenillä ja sen jälkeen dietyylieetterillä ja liuotettiin 400 ml:aan metyleenidikloridia. Liuos pestiin 10 % natriumbikarbonaat-tiliuoksella pH-arvoon 8 asti, pestiin vedellä, käsiteltiin hiilimustalla, suodatettiin ja väkevöitiin uudelleenkitey-tymiseen asti. Tuote erotettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 254 g (saanto 92 %) 1,3-dihydro-3“2-kloorifenyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä.
Keksintöä havainnollistetaan seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkki 1 1.3- dihydro-3-metyyli-6-dimetyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Käyttämällä samaa laitteistoa kuin edellä suspendoitiin 14,5 g (0,05 moolia) 1,3-dihydro-3-metyyli-6-kloorimetyyli- 7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä 100 ml:aan bentseeniä 10°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 10 ml dimetyyliamiinia 100 ml:ssa bentseeniä. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, jolloin saatiin liuos, joka saostui, kun sen annettiin palata huoneen lämpötilaan. Kuiva jäännös kiteytettiin uudelleen käyttämällä 160 ml isopropanolia ja kuivattiin. Saanto 87 % bentsoksijohdosta, joka sen jälkeen käsiteltiin 340 ml:11a 2N suolahappoa samalla sekoittaen 3 tuntia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin 9,29 g 1.3- dihydro-3-metyyli-6-dimetyyliaminometyyli-7-hydroksi- 7 79111 furo-(3,4-c )-pyridiiniä öljymäisenä tuotteena.
Alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H N„D„.HC1.
11 16 l Z
Tämän reaktiosarjan kokonaissaanto oli 76 %.
Esimerkki 2 1.3- dihydro-3-propyyii-6-metyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-propyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini ja kaasumainen metyleeniamiini liuotettuna bentseeniin. Öljymäisen tuotteen saanto 66 %. Alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H oN_0_.HCl.
XL 1O L L
Esimerkki 3 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-dimetyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena :· käytettiin l,3-dihydro-3-fenyyli-6-kloorimetyyli-7- bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto 66 % vaalean-keltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 196-2 09 °C (Tottoli). ·· Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H1D0_.2HC1.
16 1 o L
Esimerkki A
1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-dimctyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3.A-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena käytettiin l,3-dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-kloorime-ty yli-7-bentsoksi-furo-( 3 , A-c )-pyrid iiniä . Saanto 49 ?ί tuotetta, sulamipiste 207-211°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^^H^^N202C1.2HC1.
Esimerkki 5 8 79111 1.3- dihydro-3-p-fluoriferiyyli-6-dimetyyiiaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3>4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena käytettiin l,3-dihydro-3-p-fluorifenyyli-6-kloorimetyyli- 7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiiniä. Saanto 57 % vaalean beigenväristä tuotetta, sulamispiste 215-220°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C16H17N2°2F-2HCI·
Esimerkki 6 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-metyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyndiini
Esimerkin 2 menetelmä toistettiin, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-fonyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi- furo-(3,4-c )-pyridiiniä. Saanto 45 vihreänharmaata tuotetta, sulamsipiste 190-2Q5°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H N 0 .2HC1.
i16 δ Δ
Esimerkki 7 1.3- dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-metyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3t4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 2 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-p-kloorifenyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-fu ro - ( 3,4-c )-pyridiini. Saanto 61 % vaalean-- - keltaista jauhetta, sulamispiste 198°C (Tottoli). Tuotteen : : analyysi vastasi hyvin kaavaa CH^,. N^C^Cl. 2HC1.
Esimerkki 8 9 79111 1.3- dcihydro-3-p-fluorifenyyli-6-metyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 2 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-p-fluorifenyyli-6-kloorimetyyli-7-bents-oksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 34 % keltaista jauhetta, sulamispiste 228-230°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^H^N^O^F.2HC1.
Esimerkki 9 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-pyrrolidinometyyli7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 3 menetelmä, mutta lähtöaineena oli pyrrolidiini dimetyyliamiinin asemesta. Saanto 77 ?ό vaaleankeltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 107°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C18H20N2°4' -- Esimerkki 10 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-piperidinometyyli-7-hydroksi-furo~ (3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 9 menetelmä, mutta lähtöaineena oli piperidiini pyrrolidiinin asemesta. Saanto 66 % vaalean beigenväristä kiteistä tuotetta. Sulamispiste 138°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa
Esimerkki 11 1.3- dihydro-3-fenyyli-6-morfolinometyyli-7-hydroksi-furo-( 3.4-c ) -py r idi mi loistel i iin esimerkin 9 menetelmä, mutta lähtöaineena 10 79111 oli morfoliini pyrrolidiinin asemesta. Saanto 72 ?ό valkoista jauhetta, sulamispiste 172°C (Tottoli). Tuotteen alkuaine- analyysi vastasi hyvin kaavaa CHonN0,.
