CS241548B2 - Method of mineral acids' amides' substituted thiazolidinylesthers production - Google Patents
Method of mineral acids' amides' substituted thiazolidinylesthers production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241548B2 CS241548B2 CS845486A CS548684A CS241548B2 CS 241548 B2 CS241548 B2 CS 241548B2 CS 845486 A CS845486 A CS 845486A CS 548684 A CS548684 A CS 548684A CS 241548 B2 CS241548 B2 CS 241548B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- group
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 title claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 title claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- UQZZQHGRZPTZME-UHFFFAOYSA-N oxazaphospholidine Chemical compound C1CPNO1 UQZZQHGRZPTZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 chloropropyl group Chemical group 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- USNQINOXVCDEBH-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-diazaphosphinine Chemical compound C1=CN=PN=C1 USNQINOXVCDEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPROPKSUNRYUKN-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-oxazaphospholidine Chemical class C1COPN1 OPROPKSUNRYUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMOLSKUHJMTOAD-UHFFFAOYSA-N C1NC(=O)C(S1)OP(=O)(O)O Chemical compound C1NC(=O)C(S1)OP(=O)(O)O VMOLSKUHJMTOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORCHTOLPJQJKW-UHFFFAOYSA-N O=P1NCCC1 Chemical compound O=P1NCCC1 XORCHTOLPJQJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001619 alkaline earth metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEDBPFZRNBYGP-UHFFFAOYSA-N dimethyl hydrogen phosphate;methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O.COP(O)(=O)OC TXEDBPFZRNBYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- XVPBLQXZYOMVOJ-UHFFFAOYSA-N phosphorus oxychloride dimethylamine Chemical compound CNC.ClP(Cl)(Cl)=O XVPBLQXZYOMVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1541 Způsob výroby substituovaných thiazolidiny testerů amidů minerálních к j setin
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných thiazolidraylesterů amidů minerálních kyselin, jakož i solí těchto sloučenin s cennými farmakoiogickýml vlastnostmi. Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou používat jako· léčiva.
Nové substituované thiazoilidlnylestery amidů minerálních kyselin, vyráběné postupem podle vynálezu, odpovídají obecnému vzorci I
Rp a R< znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou 'Skupinu,
R- a Rn znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenovanou .alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 iaž 5 atomy uhlíku, v němž jeden ze symb lů R| a R2 znamená alkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, která je nenasycena v poloze 2,3 a druhý z těchto symbolů znamená tentýž zbytek nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
X znamená skupinu 0R7 nebo skupinu NR8R9, přičemž
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Rs a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
Rg společně s R7 nebo s R8 znamenají alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
Pod rozsah sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu spadají rovněž soli sloučenin obecného vzorce I, v němž R7 znamená atom vodíku, s bázemi, zejména soli takových sloučenin, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska.
Ve sloučeninách obecného vzorce I obsahuje alkylová skupina ve významu symbolu Rt nebo/a R2, která je nenasycena v poloze 2,3 jednu dvojnou vazbu nebo trojnou vazbu a -představuje například odpovídající alk eny lovou skupinu, jako aliylovou skupinu, 1- nebo 2-methylallyliovou skupinu, nebo odpovídající alkinylovou skupinu, jako-' například 2-propinylovoti skupinu.
Alkylová skupina obsahuje až 4 atomy uhlíku a ;‘e představiová-maí například propylovou skupinou., 2-propylovou skupinou, butylovou skupinou, isobutylovou skupinou, především však ethylovou skupinou a především methylovou skupinou.
Halogenová alkylová skupina obsahuje až 4 atomy uhlíku, a je v poloze 1, 2 3 nebo také ve vyšší poloze halogenována jednou nebo vícekrát, zejména jednou nebo dvakrát, jako například brómována nebo výhodně chlorována. Takovou skupinou je například chlcrepropylová skupina, jako 1-, ?- nebo 3-chloiriopropylová skupina, nebo· zejména chloreithylová skupina, jako 1- nebo 2-chlore’thylová skupina, dichlorethylová skupina, jako 1,1-, 1,2- nebo' 2,2-dichlorethylová skupina, nebo chlormethylová skupina.
Alkenylová skupina obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku a dvojnou vazbu, zejména ve vyšších polohách, než je poloha 1. Takovou skupinou je například allyloivá skupina, 1-, nebo 2-imethylallylová skupina, but-2-en-l-ylová skupina, pent-2- nebo -3-en-l-yIová skupina, avšak také 1- nebo 2-methylvinylová skupina.
Zbytek R6, který společně se zbytkem R7 tvoří alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, odděluje oba heteroatoimy 2 až 4 atomy uhlíku a představuje například 1,4-butylenovou skupinu, 1,3-propylenovou skupinu a především 1,2-ethylenovou skupinu, takže Rtt a R7 včetně seskupení atoimů N— —P—- O znamená například substituovaný perhydro-l,3,2-oxazafosfepin nebo -fosforin a především 1,3,2-oxazafosfolidin.
Zbytek R6 může společně se zbytkem R8 představovat alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která odděluje oba atomy dusíku 2 až 4 atomy uhlíku, například 1,4-butyleinovou skupinu, 1,3-propylenovou skupinu a především 1,2-ethylenovou skupinu, taikže R6 a R8 včetně skupiny atomů N—P—N znamená například substituovaný perhydno-1,3,2-diazafosfepin nebo -fosforin a především 1,3,2- diazaf o s f oli d in.
Solemi sloučenin obecného vzorce I schopnými tvorby solí, tj. takovými, ve kterých X znamená hydroxyskupinu^ s bázemi, jsou například soli s kovy, jako soli s alkalickými kovy, například soli sodné nebo soli draselné, nebo soli s kovy alkalických zemin, jako soli horečnaté nebo soli vápenaté, dále amonné soli a soli s primárními, sekundárními nebo* terciárními jednosytnými nebo vícesytnými organickými bázemi, jako například s ethylaminem, 2-aminoethanolem, diethylaminem, iminodiethanolem, triethyiaminem·, 2- (diethylamino) ethanolem, nitrilotriethanolem nebo pyridinem, popřípadě s 1,2-ethandiia'iminem. Výhodně jsou takovými solemi příslušné farmaceuticky použitelné netoxické soli·.
Atom uhlíku nesoucí zbytek R4 a pokud R3 má jiný význam než vodík, atom uhlíku nesoucí zbytek R3>, ve sloučeninách obecného' vzorce I, je asymetricky substituován. Sloučeniny obecného· vzorce I se mohou v důsledku toho vyskytovat ve formě směsí isomerů, například směsí racemátů (směs diastereomerů) nebo ve formě čistých isomerů, například čistých racemátů popřípadě optických antipodů.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a soli takových sloučenin mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak mají schopnost brzdit růst nádorů. Tento· účinek je možno zjistit pokusem na zvířatech, například při orálním nebo parenterálním, jako intraperiitoneálním nebo subkutánním podání dávek mezi 10 a 250 mg/kg nia Ehrlichově karcinomu na myši [transplantát: 1 x 106 buněk (ascites) i. p. na samičích exémplářích myší, kmen NMRI], na Walikerově karcinosarkomu 256 krysy [transplantát: 0,5 ml suspenze pevných nádorů v Hainksově roztoku s. c. nebo i. m. na samčích exemplářích krysy (kmen Wistar)],na tra nspl antovaite lné m ade nok ar c inomu prs ní žlázy R 3 230 AC krysy [ transplantát: 0,5 mililitru suspenze pevných nádorů v Hanksově roztoku s. c. nebo i. m. na samičích exemplářích krys (Fischer)], na subkutánně transplantovaném В 16-melanomu myší (transplantát: 0,2 ml suspenze nádoru v Hanksově roztoku s. c.) a na karcinomu prsní žlázy krysy, který byl indukován 7,12-dimethylbenzja]anthracenem (DMBA) (vyvolán p. o. aplikací 15 mg DMBA v 1 ml sesamového oleje 50 dnů starých samičím exemplářům krys (kmen Sprague Dawley), přičemž po 6 až 8 týdnech bylo možno zjistit mnohiočetné nádory].
