JPS6041688A - 鉱酸アミドの置換チアゾリジニルエステル及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬 - Google Patents

鉱酸アミドの置換チアゾリジニルエステル及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬

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JPS6041688A
JPS6041688A JP59147728A JP14772884A JPS6041688A JP S6041688 A JPS6041688 A JP S6041688A JP 59147728 A JP59147728 A JP 59147728A JP 14772884 A JP14772884 A JP 14772884A JP S6041688 A JPS6041688 A JP S6041688A
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lower alkyl
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JP59147728A
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    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) この発明は、新規な鉱酸アミドの置換チアシリノニルエ
ステル、及び価値ある薬理学的性質を有するこの化合物
の塩、これらの新規物質の製造方法、及びこれらの新規
物質を含有する医薬、並びにこれらの物質及びそれを含
有する製剤の使用に関する。
(発明の対象) この発明の化合物は次の一般式(I)。
(式中、R1及びR2の一方は炭素原子3イ敗は4個を
有し2.3−位において不飽和のアルキル基であり、そ
して他方は前記の基、又は低級アルキルであり;R3及
びR4の各々は、相互に独立に、水素、又はメチルであ
part5及びR6の各々は、相互に独立に、水素、低
級アルキル、ハロゲン化低級アルギル、又は低級アルケ
ニルであシ、あるいはR5とR6は一緒になって、場合
によっては酸素、硫黄、又岐置換されている場合がある
窒素により中断されている低級アルキレンであり;そし
てX(l−1:OR7、又はNR8R2であシ;ここで
、R7は水素、又は低級アルキルであり;そして■ζ8
及びR7の各々は、相互に独立に、水素、低級アルキル
、ハロゲン化低級アルキル、又は低級アルケニルであシ
、あるいはR,とR2は一緒になって、場合によっては
酸素、硫黄、又は置換されている場合がある窒素により
中断されている低級アルキレンであり、あるいはR6が
R7又はR8と一緒になって低級アルキレン基へ修を構
成する。)で表わされる化合物に対応する。
この発明はまた、R7が水素である一般式(1,1の化
合物と塩基との塩、特にこの化合物の医薬として許容さ
れる塩に関する。
一般式(1)の化合物において、2.3−位において不
飽和のアルキル基R1及び/又はR2は二重結合又は三
重結合を含有し、そして例えば対応する低級アルケニル
、例えばアリル、もしくは1−もしくは2−メチルアリ
ル、又は対応する低級アルキニル、例えば2−fロビニ
ルである。
低級アルキルは、7個以下、好ましくは4個以下の炭素
原子を含有し、そして例えばペンチル、インヘンチル、
ネオペンチル、ヘキシル又ハへエチル、好ましくはプロ
ピル、2−プロピル、ブチル又はインブチルであり、特
にエチル及び特にメチルである。
ハロゲン化低級アルキルは7個以下、好ましくは4個以
下の炭素原子を含有し、そして1−12−もしくは3−
位において、又はさらに高位の位置において1回又は複
数回、特に1回又は2回、ハロゲン化、例えば臭素化、
又は好ましくは塩素化されてお9、そして例えばクロロ
ゾロビル、例えば1−12−もしくは3−クロロゾロビ
ル、又は特にクロロエチル、例えば1−もしくは2−ク
ロロエチル、ジクロロエチル、例えハl、l、1゜2−
もしくは2.2−ジクロロエチル、又はクロロメチルで
ある。
低級アルケニル基は7個以下、好ましくは3〜5個の炭
素原子を含有し、そして特に1−位より高位の位置に二
重結合を有し、そして例えばアリル、1−もしくは2−
メチルアリル、ブタ−2−エン−1−イル、ベンター2
−モL<iJ:ヘンタ−3−エン−1−イル、又は1−
もしくは2−メチル上9ニルである。
場合によっては酸素、硫黄、又は置換されている場合が
ある窒素、例えば低級アルキル含有窒素により中断され
ており、そしてR5とR6とが一緒になって、又はR8
とR7とが一緒になって構成され得る低級アルキレンは
、好ましくは4個又は5個の鎖原子を含有し、そして例
えば1.4−ブチンゝ ン、1.5−ペンチレン、3−
オキツー1.5−ペンチレン、3−チア−1,5−ペン
テレン、3−アゾ−1,s−ヘンチレン、又は3−メチ
ル−3−アゾーt、S−−!!ンチレンである。
11、と−緒になって低級アルキレン基塁を構成する基
R6は、好ましくは2個〜4個の炭素原子によって2個
のへテロ原子を分離し、そして例えハエ。4−ブチレン
、1.3−プロピレン、又は特に1.2−エチレン基で
あり、この結果R6及びR7は原子団N−P−0を含ん
で例えば置換されたパーヒドロ−1,3,2−オキサデ
ーホスフェビンもしくは一ホスホリン、又は特に1,3
.2−オキサザホスホリジンを表わす。
基R6はR8と一緒になって、好ましくは2〜4個の炭
素原子により2個の窒素原子を分離する低級アルキレン
基入仙を構成することができ、例えハエ。4−ブチレン
、1.3−プロピレン、又は特に1.2−エチレン基で
あシ、この結果R6及びR8は原子団N−P−Nを含ん
で、例えば置換されたノ4−ヒドロー1.3.2−シア
デーホスフェビンもしくは−ホスホリン、又は特に1.
3.2−ジアゾホスホリジンを表わす。
塩を形成することができる一般式CI)の化合物、すな
わちXがヒドロキシである化合物と塩基との塩は、例え
ば金属塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩
もしくはカリウム塩、又はアルカリ土類金属塩、例えば
マグネシウム塩もしくはカルシウム塩、さらにはアンモ
ニウム塩及び第一。
第二又は第三級−酸又は多酸有機塩基との塩、例えばエ
チルアミン、2−アミンエタノール、ジエチルアミン、
イミノジエタノール、トリエタノールアミン、2−(ジ
エチルアミノ)−エタノール、ニトリロトリエタノール
又はピリジン、又は1,2−エタンノアミンとの塩であ
る。対応する医薬として許容される非毒性塩が好ましい
式(1)の化合物において基R4を担持する炭素原子、
及び基R3が水素以外である場合には基R3を担持する
炭素原子は、不斉置換されている。従って、式(1)の
化合物は異性体混合物、例えばラセミ体混合物(ジアス
テレオマー混合物)の形で、又は個々の異性体、ラセミ
体もしくは光学対掌体の形で存在することができる。
一般式(+)の新規化合物及び該化合物の塩は、価値あ
る薬理学的性質、特に腫瘍阻止活性を有する。このこと
は、動物実験において、例えば10〜250m9/kg
の投与量°で経口的又は非経口的に、例えば腹腔内又は
皮下に投与した場合に証明される;すなわち、マウス中
のエールリッヒ癌〔移植:雌性M処IマウスにI X 
10’細胞をt、 p、投与(腹水症)〕に対して;ラ
ット中のWalker癌肉腫〔移植:雄性ラット(Wi
ster)にHank溶液中固形腫瘍の懸濁液0.5−
を8.C0又は10m、投与〕に対して;ラット中の移
植可能な哺乳動物腺癌R3230AC[移植:雌性ラッ
ト(Fisher、)にRank溶液中固形癌の懸濁液
0.5dを8. e、又はi、m、投与〕に対して;マ
ウス中の皮下移植されたB16−黒色腫(移植: Ha
nk溶液中腫瘍懸濁液0.2−をB、 e、投与)に対
して;及びラット中の7.12−ツメチルベンズ〔α〕
アンスラセン(DMBA) 誘4tl市乳動物癌〔ゴマ
油1―中151R1のDMBAを生後50日の雌性ラッ
ト(Spraguc−Dawley)にp、 o。
投与することによって誘導され、6〜8週間後多数の腫
瘍が観察される〕に対して証明される。
例えば、多数のホルモン依存性DMBA誘導哨乳動物腫
瘍を有する雌性Sprague−Dawleyラットを
、この発明の化合物、例えば燐酸ジメチルアミドメチル
エステル−〔3−メチル−2−CC5−メチル−3−(
2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリジニリ
rノ〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソー5−チアゾリジニ
ル〕−エステル(例1)、又は燐酸ジメチルアミド−〔