Id l U L j
Esimerkki 12 l>3-dihydro-3-fenyyli-6-tiomorfoliini-7-hydroksi-furo-(3,4-c )-pyridilni
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli tiomorfoliini morfoliinin asemesta. Saanto 58 % val-koisenharmaata jauhetta, sulamispiste 185°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^0^20^2^2^
Esimerkki 13 1.3- dihydro-3,3-diinelyyli-6-dimetyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyndiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3,3-dimetyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c )-pyridiini . Saanto 53 % vaaleankeltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 175°C (Tottoli). Tuoteen alkuaine-analyysi vastasi hyvin kaavaa .2HC1.
Esimerkki 14 1.3- dihydro-3-metyyli-3-n-butyyli-6-dimetyyiiaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-mP'tyyli-3-n-butyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini ja bentseeniin liuotettu dimetyyliamiini. Saanto 48 % öljymäistä tuotetta, jonka alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa c22N2°2*1 * 11
Esimerkki 15 79111 1, 3-dihydro-3-etyy li^-p-kloorifenyyli^-dimetyyliaminome-tyyli^-hydroksi-furo-Q^-cj-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 1,3-dihydro-3-e tyyli-3-p-kloorifenyyli-6-kloorime-tyyli-7-bentsoksifuro-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 64 ?i tuotetta, sulamispiste 131°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C1*2HC1·
Esimerkki 16 1.3- dihydro-3-fenyyli-3-p-fluorifenyyli-6-dimetyyliamino-rnetyyli-7-hydroksi-iuro-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-fenyyli-3-p-fluorifenyyli-6-kloori-metyy1i-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 44 % beigenväristä tuotetta, sulamispiste 184°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa c22h21n202f.2hci.
Esimerkki 17 1.3- dihydro-3-a-f uryyli-3-fenyyli-6-metyyliaminometyyli-7- ·' hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 2 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-a-furyyli-3-fenyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiim. 5aanto 42 £ valkoista kiteistä tuotetta, sulamispiste 191-1930C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^ H j n 2HC1.
17 1 o Δ j
Esimerkki IB
12 79111 1.3- dihydro-3-p-trifluorimetyylifenyyli-3-p-kloorifenyyli- 6- metyyliaminometyyl'i-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 3 menetelmä, mutta läntöaineena oli l,3-dihydro-3-p-trifluorimetyylifenyyli-3-p-kloori-fenyyli-6-kloorimetyyli-7-bent s oksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 59¾ keltaista jauhetta, sulamispiste 178°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C22H19N2°2F3C1-2HC1*
Esimerkki 19 1.3- dihydro-3-q-tienyyli-3-p-fluorifenyyli-6-metyyliamino-metyyli-7-hydroksl-f'uro-(3,4-c)-pyridiini f
Toistettiin esimerkin 2 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-a-tienyyli-3-p-fluorifenyyli-6-kloori-me t y y 1 i - 7-b en t so ks i. - f u ro - ( 3,4-c )-p y ridiini . Saanto 55 % keltaista jauhetta, sulamispiste 184-189°C (Tottoli).
Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C19H17N202SF.2HC1.
Esimerkki 20 1.3- dihydro-3-sykloheksyyli-3-fenyyli-6-pyrrolidinome-tyyli-7-hydroksi-fu.iro-(3.4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 3 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-sykloheksyyli-3-fenyyli-6-kloorimetyyli- 7- bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini ja pyrrolidiini dime-tyyliamiinin asemesta. Saanto 67 ?ό keltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 204°C (Tottoli). Tuotteen a 1 k u - ^ aineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^24^30^2^4* 79111 13
Esimerkki 21 1.3- dihydro-3-metyyli-3-p-dimetyyliaminoetoksifenyyli-6-piperidinometyyli-7-hydroksi-furd-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 10 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-metyyli-3-p-dimetyyliaminoetoksife-nyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 38 % be igenvär istä kiteistä tuotetta, sulamispiste 116°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C24H33N2U2‘
Esimerkki 22 1.3- dihydro-3-etyyli-3-dimetyyliaminopropyyli-6-morfolino-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 11 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-etyyli-3-dimetyyliaminopropyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 42 % valkoista tuotetta, sulamispiste 167°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa
Esimerkki 23 - l,3-dihydro-3-n-pentyyli-3-(3.4,5-trimetoksi)-fenyyli- 6-tiomorfoliini-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 12 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3~dihydro-3-n-pentyyli-3-(3,4,5-trimetoksi)-fenyyli- 6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 48 % valkoista jauhetta, sulamispiste 149°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C H N n„5.