6
Tak lze při ošetření samičích exemplářů krys (kmen Sprague-Dawley) s mnohočetnými nádory prsní žlázy indukovanými 7,12-dimethylbenz[ ,«;] .anthracenem sloučeninami vyráběnými podle tohoto vynálezu, například dimeihylamid-methylester-(S-m;ethyl-2- [ (5-methyl3k2nnoahyial'lyl/-4-oxo-2thiazJoJidinyli.den ] hydrazono] -4-oxo-5-i:hiazolidinylesterem fosforečné kyseliny (tj. sloučeninou z .příkladu 1] a dimothylamid-[3-methyl-2- [ (5 -]^(^ithyl-3-./2-^j^m^1thylallyl/-4-0!XO-2--hha-zolldinyliden)hydrazono]-4-οxο-5Ithiαzolidinyl)esferem fosforečné kyseliny (sodná sůl, sloučenina z příkladu 4), zjistit značné zbrzdění růstu nádorů .a úbytek nádorů [aplikace: 30 x 25 mg/kg perorálně, popřípadě 30 x 10 mg/kg subkutánně; metodika: Κ. H. Schmídt — Ruppin a další, Eporientia 29, 823—825 (1973)].
Jak po perorálním, tak i po subkutánním podání -se trvale již neobjevily žádné nové nádory. Růst melanomu B 16, který byl subkutánně transplantován -myši, se po 10 perorálních aplikacích (pětkrát během týdne po dobu 2 týdnů) dávky 250- mg/kg popřípadě 125 mg/kg sloučenin vyráběných podle vynálezu -silně inhibuje, v případě dimethhla!mid-mιethylestΘг-{3-'meth.yl-2-[ (5ImethylI3-/2Imeιthylallyl/-4-oxoI2-thiazO)lidinyliden) hydrazono] -4-o^^i^-^í^-^t^l^^i^'aQlidiny]^]esteiru fosforečné kyseliny například o 53 procent, popřípadě o 4'2 %.
Ve srovnání se silnou protinádorovou účinností je toxicita a. vedlejší účinky sloučenin, vyráběných postupem podle vynálezu, nepatrná až mírná. Taik činí jednorázová, maximálně -tolerovaná dávka u myši například v případě dimethylamid-methyles.ΘιΓ^-πιθ^Ι^- [ (5-methyl-3-/2-methyla.lI lyl/I4-oxo-2-thhazoQidinyllden) hy dra zono- j -4-oxo-5-thiaziolidlny testeru fosforečné kyseliny 1 250 až 2 500 mig/ikg p. o. popřípadě 500 až 1 250· mg/kg (i. p.) a v případě sodné -soli dimethylamiid-{3-methyl-2- [ (5-methyl-3-/2-methylaUyl/-4-oxo-2-ШozoUdiny^ iden jhydrazono]- 4-oxo- 5-thiaizol.idinyl]esteru fosforečné kyseliny více než 2 500 mg/kg (p. o. a i. p.).
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou tudíž -používat jako hako·vé nebo- zejména ve formě farmaceutických přípravků -k léčení neoplastických -onemocnění teploikrevnýich ať už na hormonech závislých či nezávislých, zejména -k léčení -karcinomu prsní žlázy -a karcinomu -prostaty, enterální, zejména orální nebo parenherální aplikací terapeuticky účinných dávek.
Předložený vynález se týká zejména způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků Ri a R2 znamená v poloze 2,3 nenasycenou olkenyiovou skupinu nebo -odpovídající -alkinylovou skupinu vždy se 3 nebo 4 atomy uhlíku, a druhý z těchto zbytků znamená rovněž jednu z těchto skupin -nebo znamená alkylovou skupinu s -až 4 atomy uhlíku,
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku -nebo methylovou skupinu,
R-, a R6 znamenají nezávisle - na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jednou nebo dvakrát halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
X znamená skupinu OR7 nebo NR8R9, kde
R- znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 a R9 znamenají nezávisle na- sio-lbě atom vodíku nebo -alkylovou skupinu s - 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R6 společně s R7 nebo s R8 znamenají alkylenovou skupinu -se 2 až 4 atomy uhlíku, jakož i solí takových sloučenin vzorce I, v němž R7 znamená atom vodíku.
Vynález se týká především způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků Ri -a- R2 znamená allylovou skupinu, 1-methylallylovou skupinu, 2-methylallylovou skupinu nebo 2-pnopinylovou skupinu, a druhý z těchto zbytků znamená rovněž některou z těchto skupin nebo znamená methylovou skupinu,
R?, a R4 znamenají -nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou- -skupinu,
Rr, a R6 znamenají nezávisle na- sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku -nebo· chlorem· mono- nebo di-substituovanou -alkylovou skupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku,
X znamená skupinu OR7 -nebo' NR8R9, přičemž
R7 znamená -atom vodíku -nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a,
R8 a R9 znamenají -nezávisle na -sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s- 1 až 4 - atomy uhlíku, .nebo
R6 společně s R7 nebo -s- R8 znamenají . -alkylenovou -skupinu se 2 -až 4 atomy uhlíku, jakož i solí -takových sloučenin obecného vzorce I, v němž R7 znamená atom vodíku.
Především- pak -se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků Ri a R2 znamená allylovou -skupinu nebo 2-methylallylovou- skupinu a druhý z těchto zbytků znamená methylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku,
R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methylovou skupinu nebo 2-chlorethylovou skupinu,
X znamená skupinu OR7 nebo NR8R9, přičemž
R7, R8 a Rg znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo
R6 společně s R7 znamenají ethylenovou skupinu, která spolu se skupinou atomů O—P--N tvoří pětičlenný kruh, nebo,
R6 společně s R8 znamenají ethylenovou skupinu, kteirá společně se skupinou atomů N—P—N tvoří pětičlenný kruh, a solí takových sloučenin obecného vzorce I, v němž R7 znamená atom vodíku.
Předložený vynález se týká především způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků Rt a R2 znamená allylovou skupinu nebo ^-methylaHylovou skupinu a druhý z těchto zbytků znamená methylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku,
R5 a R6 znamenají methylovou skupinu,
X znamená skupinu OR7, ve které
R7 znamená atom vodíku nebo· methylovou skupinu, nebo
Rs společně s R7 znamenají ethylenovou skupinu, která společně se skupinou atomů —O—P—N— tvoří pětičlenný kruh, jakož i solí takových sloučenin obecného vzorce I, v němž R7 znamená atom vodíku.
Předložený vynález se dále týká způsobu výroby čistých optických antipodů sloučenin vzorce I, jakož i směsí těchto optických antipodů, například racemátů nebo směsí diastereomerů uvedených sloučenin.