3−メチル−2−〔〔5−メチル−3−(2−メチルア
リル)−4−オキソ−2−チアゾリジニリデン〕−ヒ8
ドラゾ/〕−4−#キン−5−チアゾリジニル)−エス
テル(ナトリウム塩1例4)によって処理した場合、腫
瘍成長の相当な阻害及び腫瘍の後退が観察される〔投与
:30X257Q/ゆ経口投与、又は30 X 10m
9/に9皮下投与;方法: K、 H,5ctunld
t−Ruppin等、Experientia 29 
、823−825(1973))。経口投与及び皮下投
与のいずれの場合にも新たな1回瘍の発生が効果的に抑
制される。マウスにおける皮下移植B16−m色原の成
長が、この発明の化合物にょシ非常に強く阻害され、例
えば燐酸ジメチルアミドメチルエステル−〔3−メチル
−2−[(5−メチル−3−(2−メチルアリル)−4
−オキソ−2−チアゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ]−
4−オキソ−5−チアゾリジニルクーエステルを250
Tng/ゆ、又は125rn9/kgノ投与量で1o回
(1週間に5回ずつ2週間〕経口投与することにより、
それぞれ53%又は42チ阻害される。
強い抗腫瘍活性に比べて、この発明の化合物の毒性及び
副作用はわずか〜中8度である。すなわち、マウスにお
ける1回最大耐量(singlemaximam to
lerated doBe)は、例えば、燐酸ジメチル
アミドメチルエステル−〔3−メチル−2−[[5−メ
チル−3−(2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チ
アゾリジニリデン]−ヒドラゾノ〕−4−オキソー5−
チアゾリジニル〕−エステルの場合1250〜2500
m97に9(p、 o、 )又は500〜1250m9
/kg(1,p、)であり、そして燐酸ツメチルアミド
−〔3−メチル−2−[:[5−メチル−3−(2−メ
チルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリジニリデン〕
−ヒドラゾノ]−4−オキソ−5−チアシリノニル〕−
エステルのナトリウム塩の場合2500m9/ゆよシ犬
(’p、o、及びi、p、)である。
従って、この発明の式(I)の化合物は、それ自体とし
て、又は特に医薬製剤の形で、温血動物におけるホルモ
ン依存性及びホルモン非依存性新生物性疾患の治療のた
め、そして特に乳房癌及び前立腺癌の治療のために、医
薬として有効な量を経腸的、特に経口的に、又は非経腸
的に使用することができる。
以下余白 この発明は特に、基R1及びR2の一方が3個又は4個
の炭素原子を有しそして2.3−位において不飽和のア
ルキル基、例えば対応する低級アルケニル、又は対応す
る低級アルキニルであり、そして他方が前記の基の1つ
、又は炭素原子数4個以下の低級アルキルであ、9;R
3及びR4の各々が、相互に独立に、水素、又はメチル
であり;R5及びR6の各々が、相互に独立に、水素、
低級アルキル、モノ−もしくはジ−ハロゲン化低級アル
キル、又は低級アルケニルであり、あるいはR5とR6
が一緒になって、場合によっては酸素、硫黄、又は低級
アルキル化されている場合がある窒素により中断されて
いる低級アルキレンであり:そしてXがOR,、又はN
R8R,であシ:ここでR7が水素、又は低級アルキル
でアシ:そしてR8及びR2の各々が、相互に独立に、
水素、低級アルキル、モノ−もしくはジ−ハロダン化低
級アルキル、又は低級アルケニルであり、あるいはR8
とR7が一緒になって、場合によっては酸素、硫黄、又
は低級アルキル化されている場合がある窒素によシ中断
されている低級アルキレンであり、あるいはR6がR7
又はR8と一緒になって炭素原子数2〜4個の低級アル
キレンを構成する一般式(1)の化合物、及びR7が水
素である式(1)の上記化合物の塩に関する。
この発明は特に、基R1及びR2の一方がアリル、1−
メチルアリル、2−メチルアリル、又は2−プロピニル
であり、そして他方が前記の基の1つ、又はメチルであ
JAR3及びR4の各々が、相互に独立に、水素又はメ
チルであり;R5及びR6の各々が、相互に独立に、水
素、低級アルキル、又は塩素によりモノ−もしくはジー
置換された低級アルキルであり、あるいはR5とR6が
一緒になって、場合によっては酸素、硫黄、又はメチル
化されている場合がある窒素により中断されている低級
アルキレンであシ;そしてXがOR,、又はNH4I、
であシ:ここで、R7は水素又は低級アルキルであり:
そしてR8及びR2の各々は、相互に独立に、水素、低
級アルキル、又は塩素によりモノ−もしくはジー置換さ
れた低級アルキルであり、あるいはR8とR2が一緒に
なって、場合によっては酸素、硫黄、又はメチル化され
ている場合がある窒素により中断されている低級アルキ
レンであす、するいはR6がR7又はR8と一緒になっ
て炭素原子数2〜4個の低級アルキレンを構成する一般
式(1)の化合物、及びR7が水素である式(Hの前記
化合物の塩に関する。
この発明は特に、基R1及びR2の一方がアリル又は2
−メチルアリルであり、そして他方がメチルであり;R
5が水素又はメチルであり;R4が水素であシ;R5及
びR6の各々が、相互に独立に、水素、メチル、又は2
−クロロエチルであり:XがOR,、又はNH4I、で
あり、ここでR7、R8及びR2の各々が水素又はメチ
ルであり、あるいはR6がR7と一緒になってエチレン
′f:構成し、これが原子団0−P −Nと一緒になっ
て5負慮を構成し。
6ルイij:R6がR8と一緒になってエチレンヲ構成
し、これが原子団N−P−Nと一緒になって5員環ヲ構
成する一般式(1)の化合物、及びR7が水素である式
(1)の前記化合物の塩に関する。
この発明は特に、基R1及びR2の一方がアリル又は2
−メチルアリルでi、そして他方がメチルであり、R5
が水′素又はメチルであり、R4が水素でちり、R5及
びR6の各々がメチルであり、そしてXがOR7であっ
てR7が水素又はメチルであり、あるいはR6とR2が
一緒になってエチレンを構成し、これが原子団0−P−
Nと一緒になって5員環を構成する一般式(1)の化合
物、及びR7が水素である式(1)の上記化合物の塩に
関する。
この発明はまた、式(I)の化合物の個々の光学対掌体
及びこれらの光学対掌体の混合物、例えばラセミ体又は
ジオステレオマ−混合物に関する。
この発明は特に、例に記載する化合物、及び塩、好捷し
くは医薬として許容される塩、例えば対応する塩形成性
化合物のアルカリ金属塩、特に、燐酸ジ−メチルアミド
メチルエステル−〔3−メチル−2−([5−メチル−
3−(2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリ
ジニリデン〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−チアゾ
リジニルツーエステル、燐酸ジメチルアミド−〔3−メ
チル−2−[[:5−メチル−3−(2−メチルアリル
)−4−オキソ−2−チアゾリジニリデン]−ヒドラゾ
ノ〕−4−オキソ−5−チアゾリジニルツーエステル、
及びこれらの医薬として許容される塩、例えば対応する
アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、さらには3−メ
チル−2−〔3−メチル−2−[:[:5−メチル−3
−(2−メチルアリル)=4−オキソ−2−チアゾリジ
ニリデン]−ヒドラゾノ]−4−オキソ−5−チアゾリ
ジンオキシ〕−2−オキソ−1,3,2−オキサザホス
ホリジン、及び2−〔3−アリル−2−[[3−メチル
−4−オキソ−2−チアゾリノニリデン]−ヒドラゾノ
]−4−オキソ−5−チアゾリジンオキシクー3−メチ
ル−2−オキソ−1,3,2−オキサザホスホリジンに
関する。
一般式(1)の新規化合物はそれ自体公知の方法に従っ
て製造することができる。この化合物は、例えば次の方
法によシ製造することができる。
(−) 次の式(II) 以下余白 1R2 11 で表わされる化合物を、次の式(II+)で表わされる
基を導入する化合物と反応せしめ;あるいは、 (b) 次の式(IV)、 (式中、2.は基NR5R6により置き換えられ得る基
、又はNR5R6であシ;そしてz2は基Xによシ置き
換えられ得る基、又はXであるが、基z1及びz2の少
なくともjつはそ1Lぞ1L基NR5R6又はX以外で
ある) で表わされる化合物において、基2.を基NR5R6に
より置き換え、及び/又は基z2を基Xにより置き換え
:そして所望により、一般式(I)の得られた化合物を
一般式(1)の他の化合物に転換し、そして/又は所望
によシ、この方法によシ得られる塩を遊離化合物又は他
の塩に転換し、そして/又はR7が水素であるこの方法
によシ得られる式(1)の化合物をその塩に転換し、そ
して/又は所望によシ、この方法により得られる異性体
混合物を個々の異性体に分離する。
方法(a) 式(It)の出発物質は公知であシ(f!AJえば、独