Ib JO L· L
Esimerkki 24 14 791 1 1 1.3- dihydro-3,3-di-o<-f uryyli-6-metyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 12 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 1.3- dihydro-3,3-di-o(-f uryyli-6-kloor imetyyli-7-bentsoksi-f uro-(3,4-c]-pyridiini. Saanto 62 % valkoista kiteistä tuotetta, sulamispiste 176 - 179°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^7H^gN204-2HC1.
Esimerkki 25 1.3- dihydro-3-fenyyli-3-(3,4,5-trimetoksi]-fenyylietyyli-6-dimetyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 1.3- dihydro-3-fenyyli-3-(3,4,5-trimetoksi)-fenyylietyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 31 % harmaata tuotetta, sulamispiste 163 - 166°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastati hyvin kaavaa C27H32N2°2* 2HC1·
Esimerkki 26 1.3- dihydro-3-metyyli-3-(p-pyrrolidinyylletoksi)-fenyyli-6-dimetyyliaminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaineena oli 1.3- dihydro-3-metyyli-3-(pyrrolidinyylietoksi)-fenyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 54 % vaaleankeltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 188°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa c24h33n3°3*2hc1·
Esimerkki 27 15 79111 l,3-dihydro-3-p-toluyyli-3-p-tiometyylifenyyli-6-pyrro- lidinometyyli-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini
Toistettiin esimerkin 9 menetelmä, mutta lähtöaineena oli l,3-dihydro-3-p-toluyyli-3-p-tiometyylifenyyli-6-kloorimetyyli-7-bentsoksi-furo-(3,4-c)-pyridiini. Saanto 63 % vaaleankeltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 174°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa
TOKSISUUS
Toksisuus tutkittiin rotilla ja hiirillä (akuutti per os toksisuus). Koska näillä yhdisteillä on terapeuttista aktiivisuutta alle tai noin 25 mg/kg suuruisina annoksina, annettiin yksi ainoa oraalinen 600 mg/kg annos suspendoituna kumisiirappiin 20 rotan ja 20 hiiren ryhmissä. Mitään kuolemantapauksia ei sattunut.
FARMAKOLOGIA
Antiallergeeninen aktiivisuus tutkittiin 180-200 g painavilla . . Spraque-Davley - roti11 a PCA (passive cutaneous anaphy1 axy)-1e stin avulla.
Jokaisen rotan selkä ajeltiin ja jokaiselle eläimelle annettiin (arka: - äQ tuntia) kaksi ruisketta, joissa kussakin oli 10 ml homologista immuuniseerumia (laimennus 1/4); hetkellä - 30' jokaiselle eläimelle annettiin kaksi hi s t ami ini r ui ske 11 a (50 ^pg/kg liuotettuna 10 ml/kg seerumia), hetkellä 0 jokaiselle eläimelle annettiin i.v. ruiske antigeeniä (ovalbumiini + Evans-sini). Tämä aiheutti 4 kutaanin nyppylän muodostumisen, joille oli tunnusomaista niiden pinta-ala ja väri, kun niitä uutettiimu 48 tuntia formamidilla 65°C:ssa. Edellä oleva käsittely koski vertailu- rottia. Käsitellyt rotat käsiteltiin samalla tavoin paitsi, että 10 mg/kg testattavaa yhdistetttä annettiin per o s yksi tunti ennen i.v.-ruisketta (aika: - 1 tunti).
16 791 1 1
Ryhmät muodostuivat 6 eläimestä joko kontrollia varten, jossa referenssiyhdisteenä oli ketotifeeni, tai kaikissa testattujen yhdisteiden ryhmissä (tunnistetaan vastaavan esimerkin numeron avulla).
Histamiinin samanaikaisen käsittelyn tarkoituksena oli määrittää keksinnön mukaisten yhdisteiden mahdollinen antihistamiinivaikutus. Antihistamiinivaikutus on epäsuotava tekijä allergioiden hoidossa. Seuraajassa taulukossa ilmoitetut tulokset osoittavat hyvän antiallergeenisen aktiivisuuden, johon liittyy sopivan alhainen antihistamiinivaikutus päinvastoin kuin re ferenssiyhdisteellä.