Přednostně se vynález týká způsobu výroby sloučenin a solí, které jsou popsány v příkladech, výhodně solí, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska, jako například solí příslušných solítvorných sloučenin s alkalickými kovy, a zcela zvláště pak dimethylamid-methylester-{3-methyl-2-[ (5-methyl-3-/2-methylallyl/-4-oxo-2-thiazolidinyliden) hydrazono] -4-oxo-5-thíazolidinyljesteru fosforečné kyseliny, dimethylamiid-{3-methyl-2- [ (5^methyl-3-/2-methylallyl/-4-oxo-2-thiazolidinyliden) hydrazono] -4-0'xo-5-thiazoilidinyl)esteru fosforečné kyseliny, jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí, jako například odpovídajících solí s alkalickými kovy, jako například sodné soli, dále pak 3-methyl-2-{3-methyl-2- [ (5-meithyl-3-/2-methylallyl/-4-oxo-2-thiazolidiinyliden)hydirazono]-4-oxo'-5-thiazolidmoxy}-2-0)X,o-l,3,2-oxazafosfolidinu a 2-{3-allyl-2-[ (3-methyl-4-oxo-2-thiazolidinyliden) hydrazono ] -4-O'XO-5-thiazolidinoxy|-3-methyl-2-oxo'-l,3,2-oxazafosfolidinu.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět o sobě známými metodami.
Podle vynálezu se uvedené sloučeniny vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
(II) v němž
Rb R2, R3 a R4 mají shora uvedené významy, působí sloučeninou obecného vzorce V (V) v němž
Xo znamená hydroxyskupinu esterifikovanou halogenovoidíkovou .kyselinou,
R5, R6 а X mají shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle při teplotě mezi —10 °C a +100 °C, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, nebo/a postupem podle vynálezu získaná sůl se popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo ina. jinou sůl nebo/a postupem podle vynálezu získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R7 znamená atom vodíku, se popřípadě převede na odpovídající sůl, nebo/a směs isomerů získaná postupem podle vynálezu se .popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou známé (viz například DE-OS 2 405 395) nebo se dají vyrobit analogicky podle postupů, které tam jsou popsány.
Výchozí látky obecného· vzorce V
O R5
Xo—P—N
I \
X R6 (V) v němž
Xo znamená hydroxyskupinu esterifikiovanou halogene vodíkovou kyselinou a
X, R5 a Rf) mají shora uvedené významy, používáme při reakci podle vynálezu, jsou známé, nebo se mohou vyrábět analogicky jako· známé sloučeniny.
V obecném vzorci V znamená symbol Xo halogen, zvláště hrom a především chlor.
Reakce sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce V se provádí výhodně v inertním, zvláště aprotickém organickém rozpouštědle, jako například v methylenchloridu, acetoinitrilu, chmethylformaimidu nebo dimethylsulfoxidu, výhodně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako organické báze, například tri (nižší)alkylamiriu, jako ethyldiisop.ropylaminu nebo triethylaminu, dále například pyridinu nebo imidazolu, nebo· nižšího alkoxidu alkalického kovu, jako například methoxidu nebo ethoxidu sodného, nebo- anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo bazického iontoměniče. Jako reakční teplota s.e volí například teplota mezi —10 °C a 100 °C, výhodně teplota· místnosti nebo teplota mírně zvýšená nebo mírně snížená, například v rozsahu od asi 0 CC do· asi 40 stupňů Celsia, a reakce se může, pokud je to nutné, proovádět v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, jako v atmosféře dusíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, získané postupem podle vynálezu, se mohou navzájem mezi sebou převádět na jiné sloučeniny □becného vzorce I, například následujícími metodami:
Tak je možné ve sloučeninách obecného vzorce I, v němž X znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinu, přeměnit takový zbytek na hydroxyskupinu, například tím, že se takové sloučeniny nechají reagovat s vhodnými nukleofilními činidly, přičemž tato činidla obsahují výhodně etherifikovatelnou hydroxyskupinu nebo· zejména merkaptoskupinu nebo substitucvatelnou, včetně kvarternizovateiné, aminoskupinu.
Takovými činidly jsou kromě jiných například popřípadě substituovaný derivát thiofenoxidu, jako thiofenol v· přítomnosti anorganické nebo organické báze, jako triethylamínu, vhodný sulfid, jako dimethylsulfid, v přítomnosti sulfonové kyseliny, jako- methylsulfionové kyseliny, vhodný derivát močoviny nebo zejména thiomočoviny, jako thiomočovina, dále vhodná, výhodně ste ricky bráněná aminosloučeinina, jako odpovídající nižší alkylamin, například teirc.hutylamiinu, dále tri (nižší) alkylamin, jako trimethylamin, N- (nižší Jalkylmoirf olin nebo -thiomorfolin, například N-methylmorfolin nebo pyridin.
Další možnost к převádění sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methozyskupinu, na sloučeniny obecného· vzorce I, v němž X znamená hydroxyskupinu, skýtá reakce s halogensilanem obecného vzorce HalSi[R)3 a následující hydrolýza silylesteru, který vzniká jako primární produkt. Jako halogensilany obecného vzor ce HalSi(Rh přicházejí v úvahu zejména takové, ve kterých Hal znamená atom chloru, bromu nebo jódu a (R)3 znamená kombinaci tří stejných nebo různých zbytků typů nižšího alkylového zbytku, jako je například terc.butyl, ethyl nebo methyl, nebo substituovaného nebo nesubstituovanéhio arylového zbytku, jako je fenyl. Odpovídajícími sílaný jsou například chlortrimethylsilan, chlortriethylsilain, teirc.butylchlordimethylsilan, chlormieithyldifenylsilian nebo odpovídající bromderiváty nebo jódderiváty.
Zejména odpovídající jódderiváty nebo také bromderiváty se mohou vyrábět in šitu tím, že se například uvedené chlorderiváty nechají re-agovait s jodidem alkalického kovu nebo s jodidem kovu alkalické zeminy, popřípadě s odpovídajícím bromidem, jako s jodidem· lithným nebo bromidem lithn.ým, jodidem sodným nebo· bromidem sodným nebo s bromidem hořečnatým. Jako rozpouštědla pro tuto reakci jsou vhodná aprotická rozpouštědla., jako například acetonitril,, methylenchloirid nebo tetrachlormethan.
Kromě toho se mohou získat ze shora uvedených esterů vzorce I kyseliny vzorce I (X znamená hydroxyskupinu) tím, že se alkylester obecného- vzorce I (X znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), zejména. methylesiter obecného vzorce I, desalkyluje za podmínek reakce fázového přenosu. Jako reakční činidla pro tutio. reakci přicházejí v úvahu halogenidy alkalických kovů, jako chlorid sodný nebo bromid sodný, nebo/a kvartéirní amoniové soli, jako například benzylitriethylamoiniumchlorid nebo benzylitriethylaimoiniumbrofmid. Halogenidový aniont se musí použít v ekvimolárním množství, množství amoniové soli se může omezit na katalytické množství, pokud halogenid alkalického kovu skýtá halogenidový aniont. Jako rozpouštědla jsou vhodná aprotická polární rozpouštědla, jako aceton, aceto-nitril .nebo dimeithyltorma-mid, nebo aprotická nepolární rozpouštědla, jako je benzen nebo toluen. Pracuje se výhodně při zvýšené teplotě, například při teplotě mezi 30 a 100 °C.
Dále se mohou sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená hydroxyskupinu, převádět na sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená aminoskupinu NR8R9 tím., že se například hydroxyskupina převede na reaktivní formu, například reakcí s karbonyldiimidazolem nebo s dicyklohexylkarbodiimidem, a získaný meziprodukt se převede působením aminu obecného vzorce VI
HNR8R9 (VI) v němž
R8 a Rg mají shora uvedené významy, na diamidester fosforečné kyseliny obecného vzorce I.
