JPS6041688A - 鉱酸アミドの置換チアゾリジニルエステル及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、新規な鉱酸アミドの置換チアシリノニルエ
ステル、及び価値ある薬理学的性質を有するこの化合物
の塩、これらの新規物質の製造方法、及びこれらの新規
物質を含有する医薬、並びにこれらの物質及びそれを含
有する製剤の使用に関する。

（発明の対象） この発明の化合物は次の一般式（Ｉ）。

（式中、Ｒ１及びＲ２の一方は炭素原子３イ敗は４個を
有し２．３−位において不飽和のアルキル基であり、そ
して他方は前記の基、又は低級アルキルであり；Ｒ３及
びＲ４の各々は、相互に独立に、水素、又はメチルであ
ｐａｒｔ５及びＲ６の各々は、相互に独立に、水素、低
級アルキル、ハロゲン化低級アルギル、又は低級アルケ
ニルであシ、あるいはＲ５とＲ６は一緒になって、場合
によっては酸素、硫黄、又岐置換されている場合がある
窒素により中断されている低級アルキレンであり；そし
てＸ（ｌ−１：ＯＲ７、又はＮＲ８Ｒ２であシ；ここで
、Ｒ７は水素、又は低級アルキルであり；そして■ζ８
及びＲ７の各々は、相互に独立に、水素、低級アルキル
、ハロゲン化低級アルキル、又は低級アルケニルであシ
、あるいはＲ，とＲ２は一緒になって、場合によっては
酸素、硫黄、又は置換されている場合がある窒素により
中断されている低級アルキレンであり、あるいはＲ６が
Ｒ７又はＲ８と一緒になって低級アルキレン基へ修を構
成する。）で表わされる化合物に対応する。

この発明はまた、Ｒ７が水素である一般式（１，１の化
合物と塩基との塩、特にこの化合物の医薬として許容さ
れる塩に関する。

一般式（１）の化合物において、２．３−位において不
飽和のアルキル基Ｒ１及び／又はＲ２は二重結合又は三
重結合を含有し、そして例えば対応する低級アルケニル
、例えばアリル、もしくは１−もしくは２−メチルアリ
ル、又は対応する低級アルキニル、例えば２−ｆロビニ
ルである。

低級アルキルは、７個以下、好ましくは４個以下の炭素
原子を含有し、そして例えばペンチル、インヘンチル、
ネオペンチル、ヘキシル又ハへエチル、好ましくはプロ
ピル、２−プロピル、ブチル又はインブチルであり、特
にエチル及び特にメチルである。

ハロゲン化低級アルキルは７個以下、好ましくは４個以
下の炭素原子を含有し、そして１−１２−もしくは３−
位において、又はさらに高位の位置において１回又は複
数回、特に１回又は２回、ハロゲン化、例えば臭素化、
又は好ましくは塩素化されてお９、そして例えばクロロ
ゾロビル、例えば１−１２−もしくは３−クロロゾロビ
ル、又は特にクロロエチル、例えば１−もしくは２−ク
ロロエチル、ジクロロエチル、例えハｌ、ｌ、１゜２−
もしくは２．２−ジクロロエチル、又はクロロメチルで
ある。

低級アルケニル基は７個以下、好ましくは３〜５個の炭
素原子を含有し、そして特に１−位より高位の位置に二
重結合を有し、そして例えばアリル、１−もしくは２−
メチルアリル、ブタ−２−エン−１−イル、ベンター２
−モＬ＜ｉＪ：ヘンタ−３−エン−１−イル、又は１−
もしくは２−メチル上９ニルである。

場合によっては酸素、硫黄、又は置換されている場合が
ある窒素、例えば低級アルキル含有窒素により中断され
ており、そしてＲ５とＲ６とが一緒になって、又はＲ８
とＲ７とが一緒になって構成され得る低級アルキレンは
、好ましくは４個又は５個の鎖原子を含有し、そして例
えば１．４−ブチンゝ　ン、１．５−ペンチレン、３−
オキツー１．５−ペンチレン、３−チア−１，５−ペン
テレン、３−アゾ−１，ｓ−ヘンチレン、又は３−メチ
ル−３−アゾーｔ、Ｓ−−！！ンチレンである。

１１、と−緒になって低級アルキレン基塁を構成する基
Ｒ６は、好ましくは２個〜４個の炭素原子によって２個
のへテロ原子を分離し、そして例えハエ。４−ブチレン
、１．３−プロピレン、又は特に１．２−エチレン基で
あり、この結果Ｒ６及びＲ７は原子団Ｎ−Ｐ−０を含ん
で例えば置換されたパーヒドロ−１，３，２−オキサデ
ーホスフェビンもしくは一ホスホリン、又は特に１，３
．２−オキサザホスホリジンを表わす。

基Ｒ６はＲ８と一緒になって、好ましくは２〜４個の炭
素原子により２個の窒素原子を分離する低級アルキレン
基入仙を構成することができ、例えハエ。４−ブチレン
、１．３−プロピレン、又は特に１．２−エチレン基で
あシ、この結果Ｒ６及びＲ８は原子団Ｎ−Ｐ−Ｎを含ん
で、例えば置換されたノ４−ヒドロー１．３．２−シア
デーホスフェビンもしくは−ホスホリン、又は特に１．
３．２−ジアゾホスホリジンを表わす。

塩を形成することができる一般式ＣＩ）の化合物、すな
わちＸがヒドロキシである化合物と塩基との塩は、例え
ば金属塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩
もしくはカリウム塩、又はアルカリ土類金属塩、例えば
マグネシウム塩もしくはカルシウム塩、さらにはアンモ
ニウム塩及び第一。

第二又は第三級−酸又は多酸有機塩基との塩、例えばエ
チルアミン、２−アミンエタノール、ジエチルアミン、
イミノジエタノール、トリエタノールアミン、２−（ジ
エチルアミノ）−エタノール、ニトリロトリエタノール
又はピリジン、又は１，２−エタンノアミンとの塩であ
る。対応する医薬として許容される非毒性塩が好ましい
。

式（１）の化合物において基Ｒ４を担持する炭素原子、
及び基Ｒ３が水素以外である場合には基Ｒ３を担持する
炭素原子は、不斉置換されている。従って、式（１）の
化合物は異性体混合物、例えばラセミ体混合物（ジアス
テレオマー混合物）の形で、又は個々の異性体、ラセミ
体もしくは光学対掌体の形で存在することができる。

一般式（＋）の新規化合物及び該化合物の塩は、価値あ
る薬理学的性質、特に腫瘍阻止活性を有する。このこと
は、動物実験において、例えば１０〜２５０ｍ９／ｋｇ
の投与量°で経口的又は非経口的に、例えば腹腔内又は
皮下に投与した場合に証明される；すなわち、マウス中
のエールリッヒ癌〔移植：雌性Ｍ処ＩマウスにＩ　Ｘ　
１０’細胞をｔ、　ｐ、投与（腹水症）〕に対して；ラ
ット中のＷａｌｋｅｒ癌肉腫〔移植：雄性ラット（Ｗｉ
ｓｔｅｒ）にＨａｎｋ溶液中固形腫瘍の懸濁液０．５−
を８．Ｃ０又は１０ｍ、投与〕に対して；ラット中の移
植可能な哺乳動物腺癌Ｒ３２３０ＡＣ［移植：雌性ラッ
ト（Ｆｉｓｈｅｒ、）にＲａｎｋ溶液中固形癌の懸濁液
０．５ｄを８．　ｅ、又はｉ、ｍ、投与〕に対して；マ
ウス中の皮下移植されたＢ１６−黒色腫（移植：　Ｈａ
ｎｋ溶液中腫瘍懸濁液０．２−をＢ、　ｅ、投与）に対
して；及びラット中の７．１２−ツメチルベンズ〔α〕
アンスラセン（ＤＭＢＡ）　誘４ｔｌ市乳動物癌〔ゴマ
油１―中１５１Ｒ１のＤＭＢＡを生後５０日の雌性ラッ
ト（Ｓｐｒａｇｕｃ−Ｄａｗｌｅｙ）にｐ、　ｏ。

投与することによって誘導され、６〜８週間後多数の腫
瘍が観察される〕に対して証明される。

例えば、多数のホルモン依存性ＤＭＢＡ誘導哨乳動物腫
瘍を有する雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを
、この発明の化合物、例えば燐酸ジメチルアミドメチル
エステル−〔３−メチル−２−ＣＣ５−メチル−３−（
２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリジニリ
ｒノ〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソー５−チアゾリジニ
ル〕−エステル（例１）、又は燐酸ジメチルアミド−〔
３−メチル−２−〔〔５−メチル−３−（２−メチルア
リル）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕−ヒ８
ドラゾ／〕−４−＃キン−５−チアゾリジニル）−エス
テル（ナトリウム塩１例４）によって処理した場合、腫
瘍成長の相当な阻害及び腫瘍の後退が観察される〔投与
：３０Ｘ２５７Ｑ／ゆ経口投与、又は３０　Ｘ　１０ｍ
９／に９皮下投与；方法：　Ｋ、　Ｈ，５ｃｔｕｎｌｄ
ｔ−Ｒｕｐｐｉｎ等、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ　２９　
、８２３−８２５（１９７３））。経口投与及び皮下投
与のいずれの場合にも新たな１回瘍の発生が効果的に抑
制される。マウスにおける皮下移植Ｂ１６−ｍ色原の成
長が、この発明の化合物にょシ非常に強く阻害され、例
えば燐酸ジメチルアミドメチルエステル−〔３−メチル
−２−［（５−メチル−３−（２−メチルアリル）−４
−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ］−
４−オキソ−５−チアゾリジニルクーエステルを２５０
Ｔｎｇ／ゆ、又は１２５ｒｎ９／ｋｇノ投与量で１ｏ回
（１週間に５回ずつ２週間〕経口投与することにより、
それぞれ５３％又は４２チ阻害される。

強い抗腫瘍活性に比べて、この発明の化合物の毒性及び
副作用はわずか〜中８度である。すなわち、マウスにお
ける１回最大耐量（ｓｉｎｇｌｅｍａｘｉｍａｍ　ｔｏ
ｌｅｒａｔｅｄ　ｄｏＢｅ）は、例えば、燐酸ジメチル
アミドメチルエステル−〔３−メチル−２−［［５−メ
チル−３−（２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チ
アゾリジニリデン］−ヒドラゾノ〕−４−オキソー５−
チアゾリジニル〕−エステルの場合１２５０〜２５００
ｍ９７に９（ｐ、　ｏ、　）又は５００〜１２５０ｍ９
／ｋｇ（１，ｐ、）であり、そして燐酸ツメチルアミド
−〔３−メチル−２−［：［５−メチル−３−（２−メ
チルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕
−ヒドラゾノ］−４−オキソ−５−チアシリノニル〕−
エステルのナトリウム塩の場合２５００ｍ９／ゆよシ犬
（’ｐ、ｏ、及びｉ、ｐ、）である。

従って、この発明の式（Ｉ）の化合物は、それ自体とし
て、又は特に医薬製剤の形で、温血動物におけるホルモ
ン依存性及びホルモン非依存性新生物性疾患の治療のた
め、そして特に乳房癌及び前立腺癌の治療のために、医
薬として有効な量を経腸的、特に経口的に、又は非経腸
的に使用することができる。

以下余白 この発明は特に、基Ｒ１及びＲ２の一方が３個又は４個
の炭素原子を有しそして２．３−位において不飽和のア
ルキル基、例えば対応する低級アルケニル、又は対応す
る低級アルキニルであり、そして他方が前記の基の１つ
、又は炭素原子数４個以下の低級アルキルであ、９；Ｒ
３及びＲ４の各々が、相互に独立に、水素、又はメチル
であり；Ｒ５及びＲ６の各々が、相互に独立に、水素、
低級アルキル、モノ−もしくはジ−ハロゲン化低級アル
キル、又は低級アルケニルであり、あるいはＲ５とＲ６
が一緒になって、場合によっては酸素、硫黄、又は低級
アルキル化されている場合がある窒素により中断されて
いる低級アルキレンであり：そしてＸがＯＲ，、又はＮ
Ｒ８Ｒ，であシ：ここでＲ７が水素、又は低級アルキル
でアシ：そしてＲ８及びＲ２の各々が、相互に独立に、
水素、低級アルキル、モノ−もしくはジ−ハロダン化低
級アルキル、又は低級アルケニルであり、あるいはＲ８
とＲ７が一緒になって、場合によっては酸素、硫黄、又
は低級アルキル化されている場合がある窒素によシ中断
されている低級アルキレンであり、あるいはＲ６がＲ７
又はＲ８と一緒になって炭素原子数２〜４個の低級アル
キレンを構成する一般式（１）の化合物、及びＲ７が水
素である式（１）の上記化合物の塩に関する。

この発明は特に、基Ｒ１及びＲ２の一方がアリル、１−
メチルアリル、２−メチルアリル、又は２−プロピニル
であり、そして他方が前記の基の１つ、又はメチルであ
ＪＡＲ３及びＲ４の各々が、相互に独立に、水素又はメ
チルであり；Ｒ５及びＲ６の各々が、相互に独立に、水
素、低級アルキル、又は塩素によりモノ−もしくはジー
置換された低級アルキルであり、あるいはＲ５とＲ６が
一緒になって、場合によっては酸素、硫黄、又はメチル
化されている場合がある窒素により中断されている低級
アルキレンであシ；そしてＸがＯＲ，、又はＮＨ４Ｉ、
であシ：ここで、Ｒ７は水素又は低級アルキルであり：
そしてＲ８及びＲ２の各々は、相互に独立に、水素、低
級アルキル、又は塩素によりモノ−もしくはジー置換さ
れた低級アルキルであり、あるいはＲ８とＲ２が一緒に
なって、場合によっては酸素、硫黄、又はメチル化され
ている場合がある窒素により中断されている低級アルキ
レンであす、するいはＲ６がＲ７又はＲ８と一緒になっ
て炭素原子数２〜４個の低級アルキレンを構成する一般
式（１）の化合物、及びＲ７が水素である式（Ｈの前記
化合物の塩に関する。

この発明は特に、基Ｒ１及びＲ２の一方がアリル又は２
−メチルアリルであり、そして他方がメチルであり；Ｒ
５が水素又はメチルであり；Ｒ４が水素であシ；Ｒ５及
びＲ６の各々が、相互に独立に、水素、メチル、又は２
−クロロエチルであり：ＸがＯＲ，、又はＮＨ４Ｉ、で
あり、ここでＲ７、Ｒ８及びＲ２の各々が水素又はメチ
ルであり、あるいはＲ６がＲ７と一緒になってエチレン
′ｆ：構成し、これが原子団０−Ｐ　−Ｎと一緒になっ
て５負慮を構成し。

６ルイｉｊ：Ｒ６がＲ８と一緒になってエチレンヲ構成
し、これが原子団Ｎ−Ｐ−Ｎと一緒になって５員環ヲ構
成する一般式（１）の化合物、及びＲ７が水素である式
（１）の前記化合物の塩に関する。

この発明は特に、基Ｒ１及びＲ２の一方がアリル又は２
−メチルアリルでｉ、そして他方がメチルであり、Ｒ５
が水′素又はメチルであり、Ｒ４が水素でちり、Ｒ５及
びＲ６の各々がメチルであり、そしてＸがＯＲ７であっ
てＲ７が水素又はメチルであり、あるいはＲ６とＲ２が
一緒になってエチレンを構成し、これが原子団０−Ｐ−
Ｎと一緒になって５員環を構成する一般式（１）の化合
物、及びＲ７が水素である式（１）の上記化合物の塩に
関する。

この発明はまた、式（Ｉ）の化合物の個々の光学対掌体
及びこれらの光学対掌体の混合物、例えばラセミ体又は
ジオステレオマ−混合物に関する。

この発明は特に、例に記載する化合物、及び塩、好捷し
くは医薬として許容される塩、例えば対応する塩形成性
化合物のアルカリ金属塩、特に、燐酸ジ−メチルアミド
メチルエステル−〔３−メチル−２−（［５−メチル−
３−（２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリ
ジニリデン〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−チアゾ
リジニルツーエステル、燐酸ジメチルアミド−〔３−メ
チル−２−［［：５−メチル−３−（２−メチルアリル
）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン］−ヒドラゾ
ノ〕−４−オキソ−５−チアゾリジニルツーエステル、
及びこれらの医薬として許容される塩、例えば対応する
アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、さらには３−メ
チル−２−〔３−メチル−２−［：［：５−メチル−３
−（２−メチルアリル）＝４−オキソ−２−チアゾリジ
ニリデン］−ヒドラゾノ］−４−オキソ−５−チアゾリ
ジンオキシ〕−２−オキソ−１，３，２−オキサザホス
ホリジン、及び２−〔３−アリル−２−［［３−メチル
−４−オキソ−２−チアゾリノニリデン］−ヒドラゾノ
］−４−オキソ−５−チアゾリジンオキシクー３−メチ
ル−２−オキソ−１，３，２−オキサザホスホリジンに
関する。

一般式（１）の新規化合物はそれ自体公知の方法に従っ
て製造することができる。この化合物は、例えば次の方
法によシ製造することができる。

（−）　次の式（ＩＩ） 以下余白 １Ｒ２ １１ で表わされる化合物を、次の式（ＩＩ＋）で表わされる
基を導入する化合物と反応せしめ；あるいは、 （ｂ）　次の式（ＩＶ）、 （式中、２．は基ＮＲ５Ｒ６により置き換えられ得る基
、又はＮＲ５Ｒ６であシ；そしてｚ２は基Ｘによシ置き
換えられ得る基、又はＸであるが、基ｚ１及びｚ２の少
なくともｊつはそ１Ｌぞ１Ｌ基ＮＲ５Ｒ６又はＸ以外で
ある） で表わされる化合物において、基２．を基ＮＲ５Ｒ６に
より置き換え、及び／又は基ｚ２を基Ｘにより置き換え
：そして所望により、一般式（Ｉ）の得られた化合物を
一般式（１）の他の化合物に転換し、そして／又は所望
によシ、この方法によシ得られる塩を遊離化合物又は他
の塩に転換し、そして／又はＲ７が水素であるこの方法
によシ得られる式（１）の化合物をその塩に転換し、そ
して／又は所望によシ、この方法により得られる異性体
混合物を個々の異性体に分離する。

方法（ａ） 式（Ｉｔ）の出発物質は公知であシ（ｆ！ＡＪえば、独
国出願公開第２，４０５，３９５号）、又はこの明細書
に記載する方法と同様にして製造することができる。

式（ｆｌＤの基全導入する化合物は、次の一般式（ト）
、（式中、Ｘｏは活性な官能的に変形されたヒドロキシ
である、） で表わされる化合物である。Ｘｏは例えば特に、無機酸
もしくは有機酸によυエステル化されたヒドロキシ、又
はエーテル化されたヒドロキシ、例えばハロダン化水素
酸、もしくはアリール−もしくはアルカン−スルホ／酸
、例工ばｐ−）ルエンスルホン酸、もしくはメタン−も
しくはエタン−スルホン酸によジエステルｆヒされたヒ
ドロキシ、又は例えば、脂肪族基、脂環族基、芳香族基
もしくは芳香族脂肪族基・例えば対応する場合によって
は置換されている炭化水素基によりエーテル化さｉ″し
たヒドロキシ、例えば、特にアリールオキシ、例エバフ
ェノキシ又はｐ−ニトロフェノキシ、又はアリール−低
級アルコキシ、例えば特にベンジルオキシ、さらにはｐ
−ニトロベンジルオキシ、そしてまた低級アルケニルオ
キシ、例えばアリにルオキシ、そしてまた低級アルコキ
シ、例えばメトキシである。基Ｘ。は特に、ａｌえばハ
ロダン、例えば臭素、そして特に塩素である。

式（Ｖ）の出発物質は公知であり、又は公知「ヒ合物と
同様にして製造することができる。

式（１）のｆヒ金物と式（Ｖ）の化合物との反応は、好
まし７くは不活性溶剤、特に非プロトン性有機溶剤、ν
１］えば塩ｆメチレン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド又はジメチルスルホキシド中で行い、ヤしてＸ
がエステル化ヒドロキシの場合には、好ましくは酸結合
剤、例えば有機塩基、例えばトリ低級アルキルアミン、
ψりえはエチルジイソゾロビルアミンもしくはトリエチ
ルアミン、また例えばピリジンもしくはイミダゾール、
又はアルカリ金属低級アルコキシド、ρ１１えばナトリ
ウムメトキシドもしくはエトキシド、又は無機塩基、［
ｐｊｌえは水酸化ナトリウムもしくは水１雲化カリウム
、又は塩基性イオン交換体の存在下で行う。反応温度と
して、例えば約−】０℃〜約１００℃の温度、好壕しく
は室温、又はわずかに高温もしくは低温、し１１えば約
り℃〜約４０℃の温度が選択され、そして所望によシ、
反応は密閉容器中で、そして／又は不活性気体雰囲気下
％　ｆｐ’Ｊえば窒素雰囲気下で行うことができる。

方法（ｂｌ 式（バ）のｆと合物九おいて、基ＮＲ５Ｒ６にょシ置き
換えることができる基ｚ１は、ヒドロキシ、又は反応性
の官能的に変形されたヒドロキシであシ、そして基Ｘに
より置き換えることができる基ｚ２は、低級アルコキシ
以外の反応性の官能的に変形はれたヒドロキシである。

このような官能的に変形されたヒドロキシ基Ｚ１又はｚ
２は、例えばＸ。について前記した意味全方し、そして
特にハロダン、例えば臭素、そして特に塩素である。

式（１ｖ）の出発物質は、例えば式（１ｖ）の対応する
燐酸トリエステル、燐酸ジエステル、燐酸モノエステル
、燐酸クロリドジエステル、燐酸アミドクロリドエステ
ル、もしくは燐酸ジクロリドエステル、又は対応するプ
ロミドもしくはジブロミドである。２．及びｚ２が低級
アルコキシである式（ＩＶ）の燐酸トリエステル、２又
はＺ２が低級アルコキシである式（ＩＶ）の燐酸ジエス
テル、及び式（１ｖ）の燐酸モノエステルを除き、式（
１ｖ）の上記の化合物は新規であり、そしてこの発明は
これらの化合物にも関する。

ＮＲ５Ｒ６であシ、そしてｚ２がエステル化ヒドロキシ
又は低級アルコキシ以外のエーテル化ヒドロキシである
式（ＩＶ）の化合物は、場合によっては適当な有機溶剤
、例えばジオキサン又は低級アルカノールとの混合物の
形での水の作用により、エステル化きれたヒドロキシ基
ｚ２、例えばハロゲンを加水分解して遊離ヒドロキシ基
の形にすることにより、Ｘがヒドロキシである式（１）
の化合物に転換することができる。同じ最終生成物は、
塩基性加水分解により、式（バ）の上記の化合物、及び
Ｚ２としてアリールオキシ基又はアラルコキシ基を含有
する式（１ｖ）の化合物のいずれからも、例えば、等モ
ル量以上の水の作用によシ、廖基、好ましくは水含有有
機塩基、例えば対応するアルカノール又はジオキサンの
存在下で得られる。この操作における塩基として、有機
塩基、好ましくは第三塩基、し１１えば方法（ａ）にお
いて記載したもの、又は無機塩基、例えばアルカリ金属
の炭酸塩もしくは水酸化物、例えばナトリウムもしくは
カリウムの炭酸塩もしくは水酸化物を使用することがで
きる。この場合、過剰侶を使用すべきでない。反応生成
物は塩の形で直接得られ、又は酸性剤で処理した後遊離
酸の形で得られる。

ＸがＯＲ，であ〕、そしてＲ２が水素である式（１）の
化合物はまた、ｚ２が上記のようにエーテル化されたヒ
ドロキシ基であって低級アルコキシ以外のものである式
（１ｖ）の化合物を、強無機塩基、例えばアルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
を用いて、好ましくはアルコール、例えば低級アルカノ
ール、例えばエタノール、又は水酸化アンモニウムの存
在下で、あるいは適当な中性塩、特にアルカリ金属又は
アルカリ土類金属のハライド又はチオシアナート、例え
ばヨウ化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム又はナトリウム
チオシアナートを用いて処理することによっても得られ
、この方法は特に低級アルケニルオキシ、飼えばアリル
オキシ基、又はアリール低級アルコキシ、例えばベンジ
ルオキシ基を開裂せしめるために適当である。

さらに、適当にエーテル化されたヒドロキシ基ｚ２、特
に芳香−脂肪族によりエーテルｆヒされたヒドロキシ基
、例えば場合によっては置換されているベンジルオキシ
基は、水素化分解罠より、例えば貴金属触媒、例えば白
金触媒又はパラジウム触媒の存在下で水素で処理するこ
とにより開裂せしめることができる。この操作において
は、低級アルケニル基Ｒ，又はＲ２が還元されないよう
に注意しなければならない。

Ｚ２　Ｉｓエステル化とドロキシ基である式（バ）のｆ
と合物は、ＸがＯＲ，でありそしてＲ７が低級アルキル
である式（Ｉ）の化合物、又けＸが基ＮＲ８Ｒ，である
式（１）の化合物に、ｚ２が例えばハロダンである式（
ＩＶ）の対応する化合物を、低級アルカノール又は式Ｈ
ＩＮＲ８Ｒ９（■）の化合物と、塩基の存在下、実質上
無水反応条件下で、あるいはアルカリ金属又はアルカリ
土類金属の低級アルコキシド、例えばナトリウム又はカ
リウムのメトキシド、エトキシド又はｔｅｒｔ−ブトキ
シドと反応せしめることにより転換することができる。

ｚｌのＮＲ５Ｒ６への転換：ｚ２がＸであり、そしてＺ
ｌが反応性の官能的に変形されたヒドロキシ、例えば対
応してエステル化されたヒドロキシ、例えばハロダン、
例えば塩素である式（ＩＶ）の化合物を、式ＨＮＲ５Ｒ
６（Ｓ’ｌｌ）の化合物によ見例えば上記の方法に従っ
て処理し、そしてこれらを式（１）の化合物に転換する
ことができる。２．がヒドロキシである式（ＩＶ）の出
発物質は、例えば、適幽な試薬、例えばＮ　、　Ｎ’−
ジシクロへキシルカルＨ？ジイミド又はカルビニルジイ
ミダゾールと反応せしめ、そして次に式（■）のアミン
と反応せしめることにより、式（１）のｆヒ合物に転換
することができる。

２、及びｚ２のＮＲ５Ｒ６及びＸへの転換：ｚｌ及びｚ
２が上記のような反応性の官能的に変形式ｆしたヒドロ
キシであシ、あるいはｚ２が低級アルコキシ以外の上記
の基であり、そしてＺｌがヒドロキシである式（１ｖ）
の出発物質は、式（１）の化合物に直接転換することが
できる。式（バ）のこのような出発物質は、例えば、式
（１■）の燐酸ジクロリドエステル又はジブロミドエス
テルであってＪ：い。例えば、これらは式（Ｖｌ）又は
（■１）の化合物と反応することができ、そしてＸ及び
ＮＲ５Ｒ６がそれらと同じ意味全方する式（１）の化合
物が得られる。

以下余白 このタイプの弐ＣＮ）の出発物質はまた、次の式（■）
、 Ｙ　−Ａｔｋ　−ＮＨＲ５（■） （式中、Ｙはヒｒロキシ基又はＲ２によ多置換されたア
ミノ基であ勺、そしてＡ、ａｋは、２〜４個の炭素原子
によりＹを窒素原子から分離するアルキレンである。） で表わされる化合物と反応して、Ｒ６がＸ及び原子団Ｐ
−Ｎと一緒になって５負項又は７負項を構成する式（１
）の化合物を形成することができる。

式（■）の出発物質は公知であシ、又は公知の方法によ
り製造することができる。

式（１）の化合物を形成するための式（ＩＶ）の化合物
の反応は好ましくは、不活性溶剤、特に非グロトン性有
機溶剤、例えば塩化メチレン、アセトニトリル、ツメチ
ルホルムアミド又はツメチルスルホキシドの存在下で、
そしてｚｌ及び／又はｚ２がエステル化ヒドロキシであ
る場合は、好ましくは酸結合剤、例えば有機塩基、例え
ばトリー低級アルキルアミン、例えばエチルジイソプロ
ピルアミン又はトリエチルアミン、さらには例えばピリ
ジン又はイミダゾール、あるいはアルカリ金属低級アル
コキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはナトリ
ウムエトキシド、又は無機塩基、例えば水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウム、又は塩基性イオン交換体の
存在下において行う。

反応温度として、例えばｏ℃〜約１００’Ｃの温度、好
ましくは室温、又はわずかに高温もしくは低温を選択す
ることができ、そして所望により、反応を密閉容器中で
、そして／又は不活性気体雰囲気下、例えば窒素雰囲気
下で行うことができる。

式（ＩＶ）の出発物質は、例えば、式（ＩＩ）の化合物
を、次の式（ＩＸ）、 （Ｉ Ｘｏ−Ｐ　−Ｚ、　（ＩＸ） ２ 〔式中、Ｘｏ　は式（Ｖ）について記載した意味分有す
る。〕 と反応せしめることによシ製造することができる。

従って、式（■）の出発物質として、例えば７１０ダン
化された、そして／又はエステル化された燐酸又は燐酸
アミド、例えば燐酸クロリドエステル、燐酸クロリドジ
エステル、燐酸アミドジクロリド、又は対応するプロミ
ドもしくはジブロミドを挙げることができる。

式（ＩＸ）の出発物質は公知であシ、又は公知の方法と
同様にして製造することができる。

式（ＩＩ）の化合物と式（■）の化合物との反応は、−
ｆｌｊえば式（Ｉｆ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との
反応と同様にして行うことができる。

式（ＩＶ）の化合物をまず式（［Ｖ）の他の化合物に転
換し、そつ１吹將啜堵槽優Ｘ川→（呵−目１４類ホ目宍
そして次に後者を式（１）の化合物に転換することもで
きる。すなわち、例えば、式（ＩＶ）の燐酸低級アルキ
ルエステルチアゾリゾニルエステルは、不活性溶剤、例
えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で、硫黄−
又は燐含有酸の酸塩化物、例えば塩化チオニル又は五塩
化燐と反応せしめることにより、式（■）の燐酸クロリ
ド低級アルキルエステルチアゾリジニルエステルに転換
することができる。

前記の方法に代えて、例えば、式（ＩＶ）の燐酸ジ低級
アルキルエステルチアゾリジニルエステルを、２個の低
級アルコキシ基をヒドロキシ基によシ置き換えることに
よシ、例えば式Ｈａ　ｔｓ　ｌ　（Ｒ）　３のハロシラ
ンと反応せしめそして次に一次生成物として生成したシ
リルエステルを加水分解することによシ式（ＩＶ）の燐
酸チアシリノニルエステルに転換する反応を行うことも
できる。

式ＨａｔＳｉ（Ｒ）５　において、ｆｌａｌは塩素、臭
素又はヨウ素であり、そして（Ｒ５）は３つの基の組合
わせであり、これらは同一であっても具っていてもよく
、これらの各々は低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチ
ル、エチルもしくはメチル、又は置換されたもしくけ非
置換のアリール、例えばフェニルである。適当なシラン
は例えばクロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシ
ラン、ｔａｒｔ−！チルクロロジメチルシラン、クロロ
メチルジフェニルシラン、又は対応する奥床化合物もし
くはヨウ素化合物である。特に対応するヨウ素化合物、
しかしさらに臭素化合物は、例えば、前記の塩素化合物
をアルカリ金属又はアルカリ土類金属イオクド（プロミ
ド）、例えばヨウ化（臭化）リチウム、ヨウ化（臭化）
ナトリウム又は臭化マグネシウムと反応せしめることに
より、その場で製造することができる。これらの反応の
ために適当な溶剤は、例えば、アセトニトリル、塩化メ
チレン、又は四塩化炭素である。

この発明に従って得られる式（１）の化合物は、それ自
体公知の方法により、式（１）の他の化合物に転換する
ことができる。すなわち、Ｘが低級アルコキシ、そして
特にメトキシである式（１）の化合物において、例えば
これらの化合物を適当な核性試薬と反応せしめることに
より、前記の基をヒドロキシに転換することができる請
求核性試薬は好ましくはエーテル化可能なヒドロキシ基
、又は特にメルカプト基又は置換され得るアミノ基を含
有し、この基には第四級化され得る基が含まれる。この
ような試薬は特に、場合によっては置換されているチオ
フェルレート化合物、例えば無機もしくは有機塩基例え
ばトリエチルアミンの存在下でのチオフェノール、適当
なスルフィド、例えばスルホン酸例えばメチルスルホン
酸の存在下でのジメチルスルフィド、適当な尿素、又は
特にチオ尿素化合物、例えばチオ尿素、さらに、適当な
好ましくは立体障害されたアミン化合物、例えば対応す
る低級アルキルアミン、例えばｔｅｒｔ　−ブチルアミ
ン、さらにトリー低級アルキルアミン、例えばトリメチ
ルアミン、Ｎ〜低級アルキル−モルホリンもしくは−チ
オモルホリン、例えばＮ−メチルモルホリン、又はピリ
ジンである。

Ｘが低級アルコキシ、そして特にメトキシである式（１
）の化合物の、Ｘがヒドロキシである式（１）の化合物
への転換の他の可能性は、式ＨａｔＳｉ　（Ｒ）５　の
ハロシランと反応せしめ、そして次に一次生成物として
生成したシリルエステルを加水分解することによシ与え
られる。式ＨａｔＳ　ｌ（Ｒ）ｓのハロシラン及びその
使用は前記されている。

さらに、式（１）の遊離酸（Ｘがヒドロキシである）は
、式（１）の上記のエステルから、式（１）の低級アル
キルエステル（Ｘが低級アルコキシである）、特にメチ
ルエステルを、相転換条件下で脱アルキル化することに
よシ得られる。このための試薬として、アルカリ金属ハ
ライド、例えば塩化ナトリウムもしくは臭化ナトリウム
、及び／又は第四アンモニウム塩、例えばベンジルトリ
エチルアンモニウムクロリドもしくはグロミドを挙げる
ことができる。ハロダン陰イオンは等モル、陸において
使用しなければならないが、アルカリ金属ハライドがハ
ロダン陰イオン金給供する場合にはアンモニウム塩の量
は触媒量に限定される。適当な溶剤は、非プロトン性極
性７６剤、例えばアセトン、アセトニトリルもしくはジ
メチルホルムアミド、又は非プロトン性非極性溶剤、例
えばベンゼンもしくはトルエンである。操作は好ましく
は上ケア・せしめた温度、例えば３０Ｃ〜１００℃にお
いて行う。

Ｘがヒドロキシである式（１）の化合物を、Ｘがアミノ
基ＮＲ８Ｒ，である式（１）の化合物へ、例えば、ヒド
ロキシ基を例えばカルビニルジイミダゾール又はシンク
ロヘキシルカルデジイミドとの反応によシ反応性形に転
換し、そしてこの中間体生成物を式ＨＮＲ８Ｒ，（Ｍ）
のアミンで処理することによって式（１）の燐酸ジアミ
ドエステルに転換することによシ、転換することも可能
である。

ＸがＯＲ，であｐそしてＲ７が水素である式（１）の化
合物におけるこの水素を、例えば、特定の化合物を低級
アルカノールと強酸との反応性エステル、例えば対応す
る低級アルキルハライド、例えば低級アルキルクロリド
、グロミドもしくはイオジド、又は対応するアレン−も
しくは低級アルカン−スルホン酸低級アルキルエステル
、例えばｐ−トルエンスルホン酸低級アルキルエステル
又はメタンスルホン酸低級アルキルエステルで処理する
ことによシ、低級アルキルによシ置き換えることができ
る。

Ｒ６がＲ７又はＲ８と一緒になって低級アルキレン基を
構成する式（１）の化合物はまた、式（１）の他の化合
物からも得られる。例えば、Ｒ６及びＲ８がそれぞれ水
素であるか、又はＲ６及びＲ７がそれぞれ水素である式
（１）の化合物を、次の式（Ｘ）、 Ｈａｔ−ＡｔＫ　−Ｈａｔ’　（Ｘ） （式中、Ｈａｌ及びＨａｔ’の各々は、相互に独立に、
八日ｒン、例えば塩素、臭素又はヨウ素である。） で表わされる化合物と反応せしめて、Ｒ６がＸ及び原子
団Ｐ−Ｎと一緒になって５員環〜７員項を構成している
式（１）の化合物を生成せしめることができる。

式（Ｘ）の出発物質は公知であり、又は公知の方法によ
シ製造することができる。

上記の反応は、それ自体公知の方法によシ、適当な不活
性溶剤、例えばハロダン化されている場合がある炭化水
素、例えばベンゼンもしくは塩化メチレン、低級アルカ
ノール、例えばメタノール、ジメチルスルホキシドもし
くはアセトニトリル、又は溶剤混合吻の非存在下におい
て、しかし好ましくは存在下において、そして通常は穏
和な反応条件下で、好ましくは約−１０℃〜約１００℃
の温度において、特に室温又は約５０℃以下のわずかに
１月せしめた温度において、所望によシ密閉容器中で、
そして／又は不活性気体雰囲気、例えば屋素雰囲気下に
おいて行う。反応生成物は遊離酸の形で分離することが
でき、又は塩、例えばアールカリ金属塩に、直接転換す
ることができる。

式（１）の塩形成性化合物のとの光切に従って得られる
塩は、それ自体公知の方法によシ、例えば削性試薬、例
えば酸で処理することによシ遊離化合物に転換すること
ができ、又は塩交換によシ他の塩に転換することができ
る。

塩形成に適する式（１）の化合物の塩、特に医薬として
許容される塩、例えばｉＩＪ記の欅は、それ自体公知の
方法により、例えは、適当な塩基、例えばアルカリ金属
水酸化物、アンモニア、又は塩形成性アミンで処理する
ことによシ製造することができる。

異性体混合物はそれ自体公知の方法によシ純粋な異性体
に分離することができ、ラセミ体の混合物は特に、物理
的分離、例えば分別結晶化もしくは蒸留、又はクロマト
グラフィー、枡に商工液体クロマトグラフィーによシ分
離することができ、そしてラセミ体は特に、光学活性塩
基との塩を形成せしめ、得られた塩混合物を例えば分別
結晶化によシ分離することにより、分離することができ
る。

この発明はまた、出発物質を反応条件下で形成せしめ、
又は反応体がその塩の１つである変法にも関する。

この発明の反応を行うために、最初に特に記載した最終
生成物の群、特に個々に記載し又は強調した最終生成物
を生じさせる出発物質を使用するのが好ましい。

この方法はさらに、中間体として生成した化合物を出発
物質として使用しそして残シの段階を実施する変法、又
は方法を任意の段階で中断する変法を含む。出発物質は
また、誘導体の形で使用することができ、又は場合によ
っては反応条件下でその場で生成せしめることができる
。

この発明はさらに、薬理学的に活性な、特に制癌活性を
有する化合物としての新規化合物の使用にも関する。種
、年齢、及び個体の条件、並びに投与方法に依存して、
これらの化合物の日用量は、哺乳動物については約２〜
２５０り／に９体重、特に約５〜約１００Ｗ／ｋｇ体重
で６１、そしてこの範囲内において、非経腸投与、例え
ば筋肉内注射もしくは皮下注射、又は静脈内注入におい
ては、経腸投与、すなわち経口投与又は直腸投与の場合
に比べて少ない。式（１）の化合物、及び塩形成性を有
する該化合物の医薬として許容される塩は、好ましくは
単位投与形で、例えば錠剤、糖衣火剤もしくはカプセル
剤、又は生薬の形で、経口的に又は直腸内に投与され、
そして特に注射可能な溶液、乳剤もしくは懸濁液の形で
、又は注入溶液の形で、非経口的に投与される。溶液と
して特に塩溶液が挙げられる。

この発明はまた、経腸投与、例えば経口投与もしくは直
腸投与のため、又は非経腸投与のための医薬製剤に関し
、この製剤は、式（Ｉ）の化合物、又は塩形成性を有す
る化合物の医薬として許容される塩の医薬として有効な
量を、場合によっては医薬として許容される担体又は担
体混合物と共に含有し、この担体は有機物でも無機物で
もよく、固体でも液体でもよい。適当な単位投与形、特
に経口投与のための投与形、例えば糖衣火剤、錠剤又は
カプセル剤は、好ましくは、約５０〜約５００グ、特に
約１００〜約４００Ｗの式（１）の化合物、又は塩形成
性を有する対応する化合物の医薬として許容される塩を
、医薬として許容される担体と共に含有する。

適当な担体は特に賦形剤、例えば糖、例えばラクトース
、シェークロース、マンニトール又ハソルビトール、セ
ルロース製品及び／又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三
カルシウム、燐酸二カルシウム、さらに結合剤、例えば
澱粉糊、例えばコーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉又は
ポテトスターチを用いる澱粉糊、ゼラチン、トンガカン
ト、メチルセルロース、及び／又は所望によシ崩壊剤、
例えば上記の澱粉、又はカル−キシメチル澱粉、架橋ポ
リビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例
えばアルギン酸ナトリウムである。

補助薬は特に流動調節剤、及び滑剤、例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マ
グネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又は、
Ｉ？ポリエチレングリコールある。

糖衣九の心には適当な被覆を設け、これは場合によって
は胃液耐性を有するものであシ、これらは特に、アラビ
アガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコール及び／又は二酸化チタンを含有する濃厚糖溶
液、又は適当な有機溶剤又は溶剤混合物中ラッカー溶液
であシ、胃液耐性の被覆を形成するためには適当なセル
ロース製品、例、ｔばアセチルセルロースフタレート又
はヒドロキシグロビルメチルセルロースフタレートの溶
液である。錠剤又は糖衣丸ａ膜には染料又は色素を、見
分けるため、又は活性成分のｆ＃：を示すために含有せ
しめることができる。

経口投与のための前記以外の医薬は、ゼラチンから成る
ドライ−フィルカプセル、及びゼラチンと可塑剤、例え
ばグリセリン又はソルビトールとから成るソフトシール
ドカプセルである。ドジイフイルカグセルは、例えば賦
形剤、例えばラクトース、結合剤、例えば澱粉、及び／
又は滑剤、例えばメルク又はステアリン酸マグネシウム
、及び場合によっては安定剤と混合して顆粒の形で活性
成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて
は、活性成分は適当な液体、例えば脂肪油、・ぐラフイ
ン油、又は液体ポリエチレングリコール中に好ましくは
溶解又は懸濁している。これにも安定剤を添加すること
ができる。

直腸投与用医薬として、例えば活性成分と坐薬基剤との
組合わせから成る生薬を挙げることができる。適当な坐
薬基剤は、天然もしくは合成トリグリセリド、パラフィ
ン炭化水素、ポリエチレングリコール、及び高級アルコ
ールである。活性成分と基剤との組合わせを含有するゼ
ラチン直腸カプセルを使用することもでき、この場合の
基剤として例えば液体トリグリセリド、ポリエチレング
リコール、及びパラフィン炭化水素が挙げられる。

非ａ＠投与のために特に好ましいものは、水溶性形の活
性成分、例えば水溶性塩の水溶液、さらに活性成分の懸
濁液、例えば油性注射用懸濁液（適当な親脂性溶剤又は
担体、例えば脂肪油、例えばごま油、又は合成脂肪酸エ
ステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリドが
使用される）、又は粘度を上昇せしめる物質、例えばナ
トリウムカル？キシメチルセルロース、ソルビトール及
ヒ／又はデキストラン、及び場合によっては安定剤を含
有する注射用水性懸濁液である。

この発明の医薬はそれ自体公知の方法により、例えば常
用の混合、造粒、調合、溶解、又は凍結乾燥法により製
造することができる。例えば、経口用の医薬は、活性成
分を固体担体と混合し、得られた混合物を場合によって
は造粒し、そして所望によシ又は必要によシ適当な補助
剤を添加した後、混合物又は顆粒を錠剤又は糖衣九の心
に成形する。

次に、例によりこの発明をさらに詳細に説明する。しか
しながらこれによりこの発明の範囲を限定するものでは
ない。温度は℃により現わす。

例】 ノπ拌しながら、２３．６ｆ（０，１５モル）の燐酸ク
ロリドジメチルアミドメチルエステル’ｉ、２５０ゴの
塩化メチレン中３３　ｆ（０，１０モル）の５−ヒドロ
キシ−３−メチル−２−（（５−メチル−３−（２−メ
チルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕
−ヒドラゾノ〕−４−チアゾリジノン及び４３ｍ１のエ
チルジイソプロピルアミンの溶液に流加する。全体を２
５℃にて２４時間放置して反応せしめ、そして次に０℃
にて１００ｍ１の水を加える。５分間激しく攪拌し、そ
して有機相を分離し、水で洗浄し、そして硫酸マグネシ
ウムで乾燥した俵、水流真空下で濃縮する。燐酸ツメチ
ルアミドメチルエステル−〔３−メチル〜２−（（５−
メチル−３・−（２−メチルアリル〕−４−オキソー２
−チアゾリゾニリデン〕−ヒｒラゾノ〕−４−オキソー
５−チアゾリゾニル〕−エステルが残渣として残る。融
点１２６Ｌ〜１２８℃：　Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：
　１７３５（ｓ）、１６１０（ｓ）。

１３７５（ｍ）、１３２０（ｍ）、１０１０４５（、”
？９５（、）ｃｍ７’　及びその他。

例２ ４５１１Ｌ（０，０１モル）の燐酸ジメチルアミドメチ
ルエステル−〔３−メチル−２−（（５−メチル−３−
（２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリノニ
リデン〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−チアシリノ
ニルツーエステルを、純粋な窒素のもとて１００ゴのジ
オキサンに溶解し、そして攪拌しなから２２ｆ（０，３
０モル）のｔｅｒｔ−ブチルアミンを加える。５０℃に
て合計５時間攪拌を行い、約１２時間後に生成物を分離
する。

次に１００−のジエチルエーテルを加え、そして沈澱し
た燐酸ジメチルアミド−〔３−メチル−２−〔〔５−メ
チル−３−（２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チ
アゾリゾニリデン〕−ヒドラゾノコ−４−オキソ−５−
チアゾリジニル〕−エステルのｔａｒｔ−ブチルアンモ
ニウム塩を吸引戸数し、そして少量のジエチルエーテル
で洗浄する。

融点１８４℃（分解）　；　ＩＲ（ＫＢｒ）　：１７３
０（ｓ）　。

１６０５（ｓ）、１３７５（ｍ）、１３１５（ｍ）、１
２２０（ｓ）　、　１０６０（ｓ　）　、　１０１５（
ｒｎ）　、　９９０（ｍ）ｃＩｒＬ−’及びその他。

例３ 燐酸ジメチルアミド−〔３−メチル−２−ＣＣ５−メチ
ル−３−（２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チア
ゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−チ
アゾリジニル〕−エステルのｔｅｒｔ−ブチルアンモニ
ウム塩５０．８７−　（０，１０モル）を２５０ｍノの
氷酢酸に溶ブリイし、攪拌しながら１５分間にわたシ、
２０Ｗｒｌ！の氷酢酸中９．９０　ｆ（（１，１０３モ
ル）のメタンスルホン酸の溶液を加える。生成物が沈澱
を始める。室温にて３０分間攪拌を行い、そして燐酸ジ
メチルアミド−〔３−メチル−２−（（５−メチル−３
−（２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリジ
ニリデン〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−チアゾリ
ゾニルクーエステルを吸引戸数し、そして次に５ｏゴの
氷酢酸、及び１５０ｍ１！のジエチルエーテルで洗浄す
る。

例４ ４．４　？　（０，０１モル）の燐酸ジメチルアミド−
〔３−メチル−２−（（５−メチル−３−（２−メチル
アリル）−４−オキソ−２−チアゾリノニリデン〕−ヒ
ドラゾノ〕−４−オキソ−５−チアゾリゾニルクーエス
テルｔ、５０Ｗ１７！のメタノールに溶解し、そして攪
拌しながら、０．２３　ｙ−（０，０１モル）のナトリ
ウムと５１ｎＩ！のメタノールとから得たナトリウムメ
トキシド溶液を加える。ジエチルエーテルを加え、そし
て燐酸ツメチルアミド−〔３−メチル−２−（（５−メ
チル−３−（２−メチルアリル）−４−オキシー２−チ
アゾリノニリデン〕−ヒドラゾノコ−４−オキソ−５−
チアシリノニル〕−エステルのナトリウム塩が分離する
。後者を吸引ｐ取し、そして少ｈ１のジエチルエーテル
で洗浄し、そして次に高真空下５０℃にて１５時間乾燥
する。ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７３０（ｓ　）　。

１６１５（ｓ）、１４３０（ｍ）、１３８５（ｓ）、１
３２５（ｍ）、１２４０（ｓ）、１０７５（ｓ）、１０
１０２０（。

９９０（ｍ）、９２５（ｍ）、８４０（ｍ）、７５０（
ｍ）。

７３５（ｒｎ）ｃｍ　。

例５ ２．２７−（０，０２モル）のチオフェノールを、２５
ｍ１の２−ゾＣ１／ぐノール中４．５ｙ−（０，０１％
ル）の燐酸ツメチルアミドメチルエステル−〔３−メチ
ル−２−ＣＣ５−メチル−３−（２−メチルアリル）−
４−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ〕
−４−オキソ−５−チアゾリゾニルクーエステルのｆｉ
濁液に加える。攪拌しながら、これに３．０４ｒＦＬｌ
（０，０３モル）のトリエチルアミンを滴加し、反応温
度が３０Ｃに上昇する。この溶液を、透明になるまで４
０℃にて加熱し、そして放置しながら室温に冷却し、反
応混合物をこの温度に２４時間保持する。次に混合物を
５℃に冷却し、そしてこれに４ｍｌの２．５Ｎメタノー
ル性ナトリウムメトキシド溶液を滴加する。εの後、ゼ
ラチン様沈澱が生ずる。全体を２５ｄのエーテルで稀釈
し、そして吸引濾過する。こうして得られた灼酸ジメチ
ルアミド−〔３−メチル−２−（（５−メチル−３−（
２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリジニリ
デン〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−チアゾリジニ
ル〕−エステルのナトリウム塩をメタノール／２−グロ
ノぐノールから結晶化する。融点２０１℃（分解）　；
　ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０（ｓ）、１６１５（ｓ）、
１４３０（ｍ）、１３８５（ａ）、１３２５（ｍ）、１
２４０（ｓ）、１０７５（ｓ）。

１０１０２０（，９９０（ｍ）、９２５（ｍ）、８４０
（ｍ）。

７５０（ｍ）、７３５（ｍ）ｃｍ−’。

例６ 窒素雰囲気下で攪拌しながら、４．７ｙ−（０，０３モ
ル）の２−クロロ−３−メチル−１，３，２−オキサゾ
ホスホリジン−２−オキシド〔Ａ、タカミデワ等、Ｃｈ
ｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　＋　２５　＋　２
９００（１９７７）に従って製造される〕を、３０ｍ１
の塩化メチレン中６．６　？　（０，０２モル）の５−
ヒドロキシ−３−メチル−２−（（５−メチル−３−（
２−メチルアリル）−４−オキシー２−チアゾリジニリ
デン〕−ヒドラツノ〕−４−チアゾリジノンに加える。

この混合物に、３℃にて１５分間にわた９、１０ｍ１の
塩化メチレン中３．３５ｄ（２，４３，Ｐ；０．０２４
モル）のトリエチルアミンの溶液を流加する。攪拌を、
水浴上で９０分間、及び室温にて１時間行う。次に１０
０ｍ１のジエチルエーテルを加え、そして全体をｘｏｏ
ｍｚずつの水で２回、分液漏斗中で振とうすることによ
シ抽出する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、
そして水流真空下で蒸発濃縮する。３−メチル−２−〔
３−メチル−２−（［５−メチル−３−（２−メチルア
リル）−４−オキソ−２−チアゾリソニリデン〕−ヒド
ラゾノ〕−４−オキソ−５−チアゾリシンオキシ〕−２
−オキソ−１，３，２＝オキサザホスホリジンが残渣と
して残る。精製のため、この残渣を塩化メチレン／イソ
ゾロパノールから結晶化する。融点１５８〜１６０℃；
ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７４０．１６１５．１３８０
，１０４５゜１００５．９４０．８４５ｃＩＴＬ　。

例７ 例６に記載した方法と同様にして、７．５ｔ（０，０２
５モル）の３−アリル−５−ヒドロキシ−２−（（３−
メチル−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕−ヒド
ラゾノ〕−４−チアゾリジノン、７．８　ｙ−（０，０
５モル）の２−クロロ−３−メチル−１，３，２−オキ
サゾホスホリジン−２−オキシド、及び５０ｍ１の塩化
メチレン中４．５３ＴＩｌ（０，０３２５モル）のトリ
エチルアミンから出発して、２−〔３−アリル−２−Ｃ
Ｃ３−メチル−４−オキソ−２−チアゾリノニリデン〕
−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−チアゾリジンオキシ
〕−３−メチル−２−オキソ−１，３，２−オキサゾボ
スポリ・シンｆ、得る。融点１８４℃〜１８５℃。

Ｉｎ　（ＣＨ２Ｃ１２）　：　１７４０　、１６５０　
、１３８０　、１０４０゜１００５．９４０．８４５ｃ
ｍ　。

例８ 先行例に記載した方法と同様にしてごの発明の次の化合
物を得ることができる。

燐酸ノー（２−クロロエチル）−アミド−〔３−メチル
−２−（（５−メチル−３−（２−メチルアリル）−４
−オキソ−２−チアゾリゾニリデン〕−ヒドラゾノ〕−
４−オキソ−５−チアシリノニルツーエステル、及びそ
の塩； 燐酸ノー　（２−クロロエチル）−アミドメチルエステ
ル−〔３−メチル−２−（（５−メチル−３−（２−メ
チルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリノニリｒン〕
−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−チアシリノニルツー
エステル：　ＩＲ：１７４０　。

１６１５．１３８０．１０４０．１０００ｃｒｒｃ　。

燐酸ビス−ジメチルアミド−〔３−メチル−２−〔〔５
−メチル−３−（２−メチルアリル）−４−オキソ−２
−チアゾリノニリデン〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−
５−チアシリノニルツーエステル；　ＩＲ：　１７４０
　、１６１０　、１３７５　、１０４５゜１００５鋼　
。

ｔＩ［）−（２−クロロエチル）−アミド−ツメチルア
ミド−〔３−メチル−２−（（５−メチル−３−（２−
メチルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン
〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−チアシリノニルツ
ーエステル：Ｉｔｔ：１７４０゜１６１５　．１３８０
　．１０４０．１００５ｃＩｒＬ　。

２−〔３−メチル−２−［（５−メチル−３−（２−メ
チルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリゾニリデン〕
−ヒドラゾノ〕−４−オキシー５−チアゾリシンオキシ
フ−２−オキシー１．３．２−オキサゾホスホリジン：
　ＩＲ：　１７４０．１６１５゜１３８０．１０４０．
１００５．９４０．８４５Ｃｍ　。

２−〔３−メチル−２−（（５−メチル−３−（２−メ
チルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリノニリデン〕
−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−チアゾリツンオキシ
〕−２−オキソ−１，３，２−ジアゾホスホリジン：　
ＩＲ：　１７４０．１６１５　。

１３７５　、１０４０　、１０００ｃｍ　。

１．３−ツメチル−２−〔３−メチル−２−〔〔５−メ
チル−３−（２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チ
アゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−
チアゾリジンオキシ〕−２−オキソ−１，３，２−ジア
ゾホスホリジン：ＩＲ：１７４０　、１６１５　、１３
８０　、１０４０　、１００５１ ＣＲ。

例９ 燐酸ツメチルアミド−〔３−メチル−２−（（５−メチ
ル−３−（２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チア
ゾリノニリデン〕−ヒドラゾノ〕−４−オキシー５−チ
アゾリジニルクーエステルのナトリウムＪ１を３００　
Ｍｆ金含有るラッカーコート錠剤を次のようにして製造
することができる。

コーンスターチ　６３０．０　？ コロイド性シリカ　２００．０　、Ｐ ステアリン酸マグネシウム　２０．０　？ステアリン酸
　５０．０　？ ナトリウムカルボキシメチルセルロース　２５０．０　
ｙ−水　１１ 以下余白 ；書敵ツメチルアミドー〔３−メチル−２−（（５−メ
チル−３−（２−メチルアリル）−４−オキシー２−チ
アゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−
チアシリノニルツーエステル、５０／のコーンスターチ
、及びコロイド性シリカの混合′Ｖ／Ｊを、２５０ｉＩ
−のコーンスターチ及び２．２ｉ（ｇの脱塩水を含んで
なる澱粉糊と共に加工して湿潤塊を得る。この塊を３晴
目の篩に入し、そして４５℃にて３０分間流動床乾燥機
中で乾燥する。

乾燥顆粒を１聴目の篩に通し、３３０ＪＰのコーンスタ
ーチ、ステアリン酸マグネシウム及びナトリウムカルボ
キシメチル澱粉のあらかじめ篩（１＋ｎ＊目）を通した
混合物と混合し、そして圧縮することによシわずかにも
９上がった錠剤を形成する。

直径４５ｃｍのコートノ！ン中で、１１０？のメタノー
ル及び１３５０Ｐの塩化メチレン中２０ｉｌ−のセラッ
ク及び４０ｙ−のヒドロキシグロピルメチルセルロース
（低粘性）の溶液を３０分間にわたつ−で均一に噴霧す
ることによシ圧縮物をコートし、そして６０℃にて空気
中で吹きつけることによシ乾燥する。

前記の活性成分に代えて、先行する例からの異なる活性
成分の同量を使用することができ、例えば燐酸ツメチル
アミドメチルエステル−〔３−メチル−２−（〔５−メ
チル−３−（２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チ
アゾリソニリデン〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−
チアゾリジニルクーエステル、燐酸ツメチルアミド−〔
３−メチル−２−（（５−メチル−３−（２−メチルア
リル）−４−オキソ−２−チアゾリノニリデン〕−ヒド
ラゾノ〕−４−オキソ−５−チアシリノニルツーエステ
ルのｔｅｒｔ−ジチルアンモニウム塩、又は燐酸ツメチ
ルアミド−〔３−メチル−２−〔〔５−メチル−３−（
２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリジニリ
デン〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−テアシリノニ
ル〕−エステルを使用することができる。

例１０ 米澱粉と混合した燐酸ツメチルアミド−〔３−メチル−
２−（（５−メチル−３−（２−メチルアリル）−４−
オキシー２−チアゾリジニリデン〕−ヒドラゾノコ−４
−オキソ−５−チアゾリゾニル〕−エステルのナトリウ
ムＪＪ　３００　ｌｌ’ｆによりハードゼラチンカプセ
ルを充填する。

上記の活性成分に代えて、先行例からの異なる活性成分
の同量、例えば燐酸ジメチルアミド−〔３−メチル−２
−（（５−メチル−３−（２−メチルアリル）＝４−オ
キソ−２−チアゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ〕−４−
オキソ−５−チアシリノニルツーエステルのｔａｒｔ−
プチルアンモニウム塩を用いることができる。

例１１ ２００・ηの活性成分に相当する量の燐酸ジメチルアミ
ド−〔３−メチル−２−（［５−メチル−３−（２−メ
チルアリル）−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕
−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−チアシリノニル］−
エステルのナトリウム塩の４チ無菌水溶液５ゴをアンプ
ルに充填し、そして次に密封し、そして試験する。

上記の活性成分に代えて、先行例からの同じ址の異る活
性成分、例えば燐酸ジメチルアミドー〔３−メチル−２
−（（５−メチル−３−（２−メチルアリル）−４−オ
キソ−２−チアゾリノニリパン〕−ヒドラゾノ〕−４−
オキソ−５−チアソリノニル〕−エステルのｔｅｒｔ−
ブチルアンモニウムを話を使用することができる。

特許出願人 ｆパー、ｌｆイザー　アクチェンｒビルシャフト７Ｉ＃
ｆ許出願代理人 弁理士　庁　木　朗 弁理士　西　舘　オロ　之 弁理士　福　本　遺 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西　山　ｆｆｌ　也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（１） （式中、Ｒ１及びＲ２の一方は炭素原子３個又は４個を
   有し２．３−位において不飽和のアルキル基でｌ）、そ
   して他方は前記の基、又は低級アルキルであり：Ｒ３及
   びＲ４の各々は、相互に独立に、水素、又はメチルであ
   ’）　；　Ｒ５及びＲ６の各々は、相互に独立に、水素
   、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、又は低級ア
   ルケニルであシ、あるいはＲ５とＲ６は一緒になって、
   場合によっては酸素、硫黄、又は置換されている場合が
   ある窒素によシ中断されている低級アルキレンであシ；
   そしてＸはＯＲ，、又はＩＩＪＲ８Ｒ，であシ；ここで
   、Ｒ７は水素、又は低級アルキルであシ；そしてＲ８及
   びＲ７の各々は、相互に独立に、水素、低級アルキル、
   ハロゲン化低級アルキル、又は低級アルケニルであシ、
   あるいはＲ８とＲ９は一緒になって、場合によっては酸
   素、硫黄、又は置換されている場合がある窒素によシ中
   断されている低級アルキレンであり、あるいはＲ６がＲ
   ７又はＲ８と一緒になって低級アの混合物。 ２、基Ｒ１及びＲ２の一方が３個又は４個の炭素原子を
   有し２．３−位において不飽和のアルキル基であシ、そ
   して他方が前記の基の１つ、又は炭素原子数４個以下の
   低級アルキルで、ｌ：Ｒ３及びＲ４の各々が、相互に独
   立に、水素、又はメチルであり　；　Ｒ５及びＲ６の各
   々が、相互に独立に、水素、低級アルキル、七ノーもし
   くはジ−ハロゲン化低級アルキル、又は低級アルケニル
   であシ、あるいはＲ５とＲ６が一緒になって、場合によ
   っては酸素、硫黄、又は低級アルキル化されている場合
   がある窒素により中断されている低級アルキレンであシ
   ；そしてＸがＯＲ，、又はＮＲ８Ｒ，であり、ここで、
   Ｒ７が水素、又は低級アルキルであシ；そしてＲ８及び
   Ｒ７の各々が、相互に独立に、水素、低級アルキル、モ
   ノ−もしくはジ−ハロゲン化低級アルキル、又は低級ア
   ルケニルであシ、おるいはＲ８とＲ２が一緒になって、
   場合によっては酸素、硫黄、又は低級アルキル化されて
   いる場合がある屋素によシ中断されている低級アルキレ
   ンであり、おるいはＲ６がＲ７又はＲ８と一緒になって
   炭素原子数２〜４個の低級アルキレンを構成する特許請
   求の範囲第１項記載の化合物、及びＲ７が水素である式
   （１）の上記化合物の塩。 ３、基Ｒ１及びＲ２の一方がアリル、１−メチルアリル
   、２−メチルアリル、又は２−７’ロビニルであり、そ
   して他方が前記の基の１つ、又はメチルであり；Ｒ５及
   びＲ４の各々が、相互に独立に、水素又はメチルでｈＬ
   ：Ｒ５及びＲ６の各々が、相互に独立に、水素、低級ア
   ルキル、又は塩素によシモノーもしくはノー置換された
   低級アルキルであり、あるいはＲ５とＲ６が一緒になっ
   て、場合によっては酸素、硫黄、又はメチル化されてい
   る場合がある窒素により中断されている低級アルキレン
   であり；そしてＸがＯＲ７、又はＮＲ８Ｒ，であり；こ
   こで、Ｒ７は水素又は低級アルキルであシ；そしてＲ８
   及びＲ２の各々は、相互に独立に、水素、低級アルキル
   、又は塩素によシモノーもしくはジー置換された低級ア
   ルキルであり、あるいはＲ８とＲ７が一緒になって場合
   によっては酸素、硫黄、又はメチル化されている場合が
   ある窒素によシ中断されている低級アルキレンでおり、
   あるいはＲ６がＲ７又はＲ８と一緒になって炭素原子数
   ２〜４個の低級アルキレンを構成する特許請求の範囲第
   １項記載の化合物、及びＲ２が水素である式（１）の前
   記化合物の塩。 ４、基Ｒ１及びＲ２の一方がアリル又は２−メチルアリ
   ルであシ、そして他方がメチルであ、ｊ）　；　Ｒ３が
   水素又はメチルであり、−Ｒ４が水素であυ；Ｒ５及び
   Ｒ６の各々が、相互に独立に、水素、メチル、又は２−
   クロロエチルであシ；ＸがＯＲ，、又はＮＲ８Ｒ，であ
   り、ここでＲ７、Ｒ８及びＲ７の各々が水素又はメチル
   であり、あるいはＲ６がＲ７と一緒になってエチレンを
   構成し、これが原子団０−Ｐ−Ｎと一緒になって５員環
   を楢成し、あるいはＲ６がＲ８と一緒になってエチレン
   を借成し、これが原子団Ｎ−Ｐ−Ｎと一緒になって５員
   環を構成する特許請求の範囲第１項記載の化合物、及び
   Ｒ７が水素である式（１）の前記化合物の塩。 ５、基Ｒ１及びＲ２の一方がアリル又は２−メチルアリ
   ルであり、そして他方がメチルでｌ、Ｒ。 が水素又はメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５及び
   Ｒ６の各々がメチルであり、そしてＸがＯＲ。 であってＲ７が水素又はメチルであり、あるいはＲ６と
   Ｒ７が一緒になってエグーレンを構成し、これが原子団
   ０−Ｐ−Ｎと一緒になって５員環を構成する特許請求の
   範囲第１項記載の、化合物、及びＲ７が水素である式（
   １）の上記化合物の塩。 ６　特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物の医
   薬として許容される塩。 ７、式（１）の化合物の個々の光学対掌体、及びこれら
   の光学対掌体の混合物である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ８、燐酸ジメチルアミドメチルエステル−〔３−メチル
   −２−［５−メチル−３−（２−メチルアリル）−４−
   オキソ−２−チアゾリジニリデン］−ヒドラゾノ〕−４
   −オキソ−５−チアゾリジニルクーエステルである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、燐酸ツメチルアミド−〔３−メチル−２−〔〔５−
   メチル−３−（２−メチルアリル）−４−オキソ−２−
   チアヅリジニリデン〕−ヒドジゾノ］−４−オキソー５
   −チアゾリジニル〕−エステルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。 １０．３−メチル−２−〔３−メチル−２−〔〔５−メ
   チル−３−（２−メチルアリル）−４−オキソ−２−チ
   アゾリノニリデン〕−ヒドラゾノ〕−４−オキソ−５−
   チアシリジノキシツー２−オキソ−１，３，２−オキサ
   ザホスホリジンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １１．２−［３−アリル−２−［（３−メチルー４−オ
   キソ−２−チアゾリジニリデン〕−ヒドラゾノ〕−４−
   オキソ−５−チアゾリッツキシクー３−メチル−２−オ
   キソ−１，３，２−オキサデホスホリ・シンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、次の式（１） （式中、Ｒ４及びＲ２の一方は炭素原子３個又は４個を
   有し２．３−位において不飽和のアルキル基であシ、そ
   して他方は前記の基、又は低級アルキルであり；Ｒ６及
   びＲ４の各々は、相互に独立に、水素、又はメチルで６
   ｊｌ）；Ｒ５及びＲ６の各々は、相互に独立に、水素、
   低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、又は低級アル
   ケニルであシ、あるいはＲ５とＲ６は一緒になって、場
   合によっては酸素、硫黄、又は置換されている場合がち
   る窒素により中断されている低級アルキレンであり；そ
   してＸはＯＲ，、又はＮＲ８Ｒ，であり１ここで、軒は
   水素、又は低級アルキルであり；そしてＲ８及びＲ２の
   各々は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ノ・ログ
   ン化低級アルキル、又は低級アルケニルであり、あるい
   はＲ８とＲ７は一緒になって、場合によっては酸素、硫
   黄、又は置換されている場合がある窒素により中断され
   ている低級アルキレンであり、あるいはＲ６がＲ７又は
   Ｒ８と一緒になって低級アルキレン基を構成する。）で
   表わされる化合物、Ｒ７が水素である一般式ＣＩ）の化
   合物の医薬として許容される塩、式（１）の化合物の１
   μＩ々の異性体、又は該異性体の混合物を含有する医薬
   。 １３、次の式（＋） （式中、Ｒ１及びＲ２の一方は炭素原子３個又は４個を
   有し２．３−位において不飽和のアルキル基であシ、そ
   して他方は前記の基、又は低級アルキルでｌ；Ｒ３及び
   Ｒ４の各々は、相互に独立に、水素、又はメチルであり
   ；Ｒ５及びＲ６の各々は、相互に独立に、水素、低級ア
   ルキル、ハロダン化低級アルキル、又は低級アルケニル
   であυ、あるいはＲ５とＲ６は一緒になって、場合によ
   っては酸素、硫黄、又は置換されている場合がある窒素
   に゛　より中断されている低級アルキレンであり；そし
   てＸは蝋７、又はＮＲ８Ｒ９であシ；ここで、Ｒ７は水
   素、又は低級アルキルであり：そしてＲ８及びＲ７の各
   々は、相互に独立に、水素、低級アルキル、ハロゲン化
   低級アルキル、又は低級アルケニルであり、あるいはＲ
   ８とＲ２は一緒になって、場合によっては酸素、硫黄、
   又は置換されている場合がある窒素により中断されてい
   る低級アルキレンでおり、あるいはＲ６がＲ７又はＲ８
   と一緒になって低級アルキレン基を構成する。）で表わ
   される化合物、Ｒ７が水素である一般式（１）の化合物
   の塩、式（１）の化合物の個々の異性体、及び該異性体
   ｑ混合物の製造方法であって、 （ｆＬ）　次の式（■ン で表わされる化合物を、次の式（ＩＩ）で表わされる基
   を導入する化合物と反応せしめ；あるいは、 （ｂ）　次の弐ＣＪ） （式中、ｚｌは基ＮＲ５Ｒ６により置き換えられ得る基
   、又はＮＲ５Ｒ６であり；そしてｚ２は基Ｘによシ置き
   換えられ得る基、又はＸであるが、基２．及びｚ２の少
   なくとも１つはそれぞれ基ＮＲ５Ｒ６又はＸ以外である
   。）で表わされる化合物において、基Ｚ１を基ＮＲ５Ｒ
   ６によシ置き換え、及び／又は基ｚ２を基Ｘによシ置き
   換え；そして所望によシ、一般式（Ｉ）の得られた化合
   物を一般式（Ｉ）の他の化合物に転換し、そして／又は
   所望によシ、この方法により゛　得られる塩を遊離化合
   物又は他の塩に転換し、そして／又はＲ７が水素である
   この方法により得られる式（１）の化合物をその塩に転
   換し、そして／又は所望により、この方法により得られ
   る異性体混合物を個々の異性体に分離することを特徴と
   する方法。