Taulukossa on annettu jokaiselle testatulle yhdisteelle, immuuniseerumille ja histamiininäppylöille: - näppylöiden pinta-ala mm :na ja sen jälkeen prosentuaalinen pieneneminen kontrolliin verrattuna, prosenttilukua seuraava x x x merkitsee erittäin merkitsevää tulosta, x x hyvin merkitsevää tulosta, x merkitsevää tulosta tai N.S. e i -merkitseväa tulosta, ja - kolorimetriset absoprtiotulokset verrattuna kontrolliin (mielivaltaiset yksiköt) ja prosentuaalinen pieneneminen verrattuna kontrolliin samalla tavoin määriteltynä.
AN T AMI5MUQT 0 - P0S0LUG1A
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla tabletteina, gelatiinikapseleina tai suspensioina oraaliseen antamiseen, jolloin jokainen annosyksikkö sisältää 250 mg aktiivista ainesosaa. Annostus ihmisten hoidossa on 2 - 6 annosyksikköä 17 79111 päivässä noin vnkon ajan.
Injektiotiessä käytet ään lääkepullosia , jotka sisältävät 100 mg aktiivista ainesosaa. Annostus on 1 - 5 lääkepullost.a päivässä noin yhden viikon ajan.
Eri muodoissa voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista kantajaa tai laimenninta.
i8 791 1-1
TAULUKKO
Immuumseerurninäppylät j Histamiininäppylät T I .
Yhdisteet j Pinta-ala , Väri Pinta-ala Väri (mm^) ?0 % (mm^) % %
Kontrolli g4>4 + 5.73 0.377 - 0.0384 120.7 - 7.40 1.213 - 0.0726 <etotifeem 4g>3 + 6>26 0 226 - 0.040 53 .4 - 2.05 0.389 - 0.0404 - 45.1xxx - 39 .9x - 55.8xxx - 67.9xxx 3 31.5 - 7.98 0.166 - 0.0354 95.9 - 5.76 0.762 - 0.0703 - 63 xxx - 56 xxx - 20 xx - 37 xxx 6 32 - 8.01 0.184 ± 0.0372 112.7 - 4.94 Γ.152 - 0.0609
- 62 xxx - 5l.2xxx 6.6 NS 5 NS
8 40.5 - 9.02 0.236 - 0.062 103.2 - 6.33 1.025 - 0.0525
- 5 2 xxx -37.5x - I4.5x -15.4 NS
9 41.6 - 6.49 0.190 - 0.031 103.8 - 2.76 0.892 - 0.0426 - 51 xxx - 50 xxx - 14 x -26 xx 10 34.5 - 8.16 0.162 - 0.0384 104.3 - 4.71 0.931 - 0.0755 - 59 xxx - 57 xxx - 14 NS - 23 xx 11 42.1 - 6.31 0.181 - 0.0192 111.5 - 6.8 1.029 - 0.0499
- 50 xx - 52 xxx - 7.6 NS - 15 NS
12 32.3 - 8.08 0.154 - 0.0333 111 - 6.64 0.922 - 0.0544
- 61.7x.xx - 59.1XXX - 8 NS - 24 NS
15 49.1 - 7.23 0.199 - 0.0328 105.6 - 7.06 1.076 - 0.0873
- 41.8xxx - 47 xxx - 12.5 NS -11.3 NS
20 23 - 4.41 0.205 - 0.0337 94.6 - 5.05 1.035 - 0.0912
- 72.7xxx - 45.7xxx - 21.6xx - 14.7 NS
21 35.6 - 6.33 0.223 - 0.0366 107.9 - 7.63 1.043 - 0.0924 - 57.8xxx - 40.9x - 10.6 NS - 14 NS_ 24 57.4 ± 4.12 0.194 ± 0.0195 127.6 - 6.25 1.128 - 0.0946
- 32 xx - 48.5xxx + 5.7 NS . - 7 NS
Claims (1)
19 791 1 1 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita 1 ,3-dihydro-6-aminometyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridi inij ohdannaisia, joiden kaava I on -0 HO-1 I Ä2 (I) N-CH«—N ' H' jossa A-) ja Ä2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi, suoraket-juinen alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu, dimetyyliamino- tai trimetoksifenyyliryh-mällä, sykloheksyyli, furyyli, tienyyli, toluyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu kloori- tai fluoriatomilla, trifluo-rimetyylillä, dimetyyliaminoetoksilla, kolmella metoksiryhmällä tai p-pyrrolidinyylietoksilla, ja R-) ja R2 ovat toisistaan riippumatta vetyatomi, metyyliryhmä tai etyyliryhmä edellyttäen, että R-| ja R2 eivät samanaikaisesti merkitse vetyatomeja tai R-| ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidiini-, piperidiini-, morfiini- tai tiomorfoliinirenkaan, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen 6-kloorimetyyli-7-bentsoksijohdos |- 0 Cl H2C n 20 791 1 1 jossa Αχ ja A2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa yleiskaavan IV mukaista amiini-johdosta Rl·^ N - H (IV) *2^ jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, polaarittomassa liuottimessa enintään 20°C lämpötilassa, mikä johtaa haluttuun substituutioon 6-asemassa, minkä jälkeen happamen käsittelyn avulla lohkaistaan bentsyyliryhmä. 