Dále je možno ve sloučeninách obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu OR7, přičemž R7 znamená atom vodíku, nahradit tuto skupinu alíkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například reakcí odpovídající sloučeniny s reaktivním esterem alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku a silné kyseliny, jako· s odpovídajícím alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku, například s alkylchloriidem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylbro»midem s 1 až 4 lato-my uhlíku nebo a.1kyljodidem s 1 až 4 iatomy uhlíku, nebo s odpovídajícím alkylesterem arén- nebo alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové i alkanové části, například p-toluensulfomové kyseliny nebo methiainsulfonové kyseliny.
Také sloučeniny obecného vzorce I, v němž R6 spolu s R7 nebo s R8 tvoří alkylenovou skupinu se 2 až 4 atoimiy uhlíku, se dají získat z jiných sloučenin vzorce I. Tak je možno nechat reagovat například sloučeninu obecného vzorce I, v němž Rg a R8 znamenají atom vodíku nebo v němž Ro a R7 znamenají atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce X
Hal—Alk—НаГ (X) v němž
Hal a Hať znamenají nezávisle na sobě atom halogenu, jako například atom chloru, bromu nebo< jódu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rg spolu s X a skupinou atomů P—N tvoří pěti- až sedmičlenný kruh.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce X jsou známé inebo se mohou vyrábět známým způsobem.
Shora uvedené reakce se mohou provádět o- sobě známým způsobem, za nepřítomnosti, výhodně však v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, jako případně halogenovaného uhlovodíku, jako například benzenu nebo* methylenchloridu, nižšího^ alkanolu, například methanolu, dimethylsulfoxidu nebo acetonitrilu nebo směsi rozpouštědel, a obvykle za mírných reakčních podmínek, výhodně při teplotách mezi asi —10 °C a asi 100 °C, zejména při teplotě místnosti nebo při slabě zvýšených teplotách až do asi 50 °C, pokud je to nutné, v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.
Přitom se mohou sloučeniny získané touto reakcí izolovat ve formě volných kyselin nebo se mohou přímlo převádět na soli, například na soli s alkalickými kovy.
Soli solitvorinýich sloučenin vzorce I získané postupem podle vynálezu se mohou převádět o sobě známým způsobem, například působením kyselého činidla, jako ky12 setiny, na volné sloučeniny nebo se mohou převádět na jiné soli.
Soli sloučenin vzorce I, které jsou vhodné к tvorbě solí, zejména soli, které jsou přijatelné z farmaceutického hlediska, jako například shora uvedené soli, se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například působením vhodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu, amoniaku nebo solitvorného aminu.
Směsi isomerů se mohou dělit o< sobě známým způsobem na čisté isomerу, směsi racemátů kromě jiného fyzikálními metodami, například frakční krystalizaci nebo destilací, nebo chromatografií, kromě jiného vysokotlakou kapalinovou chromátografií, a racemáty kromě jiného za vzniku solí s opticky aktivními bázemi a rozdělením směsí solí, například frakční krystalizaci.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při kterých se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek, nebo při kterých je některá z reakčních složek popřípadě přítomna ve formě svých solí.
Očelně se pro provádění reakce podle vynálezu používá takových výchozích látek, které vedou ke shora zvláště zmíněným; skupinám reakčních produktů a zvláště ke speciálně uvedeným nebo' zdůrazněným konečným látkám.
Postup podle vynálezu zahrnuje rovněž ty formy provedení, při 'kterých se jako výchozích látek používá sloučenin· vznikajících jako .meziprodukty a zbývající stupně postupu se provádějí s těmitoi sloučeninami, nebo při kterých se postup na libovolném stupni přeruší. Dále se mohou výchozí látky používat ve formě derivátů nebo se tvoří in sítu, popřípadě za reakčních podmínek.
Nové sloučeniny, vyráběné postupem podle vynálezu, se mohou používat jako' farmaikoíogicky účinné, zejména jako karcinostaticky účinné sloučeniny. Používané denní dávky těchto sloučenin se pohybují u savců v závislosti na druhu, stáří, individuálním stavu a na způsobu aplikace, mezi asi 2 mg a asi 250 mg, zejména mezi asi 5 miligramy a asi 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti, a v rámci tohoto rozsahu při parenterální aplikaci, například při intramuskulární nebo subkutánní injekční aplikaci nebo při intravenózní infusi, v obecně nižší než při enterální, tj. orální nebo rektální aplikaci. Sloučeniny vzorce I a jejich soli přijatelné z farmaceutického hlediska, odvozené od sloučenin se solitvornými vlastnostmi, se aplikují orálně nebo rektálně, výhodně ve formě Jednotkových dávek, jako jsou tablety, dražé nebo kapsle, popřípadě čípky, a parenterálně, zejména ve formě injekčně aplikovatelných roztoků, emulzí nebo suspenzí neibo ve formě infusních roztoků, přičemž jako roztoky přicházejí v úvahu především roztoky solí.
Farmaceutické přípravky pro enteirální, například pro orální nebo rektální nebo pro parenterální aplikaci, · obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo· její soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, a která je odvozena od sloučeniny se solitvornými vlastnostmi, popřípadě společně s farmaceuticky použitelnou nosnou látkou nebo· směsí nosných látek, přičemž nosné látky mohou být anorganické nebo organické, pevné nebo· kapalné. Odpovídající formy jednotkového dávkování, zejména pro perorální aplikaci, například dražé, tablety, nebo kapsle, obsahují výhodně od asi 50 mg až do asi 500 mg, zejména od asi 100 mg dO' asi 400 mg některé ze sloučenin vzorce I nebo farmaceuticky použitelné soli odpovídající sloučeniny, která je schopna tvorby soli, společně s farmaceuticky použitelnými nosnými látkami.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména p.lnidla, jako· cukry, například mléčný cukr, sacharosa, mannitol nebo sorbitol, celulózové přípravky nebo/a kalciumfosfáty, například terciární fosforečnan vápenatý nebo sekundární fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob za použití například· · kukuřičného škrobu, pšeničného škrobu, rýžového· škrobu nebo· bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a popřípadě prostředky umožňující rozpad, jako shora uvedené škroby, dále karboxymethylovaný škrob, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, alginová kyselina nebo její sůl, jako' alginát sodný. Pomocnými prostředky jsou, především prostředky k regulaci tekutosti a lubrikátory, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako horečnatá nebo· vápenatá sůl · kyseliny stearové· nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé mohou být opatřena vhodnými povlaky, které jsou popřípadě resistentní vůči účinku žaludeční šťávy, přičemž se kromě jiného používá koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a oxid titaničitý, nebo roztoků laků ve vhodných organických -rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo za účelem výroby povlaků resistentních vůči účinkům žaludeční šťávy, roztoků vhodných celulózových přípravků, jako, ftalátu acetylcelulózy nebo· ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy.
K tabletám -nebo k povlakům jader dražé se mohou přidávat barvivá nebo pigmenty, například k identifikaci nebo· k rozlišení různých dávek účinné látky.
Dalšími orálně · aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadíla, jako je glycerin nebo sorbitol. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve · formě granulátu, například ve směsi s· plnidly, jako je laktóza, pojidly, jako, jsou škroby nebo/a luhri kátory, jako· je mastek nebo horečnatá sůl stearové kyseliny, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, · parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.
Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou· pro přípravu čípků. Jako základové hmoty pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo· syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou. Jako- základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethyleng^ykoly nebo parafinické uhlovodíky.
Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě soli, která je rozpustná · ve vodě, dále suspenze účinné látky, jako odpovídající olejové injekční suspenze, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo, vehikula, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je ethyloleát. nebo triglyceridy, nebo* vhodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující vlskozitu, například natriumkarboxymethylcelulózu, sorbitol nebo/a dextran a popřípadě stabilizátory.
Farmaceutické přípravky se mohou vyrábět o sobě známým· způsobem, například pomocí běžných mísících, diražóvacícb, rozpo-uštěcích nebo lyofillzačních postupů. Tak lze získat farmaceutické přípravky pro· perorální použití tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směs, popřípadě granulát, pokud je to žádoucí · nebo nutné, po přidání vhodných pomocných látek, se zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.
Následující příklady blíže ilustrují shora popsaný vynález, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují. Teploty se udávají ve stupních Celsia.
Příklad 1
K roztoku 33 g (0,10 · mol) 5-hydroxy-3-methy--2-{ [ 5-methy 1-3- (2-meiihylallyl j -4-oxo-2-tbiazΌlidιinyliden ] hydr^o^z^c^r^oj-4-^^thiazolidinonu a, 43 ml ethyldiisó^própylaminu ve 250 ml methylen-chloridu se nechá za .míchání přikapat 23,6 g (0,15 mol) chlorid-dimttbylamid-m.ttbylesteru fosforečné kyseliny. Reakční směs se nechá reagovat 24 hodin při teplotě 25 °C a potom se přidá 100 m,l vody o teplotě 0 °C. Reakční směs se po· dobu 5 minut prudce míchá, organic241548
1S ká fáze se oddělí, proimyje se vodou a po vysušení síranem horečnatým se zahustí ve vakuu vodní vývěvy. Ve formě zbytku se získá dimethylamid-methylester-{3-rnethyl-2- [ (5-methyl-3-/2-meithylallyl/-4-oxO'-2-thiazolidinyliden ) hydrazonio] -4-oixo~5-thiazolidinyl}esteiru fosforečné kyseliny.
Teplota, tání 126 až 128 °C.
IČ spektrum (v methylenchloridu):
735 (s), 1610 (s), 1 375 (m), 1 320 (m),
045 (m), 995 (s) cmr1 .a další.
Příklad 2 g (0,10 mol) dimethylamidu methylesteru-[3-methyl-2- [ (5-methyl-3-/2-methylallyl/-4-oixo-2-thiazolidmyliden)hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidiinyl^esteru fosforečné kyseliny se rozpustí ve 100 ml dioxanu pod atmosférou čistého dusíku а к získanému roztoku se za míchání přidá 22 g terc.butylaminu (0,30 mol). Reakční směs se míchá celkem 15 Ir din při teplotě 50 CC, přičemž se asi po 12 hodinách začne vylučovat produkt. Potom se přidá 100 ml diethyletheru a vyloučená terc.butyliaimoniová sůl dimethylamid-{3-methyl-2-[ (5-methyl-3-/2-methylallyl/-4-Oixo-2-thiazolidinyliden)hydrazono] -4-oxo~5-thiazoliidiinyljesteru fosforečné kyseliny se odfiltruje a promyje se malým množství diethyletheru.
Teplota tání 184 °C (rozklad).
IC spektrum (technika KBr):
1730 (s), 1 005 (ss), 1 475 (m), 1 315 (m), 1 220 (s), 1060 (s), 1015 (m), 990 (m) cm-1 a další.
Příklad 3
50,8 g (0,10 mol) terc.butylamoniové soli dimethylamid-j3-methy.l-2-[ (5-methyl-3-/2-methylallyl/-4-oxo-2-thiazolidinyliden)hydrazono] -4-oixo-5-thiazoliidinyl}esteru fosforečné kyseliny se rozpustí ve 250 ml ledové kyseliny octové а к tomuto roztoku se za míchání během 15 minut přidá roztok 9,90 gramu (0,103 mol) methansulfonové kyseliny ve 20 ml ledové kyseliny octové, přičemž se začne vylučovat reakční produkt. Reakční směs se nechá míchat po· dobu 30 minut při teplotě místnosti, načež se dimethylamid-{3-methyl-2- [ (5-methy 1-3-/2 methylallyl/-4-oxo-2-thia.zolidinyliden) hydrazon'O]~4-oxo-5-thiazoilidinyl}ester fosforečné kyseliny odfiltruje, promyje se 50 ml ledové kyseliny octové a, 150 ml diethyletheru.
Příklad 4
4,4 g (0,01 mol) dimethylamid-[3-methyl-2- [ (5-methyl-3-/2-allyl/-4-oxo-2-thiazolidlnyllden)hydrazonoi]-4-oxiOi-5-thiazolidinyl)esteru fosforečné kyseliny se rozpustí v 50 mililitrech methanolu а к získanému roztoku se za míchání přidá roztok methoxidu sodného, který byl připnaiven z 0,23 g (0,01 mol) sodíku a 5 ml methanolu. Potom se к reakční směsi přidá diethylether, přičemž se vyloučí sodná sůl dimethylamid-{3-methyl-2- [ (5-methyl-3-/2-imethylallyl/-4-oxo>-2-thiazolídmyliden) hydrazoino] -4-oxoi-5-thiazolidinyljesteru fosforečné kyseliny. Reakční produkt se odfiltruje, proimyje se malým množstvím diethyletheru a potom se vysuší během 15 hodin ve vysokém vakuu při teplotě 50 °C.
IČ spektrum (technika KBr):
730 (s), 1615 (s), 1 430 (m), 1 385 (s),
325 (m), 1 240 (s), 1 075 (s), 1020 (m), 990 (m), 925 (m), 840 (m), 750 (m), 735 (m) cm-1.
Příklad 5
К suspenzi 4,5 ml (0,01 mol) dimethylamid-methylester-(3-imethyl-2-[ (5-methyl-3-/2 methylallyl/^-oixo^-thiazolidiinyliidenJhydrszonoJ-^-oxo-S-thíazolidmyljesteru fosforečné kyseliny v 25 ml 2-propanolu se přidá 2,2 g (0,02 mol) thiofenolu. Potom sie za míchání přikape 3,04 ml (0,03 mol) triethylaminu, přičemž reakční teplota vystoupí ma 30 °C. Potom se reakční směs zahřívá ma teplotu 40 °C až je roztok čirý, získaný roztok se nechá vychladnout na teplotu .místnosti a reakční směs se udržuje při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Potom se reakční směs ochladí na 5 °C a přikapou se 4 mililitry 2,5 N methanolicikého roztoku methoxidu sodného, přičemž se tvoří rosolovitá sraženina. Směs se zředí 25 ml etheru a reakční produkt se odfiltruje. Takto získaná sodná sůl dimethylamid-{3-methyl-2-[ (5-methyl-3-/2-methylallyl/-4-oxo-2-thiiazolidinyliden) hydrazonoi] -4-ox!0-5-thiazolidínyl|esteru fosforečné kyseliny se překrystaluje ze směsi methanolu a 2-propanolu.
Teplota tání 201 CC (rozklad).
IČ spektrum (technika KBr):
1730 (s), 1615 (s), 1 430 (m), 1 385 (s), 1 325 (m), 1 240 (s), 1 075 (s), 1020 (m), 990 (m), 925 (m), 840 (m), 750 (m), 735 (m) cm·1.