国出願公開第2,405,395号)、又はこの明細書
に記載する方法と同様にして製造することができる。
式(flDの基全導入する化合物は、次の一般式(ト)
、(式中、Xoは活性な官能的に変形されたヒドロキシ
である、) で表わされる化合物である。Xoは例えば特に、無機酸
もしくは有機酸によυエステル化されたヒドロキシ、又
はエーテル化されたヒドロキシ、例えばハロダン化水素
酸、もしくはアリール−もしくはアルカン−スルホ/酸
、例工ばp−)ルエンスルホン酸、もしくはメタン−も
しくはエタン−スルホン酸によジエステルfヒされたヒ
ドロキシ、又は例えば、脂肪族基、脂環族基、芳香族基
もしくは芳香族脂肪族基・例えば対応する場合によって
は置換されている炭化水素基によりエーテル化さi″し
たヒドロキシ、例えば、特にアリールオキシ、例エバフ
ェノキシ又はp−ニトロフェノキシ、又はアリール−低
級アルコキシ、例えば特にベンジルオキシ、さらにはp
−ニトロベンジルオキシ、そしてまた低級アルケニルオ
キシ、例えばアリにルオキシ、そしてまた低級アルコキ
シ、例えばメトキシである。基X。は特に、alえばハ
ロダン、例えば臭素、そして特に塩素である。
式(V)の出発物質は公知であり、又は公知「ヒ合物と
同様にして製造することができる。
式(1)のfヒ金物と式(V)の化合物との反応は、好
まし7くは不活性溶剤、特に非プロトン性有機溶剤、ν
1]えば塩fメチレン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド又はジメチルスルホキシド中で行い、ヤしてX
がエステル化ヒドロキシの場合には、好ましくは酸結合
剤、例えば有機塩基、例えばトリ低級アルキルアミン、
ψりえはエチルジイソゾロビルアミンもしくはトリエチ
ルアミン、また例えばピリジンもしくはイミダゾール、
又はアルカリ金属低級アルコキシド、ρ11えばナトリ
ウムメトキシドもしくはエトキシド、又は無機塩基、[
pjlえは水酸化ナトリウムもしくは水1雲化カリウム
、又は塩基性イオン交換体の存在下で行う。反応温度と
して、例えば約−】0℃〜約100℃の温度、好壕しく
は室温、又はわずかに高温もしくは低温、し11えば約
り℃〜約40℃の温度が選択され、そして所望によシ、
反応は密閉容器中で、そして/又は不活性気体雰囲気下
% fp’Jえば窒素雰囲気下で行うことができる。
方法(bl 式(バ)のfと合物九おいて、基NR5R6にょシ置き
換えることができる基z1は、ヒドロキシ、又は反応性
の官能的に変形されたヒドロキシであシ、そして基Xに
より置き換えることができる基z2は、低級アルコキシ
以外の反応性の官能的に変形はれたヒドロキシである。
このような官能的に変形されたヒドロキシ基Z1又はz
2は、例えばX。について前記した意味全方し、そして
特にハロダン、例えば臭素、そして特に塩素である。
式(1v)の出発物質は、例えば式(1v)の対応する
燐酸トリエステル、燐酸ジエステル、燐酸モノエステル
、燐酸クロリドジエステル、燐酸アミドクロリドエステ
ル、もしくは燐酸ジクロリドエステル、又は対応するプ
ロミドもしくはジブロミドである。2.及びz2が低級
アルコキシである式(IV)の燐酸トリエステル、2又
はZ2が低級アルコキシである式(IV)の燐酸ジエス
テル、及び式(1v)の燐酸モノエステルを除き、式(
1v)の上記の化合物は新規であり、そしてこの発明は
これらの化合物にも関する。
NR5R6であシ、そしてz2がエステル化ヒドロキシ
又は低級アルコキシ以外のエーテル化ヒドロキシである
式(IV)の化合物は、場合によっては適当な有機溶剤
、例えばジオキサン又は低級アルカノールとの混合物の
形での水の作用により、エステル化きれたヒドロキシ基
z2、例えばハロゲンを加水分解して遊離ヒドロキシ基
の形にすることにより、Xがヒドロキシである式(1)
の化合物に転換することができる。同じ最終生成物は、
塩基性加水分解により、式(バ)の上記の化合物、及び
Z2としてアリールオキシ基又はアラルコキシ基を含有
する式(1v)の化合物のいずれからも、例えば、等モ
ル量以上の水の作用によシ、廖基、好ましくは水含有有
機塩基、例えば対応するアルカノール又はジオキサンの
存在下で得られる。この操作における塩基として、有機
塩基、好ましくは第三塩基、し11えば方法(a)にお
いて記載したもの、又は無機塩基、例えばアルカリ金属
の炭酸塩もしくは水酸化物、例えばナトリウムもしくは
カリウムの炭酸塩もしくは水酸化物を使用することがで
きる。この場合、過剰侶を使用すべきでない。反応生成
物は塩の形で直接得られ、又は酸性剤で処理した後遊離
酸の形で得られる。
XがOR,であ〕、そしてR2が水素である式(1)の
化合物はまた、z2が上記のようにエーテル化されたヒ
ドロキシ基であって低級アルコキシ以外のものである式
(1v)の化合物を、強無機塩基、例えばアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
を用いて、好ましくはアルコール、例えば低級アルカノ
ール、例えばエタノール、又は水酸化アンモニウムの存
在下で、あるいは適当な中性塩、特にアルカリ金属又は
アルカリ土類金属のハライド又はチオシアナート、例え
ばヨウ化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム又はナトリウム
チオシアナートを用いて処理することによっても得られ
、この方法は特に低級アルケニルオキシ、飼えばアリル
オキシ基、又はアリール低級アルコキシ、例えばベンジ
ルオキシ基を開裂せしめるために適当である。
さらに、適当にエーテル化されたヒドロキシ基z2、特
に芳香−脂肪族によりエーテルfヒされたヒドロキシ基
、例えば場合によっては置換されているベンジルオキシ
基は、水素化分解罠より、例えば貴金属触媒、例えば白
金触媒又はパラジウム触媒の存在下で水素で処理するこ
とにより開裂せしめることができる。この操作において
は、低級アルケニル基R,又はR2が還元されないよう
に注意しなければならない。
Z2 Isエステル化とドロキシ基である式(バ)のf
と合物は、XがOR,でありそしてR7が低級アルキル
である式(I)の化合物、又けXが基NR8R,である
式(1)の化合物に、z2が例えばハロダンである式(
IV)の対応する化合物を、低級アルカノール又は式H
INR8R9(■)の化合物と、塩基の存在下、実質上
無水反応条件下で、あるいはアルカリ金属又はアルカリ
土類金属の低級アルコキシド、例えばナトリウム又はカ
リウムのメトキシド、エトキシド又はtert−ブトキ
シドと反応せしめることにより転換することができる。
zlのNR5R6への転換:z2がXであり、そしてZ
lが反応性の官能的に変形されたヒドロキシ、例えば対
応してエステル化されたヒドロキシ、例えばハロダン、
例えば塩素である式(IV)の化合物を、式HNR5R
6(S’ll)の化合物によ見例えば上記の方法に従っ
て処理し、そしてこれらを式(1)の化合物に転換する
ことができる。2.がヒドロキシである式(IV)の出
発物質は、例えば、適幽な試薬、例えばN 、 N’−
ジシクロへキシルカルH?ジイミド又はカルビニルジイ
ミダゾールと反応せしめ、そして次に式(■)のアミン
と反応せしめることにより、式(1)のfヒ合物に転換
することができる。
2、及びz2のNR5R6及びXへの転換:zl及びz
2が上記のような反応性の官能的に変形式fしたヒドロ
キシであシ、あるいはz2が低級アルコキシ以外の上記
の基であり、そしてZlがヒドロキシである式(1v)
の出発物質は、式(1)の化合物に直接転換することが
できる。式(バ)のこのような出発物質は、例えば、式
(1■)の燐酸ジクロリドエステル又はジブロミドエス
テルであってJ:い。例えば、これらは式(Vl)又は
(■1)の化合物と反応することができ、そしてX及び
NR5R6がそれらと同じ意味全方する式(1)の化合
物が得られる。
以下余白 このタイプの弐CN)の出発物質はまた、次の式(■)
、 Y −Atk −NHR5(■) (式中、Yはヒrロキシ基又はR2によ多置換されたア
ミノ基であ勺、そしてA、akは、2〜4個の炭素原子
によりYを窒素原子から分離するアルキレンである。) で表わされる化合物と反応して、R6がX及び原子団P
−Nと一緒になって5負項又は7負項を構成する式(1
)の化合物を形成することができる。
式(■)の出発物質は公知であシ、又は公知の方法によ
り製造することができる。
式(1)の化合物を形成するための式(IV)の化合物
の反応は好ましくは、不活性溶剤、特に非グロトン性有
機溶剤、例えば塩化メチレン、アセトニトリル、ツメチ
ルホルムアミド又はツメチルスルホキシドの存在下で、
そしてzl及び/又はz2がエステル化ヒドロキシであ
る場合は、好ましくは酸結合剤、例えば有機塩基、例え
ばトリー低級アルキルアミン、例えばエチルジイソプロ
ピルアミン又はトリエチルアミン、さらには例えばピリ