21 79111 Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat med den allmänna formeln I •-O H0_^kr-hÄi R 1 1 Az N-CH- N R2^ där A]^ och A2 är oberoende av varandra en väteatom, en rakkedjad alkylgrupp med 1-5 kolatomer, som kan vara substituerad med en dimetylamino- eller trimetoxifenylgrupp, cyklohexyl, furyl, tienyl, toluyl eller fenyl, som kan vara substituerad med en klor- eller fluoratom, en trifluormetyl-, dimetylamino-etoxi-, eller p-pyrrolidinyletoxigrupp eller med tre metoxi-grupper och och R2 är oberoende av varandra en väteatom, en metylgrupp eller etylgrupp, under forutsättning att R^ och R2 icke samtidigt är väteatomer eller och R2 bildar tillsammans med kväveatomen en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin- eller tiomorfolinring; och deras farmaceutiskt godtagbara salter, känneteck-n a t därav, att ett 6-klormetyl-7-benzoxiderivat med den allmänna formeln II I- 0 (y··· - °~τμΓ' Cl H2C N
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848414559A GB8414559D0 (en) | 1984-06-07 | 1984-06-07 | Pyridine derivatives |
| GB8414559 | 1984-06-07 | ||
| FR8500143 | 1985-01-07 | ||
| PCT/FR1985/000143 WO1986000069A1 (fr) | 1984-06-07 | 1985-06-07 | NOUVEAUX DERIVES DE L'AMINOMETHYL-6 FURO-(3,4-c)-PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES LES CONTENANT |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860364A7 FI860364A7 (fi) | 1986-01-27 |
| FI860364A0 FI860364A0 (fi) | 1986-01-27 |
| FI79111B FI79111B (fi) | 1989-07-31 |
| FI79111C true FI79111C (fi) | 1989-11-10 |
Family
ID=10562079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860364A FI79111C (fi) | 1984-06-07 | 1986-01-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo- (3,4-c)-pyridinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602020A (fi) |
| EP (1) | EP0168288B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61502397A (fi) |
| AT (1) | ATE52260T1 (fi) |
| CA (1) | CA1271752A (fi) |
| DE (1) | DE3577316D1 (fi) |
| DK (1) | DK158736C (fi) |
| DZ (1) | DZ792A1 (fi) |
| ES (1) | ES8604227A1 (fi) |
| FI (1) | FI79111C (fi) |
| FR (2) | FR2565487B1 (fi) |
| GB (1) | GB8414559D0 (fi) |
| IE (1) | IE58397B1 (fi) |
| MA (1) | MA20450A1 (fi) |
| MY (1) | MY103601A (fi) |
| NO (1) | NO160999C (fi) |
| OA (1) | OA08258A (fi) |
| PT (1) | PT80618B (fi) |
| WO (1) | WO1986000069A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA854233B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3700681A (en) * | 1971-02-16 | 1972-10-24 | Pfizer | 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| IN156817B (fi) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| GB8422379D0 (en) * | 1984-09-05 | 1984-10-10 | Scras | Derivatives |
-
1984
- 1984-06-07 GB GB848414559A patent/GB8414559D0/en active Pending
-
1985
- 1985-06-04 ZA ZA854233A patent/ZA854233B/xx unknown
- 1985-06-05 ES ES543935A patent/ES8604227A1/es not_active Expired
- 1985-06-05 CA CA000483267A patent/CA1271752A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-06 NO NO852286A patent/NO160999C/no unknown
- 1985-06-06 DZ DZ850118A patent/DZ792A1/fr active
- 1985-06-06 MA MA20674A patent/MA20450A1/fr unknown
- 1985-06-06 IE IE141485A patent/IE58397B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 DK DK254185A patent/DK158736C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 EP EP85401119A patent/EP0168288B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-07 FR FR8508599A patent/FR2565487B1/fr not_active Expired
- 1985-06-07 DE DE8585401119T patent/DE3577316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-07 FR FR8508600A patent/FR2565589B1/fr not_active Expired
- 1985-06-07 AT AT85401119T patent/ATE52260T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 WO PCT/FR1985/000143 patent/WO1986000069A1/fr not_active Ceased