Příklad 6
К 6,6 g (0,02 mol) 5-hydroxy-3 methyl-2-([ 5-methyl-3- (2-methybaUyl) -4-oxo-2-thiazolidinyliden ] hydrazoino}-4-thiazolidinoÍnu ve 30 ml methylenchlorddu se pod atmosférou dusíku přidá za míchání 4,7 g (0,03 mol) 2-chl or-3-methy 1-1,3,2-oxazafosf olidin-2-oixidu [vyrobeného podle A. Takamizawa a další, Chem. Pharim. Bull, 25, 2 900 (1977)]. К této směsi se při teplotě 3 °C během 15 minut přikape roztok 3,35 ml (2,43 g, 0,024
m.ol) triethyl-aminu v 10 ml . methylenchloridu. Reakční směs se .nechá míchat 90 minut na ledové lázni a. jednu hodinu při teplotě místnosti. Potom se přidá 100 ml diethyletheru a· směs se protřepává v dělicí nálevce dvakrát vždy se 100 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a. potom se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Ve formě zbytku se získá 3-meth.yl-2-[3-methyl-2- [ (5-methyl-3-/2-imethylally l/-4-oxo-2-!ihiazolidinyliden)hydaaooíno]-4-oixo--5-thiazo'lidinoxyj-2-0''^oO^,l33,-ooaza^fc^<^f(^^^idinu, který se čistí překrystalováním· ze směsi methylenchloridu a isopropanolu. Teplota tání 158 až 160 °C.
IČ spektrum (methylenchlorid]:
1740, 1 615, 1 380, 1 045, 1005, 940, 845 cm-1.
Příklad 7
Analogickým způsobem jak-o je popsán v příkladu 6 se z 7,5 g (0,025 mol] 3-allyl-5-hydroxy-2- [ (3-meιthyl-4^oxO'-2-thiazoιildmyliden)hydfazoιno]-4-thiazoιlidinoιnu, 7,8 g (0,05 mol) 2-chlor-3-methyl-3,3,2-O!xa.zaf osfoilidin-2-oxidu a 4,53 ml (0,0325 mol] triettylaminu v 50 ml methylench-oιridu získá 2l{3-allyI-2- [ [ 3lmethyl-4l0xoι-2ч-hiazoιli0dnyliden.] hydraoono ]l4l0x0l5lthiazolidinoxy}-3-methyll3l0x0lУ,3,3-oxazafosfofldinu o teplotě · tání 184 až 185 °C.
IČ spektrum (0¾¾^
1740, 1 650, 1 380, 1040, 1 005, 940, 845 cm-1.
Příklad 8
Analogickým způsobem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se dají vyrobit následující sloučeniny .podle vynálezu:
di- (3-<Dhl·ore0^1^^y^l ] -αιmid-{3-lnethyl-3- [ (З-теthyll3l//3-methylally/^4iOxCl3-thiαzoli'dil nyliden]hydrazono]-4ox0l5-thifzol.l·dil nylleste-r fosforečné kyseliny a jeho soli, di- (2-c И l-o r e th yl ] αmιid-methylefter-[3-meIhy^- [ (5lmettyll3l/3lmettylallyl/-4-ox0l -3-ttiazoιlidmyИdeιn.] hydrazono] -4-oxol5-thiazolidinyl!efιter fosforečné kyseliny,
IC spektrum:
740, 1 615, 1 380, 1 040, 1 000 cm“1;
biSldime·thylαm0dl{3--·rnethyll3l[ (b-methyl-3-/3-methylallyl/-4-ooo-2-thiiazoiidinyll iden] hydrazono] -4lOxO'-5-thlаzolidínyl{ester fosforečné kyseliny,
IČ spektrum:
740, 1 610, 1 375, 1 045, 1 005 c nr1;
di- (2-011 lo reHy!] amid-dimethylamid-{3lmel thyl^-f (5lmeihyl-3-l2-methylfllyl/-4-·ox·lo2-lhl·azol·i·d0niyliden) hydrazono j -4-fxΏ-5-thif.zolidinylleste:г fosforečné kyseliny,
IČ spektrum:
740, 1 615, 1 380, 1 040, 1 005 cm-*;
3-{3-methyl-3-[ (5lmιethyl-3l/2-mettylfllyl/l4-oxΌ-í-lhtozofl·diilyilde.n] hydrazono] -4- . -oxo-5-ttl·fzolidinO'xy}-2-oxo!-l,3,3lfιχ.azal fosfolid-in,
IČ spektrum:
740, 1 615, 1 380, 1 040, 1 005, 940, 845 cm4;
3-{3-methyll3l [ (5lmethyll3l/3lmeihyl^allyl/l -4-oxo-2--hiazalddinyliden ] hydrazono ] -4-oxo^5-^,thiazolidd^r^oj^5^^-2-xxo-l^^-diazafosto'·!^^
IČ spektrum:
740, 1 615, 1 375, 1 040, 1 000 cm“1;
У,3ldimethyll3l(3-methyl-3- [ (5-ml^t^l^^yl-3l/3lmettylallyl/-4lΌX'O-2-lh1if zoHdinyllden ] hydrazono--4-oxo-5tthiOflolidmχιyy}-2-oxol l1,3,2-diazαfoffolidin,
IČ spektrum:
740, 1 615, 1 380, 1 040, 1 005 cm“1.
P ř í k 1 a d 9 '
Lakované tablety obsahující 300 mg sodné soli diInethylamid-ÍЗ-methyll3l[ (5-methyl-3-/3-methyfallyl/-4-xxo2>hiazolidinyll iden ] hydrazono ] l4l0oodl5^]t^lif^(^lí^ι^ιinyl}t^1^teгu fosforečné kyseliny se vyrobí následujícím způsobem:
Složení pro 10 000 tablet:
sodná sůl dimethylamdd-(3-,mettyll3l[ . (5-m€thyl-3-/2nnetУyfallyl/-4-xoil-2-thfazO'lil dinyliden ] hydrazono] ^-oxo-S-thiazolidinyl)este:ru fosforečné kyseliny 3 000,0 g kukuřičný škrob 630,0 g koloddní kyselina křemičitá 200,0 g hořečnatá sůl stearové kyseliny 20,0 g stearová kyselina 50,0 g natriumkarboxymlethy-ovaný škrob 250,0 gvoda podle potřeby
Směs sodné soli dimeithylamid-{3-:methy.I-2- 3 (5-methyl-3-/2--methylaIlyl/-4-oixo-2-thia7,оШ1пуМеп]1^с1га7О1тО']-0|О'ОО-54111а0О'~ lidiny.ljesteru fosforečné kyseliny, 50 g kukuřičného škrobu a kotoidní kyseliny křemičité se pomocí zmazovaitělého škrobu z 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody zpracuje na vlhkou hmotu. Tato hmota se protlačuje sítem o velikosti otvorů 3 mm; a produkt se suší ve fluidní sušárně při teplotě 45 °C po· dobu 30 minut. Suchý granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 1 mm, smísí se s předem prosátou směsí (síto o . velikosti otvorů 1 milimetru) 330· g kukuřičného škrobu, hořečnaté soli stearové kyseliny, stearové kyseliny a natriumkarbQoymethyloivaného škrobu a směs se slisuje do slabě vypouklých tablet.
Tyto výlisky se· v dražovacím kotli o· průměru 45 cm opatří povlakem roztoku 20 g šelaku a 40 g h.ydrooymethylcelulózy (nízké viskozity) ve 110 g · methainoilu a 1 350 g methylenchloridu, a to rovnoměrným· nastříkáváním po dobu 30 minut; dražé se přitom současně vysusuje vháněním, vzduchu o teplotě 60 °C.
Místo shora uvedené účinné látky je možno použít také stejného množství jiné účinné látky ze shora· uvedených příkladů, jako· například dimethylamid-methylester-p-methyl^d · (5-methyl-3-/2-meιthyl·ally/--4-oxo-2-thiazolidtnyliden)hydrazonQ!] -4-Qoo-5-thiazQl.idinyljesteru fosforečné kyseliny, teřC.butylamoniQvé soli · dimethy.lamid-{3-methyl-2- 3 (5-methyl-3-/2-methylally-/-4-oxo·-2-thiazolldiίnyllden - hydraziono] -4-ooo-5-thiazolidiιnyl}e,et|eru fosforečné · kyseliny nebo dtmethylamtd--3-meth.yl-2.- 3 (5-methy,l-3-/2-methylδllylM-Qoo-2-thia.zQlid0nyliden ] hydrazOQO--4-OiXО-5-thiazo-idinyl}esteru fosforečné kyseliny.
Přikladlo
Vždy 300 mg sodné soli dimethylamíd-[3-methyl-2- - (5-meth yl-3--2 -methy.l'a.llyl/-4-oxo-2-thiazoOldinyliden) hydrazono·] -4-Oko-S-thiazoildinylíesiteru fosforečné kyseli^ny se smísí s rýžovým škrobem a získaná směs· se plní do]· tvrdých želaitinových kapslí.
Místo shora uvedené účinné látky lze použít také stejné množství jiné účinné látky ze shora uvedených příkladů, například terc.butllamQniQvé soli dimethylamíd-{3-methyl-2- - (5-methyl-3-/2-methylallyl--4-oxo·---thiazolidinyliden)· hydrazono. ] -4-ooo-5-thiazolidinyl! esteru fosforečné kyseliny.
Příklad 11
Vždy 5 ml sterilního, 4% vodného· roztoku sodné soli dimethylamid--3-methyl-2-- (5-methyl-3-/2-mieihylaíllyl/-4-oxoi---thiazo!lidinyliden- hyd^^i^a^oiioi]-4-0X0'-5-thiazolidinylle steru fosforečné kyseliny, což odpovídá 200 miligramům účinné látky, se naplní do ampulí a tyto· ampule se uzavřou· a vyzkoušejí se.
Místo shora uvedené účinné látky je možno použít také stejného množství některé jiné účinné látky ze shora uvedených příkladů, například terc.butylamQniQvé soli diniethylamid({3-miethyl'-2- - (5-methyl-3-/2-methylallylll- 4-ιQxo-2-thiazz-ldinyllden - hydrazQno]-4-oxo-5--hiιazol·idioyljesteřu fosforečné kyseliny.
Claims (11)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů becného vzorce · I amidů minerálních kyselin o? ?* ι?3ος—fy fy-coO II p—NI X v němž jeden ze symbolů Rj a R2 znamená v poloze 2,3 nenasycenou alkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku a druhý z těchto symbolů znamená stejnou skupinu nebo znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,X znamená skupinu OR7 nebo NR8R9, přičemžR7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aR8 a R9 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, neboR6 společně s R7 nebo s R8 znamenají alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jakož i solí sloučenin obecného vzorce I, v němž R7 znamená atom vodíku, čistých isomerů sloučenin vzorce I a směsí těchto isomerů, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II ninu nebo na jinou sůl nebo/a postupem podle vynálezu získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R7 znamená atom vodíku, se popřípadě převede na svou sůl, nebo/a směs isomerů získaná postupem podle vynálezu se popřípadě rozdělí na jednotlivé isomery.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а V, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze symbolů Rt nebo R2 znamená v poloze 2,3 nenasycenou alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, a druhý z těchto symbolů znamená rovněž jednu z těchto skupin nebo znamená alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku,R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jednou nebo dvakrát halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,X znamená skupinu OR7 nebo NR8R9, přičemž v němž /?4 PoI I c—rS>R>C J = N-№CRb R2, R3 a R4 mají shora uvedené významy, působí sloučeninou obecného vzorce VXo-P-NI \X R6 (V), v němžR7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aRg a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, neboRg společně s R7 nebo s R8 znamenají alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a získané sloučeniny obecného vzorce I, v němž R7 znamená atom vodíku, se popřípadě převedou na své soli.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а V, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze symbolů Rj a R2 znamená ally1 ovou skupinu, 1-methylallylovou sk upin u, 2-meithyliallylovou skupinu nebo 2-proplnylovou skupinu, a diruhý z těchto symbolů znamená rovněž některou z těchto skupin nebo znamená methylovou skupinu,R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě aitiom vodíku nebo methylovou skupinu,R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem chloru monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,X znamená skupinu OR7 nebo NR8R9, přičemžXo znamená hydroxyskupinu, esterifiikov ano u ha log e novo d í;k ovou к у s e 1 i n ou, aX, R5 a R6 mají shora uvedené významy, v inertním rozpouštědle při teplotě mezi-10 °C a +100 °C, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, nebo/a postupem podle vynálezu získaná sůl se popřípadě převede na volnou slouče241548R7 znamená .atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 .atomy uhlíku, aRtS a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, neboRg společně s R7 nebo s R8 znamenají alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a získané sloučeniny obecného vzorce I, v němž R; znamená vodík, se popřípadě převedou na své soli.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ja.kio výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а V za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze symbolů Rt a R2 znamená allylovou skupinu nebo 2-methyla.llylovou skupinu a druhý z těchto symbolů znamená methylovou skupinu,R3 znamená atom vodíku .nebo methylovou skupinu,R4 znamená atom vodíku,R5 a Rfi znamenají nezávisle na sobě atom vcdíku, methylovou skupinu nebo 2-chtorethylovou skupinu.,X znamená skupinu OR7 nebo skupinu NR8Ry, přičemžR7, R8 a R9 znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, neboRs společně s R7 znamenají ethylenovou skupinu, která spolu se skupinou atomů O·—P—-N tvoří pětičlenný kruh, neboR6 společně s R8 znamenají ethylenovou skupinu, která spolu se skupinou atomů N—P—N tvoří pětičlenný kruh, a získané sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rznamená atom vodíku, se popřípadě převedou na své soli.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а V za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze symbolů Ri a R2 znamená allylovou skupinu nebo 2-methyla.llylovou skupinu, a druhý z těchto symbolů znamená methylovou skupinu,R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R4 znamená atom vodíku,R5 a RG znamenají methylovou skupinu,X znamená skupinu OR7, ve kteréR7 znamená aitom vodíku nebo methylovou skupinu, neboRfi společně s R7 znamenají ethylenovou skupinu, která spolu se skupinou atomů —O—P—N— tvoří pětičlenný kruh, a získané sloučeniny obecného vzorce I, v němž R7 znamená atom vodíku, se popřípadě převedou na své soli.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se izolují farmaceuticky použitelné soli sloučenin obecného vzorce I.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se izolují čisté optické antipody sloučenin obecného vzorce I.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II aV za vzniku dimethylamid-methylester-{3-methyl-2-[ (5-methyl-3-/2-methylallyl/-4-oxo-2-thiazolidinyliden) hydrazono ] -4-oxo-5-thiaizoIidinyresteru fosforečné kyseliny.
- 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím., že se jako· výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II а. V za vzniku dimethylamid-'3-methyl-2-[ (5-methyl-3-/2-methylallyl/-4-oxo-2-thiazolidinyliden) hydrazono]-4-oxo-5-thiazolidin.yVesteru fosforečné kyseliny, který se popřípadě převede na svou farmaceuticky použitelnou sůl.
- 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného- vzorce II а V za. vzniku 3-те1Ьу1-2-(3-те1Ьу1-2-[ (5-methyl-3-/2-mie.thylaHyl/-4-oxoi-2-:thiazolidinyliden ] hydrazonoi] -4-'Oxo-2-ithiazolidinoxyJ-2-oxo-l,3,2i:oxazafošfolidinu.
- 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II aV za vzniku 2-j3-allyl-2-[ (3-methyl-4-oxio-2-thlazolidinylidein:) hydrazoino] -4-ОХО-5-thiazolidi,noxy|-3-methyl-2-oxo-l,3,2-oxa'zafosfolidinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH394683 | 1983-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS548684A2 CS548684A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241548B2 true CS241548B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=4266884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS845486A CS241548B2 (en) | 1983-07-19 | 1984-07-16 | Method of mineral acids' amides' substituted thiazolidinylesthers production |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4582841A (cs) |
| EP (1) | EP0132231A3 (cs) |
| JP (1) | JPS6041688A (cs) |
| KR (1) | KR850001225A (cs) |
| AU (1) | AU3082284A (cs) |
| CA (1) | CA1238327A (cs) |
| CS (1) | CS241548B2 (cs) |
| DD (1) | DD219774A5 (cs) |
| DK (1) | DK351284A (cs) |
| ES (1) | ES8507566A1 (cs) |
| FI (1) | FI842854A (cs) |
| GR (1) | GR79956B (cs) |
| HU (1) | HU191429B (cs) |
| IL (1) | IL72434A (cs) |
| NO (1) | NO158744C (cs) |
| NZ (1) | NZ208930A (cs) |
| PL (1) | PL248811A1 (cs) |
| PT (1) | PT78919B (cs) |
| RO (1) | RO89010A (cs) |
| ZA (1) | ZA845539B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177091A (en) * | 1990-12-06 | 1993-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Use of carbazones as novel active ingredients in medicaments |
| AU658175B2 (en) * | 1991-04-12 | 1995-04-06 | Novartis Ag | Use of 2-iminothiazolidin-4-one derivatives as novel pharmaceutical active ingredients |
| US7477932B2 (en) | 2003-05-28 | 2009-01-13 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Cardiac waveform template creation, maintenance and use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR204619A1 (es) * | 1973-02-13 | 1976-02-20 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la elaboracion de un nuevo derivado de 2,2-azina-2,4-tiazolidindiona |
| DE3269209D1 (en) * | 1982-01-22 | 1986-03-27 | Ciba Geigy Ag | Substituted thiazolidinylic esters of mineral acids |
-
1984
- 1984-07-12 US US06/630,136 patent/US4582841A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-13 EP EP84810347A patent/EP0132231A3/de not_active Withdrawn
- 1984-07-16 FI FI842854A patent/FI842854A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-16 CS CS845486A patent/CS241548B2/cs unknown
- 1984-07-16 PT PT78919A patent/PT78919B/pt unknown
- 1984-07-17 CA CA000459023A patent/CA1238327A/en not_active Expired
- 1984-07-17 ES ES534388A patent/ES8507566A1/es not_active Expired
- 1984-07-17 DD DD84265345A patent/DD219774A5/de unknown
- 1984-07-17 RO RO84115266A patent/RO89010A/ro unknown
- 1984-07-17 GR GR75333A patent/GR79956B/el unknown
- 1984-07-18 NO NO842937A patent/NO158744C/no unknown
- 1984-07-18 PL PL24881184A patent/PL248811A1/xx unknown
- 1984-07-18 AU AU30822/84A patent/AU3082284A/en not_active Abandoned
- 1984-07-18 KR KR1019840004210A patent/KR850001225A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-07-18 IL IL72434A patent/IL72434A/xx unknown
- 1984-07-18 NZ NZ208930A patent/NZ208930A/en unknown
- 1984-07-18 HU HU842798A patent/HU191429B/hu unknown
- 1984-07-18 ZA ZA845539A patent/ZA845539B/xx unknown
- 1984-07-18 DK DK351284A patent/DK351284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-18 JP JP59147728A patent/JPS6041688A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT34988A (en) | 1985-05-28 |
| FI842854A0 (fi) | 1984-07-16 |
| DK351284A (da) | 1985-01-20 |
| IL72434A0 (en) | 1984-11-30 |
| PL248811A1 (en) | 1985-12-03 |
| NO158744C (no) | 1988-10-26 |
| NO158744B (no) | 1988-07-18 |
| NZ208930A (en) | 1987-04-30 |
| DK351284D0 (da) | 1984-07-18 |
| AU3082284A (en) | 1985-01-24 |
| PT78919A (en) | 1984-08-01 |
| ZA845539B (en) | 1985-02-27 |
| JPS6041688A (ja) | 1985-03-05 |
| EP0132231A2 (de) | 1985-01-23 |
| ES534388A0 (es) | 1985-09-01 |
| PT78919B (en) | 1986-10-23 |
| NO842937L (no) | 1985-01-21 |
| CA1238327A (en) | 1988-06-21 |
| GR79956B (cs) | 1984-10-31 |
| DD219774A5 (de) | 1985-03-13 |
| CS548684A2 (en) | 1985-07-16 |
| HU191429B (en) | 1987-02-27 |
| EP0132231A3 (de) | 1985-05-22 |
| IL72434A (en) | 1988-10-31 |
| FI842854A (fi) | 1985-01-20 |
| US4582841A (en) | 1986-04-15 |
| ES8507566A1 (es) | 1985-09-01 |
| RO89010A (ro) | 1986-03-30 |
| KR850001225A (ko) | 1985-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3867396A (en) | Triazolyl phosphorus compounds | |
| EP0091795A1 (en) | Olefinic benzimidazoles | |
| AU633351B2 (en) | The use of phospholipid derivatives as antiviral pharmaceuticals and new phospholipids | |
| KR900007319B1 (ko) | 디티오 화합물의 제조방법 | |
| NO125931B (cs) | ||
| CS241548B2 (en) | Method of mineral acids' amides' substituted thiazolidinylesthers production | |
| KR880001716B1 (ko) | 무기산의 치환된 티아졸리디닐 에스테르의 제조방법 | |
| EP0028936B1 (en) | 4-carbamoylimidazol-5-ol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR840000590B1 (ko) | 티아졸로[2,3-b] 벤조(및 아조벤조) 티아졸유도체의 제조방법 | |
| FI86637B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2a/ pyrimidinderivat. | |
| KR850000555B1 (ko) | 벤즈아졸 유도체의 제조방법 | |
| FI83782C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat. | |
| GB1168290A (en) | Novel Heterocyclic Compounds | |
| CS197255B2 (en) | Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones | |
| KR840001669B1 (ko) | 옥타데센산 아미드의 제법 | |
| US3542802A (en) | 3-(n - benzylthiocarbamoylthiomethyl)-6,7-dihydro - 5h - imidazo(2,1-b)thiazolium chloride and congeners | |
| US3758491A (en) | Novel anti infective agents and means of producing the same | |
| SE458203B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av 4-karbamoyloxiazafosforiner samt farmaceutiska beredningar foer behandling av maligna tumoerer och liknande maligna sjukdomar | |
| EP0118090B1 (en) | New 3-alkylthio-2-o-carbamoyl-propane-1.2-diol-1-o-phosphocholines, and processes for their preparation | |
| US3671631A (en) | Method for control of helminths in warm-blooded animals using phosphinyldithiocarbamates. | |
| US3331844A (en) | Basic 5-dibenzo[a, d]cycloheptenyl sulfones and salts thereof | |
| CS241531B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných thiazolidinylesterů minerálních kyselin | |
| CZ278692B6 (en) | Process for preparing condensed pyrimidine derivatives | |
| NL8200339A (nl) | Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anthelmintisch werkzame farmaceutische preparaten en fungicide preparaten en werkwijze ter bereiding van anthelmintisch en als fungicide werkzame 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazoolderivaten. |