ジン又はイミダゾール、あるいはアルカリ金属低級アル
コキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはナトリ
ウムエトキシド、又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウム、又は塩基性イオン交換体の
存在下において行う。
反応温度として、例えばo℃〜約100’Cの温度、好
ましくは室温、又はわずかに高温もしくは低温を選択す
ることができ、そして所望により、反応を密閉容器中で
、そして/又は不活性気体雰囲気下、例えば窒素雰囲気
下で行うことができる。
式(IV)の出発物質は、例えば、式(II)の化合物
を、次の式(IX)、 (I Xo−P −Z、 (IX) 2 〔式中、Xo は式(V)について記載した意味分有す
る。〕 と反応せしめることによシ製造することができる。
従って、式(■)の出発物質として、例えば710ダン
化された、そして/又はエステル化された燐酸又は燐酸
アミド、例えば燐酸クロリドエステル、燐酸クロリドジ
エステル、燐酸アミドジクロリド、又は対応するプロミ
ドもしくはジブロミドを挙げることができる。
式(IX)の出発物質は公知であシ、又は公知の方法と
同様にして製造することができる。
式(II)の化合物と式(■)の化合物との反応は、−
fljえば式(If)の化合物と式(V)の化合物との
反応と同様にして行うことができる。
式(IV)の化合物をまず式([V)の他の化合物に転
換し、そつ1吹將啜堵槽優X川→(呵−目14類ホ目宍
そして次に後者を式(1)の化合物に転換することもで
きる。すなわち、例えば、式(IV)の燐酸低級アルキ
ルエステルチアゾリゾニルエステルは、不活性溶剤、例
えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で、硫黄−
又は燐含有酸の酸塩化物、例えば塩化チオニル又は五塩
化燐と反応せしめることにより、式(■)の燐酸クロリ
ド低級アルキルエステルチアゾリジニルエステルに転換
することができる。
前記の方法に代えて、例えば、式(IV)の燐酸ジ低級
アルキルエステルチアゾリジニルエステルを、2個の低
級アルコキシ基をヒドロキシ基によシ置き換えることに
よシ、例えば式Ha ts l (R) 3のハロシラ
ンと反応せしめそして次に一次生成物として生成したシ
リルエステルを加水分解することによシ式(IV)の燐
酸チアシリノニルエステルに転換する反応を行うことも
できる。
式HatSi(R)5 において、flalは塩素、臭
素又はヨウ素であり、そして(R5)は3つの基の組合
わせであり、これらは同一であっても具っていてもよく
、これらの各々は低級アルキル、例えばtert−ブチ
ル、エチルもしくはメチル、又は置換されたもしくけ非
置換のアリール、例えばフェニルである。適当なシラン
は例えばクロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシ
ラン、tart−!チルクロロジメチルシラン、クロロ
メチルジフェニルシラン、又は対応する奥床化合物もし
くはヨウ素化合物である。特に対応するヨウ素化合物、
しかしさらに臭素化合物は、例えば、前記の塩素化合物
をアルカリ金属又はアルカリ土類金属イオクド(プロミ
ド)、例えばヨウ化(臭化)リチウム、ヨウ化(臭化)
ナトリウム又は臭化マグネシウムと反応せしめることに
より、その場で製造することができる。これらの反応の
ために適当な溶剤は、例えば、アセトニトリル、塩化メ
チレン、又は四塩化炭素である。
この発明に従って得られる式(1)の化合物は、それ自
体公知の方法により、式(1)の他の化合物に転換する
ことができる。すなわち、Xが低級アルコキシ、そして
特にメトキシである式(1)の化合物において、例えば
これらの化合物を適当な核性試薬と反応せしめることに
より、前記の基をヒドロキシに転換することができる請
求核性試薬は好ましくはエーテル化可能なヒドロキシ基
、又は特にメルカプト基又は置換され得るアミノ基を含
有し、この基には第四級化され得る基が含まれる。この
ような試薬は特に、場合によっては置換されているチオ
フェルレート化合物、例えば無機もしくは有機塩基例え
ばトリエチルアミンの存在下でのチオフェノール、適当
なスルフィド、例えばスルホン酸例えばメチルスルホン
酸の存在下でのジメチルスルフィド、適当な尿素、又は
特にチオ尿素化合物、例えばチオ尿素、さらに、適当な
好ましくは立体障害されたアミン化合物、例えば対応す
る低級アルキルアミン、例えばtert −ブチルアミ
ン、さらにトリー低級アルキルアミン、例えばトリメチ
ルアミン、N〜低級アルキル−モルホリンもしくは−チ
オモルホリン、例えばN−メチルモルホリン、又はピリ
ジンである。
Xが低級アルコキシ、そして特にメトキシである式(1
)の化合物の、Xがヒドロキシである式(1)の化合物
への転換の他の可能性は、式HatSi (R)5 の
ハロシランと反応せしめ、そして次に一次生成物として
生成したシリルエステルを加水分解することによシ与え
られる。式HatS l(R)sのハロシラン及びその
使用は前記されている。
さらに、式(1)の遊離酸(Xがヒドロキシである)は
、式(1)の上記のエステルから、式(1)の低級アル
キルエステル(Xが低級アルコキシである)、特にメチ
ルエステルを、相転換条件下で脱アルキル化することに
よシ得られる。このための試薬として、アルカリ金属ハ
ライド、例えば塩化ナトリウムもしくは臭化ナトリウム
、及び/又は第四アンモニウム塩、例えばベンジルトリ
エチルアンモニウムクロリドもしくはグロミドを挙げる
ことができる。ハロダン陰イオンは等モル、陸において
使用しなければならないが、アルカリ金属ハライドがハ
ロダン陰イオン金給供する場合にはアンモニウム塩の量
は触媒量に限定される。適当な溶剤は、非プロトン性極
性76剤、例えばアセトン、アセトニトリルもしくはジ
メチルホルムアミド、又は非プロトン性非極性溶剤、例
えばベンゼンもしくはトルエンである。操作は好ましく
は上ケア・せしめた温度、例えば30C〜100℃にお
いて行う。
Xがヒドロキシである式(1)の化合物を、Xがアミノ
基NR8R,である式(1)の化合物へ、例えば、ヒド
ロキシ基を例えばカルビニルジイミダゾール又はシンク
ロヘキシルカルデジイミドとの反応によシ反応性形に転
換し、そしてこの中間体生成物を式HNR8R,(M)
のアミンで処理することによって式(1)の燐酸ジアミ
ドエステルに転換することによシ、転換することも可能
である。
XがOR,であpそしてR7が水素である式(1)の化
合物におけるこの水素を、例えば、特定の化合物を低級
アルカノールと強酸との反応性エステル、例えば対応す
る低級アルキルハライド、例えば低級アルキルクロリド
、グロミドもしくはイオジド、又は対応するアレン−も
しくは低級アルカン−スルホン酸低級アルキルエステル
、例えばp−トルエンスルホン酸低級アルキルエステル
又はメタンスルホン酸低級アルキルエステルで処理する
ことによシ、低級アルキルによシ置き換えることができ
る。
R6がR7又はR8と一緒になって低級アルキレン基を
構成する式(1)の化合物はまた、式(1)の他の化合
物からも得られる。例えば、R6及びR8がそれぞれ水
素であるか、又はR6及びR7がそれぞれ水素である式
(1)の化合物を、次の式(X)、 Hat−AtK −Hat’ (X) (式中、Hal及びHat’の各々は、相互に独立に、
八日rン、例えば塩素、臭素又はヨウ素である。) で表わされる化合物と反応せしめて、R6がX及び原子
団P−Nと一緒になって5員環〜7員項を構成している
式(1)の化合物を生成せしめることができる。
式(X)の出発物質は公知であり、又は公知の方法によ
シ製造することができる。
上記の反応は、それ自体公知の方法によシ、適当な不活
性溶剤、例えばハロダン化されている場合がある炭化水
素、例えばベンゼンもしくは塩化メチレン、低級アルカ
ノール、例えばメタノール、ジメチルスルホキシドもし
くはアセトニトリル、又は溶剤混合吻の非存在下におい
て、しかし好ましくは存在下において、そして通常は穏
和な反応条件下で、好ましくは約−10℃〜約100℃
の温度において、特に室温又は約50℃以下のわずかに
1月せしめた温度において、所望によシ密閉容器中で、
そして/又は不活性気体雰囲気、例えば屋素雰囲気下に
おいて行う。反応生成物は遊離酸の形で分離することが
でき、又は塩、例えばアールカリ金属塩に、直接転換す
ることができる。
式(1)の塩形成性化合物のとの光切に従って得られる
塩は、それ自体公知の方法によシ、例えば削性試薬、例
えば酸で処理することによシ遊離化合物に転換すること
ができ、又は塩交換によシ他の塩に転換することができ
る。
塩形成に適する式(1)の化合物の塩、特に医薬として
許容される塩、例えばiIJ記の欅は、それ自体公知の
方法により、例えは、適当な塩基、例えばアルカリ金属
水酸化物、アンモニア、又は塩形成性アミンで処理する
ことによシ製造することができる。
異性体混合物はそれ自体公知の方法によシ純粋な異性体
に分離することができ、ラセミ体の混合物は特に、物理
的分離、例えば分別結晶化もしくは蒸留、又はクロマト
グラフィー、枡に商工液体クロマトグラフィーによシ分
離することができ、そしてラセミ体は特に、光学活性塩
基との塩を形成せしめ、得られた塩混合物を例えば分別
結晶化によシ分離することにより、分離することができ
る。
この発明はまた、出発物質を反応条件下で形成せしめ、
又は反応体がその塩の1つである変法にも関する。
この発明の反応を行うために、最初に特に記載した最終
生成物の群、特に個々に記載し又は強調した最終生成物
を生じさせる出発物質を使用するのが好ましい。
この方法はさらに、中間体として生成した化合物を出発
物質として使用しそして残シの段階を実施する変法、又
は方法を任意の段階で中断する変法を含む。出発物質は
また、誘導体の形で使用することができ、又は場合によ
っては反応条件下でその場で生成せしめることができる
この発明はさらに、薬理学的に活性な、特に制癌活性を
有する化合物としての新規化合物の使用にも関する。種
、年齢、及び個体の条件、並びに投与方法に依存して、
これらの化合物の日用量は、哺乳動物については約2〜
250り/に9体重、特に約5〜約100W/kg体重
で61、そしてこの範囲内において、非経腸投与、例え
ば筋肉内注射もしくは皮下注射、又は静脈内注入におい
ては、経腸投与、すなわち経口投与又は直腸投与の場合
に比べて少ない。式(1)の化合物、及び塩形成性を有
する該化合物の医薬として許容される塩は、好ましくは
単位投与形で、例えば錠剤、糖衣火剤もしくはカプセル
剤、又は生薬の形で、経口的に又は直腸内に投与され、
そして特に注射可能な溶液、乳剤もしくは懸濁液の形で
、又は注入溶液の形で、非経口的に投与される。溶液と
して特に塩溶液が挙げられる。
この発明はまた、経腸投与、例えば経口投与もしくは直
腸投与のため、又は非経腸投与のための医薬製剤に関し
、この製剤は、式(I)の化合物、又は塩形成性を有す
る化合物の医薬として許容される塩の医薬として有効な
量を、場合によっては医薬として許容される担体又は担
体混合物と共に含有し、この担体は有機物でも無機物で
もよく、固体でも液体でもよい。適当な単位投与形、特
に経口投与のための投与形、例えば糖衣火剤、錠剤又は
カプセル剤は、好ましくは、約50〜約500グ、特に
約100〜約400Wの式(1)の化合物、又は塩形成
性を有する対応する化合物の医薬として許容される塩を
、医薬として許容される担体と共に含有する。
適当な担体は特に賦形剤、例えば糖、例えばラクトース
、シェークロース、マンニトール又ハソルビトール、セ
ルロース製品及び/又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三
カルシウム、燐酸二カルシウム、さらに結合剤、例えば
澱粉糊、例えばコーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉又は
ポテトスターチを用いる澱粉糊、ゼラチン、トンガカン
ト、メチルセルロース、及び/又は所望によシ崩壊剤、
例えば上記の澱粉、又はカル−キシメチル澱粉、架橋ポ
リビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例
えばアルギン酸ナトリウムである。
補助薬は特に流動調節剤、及び滑剤、例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マ
グネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び/又は、
I?ポリエチレングリコールある。
糖衣九の心には適当な被覆を設け、これは場合によって
は胃液耐性を有するものであシ、これらは特に、アラビ
アガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコール及び/又は二酸化チタンを含有する濃厚糖溶
液、又は適当な有機溶剤又は溶剤混合物中ラッカー溶液
であシ、胃液耐性の被覆を形成するためには適当なセル
ロース製品、例、tばアセチルセルロースフタレート又
はヒドロキシグロビルメチルセルロースフタレートの溶
液である。錠剤又は糖衣丸a膜には染料又は色素を、見
分けるため、又は活性成分のf#:を示すために含有せ
しめることができる。
経口投与のための前記以外の医薬は、ゼラチンから成る
ドライ−フィルカプセル、及びゼラチンと可塑剤、例え
ばグリセリン又はソルビトールとから成るソフトシール
ドカプセルである。ドジイフイルカグセルは、例えば賦
形剤、例えばラクトース、結合剤、例えば澱粉、及び/
又は滑剤、例えばメルク又はステアリン酸マグネシウム
、及び場合によっては安定剤と混合して顆粒の形で活性
成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて
は、活性成分は適当な液体、例えば脂肪油、・ぐラフイ
ン油、又は液体ポリエチレングリコール中に好ましくは
溶解又は懸濁している。これにも安定剤を添加すること
ができる。
直腸投与用医薬として、例えば活性成分と坐薬基剤との
組合わせから成る生薬を挙げることができる。適当な坐
薬基剤は、天然もしくは合成トリグリセリド、パラフィ
ン炭化水素、ポリエチレングリコール、及び高級アルコ
ールである。活性成分と基剤との組合わせを含有するゼ
ラチン直腸カプセルを使用することもでき、この場合の
基剤として例えば液体トリグリセリド、ポリエチレング
リコール、及びパラフィン炭化水素が挙げられる。
非a@投与のために特に好ましいものは、水溶性形の活
性成分、例えば水溶性塩の水溶液、さらに活性成分の懸
濁液、例えば油性注射用懸濁液(適当な親脂性溶剤又は
担体、例えば脂肪油、例えばごま油、又は合成脂肪酸エ
ステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリドが
使用される)、又は粘度を上昇せしめる物質、例えばナ
トリウムカル?キシメチルセルロース、ソルビトール及
ヒ/又はデキストラン、及び場合によっては安定剤を含
有する注射用水性懸濁液である。
この発明の医薬はそれ自体公知の方法により、例えば常
用の混合、造粒、調合、溶解、又は凍結乾燥法により製
造することができる。例えば、経口用の医薬は、活性成
分を固体担体と混合し、得られた混合物を場合によって
は造粒し、そして所望によシ又は必要によシ適当な補助
剤を添加した後、混合物又は顆粒を錠剤又は糖衣九の心
に成形する。
次に、例によりこの発明をさらに詳細に説明する。しか
しながらこれによりこの発明の範囲を限定するものでは
ない。温度は℃により現わす。
例】 ノπ拌しながら、23.6f(0,15モル)の燐酸ク
ロリドジメチルアミドメチルエステル’i、250ゴの
塩化メチレン中33 f(0,10モル)の5−ヒドロ
キシ−3−メチル−2−((5−メチル−3−(2−メ
チルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリジニリデン〕
−ヒドラゾノ〕−4−チアゾリジノン及び43m1のエ
チルジイソプロピルアミンの溶液に流加する。全体を2
5℃にて24時間放置して反応せしめ、そして次に0℃
にて100m1の水を加える。5分間激しく攪拌し、そ
して有機相を分離し、水で洗浄し、そして硫酸マグネシ
ウムで乾燥した俵、水流真空下で濃縮する。燐酸ツメチ
ルアミドメチルエステル−〔3−メチル〜2−((5−
メチル−3・−(2−メチルアリル〕−4−オキソー2
−チアゾリゾニリデン〕−ヒrラゾノ〕−4−オキソー
5−チアゾリゾニル〕−エステルが残渣として残る。融
点126L〜128℃: I R(CH2Cl2) :
 1735(s)、1610(s)。
1375(m)、1320(m)、101045(、”
?95(、)cm7’ 及びその他。
例2 4511L(0,01モル)の燐酸ジメチルアミドメチ
ルエステル−〔3−メチル−2−((5−メチル−3−
(2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリノニ
リデン〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−チアシリノ
ニルツーエステルを、純粋な窒素のもとて100ゴのジ
オキサンに溶解し、そして攪拌しなから22f(0,3
0モル)のtert−ブチルアミンを加える。50℃に
て合計5時間攪拌を行い、約12時間後に生成物を分離
する。
次に100−のジエチルエーテルを加え、そして沈澱し
た燐酸ジメチルアミド−〔3−メチル−2−〔〔5−メ
チル−3−(2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チ
アゾリゾニリデン〕−ヒドラゾノコ−4−オキソ−5−
チアゾリジニル〕−エステルのtart−ブチルアンモ
ニウム塩を吸引戸数し、そして少量のジエチルエーテル
で洗浄する。
融点184℃(分解) ; IR(KBr) :173
0(s) 。
1605(s)、1375(m)、1315(m)、1
220(s) 、 1060(s ) 、 1015(
rn) 、 990(m)cIrL−’及びその他。
例3 燐酸ジメチルアミド−〔3−メチル−2−CC5−メチ
ル−3−(2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チア
ゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−チ
アゾリジニル〕−エステルのtert−ブチルアンモニ
ウム塩50.87− (0,10モル)を250mノの
氷酢酸に溶ブリイし、攪拌しながら15分間にわたシ、
20Wrl!の氷酢酸中9.90 f((1,103モ
ル)のメタンスルホン酸の溶液を加える。生成物が沈澱
を始める。室温にて30分間攪拌を行い、そして燐酸ジ
メチルアミド−〔3−メチル−2−((5−メチル−3
−(2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリジ
ニリデン〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−チアゾリ
ゾニルクーエステルを吸引戸数し、そして次に5oゴの
氷酢酸、及び150m1!のジエチルエーテルで洗浄す
る。
例4 4.4 ? (0,01モル)の燐酸ジメチルアミド−
〔3−メチル−2−((5−メチル−3−(2−メチル
アリル)−4−オキソ−2−チアゾリノニリデン〕−ヒ
ドラゾノ〕−4−オキソ−5−チアゾリゾニルクーエス
テルt、50W17!のメタノールに溶解し、そして攪
拌しながら、0.23 y−(0,01モル)のナトリ
ウムと51nI!のメタノールとから得たナトリウムメ
トキシド溶液を加える。ジエチルエーテルを加え、そし
て燐酸ツメチルアミド−〔3−メチル−2−((5−メ
チル−3−(2−メチルアリル)−4−オキシー2−チ
アゾリノニリデン〕−ヒドラゾノコ−4−オキソ−5−
チアシリノニル〕−エステルのナトリウム塩が分離する
。後者を吸引p取し、そして少h1のジエチルエーテル
で洗浄し、そして次に高真空下50℃にて15時間乾燥
する。IR(KBr) : 1730(s ) 。
1615(s)、1430(m)、1385(s)、1
325(m)、1240(s)、1075(s)、10
1020(。
990(m)、925(m)、840(m)、750(
m)。
735(rn)cm 。
例5 2.27−(0,02モル)のチオフェノールを、25
m1の2−ゾC1/ぐノール中4.5y−(0,01%
ル)の燐酸ツメチルアミドメチルエステル−〔3−メチ
ル−2−CC5−メチル−3−(2−メチルアリル)−
4−オキソ−2−チアゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ〕
−4−オキソ−5−チアゾリゾニルクーエステルのfi
濁液に加える。攪拌しながら、これに3.04rFLl
(0,03モル)のトリエチルアミンを滴加し、反応温
度が30Cに上昇する。この溶液を、透明になるまで4
0℃にて加熱し、そして放置しながら室温に冷却し、反
応混合物をこの温度に24時間保持する。次に混合物を
5℃に冷却し、そしてこれに4mlの2.5Nメタノー
ル性ナトリウムメトキシド溶液を滴加する。εの後、ゼ
ラチン様沈澱が生ずる。全体を25dのエーテルで稀釈
し、そして吸引濾過する。こうして得られた灼酸ジメチ
ルアミド−〔3−メチル−2−((5−メチル−3−(
2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリジニリ
デン〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−チアゾリジニ
ル〕−エステルのナトリウム塩をメタノール/2−グロ
ノぐノールから結晶化する。融点201℃(分解) ;
 IR(KBr):1730(s)、1615(s)、
1430(m)、1385(a)、1325(m)、1
240(s)、1075(s)。
101020(,990(m)、925(m)、840
(m)。
750(m)、735(m)cm−’。
例6 窒素雰囲気下で攪拌しながら、4.7y−(0,03モ
ル)の2−クロロ−3−メチル−1,3,2−オキサゾ
ホスホリジン−2−オキシド〔A、タカミデワ等、Ch
em、 Pharm、 Bull、 + 25 + 2
900(1977)に従って製造される〕を、30m1
の塩化メチレン中6.6 ? (0,02モル)の5−
ヒドロキシ−3−メチル−2−((5−メチル−3−(
2−メチルアリル)−4−オキシー2−チアゾリジニリ
デン〕−ヒドラツノ〕−4−チアゾリジノンに加える。
この混合物に、3℃にて15分間にわた9、10m1の
塩化メチレン中3.35d(2,43,P;0.024
モル)のトリエチルアミンの溶液を流加する。攪拌を、
水浴上で90分間、及び室温にて1時間行う。次に10
0m1のジエチルエーテルを加え、そして全体をxoo
mzずつの水で2回、分液漏斗中で振とうすることによ
シ抽出する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、
そして水流真空下で蒸発濃縮する。3−メチル−2−〔
3−メチル−2−([5−メチル−3−(2−メチルア
リル)−4−オキソ−2−チアゾリソニリデン〕−ヒド
ラゾノ〕−4−オキソ−5−チアゾリシンオキシ〕−2
−オキソ−1,3,2=オキサザホスホリジンが残渣と
して残る。精製のため、この残渣を塩化メチレン/イソ
ゾロパノールから結晶化する。融点158〜160℃;
IR(CH2Cl2):1740.1615.1380
,1045゜1005.940.845cITL 。
例7 例6に記載した方法と同様にして、7.5t(0,02
5モル)の3−アリル−5−ヒドロキシ−2−((3−
メチル−4−オキソ−2−チアゾリジニリデン〕−ヒド
ラゾノ〕−4−チアゾリジノン、7.8 y−(0,0
5モル)の2−クロロ−3−メチル−1,3,2−オキ
サゾホスホリジン−2−オキシド、及び50m1の塩化
メチレン中4.53TIl(0,0325モル)のトリ
エチルアミンから出発して、2−〔3−アリル−2−C
C3−メチル−4−オキソ−2−チアゾリノニリデン〕
−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−チアゾリジンオキシ
〕−3−メチル−2−オキソ−1,3,2−オキサゾボ
スポリ・シンf、得る。融点184℃〜185℃。
In (CH2C12) : 1740 、1650 
、1380 、1040゜1005.940.845c
m 。
例8 先行例に記載した方法と同様にしてごの発明の次の化合
物を得ることができる。
燐酸ノー(2−クロロエチル)−アミド−〔3−メチル
−2−((5−メチル−3−(2−メチルアリル)−4
−オキソ−2−チアゾリゾニリデン〕−ヒドラゾノ〕−
4−オキソ−5−チアシリノニルツーエステル、及びそ
の塩; 燐酸ノー (2−クロロエチル)−アミドメチルエステ
ル−〔3−メチル−2−((5−メチル−3−(2−メ
チルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリノニリrン〕
−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−チアシリノニルツー
エステル: IR:1740 。
1615.1380.1040.1000crrc 。
燐酸ビス−ジメチルアミド−〔3−メチル−2−〔〔5
−メチル−3−(2−メチルアリル)−4−オキソ−2
−チアゾリノニリデン〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−
5−チアシリノニルツーエステル; IR: 1740
 、1610 、1375 、1045゜1005鋼 
tI[)−(2−クロロエチル)−アミド−ツメチルア
ミド−〔3−メチル−2−((5−メチル−3−(2−
メチルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリジニリデン
〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−チアシリノニルツ
ーエステル:Itt:1740゜1615 .1380
 .1040.1005cIrL 。
2−〔3−メチル−2−[(5−メチル−3−(2−メ
チルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリゾニリデン〕
−ヒドラゾノ〕−4−オキシー5−チアゾリシンオキシ
フ−2−オキシー1.3.2−オキサゾホスホリジン:
 IR: 1740.1615゜1380.1040.
1005.940.845Cm 。
2−〔3−メチル−2−((5−メチル−3−(2−メ
チルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリノニリデン〕
−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−チアゾリツンオキシ
〕−2−オキソ−1,3,2−ジアゾホスホリジン: 
IR: 1740.1615 。
1375 、1040 、1000cm 。
1.3−ツメチル−2−〔3−メチル−2−〔〔5−メ
チル−3−(2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チ
アゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−
チアゾリジンオキシ〕−2−オキソ−1,3,2−ジア
ゾホスホリジン:IR:1740 、1615 、13
80 、1040 、10051 CR。
例9 燐酸ツメチルアミド−〔3−メチル−2−((5−メチ
ル−3−(2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チア
ゾリノニリデン〕−ヒドラゾノ〕−4−オキシー5−チ
アゾリジニルクーエステルのナトリウムJ1を300 
Mf金含有るラッカーコート錠剤を次のようにして製造
することができる。
コーンスターチ 630.0 ? コロイド性シリカ 200.0 、P ステアリン酸マグネシウム 20.0 ?ステアリン酸
 50.0 ? ナトリウムカルボキシメチルセルロース 250.0 
y−水 11 以下余白 ;書敵ツメチルアミドー〔3−メチル−2−((5−メ
チル−3−(2−メチルアリル)−4−オキシー2−チ
アゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−
チアシリノニルツーエステル、50/のコーンスターチ
、及びコロイド性シリカの混合′V/Jを、250iI
−のコーンスターチ及び2.2i(gの脱塩水を含んで
なる澱粉糊と共に加工して湿潤塊を得る。この塊を3晴
目の篩に入し、そして45℃にて30分間流動床乾燥機
中で乾燥する。
乾燥顆粒を1聴目の篩に通し、330JPのコーンスタ
ーチ、ステアリン酸マグネシウム及びナトリウムカルボ
キシメチル澱粉のあらかじめ篩(1+n*目)を通した
混合物と混合し、そして圧縮することによシわずかにも
9上がった錠剤を形成する。
直径45cmのコートノ!ン中で、110?のメタノー
ル及び1350Pの塩化メチレン中20il−のセラッ
ク及び40y−のヒドロキシグロピルメチルセルロース
(低粘性)の溶液を30分間にわたつ−で均一に噴霧す
ることによシ圧縮物をコートし、そして60℃にて空気
中で吹きつけることによシ乾燥する。
前記の活性成分に代えて、先行する例からの異なる活性
成分の同量を使用することができ、例えば燐酸ツメチル
アミドメチルエステル−〔3−メチル−2−(〔5−メ
チル−3−(2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チ
アゾリソニリデン〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−
チアゾリジニルクーエステル、燐酸ツメチルアミド−〔
3−メチル−2−((5−メチル−3−(2−メチルア
リル)−4−オキソ−2−チアゾリノニリデン〕−ヒド
ラゾノ〕−4−オキソ−5−チアシリノニルツーエステ
ルのtert−ジチルアンモニウム塩、又は燐酸ツメチ
ルアミド−〔3−メチル−2−〔〔5−メチル−3−(
2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリジニリ
デン〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−テアシリノニ
ル〕−エステルを使用することができる。
例10 米澱粉と混合した燐酸ツメチルアミド−〔3−メチル−
2−((5−メチル−3−(2−メチルアリル)−4−
オキシー2−チアゾリジニリデン〕−ヒドラゾノコ−4
−オキソ−5−チアゾリゾニル〕−エステルのナトリウ
ムJJ 300 ll’fによりハードゼラチンカプセ
ルを充填する。
上記の活性成分に代えて、先行例からの異なる活性成分
の同量、例えば燐酸ジメチルアミド−〔3−メチル−2
−((5−メチル−3−(2−メチルアリル)=4−オ
キソ−2−チアゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ〕−4−
オキソ−5−チアシリノニルツーエステルのtart−
プチルアンモニウム塩を用いることができる。
例11 200・ηの活性成分に相当する量の燐酸ジメチルアミ
ド−〔3−メチル−2−([5−メチル−3−(2−メ
チルアリル)−4−オキソ−2−チアゾリジニリデン〕
−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−チアシリノニル]−
エステルのナトリウム塩の4チ無菌水溶液5ゴをアンプ
ルに充填し、そして次に密封し、そして試験する。
上記の活性成分に代えて、先行例からの同じ址の異る活
性成分、例えば燐酸ジメチルアミドー〔3−メチル−2
−((5−メチル−3−(2−メチルアリル)−4−オ
キソ−2−チアゾリノニリパン〕−ヒドラゾノ〕−4−
オキソ−5−チアソリノニル〕−エステルのtert−
ブチルアンモニウムを話を使用することができる。
特許出願人 fパー、lfイザー アクチェンrビルシャフト7I#
f許出願代理人 弁理士 庁 木 朗 弁理士 西 舘 オロ 之 弁理士 福 本 遺 弁理士 山 口 昭 之 弁理士 西 山 ffl 也

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、次の式(1) (式中、R1及びR2の一方は炭素原子3個又は4個を
    有し2.3−位において不飽和のアルキル基でl)、そ
    して他方は前記の基、又は低級アルキルであり:R3及
    びR4の各々は、相互に独立に、水素、又はメチルであ
    ’) ; R5及びR6の各々は、相互に独立に、水素
    、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、又は低級ア
    ルケニルであシ、あるいはR5とR6は一緒になって、
    場合によっては酸素、硫黄、又は置換されている場合が
    ある窒素によシ中断されている低級アルキレンであシ;
    そしてXはOR,、又はIIJR8R,であシ;ここで
    、R7は水素、又は低級アルキルであシ;そしてR8及
    びR7の各々は、相互に独立に、水素、低級アルキル、
    ハロゲン化低級アルキル、又は低級アルケニルであシ、
    あるいはR8とR9は一緒になって、場合によっては酸
    素、硫黄、又は置換されている場合がある窒素によシ中
    断されている低級アルキレンであり、あるいはR6がR
    7又はR8と一緒になって低級アの混合物。 2、基R1及びR2の一方が3個又は4個の炭素原子を
    有し2.3−位において不飽和のアルキル基であシ、そ
    して他方が前記の基の1つ、又は炭素原子数4個以下の
    低級アルキルで、l:R3及びR4の各々が、相互に独
    立に、水素、又はメチルであり ; R5及びR6の各
    々が、相互に独立に、水素、低級アルキル、七ノーもし
    くはジ−ハロゲン化低級アルキル、又は低級アルケニル
    であシ、あるいはR5とR6が一緒になって、場合によ
    っては酸素、硫黄、又は低級アルキル化されている場合
    がある窒素により中断されている低級アルキレンであシ
    ;そしてXがOR,、又はNR8R,であり、ここで、
    R7が水素、又は低級アルキルであシ;そしてR8及び
    R7の各々が、相互に独立に、水素、低級アルキル、モ
    ノ−もしくはジ−ハロゲン化低級アルキル、又は低級ア
    ルケニルであシ、おるいはR8とR2が一緒になって、
    場合によっては酸素、硫黄、又は低級アルキル化されて
    いる場合がある屋素によシ中断されている低級アルキレ
    ンであり、おるいはR6がR7又はR8と一緒になって
    炭素原子数2〜4個の低級アルキレンを構成する特許請
    求の範囲第1項記載の化合物、及びR7が水素である式
    (1)の上記化合物の塩。 3、基R1及びR2の一方がアリル、1−メチルアリル
    、2−メチルアリル、又は2−7’ロビニルであり、そ
    して他方が前記の基の1つ、又はメチルであり;R5及
    びR4の各々が、相互に独立に、水素又はメチルでhL
    :R5及びR6の各々が、相互に独立に、水素、低級ア
    ルキル、又は塩素によシモノーもしくはノー置換された
    低級アルキルであり、あるいはR5とR6が一緒になっ
    て、場合によっては酸素、硫黄、又はメチル化されてい
    る場合がある窒素により中断されている低級アルキレン
    であり;そしてXがOR7、又はNR8R,であり;こ
    こで、R7は水素又は低級アルキルであシ;そしてR8
    及びR2の各々は、相互に独立に、水素、低級アルキル
    、又は塩素によシモノーもしくはジー置換された低級ア
    ルキルであり、あるいはR8とR7が一緒になって場合
    によっては酸素、硫黄、又はメチル化されている場合が
    ある窒素によシ中断されている低級アルキレンでおり、
    あるいはR6がR7又はR8と一緒になって炭素原子数
    2〜4個の低級アルキレンを構成する特許請求の範囲第
    1項記載の化合物、及びR2が水素である式(1)の前
    記化合物の塩。 4、基R1及びR2の一方がアリル又は2−メチルアリ
    ルであシ、そして他方がメチルであ、j) ; R3が
    水素又はメチルであり、−R4が水素であυ;R5及び
    R6の各々が、相互に独立に、水素、メチル、又は2−
    クロロエチルであシ;XがOR,、又はNR8R,であ
    り、ここでR7、R8及びR7の各々が水素又はメチル
    であり、あるいはR6がR7と一緒になってエチレンを
    構成し、これが原子団0−P−Nと一緒になって5員環
    を楢成し、あるいはR6がR8と一緒になってエチレン
    を借成し、これが原子団N−P−Nと一緒になって5員
    環を構成する特許請求の範囲第1項記載の化合物、及び
    R7が水素である式(1)の前記化合物の塩。 5、基R1及びR2の一方がアリル又は2−メチルアリ
    ルであり、そして他方がメチルでl、R。 が水素又はメチルであり、R4が水素であり、R5及び
    R6の各々がメチルであり、そしてXがOR。 であってR7が水素又はメチルであり、あるいはR6と
    R7が一緒になってエグーレンを構成し、これが原子団
    0−P−Nと一緒になって5員環を構成する特許請求の
    範囲第1項記載の、化合物、及びR7が水素である式(
    1)の上記化合物の塩。 6 特許請求の範囲第1項記載の式(1)の化合物の医
    薬として許容される塩。 7、式(1)の化合物の個々の光学対掌体、及びこれら
    の光学対掌体の混合物である特許請求の範囲第1項記載
    の化合物。 8、燐酸ジメチルアミドメチルエステル−〔3−メチル
    −2−[5−メチル−3−(2−メチルアリル)−4−
    オキソ−2−チアゾリジニリデン]−ヒドラゾノ〕−4
    −オキソ−5−チアゾリジニルクーエステルである特許
    請求の範囲第1項記載の化合物。 9、燐酸ツメチルアミド−〔3−メチル−2−〔〔5−
    メチル−3−(2−メチルアリル)−4−オキソ−2−
    チアヅリジニリデン〕−ヒドジゾノ]−4−オキソー5
    −チアゾリジニル〕−エステルである特許請求の範囲第
    1項記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。 10.3−メチル−2−〔3−メチル−2−〔〔5−メ
    チル−3−(2−メチルアリル)−4−オキソ−2−チ
    アゾリノニリデン〕−ヒドラゾノ〕−4−オキソ−5−
    チアシリジノキシツー2−オキソ−1,3,2−オキサ
    ザホスホリジンである特許請求の範囲第1項記載の化合
    物。 11.2−[3−アリル−2−[(3−メチルー4−オ
    キソ−2−チアゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ〕−4−
    オキソ−5−チアゾリッツキシクー3−メチル−2−オ
    キソ−1,3,2−オキサデホスホリ・シンである特許
    請求の範囲第1項記載の化合物。 12、次の式(1) (式中、R4及びR2の一方は炭素原子3個又は4個を
    有し2.3−位において不飽和のアルキル基であシ、そ
    して他方は前記の基、又は低級アルキルであり;R6及
    びR4の各々は、相互に独立に、水素、又はメチルで6
    jl);R5及びR6の各々は、相互に独立に、水素、
    低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、又は低級アル
    ケニルであシ、あるいはR5とR6は一緒になって、場
    合によっては酸素、硫黄、又は置換されている場合がち
    る窒素により中断されている低級アルキレンであり;そ
    してXはOR,、又はNR8R,であり1ここで、軒は
    水素、又は低級アルキルであり;そしてR8及びR2の
    各々は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ノ・ログ
    ン化低級アルキル、又は低級アルケニルであり、あるい
    はR8とR7は一緒になって、場合によっては酸素、硫
    黄、又は置換されている場合がある窒素により中断され
    ている低級アルキレンであり、あるいはR6がR7又は
    R8と一緒になって低級アルキレン基を構成する。)で
    表わされる化合物、R7が水素である一般式CI)の化
    合物の医薬として許容される塩、式(1)の化合物の1
    μI々の異性体、又は該異性体の混合物を含有する医薬
    。 13、次の式(+) (式中、R1及びR2の一方は炭素原子3個又は4個を
    有し2.3−位において不飽和のアルキル基であシ、そ
    して他方は前記の基、又は低級アルキルでl;R3及び
    R4の各々は、相互に独立に、水素、又はメチルであり
    ;R5及びR6の各々は、相互に独立に、水素、低級ア
    ルキル、ハロダン化低級アルキル、又は低級アルケニル
    であυ、あるいはR5とR6は一緒になって、場合によ
    っては酸素、硫黄、又は置換されている場合がある窒素
    に゛ より中断されている低級アルキレンであり;そし
    てXは蝋7、又はNR8R9であシ;ここで、R7は水
    素、又は低級アルキルであり:そしてR8及びR7の各
    々は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化
    低級アルキル、又は低級アルケニルであり、あるいはR
    8とR2は一緒になって、場合によっては酸素、硫黄、
    又は置換されている場合がある窒素により中断されてい
    る低級アルキレンでおり、あるいはR6がR7又はR8
    と一緒になって低級アルキレン基を構成する。)で表わ
    される化合物、R7が水素である一般式(1)の化合物
    の塩、式(1)の化合物の個々の異性体、及び該異性体
    q混合物の製造方法であって、 (fL) 次の式(■ン で表わされる化合物を、次の式(II)で表わされる基
    を導入する化合物と反応せしめ;あるいは、 (b) 次の弐CJ) (式中、zlは基NR5R6により置き換えられ得る基
    、又はNR5R6であり;そしてz2は基Xによシ置き
    換えられ得る基、又はXであるが、基2.及びz2の少
    なくとも1つはそれぞれ基NR5R6又はX以外である
    。)で表わされる化合物において、基Z1を基NR5R
    6によシ置き換え、及び/又は基z2を基Xによシ置き
    換え;そして所望によシ、一般式(I)の得られた化合
    物を一般式(I)の他の化合物に転換し、そして/又は
    所望によシ、この方法により゛ 得られる塩を遊離化合
    物又は他の塩に転換し、そして/又はR7が水素である
    この方法により得られる式(1)の化合物をその塩に転
    換し、そして/又は所望により、この方法により得られ
    る異性体混合物を個々の異性体に分離することを特徴と
    する方法。
JP59147728A 1983-07-19 1984-07-18 鉱酸アミドの置換チアゾリジニルエステル及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬 Pending JPS6041688A (ja)

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