- 1985-06-07 US US06/742,556 patent/US4602020A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-07 JP JP60502463A patent/JPS61502397A/ja active Granted
- 1985-06-07 PT PT80618A patent/PT80618B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-14 OA OA58664A patent/OA08258A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-27 FI FI860364A patent/FI79111C/fi not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-08-12 MY MYPI88000931A patent/MY103601A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA854233B (en) | 1986-01-29 |
| DE3577316D1 (de) | 1990-05-31 |
| WO1986000069A1 (fr) | 1986-01-03 |
| ES8604227A1 (es) | 1986-01-16 |
| FI860364A7 (fi) | 1986-01-27 |
| IE58397B1 (en) | 1993-09-08 |
| DK254185A (da) | 1985-12-08 |
| DK158736C (da) | 1990-12-03 |
| JPH0314831B2 (fi) | 1991-02-27 |
| FR2565487A1 (fr) | 1985-12-13 |
| OA08258A (fr) | 1987-10-30 |
| NO852286L (no) | 1985-12-09 |
| NO160999B (no) | 1989-03-13 |
| CA1271752A (en) | 1990-07-17 |
| EP0168288A1 (fr) | 1986-01-15 |
| FR2565487B1 (fr) | 1988-12-16 |
| PT80618B (pt) | 1987-08-19 |
| DK158736B (da) | 1990-07-09 |
| JPS61502397A (ja) | 1986-10-23 |
| ES543935A0 (es) | 1986-01-16 |
| US4602020A (en) | 1986-07-22 |
| NO160999C (no) | 1989-06-21 |
| DZ792A1 (fr) | 2004-09-13 |
| FI860364A0 (fi) | 1986-01-27 |
| PT80618A (en) | 1985-07-01 |
| FR2565589B1 (fr) | 1988-12-16 |
| ATE52260T1 (de) | 1990-05-15 |
| EP0168288B1 (fr) | 1990-04-25 |
| DK254185D0 (da) | 1985-06-06 |
| GB8414559D0 (en) | 1984-07-11 |
| IE851414L (en) | 1985-12-07 |
| MY103601A (en) | 1993-08-28 |
| FI79111B (fi) | 1989-07-31 |
| FR2565589A1 (fr) | 1985-12-13 |
| MA20450A1 (fr) | 1985-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4383998A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives and their pharmaceutical use | |
| CA1257271A (en) | 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| HU217623B (hu) | Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| US4826850A (en) | Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component | |
| AU4595393A (en) | Novel piprazine carboxamides | |
| FI79111C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo- (3,4-c)-pyridinderivat. | |
| ES2234935T3 (es) | Agentes antitumorales de tioxantenona. | |
| GB1562800A (en) | Fused pyridodiazepines | |
| GB2108112A (en) | Dibenzazepine derivatives | |
| PL141540B1 (en) | Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide | |
| FI82249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| CA1257270A (en) | 4-chloro-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| AU714805B2 (en) | New bisimide compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH04257563A (ja) | 三環式複素環式誘導体、その製造法および該化合物を含有する、抗癌作用を有する医薬調剤 | |
| US6107304A (en) | Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridine-3-ones to enhance erythropoiesis | |
| Moinet-Hedin et al. | In vitro cytotoxicity of carbazole derivatives. V. 9-Halogeno-substituted 5, 11-dimethyl-6H-pyrido [3, 2-b] carbazoles | |
| EP0468825B1 (en) | Organosilane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| FI80440C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| FI63564B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
| US4207322A (en) | 6-Aryl-s-triazolo-(4,3-alpha)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepines | |
| SE461394B (sv) | 6-aminometyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat, deras framstaellning och farmaceutiska kompositioner innehaallande dem | |
| CA1077484A (en) | Amino derivatives of thiazolo (5,4-b) pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| AU631801B2 (en) | Bivalent ligands effective for blocking acat enzyme |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |