NO150958B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cycliske hexapeptid-somatostatinanaloger - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cycliske hexapeptid-somatostatinanaloger Download PDFInfo
- Publication number
- NO150958B NO150958B NO803245A NO803245A NO150958B NO 150958 B NO150958 B NO 150958B NO 803245 A NO803245 A NO 803245A NO 803245 A NO803245 A NO 803245A NO 150958 B NO150958 B NO 150958B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- resin
- amino
- benzyl
- substituent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 34
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 34
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 14
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 14
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710115643 Cathelicidin-1 Proteins 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000868151 Rattus norvegicus Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002260 hypophysiotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003746 solid phase reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Somatostatin er et tetradecapeptid som omfatter et cyclisk dodecapeptid med strukturen:
og har egenskapene å inhibere frigjørelsen av veksthormon, å inhibere frigjørelsen av insulin og glucagon og å redusere gastriske sekresjoner. Somatostatin selv har en kort virk-ningsvarighet på grunn av at det inaktiveres, bl.a. av aminopeptidaser og carboxypeptidaser som er tilstede in vivo. Dette problem med den korte varighet av virkningen er delvis blitt løst tidligere ved fremstilling av derivater av somatostatin som har lav oppløselighet, og således oppnå en langsom frigjørelse ved subcutan injeksjon. Når de først er oppløst,
er imidlertid derivatene ikke mere stabile overfor inaktiver-ing av aminopeptidaser og carboxypeptidaser enn somatostatin selv.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogi fremgangsmåte for fremstilling av cycliske hexapeptider som er derivater av somatostatin i hvilke bl.a. syv av ringens aminosyrer er erstattet med en annen aminosyre, og begge de exocycliske aminosyrer er fjernet. Videre substitusjon og reaksjon av de gjenværende aminosyrer er også beskrevet. De cycliske hexapeptider inhiberer frigjørelsen av glucagon, veksthormoner og insulin, og inhiberer frigjørelsen av mavesyresekresjoner. Spesielt kan forbindelsene preferensielt inhibere frigjørelsen av veksthormoner uten å påvirke nivået av gastriske sekresjoner eller insulin og glucagon, og forbindelsene kan inhibere frigjørelsen av gastriske syresekresjoner. Forbindelsene har således en mere selektiv biologisk aktivitet enn somatostatin. Den cycliske hexapeptidstruktur av foreliggende forbindelser har også en lengre aktivitetsvarighet enn somatostatin. Som sådanne er de foreliggende cycliske hexapeptider nyttige for behandling av acromegali, diabetes, diabetisk retinopati og peptisk ulcus.
Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive cycliske hexapeptidforbindelser med formelen:
hvor
Y er (CH-) hvor m er 0, 1 eller 2 eller svovel idet svovelet
z m
kan være i en hvilken som helst stilling langs kjeden;
R^ og R_ er uavhengig av hverandre laverealkyl, benzyl, substituert benzyl hvor substituenten kan være én eller to av gruppene laverealkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro eller laverealkoxy; og laverealkyl substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring;
R^ er 3-indolylmethyl eller substituert 3-indolylmethyl hvor substituenten kan være laverealkyl, laverealkoxy eller halogen;
R^ er laverealkyl, hydroxylaverealkyl, benzyl, carboxylaverealkyl, aminolaverealkyl eller substituert benzyl hvor substituenten kan være laverealkyl, laverealkoxy, hydroxy, halogen, amino eller nitro; og
R,, er laverealkyl, benzyl eller substituert benzyl hvor substituenten er laverealkyl, laverealkoxy, hydroxy, halogen, amino eller nitro;
Rg er methyl, eller
Rc og R, danner sammen en -CH_-X-CH_-kjede hvor X er (CH-)
do z z zn hvor n er 0, 1 eller 2, eller svovel.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, anskueliggjøres best ved følgende strukturformler:
hvori symbolene har de ovenfor angitte betydninger.
Uttrykket "laverealkyl" er her anvendt for å betegne
de alkylgrupper, enten rettkjedede eller forgrenede, som har 1-5 carbonatomer. Eksempler på slike alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, pentyl og lignende .
Uttrykket "laverealkoxy" er her brukt for å omfatte de alkoxygrupper som har 1-5 carbonatomer, enten i rett eller forgrenet kjede. Eksempler på slike alkoxygrupper er methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentoxy og lignende.
Uttrykket "halogen" er anvendt for å omfatte fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "5- eller 6-leddet heterocyclisk ring" er anvendt for å betegne de 5- og 6-leddede heterocycliske grupper med 1 eller 2 heteroatomer valgt fra oxygen, nitrogen og svovel. Eksempler på slike heterocycliske forbindelser er imidazol, furan, thiazol, pyrazol, pyridin og lignende.
I fremgangsmåteforbindelsene er der flere asymmetriske sentra som vil føre til forekomsten av optiske isomerer for slike forbindelser. I fremgangsmåteforbindelsene som har slike asymmetriske sentra, omfatter oppfinnelsen både D- og L-konfigurasjonene.
Det vil innsees av fagfolk at når R, og er benzyl,
R^ er indolylmethyl, Y er methylen og R^ er 1-hydroxyethy1,
er 7, 8, 9, 10 og 11 aminosyrene av somatostatin (-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-) representert, og den annen aminosyre representert ved N-methylalanin hvor R,, er methyl, i formel I, og ved prolin når X er methylen i formel II, har tatt plassen til resten av somatostatin-aminosyrene. Under anvendelse av ovenstående definisjoner av substituentgruppene dannes således den følgende representative, cycliske hexapeptid-
analog av somatostatin i formel I:
De foretrukne utførelsesformer av de cycliske hexapeptider som fremstilles ifølge oppfinnelsen, fremgår av den foregående strukturformel I hvor Y er (CI^) » og n er 1;
R^ og R^ er som ovenfor angitt;
R^ er 3-indolylmethyl eller substituert indolylmethyl hvor substituenten er methoxy eller fluor;
R^ er methyl, ethyl, hydroxymethyl eller hydroxyethyl; og
Rj. er methyl.
Videre utførelsesformer fåes når Y er methylen;
R^ og R2 er som ovenfor angitt;
R3 er 3-indolylmethyl;
R^ er hydroxyethyl; og
Rj. er methyl.
De foretrukne R^- og R2~grupper er laverealkyl, benzyl eller substituert benzyl hvor substituenten er laverealkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro og alkoxy.
. Innbefattet i disse foretrukne forbindelser er:
Under anvendelse av ovenstående definisjoner av substituentgruppene dannes den følgende representative cycliske hexapeptidanalog av somatostatin med formel II:
De foretrukne utførelsesformer av de cycliske hexapeptider ifølge oppfinnelsen dekkes av foregående strukturformel II hvor X og Y er (CH-,) riog n er 1;
R^ og R2 er som ovenfor angitt;
R^ er 3-indolylmethyl eller substituert indolylmethyl hvor substituenten er methoxy eller fluor; og
R^ er methyl, ethyl, hydroxymethyl eller hydroxyethyl.
Andre foretrukne utførelsesformer er de hvor X og Y er methylen;
R^ og R2 er som ovenfor angitt;
R^ er 3-indolylmethyl; og
R^ er hydroxyethyl.
R^ og R2 er som ovenfor angitt.
De foretrukne R^- og R2~grupper er lavere alkyl, benzyl eller substituert benzyl hvor substituenten er laverealkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro eller alkoxy.
Innbefattet i disse foretrukne forbindelser er:
I foreliggende beskrivelse og krav er flere forkortede betegnelser anvendt for aminosyrekomponentene, særlig foretrukne beskyttende grupper, reagenser og oppløsningsmidler. Betydningen av slike forkortede betegnelser er gitt i tabell I.
I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles de nye cycliske hexapeptid-somatostatinanaloger ved ringslut-ning av tilsvarende lineære peptider. De lineære peptider fremstilles ved anvendelse av fastfase-rekkefølge-syntese-metoden.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) et tilsvarende blokkert, lineært peptid bundet til en fastfaseharpiks fremstilles; b) den N-terminale amingruppe deblokkeres selektivt; c) det lineære peptid fjernes fra harpiksen; d) det lineære peptid behandles med et cycliserings-middel for å danne amidbindingen av det ønskede cycliske
hexapeptid;
e) de sidekjedebeskyttende grupper fjernes.
Når det lineære peptid fremstilles på harpiksen, er
det i alminnelighet ikke kritisk hvilken aminosyre som velges til å være i C-endestillingen forutsatt bare at rekkefølgen av aminosyrer i det lineære peptid svarer til den i den ønskede somatostatinanalog. Når et lineært peptid er blitt cyclisert, kan man ikke lenger bestemme hvilken aminosyre var i C-enden av det lineære peptid.
Skjønt i alminnelighet valget av den første aminosyre for å begynne kjeden ikke er kritisk når det lineære peptid
cycliseres, kan der være andre faktorer som gjør at en utgangs-aminosyre foretrekkes fremfor en annen. Eksempelvis kan D-Trp reagere med t-butylcarboniumioner som dannes når BOC-grupper fjernes. Valget av reaksjonsrekkefølgen som anbringer D-Trp ved N-sluttenden av det lineære peptid, vil således bevirke at D-Trp tilsettes sist, og således vil det være minst utsatt for t-butylcarboniumioner. Denne type av valg er kanskje ikke alltid mulig, som når der er to indol-holdige grupper i peptidet. Slike reaksjonssensibiliteter bør imidlertid taes i betraktning ved planlegging av en peptid-reaksjonsrekkefølge.
Syntesen av de lineære peptider ved fastfasemetoden utføres på en trinnvis måte på klormethylert harpiks. Harpiksen består av fine perler (20-70yUm i diameter) av en syn-tetisk harpiks fremstilt ved copolymerisering av styren med 1- 2% divinylbenzen. Benzenringene i harpiksen er klormethylert i en Friedel-Crafts-reaksjon med klormethyl-methylether og tinn(IV)-klorid. Friedel-Crafts-reaksjonen fortsettes inntil harpiksen inneholder 0,5 til 5 mmol klor pr. g harpiks.
Aminosyren valgt til å være den C-terminale aminosyre
av det lineære peptid, overføres til sitt aminobeskyttede derivat. Carboxylgruppen av den valgte C-terminale aminosyre bindes covalent til den uoppløselige polymere harpiksbærer,
f.eks. som carboxylesteren av det harpiksbundne benzylklorid som er tilstede i klormethyl-substituert polystyren-divinylbenzenharpiks. Efter at den aminobeskyttende gruppe er fjernet, tilsettes det aminobeskyttede derivat av den neste aminosyre i rekken sammen med et koblingsmiddel, som dicyclohexylcarbodiimid. Aminosyrereaktanten kan være i form av en carboxylaktivert aminosyre som ONp-esteren, et aminosyreazid eller lignende. Avbeskyttelsen og tilsetningen av de påfølgende aminosyrer utføres inntil det ønskede lineære peptid er dannet.
Valget av beskyttende grupper er, delvis, diktert av spesielle koblingsbetingelser, delvis av aminosyre- og peptid-komponentene involvert i reaksjonen.
Amino-beskyttende grupper som vanligvis anvendes, innbefatter dem som er vel kjent i faget, f.eks. urethan-beskyttende substituenter som benzyloxycarbonyl (carbo-benzoxy), p-methoxycarbobenzoxy, p-nitrocarbobenz<p>xy, t-butyloxycarbonyl og lignende. Det foretrekkes å anvende t-butyloxycarbonyl (BOC) for å beskytte a-aminogruppen i aminosyrene som undergår reaksjon ved carboxylenden av aminosyren. Den BOC-beskyttende gruppe fjernes lett efter en slik kob-lingsreaksjon og før det påfølgende trinn ved den relativt milde virkning av syrer (dvs. trifluoreddiksyre, eller hydrogenklorid i ethylacetat).
OH-gruppen av THr og Ser kan beskyttes med Bzl-gruppen, og £-aminogruppen av Lys kan beskyttes med INOC-gruppen eller 2- klorbenzyloxycarbonyl-gruppen (2-C1-CBZ). I tilfelle av Lys foretrekkes det å beskytte £-aminogruppen med 2-C1-CBZ-gruppen da denne gruppe fjernes samtidig med Bzl-gruppene ved behandling med HF efter at det lineære peptid er ring-sluttet. INOC-gruppen fjernes ikke av HF og krever en til-leggsbehandling med Zn. Ingen av gruppene påvirkes av TFA, som anvendes for å fjerne BOC-beskyttende grupper. Efter at det lineære peptid er cyclisert, fjernes de beskyttende grupper, som 2-C1-CBZ og Bzl, ved behandling med HF.
Efter at det lineære peptid er dannet på fastfase-harpiksen, kan det fjernes fra harpiksen ved en rekke for-skjellige metoder som er vel kjent. Eksempelvis kan peptidet spaltes fra harpiksen med hydrazin og således direkte danne peptid-hydrazidet som derefter kan cycliseres via azidet til det ønskede cycliske peptid. Hydrazidet overføres til det tilsvarende azid ved omsetning med et reagens som danner salpetersyrling in situ.. Passende reagenser til dette formål innbefatter et lavere alkylnitrit (f.eks. t-butylnitrit, isoamylnitrit) eller et alkalimetall-nitritsalt (f.eks. natriumnitrit, kaliumnitrit) i nærvær av en sterk syre som saltsyre, fosforsyre, etc. Denne reaksjon utføres i nærvær av enten vann og/eller et ikke-vandig oppløsningsmiddel som dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, kloroform, methylenklorid, etc, ved en temperatur mellom ca. -40°C og +20°C. Alternativt kan peptidet fjernes fra harpiksen ved behandling med en lavere alkohol som methanol i nærvær av en organisk base som triethylamin, hvilket fører til dannelsen av den tilsvarende lavere alkoholester av det lineære peptid. Den dannede ester kan overføres til hydrazidet som så kan cycliseres, via azidet, til det ønskede cycliske peptid.
Den foretrukne fremgangsmåte for spaltning av peptidet fra harpiksen ved foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av hydrazin.
Som vist i tabell II, består en foretrukken totalfrem-gangsmåte for fremstilling av de ønskede cycliske peptider
av den trinnvise syntese av det lineære peptid på en fastfaseharpiks. Mere spesifikt ved fremgangs-måten for fremstilling av:
er carboxylenden av det N-blokkerte aminosyre-fenylalanin
bundet covalent til en uoppløselig polymer harpiksbærer som carboxylsyreesteren av det harpiksbundne benzylklorid. Aminogruppen av Phe er beskyttet med BOC-gruppen. Efter at bindingen av Phe er avsluttet på harpiksen, fjernes den beskyttende gruppe BOC ved behandling med TFA i CH^C^. De efterfølgende aminosyrer påbindes i form av BOC-aminosyre, under anvendelse av DCCI som kondenseringsmiddelieller en aktiv ester som ONp. Efter at det ønskede lineære peptid er dannet, deblokkeres den N-terminale aminogruppe selektivt, og peptidet fjernes fra harpiksen ved behandling med hydrazin. Det resulterende lineære peptid-hydrazid med den N-terminale aminogruppe deblokkert, og med aminosyrerekkefølgen:
behandles med isoamylnitrit ved sur pH for å danne det tilsvarende azid. Azidoppløsningen fortynnes med oppløsnings-middel og nøytraliseres med en organisk syre. Det lineære peptid cycliseres under dannelse av:
i
Under cycliseringen kontrolleres pH og holdes på nøytral ved tilsetning av organisk base. pH i det organiske oppløs-ningsmiddel bestemmes ved påføring av en prøve av oppløs-ningen på fuktet smalområdét pH-papir.
Efter at det lineære peptid er cyclisert, fjernes de beskyttende grupper, 2-C1-CBZ og OBzl, ved behandling med HF i nærvær av anisol. Det erholdte rå cycliske peptid renses kromatografisk, fortrinnsvis ved kolonnekromatografi på silicagel. Oppløsningsmidlet er stort sett et organisk oppløsningsmiddel eller blandinger derav, som er valgt ved å analysere prøver av materialet under anvendelse av tynnskiktskromatografi.
TABELL II
Reaksjonsskjemaet for fremstilling av to av de cycliske hexapeptider illustreres i den følgende rekke av reaksjoner:
Reaksjonsskjerna for fremstilling:
De følgende eksempler er gitt for å illustrere metodene anvendt for utførelse av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Fremstilling av D- Trp- ( E.- 2- C1- CBZ) Lys-( OBzl) Thr- Phe- Pro-Phe-OCH20-harpiks
862,0 g (2,37 mol) klormethylharpiks (2% tverrbundet "Merrifield resin"), med 2,75 mekv. klor/g, og 607,0 g (2,37 mol, 1 ekvivalent) BOC-Phe ble tilsatt til 4320 ml peroxydfri tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i et olje-bad ved 80°C badtemperatur i 45 minutter. 310,0 ml triethylamin ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 80°C badtemperatur i 70 timer, avkjølt til 25°C og overført til en omrørt fastfase-reaksjonskolonne med 2000 ml tetrahydrofuran. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet ble harpiksen vasket under anvendelse av en omrørt kolonne med:
3 x 2000 ml tetrahydrofuran
4 x 5170 ml ethanol
1 x 5170 ml eddiksyre
3 x 5170 ml vann
3 x 5170 ml methanol
3 x 5170 ml kloroform BOC-Phe-0-CH20-harpiksen ble tørret i vakuum ved 25°C i 16 timer, hvorved man fikk 1203 g BOC-Phe-0-CH20-harpiks inneholdende 1,2 mmol fenylalanin pr. g harpiks. 213 g (2,0 mmol) BOC-Phe-0-CH20-harpiks ble ført gjennom metoden i tabell III og IV under anvendelse av 2 deblokkeringer (2 minutter og 25 minutter) med 25%-ig TFA i methylenklorid og 2,5 ekvivalenter av BOC-aminosyre i den nødvendige rekke-følge inntil den ønskede BOC-hexapeptid-O-Cr^Ø-harpiks var erholdt.
DCCI ble anvendt som det eneste koblingsmiddel i hvert trinn.
Koblingen av hver aminosyre forløp glatt. Beste ut-bytter ble erholdt når koblingen ble gjentatt i hvert trinn. Når koblingen ble gjentatt, ble de første to kloroformvasker deblokkeringstrinnet og de påfølgende tre kloroformvasker eller sløyfet og erstattet med en enkelt kloroformvask.
Koblingsreaksjonene ble utført i methylenklorid, friskt avgasset DMF eller i en blanding av disse to oppløs-ningsmidler. Den N-terminale aminogruppe var blokkert med en BOC-gruppe i hvert tilfelle; hydroxygruppen av Thr var blokkert med Bzl og E-aminogruppen av Lys med 2-C1-CBZ.
Når den ønskede BOC-hexapeptid-0-CH20-harpiks var erholdt, ble den N-terminale BOC-gruppe fjernet ved den terminale deblokkeringsmetode angitt i tabell V.
Efter at prosessene i tabell III, IV og V var avsluttet, ble den blokkerte hexapeptid-OCH20-harpiks tørret over natten og veiet 3,7 g.
Eksempel 2
Fremstilling av D- Trp-( 8- 2- C1- CBZ) Lys-( OBzl) Thr- Phe- N- Me-Ala-Phe-NHNH2
Harpiksen fra eksempel 1 ble forenet med 30 ml av en 2:1 blanding av dimethylacetamid og hydrazin og omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Den uoppløselige harpiks ble fjernet ved filtrering, og oppløsningen ble inndampet for å fjerne dimethylacetamidet. Residuet ble anbrakt under høy-vakuum over natten for å fjerne alle flyktige stoffer. Et skum ble erholdt fra å oppløse residuet i methanol, og ble filtrert og inndampet til tørrhet, og veiet 2,19 g.
Eksempel 3
Fremstilling av D- Trp-( £- 2- Cl- CBZ) Lys-( OBzl) Thr- Phe- N- Me-Ala-Phe-N3
Skummet fra eksempel 2 ble forenet med 15 ml avgasset dimethylformamid under et nitrogenteppe og avkjølt til -10°C, og 5 ekvivalenter 4,52 M hydrogenklorid i 2,2 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt til -25°C, og 5 ml av en 1:19 blanding av isoamylnitrit i dimethylformamid ble tilsatt i porsjoner inntil en positiv stivelse/KI-test ble erholdt. Avslutningen av reaksjonen ble fulgt ved tynnskiktskromatografi og forsvinningen av hydrazid-utgangsmaterialet.
Eksempel 4
Fremstilling av cyclo-( D- Trp-(&- 2- C1- CBZ) Lys-( 0- BZ1) Thr- Phe-N- Me- Ala- Phe)
Azidforbindelsen fra eksempel 3 tilsettes til 600 ml avgasset dimethylformamid, foravkjøles til -25°C, pH inn-stilles på 8 med triethylamin, og reaksjonsblandingen anbringes i en fryser over natten. pH gjeninnstilles på 8 om nødvendig efter ca. 14, og blandingen lagres i 16 timer ved
-20°C og i 16 timer ved 5°C. Tynnskiktskromatografi indikerer
at reaksjonen er fullstendig. Blandingen inndampes til tørr-het, oppløses i 150 ml av en 3:1 dimethylformamid/vann-blanding og behandles med et blandet lag av anion-kation-bytteharpiks i 1 time. Blandingen filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum til en olje, og residuet tritureres med methanol, hvilket gir 1,91 g hvitt, fast stoff.
Eksempel 5
Fremstilling av cyclo-( D- Trp- Lys- Thr- Phe- N- Me- Ala- Phe)
1,91 g (1,8 mmol) av det beskyttede cycliske hexapeptid fra- eksempel 4 forenes i et teflonforet kammer med 2 ml anisol. Kammeret evakueres så og fylles med flytende hydro-genfluorid ved temperaturen av tørris/acetonbadet. Temperaturen heves til 0°C, og omrøringen fortsettes i 1 time. Hydrogenfluoridet tillates å fordampe, og residuet settes under vakuum inntil en oppslemning er dannet. Oppslemningen tritureres med ethylacetat og filtreres, hvilket gir 1,29 g av et fint pulver. Pulveret anbringes på 300 g silicagel og elueres med en 10:5:1:3 blanding av EPAW, under eluering med 9 ml fraksjoner. Fraksjonene 55-66 forenes og inndampes. Produktet helles fra en blanding av kloroform, ethylacetat og hexan, hvilket gir 679 mg.
Eksempel 6
Fremstilling av D- Trp-(€- 2- Cl- CBZ) Lys-( OBzl) Thr- Phe- Pro-Phe-NHNH2
Harpiksen fra eksempel 1 forenes med 30 ml av en
2:1 blanding av dimethylacetamid og hydrazin og omrøres ved værelsetemperatur i 1 time. Den uoppløselige harpiks fjernes ved filtrering, og oppløsningen inndampes for å fjerne dimethylacetamid. Residuet anbringes under høyvakuum over natten for å fjerne alle flyktige stoffer. Et skum fåes fra oppløsning av residuet i methanol, filtrering og inndampning til tørrhet, som veier 1,84 g.
Eksempel 7
Fremstilling av D-Trp-( -2-C1-CBZ)Lys-(OBzl)Thr-Phe-Pro-Phe-N3
Skummet fra eksempel 2 forenes med 15 ml avgasset dimethylformamid under et teppe av nitrogen og avkjøles til -10°C, og 5 ekvivalenter 5,8 M hydrogenklorid i 1,7 ml tetrahydrofuran tilsettes. Oppløsningen avkjøles til -25°C, og 5 ml av en 1:19 blanding av isoamylnitrit i dimethylformamid tilsettes. Avslutningen av reaksjonen følges ved tynnskiktskromatografi og forsvinningen av hydrazid-utgangsmaterialet.
Eksempel 8
Fremstilling av cyclo-( D- Trp-( - 2- Cl- CBZ) Lys-( O- Bzl) Thr- Phe-Pro- Phe)
Azidforbindelsen fra eksempel 3 tilsettes til 600 ml avgasset dimethylformamid, foravkjøles til -25°C, pH inn-stilles på 8, og reaksjonsblandingen anbringes i en fryser over natten. pH gjeninnstilles på 8 om nødvendig efter ca.
14 timer, og blandingen lagres i 16 timer ved -20°C og i
16 timer ved 5°C. Tynnskiktskromatografi viser at reaksjonen er fullstendig. Blandingen inndampes til tørrhet, oppløses i 150 ml av en 3:1 dimethylformamid/vannblanding og behandles med et blandet lag av anion-kation-bytteharpiks i 2 timer. Blandingen filtreres og inndampet til tørrhet i vakuum, og residuet oppløst i methanol, filtreres og inndampes til tørr-het, hvilket gir et skum.
Eksempel 9
Fremstilling av cyclo-( D- Trp- Lys- Thr- Phe- Pro- Phe)
2,13 g (2 mmol) av det beskyttede cycliske hexapeptid fra eksempel 4 forenes i et teflon-foret kammer med 2 ml anisol. Kammeret evakueres så og fylles med flytende hydrogen-fluorid ved temepraturen for tørris/acetonbadet. Temperaturen heves til 0°C, og omrøringen fortsettes i 1 time. Hydrogenfluoridet får lov til å fordampe, og residuet settes under vakuum inntil en oppslemning er dannet. Oppslemningen behandles med ethylacetat og filtreres, hvilket gir 1,19 g av et fint pulver. 300 mg av dette pulver anbringes på en lOOO^um silicagel-preparativt lag kromatografiplate og
elueres med en 70:30:5 blanding av kloroform, methanol og konsentrert vandig ammoniakk, hvilket gir 200 mg produkt.
Det gjenværende rå produkt anbringes på en silicagelkolonne og elueres med det samme oppløsningsmiddel. Nærværet av produktet i elueringsmidlet bestemmes ved tynnskiktskromato-grafisk analyse, og, efter frysetørring, får man ca. 510 mg produkt.
Ved å følge ovenstående fremgangsmåte, og ved å modi-fisere bare valget og ordenen av aminosyrer i fremgangs-måten i eksempel 1, fremstilles andre cycliske hexapeptider.
Foreliggende cycliske hexapeptidanaloger av somatostatin prøves og sammenlignes med virkningene av somatostatin i en in vitro prøve for å inhibere veksthormon. Prøven kan beskrives som følger: Rottehypofyser ble isolert i henhold til metodene til Vale og Grant "In vitro Pituitary Hormone Secretion Assay for Hypophysiotropic Substances" i Methods in Enzymology.
Vol. XXXVII, utgaver 0'Malley, B.W. og Hardman, J.G. (Aca-demic Press, Inc., New York) s. 5-93 (1975).
Efter 4 dager i kultur ble cellene vasket og inkubert
i 4 timer i Dulbecco-modifisert Eagle<1>s medium i nærvær eller fravær av graderte doser av hver analog eller somatostatin. Mediet ble så oppsamlet for efterfølgende veksthormonbestemm-else ved en dobbel-antilegeme-radioimmunobestemmelse for rotteveksthormon.
Forsøksresultatene for noen av fremgangsmåteforbindelsene er angitt nedenfor med resultatene for somatostatin angitt først og gitt den vilkårlige verdi av 1. Resultatene for foreliggende forbindelser er gitt som multipler eller fraksjoner av effekten av somatostatin. Tallene i parentes er pålitelighetsgrensene for det forutgående tall. Den første av de angitte fremgangsmåteforbindelser er forbindelsen fremstilt i eksempel 1-5. Forbindelsen er skrevet litt for-skjellig, men for å stemme med rekkefølgen av aminosyrer funnet i somatostatin.
Virkningene av foreliggende cycliske hexapeptidanaloger av somatostatin ble bestemt ved følgende metode.
Forbindelser ble prøvet på deres evne til å inhibere pentagastrin-bevirket gastrisk sekresjon i hunder med kronisk fistula. Beagle hunhunder med en kronisk gastrisk fistula ble gitt 2,5^ug/kg.time pentagastrin intravenøst fra -60 til 120 minutter, og gastriske utsondringer ble oppsamlet ved fistula-kanylen. Prøver ble analysert med 30 minutters mellomrom på volum (ml) og titrerbar syre (mekv/1) (titrering til pH 7 med 0,01N NaOH); total syreutsondring (mekv) ble beregnet som produksjonen av utsondringsvolum og syrekonsen-trasjon. Forsøksforbindelsene ble infusert med en konstant hastighet fra 0 til 60 minutter. Data er uttrykt som prosent forandring av totalsyreutsondring i forhold til et placebo-forsøk på de samme dyr.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive cycliske hexapeptidforbindelser med formelen:hvorY er (CH_) hvor m er 0, 1 eller 2 eller svovel idet svoveletz mkan være i en hvilken som helst stilling langs kjeden; R^ og R2 er uavhengig av hverandre laverealkyl, benzyl, substituert benzyl hvor substituenten kan være én eller to av gruppene laverealkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro eller laverealkoxy; og laverealkyl substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring; R^ er 3-indolylmethyl eller substituert 3-indolylmethyl hvor substituenten kan være laverealkyl, laverealkoxy eller halogen; R^ er laverealkyl, hydroxylaverealkyl, benzyl, carboxylaverealkyl, aminolaverealkyl eller substituert benzyl hvor substituenten kan være laverealkyl, laverealkoxy, hydroxy, halogen, amino eller nitro; ogR,, er laverealkyl, benzyl eller substituert benzyl hvor substituenten er laverealkyl, laverealkoxy, hydroxy, halogen, amino eller nitro;Rg er methyl, ellerRc og R, danner sammen en -CH_-X-CH0-kjede hvor X er (CH~) 5 6 22 2 n hvor n er 0, 1 eller 2, eller svovel;karakterisert ved at: a) et tilsvarende blokkert, lineært peptid bundet til en fastfaseharpiks fremstilles; b) den N-terminale amingruppe deblokkeres selektivt; c) det lineære peptid fjernes fra harpiksen; d) det lineære peptid behandles med et cycliserings-middel for å danne amidbindingen av det ønskede cycliske hexapeptid; e) de sidekjedebeskyttende grupper fjernes.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8982879A | 1979-10-31 | 1979-10-31 | |
US06/089,827 US4235886A (en) | 1979-10-31 | 1979-10-31 | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO803245L NO803245L (no) | 1981-05-04 |
NO150958B true NO150958B (no) | 1984-10-08 |
NO150958C NO150958C (no) | 1985-01-16 |
Family
ID=26780979
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO803245A NO150958C (no) | 1979-10-31 | 1980-10-30 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cycliske hexapeptid-somatostatinanaloger |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0029310B1 (no) |
KR (1) | KR860001961B1 (no) |
AU (1) | AU540140B2 (no) |
CA (1) | CA1216844A (no) |
DD (1) | DD153684A5 (no) |
DE (1) | DE3064499D1 (no) |
DK (1) | DK152505C (no) |
ES (1) | ES496424A0 (no) |
FI (1) | FI74711C (no) |
GR (1) | GR70725B (no) |
IE (1) | IE50364B1 (no) |
NO (1) | NO150958C (no) |
NZ (1) | NZ195303A (no) |
PL (1) | PL128347B1 (no) |
PT (1) | PT71966B (no) |
RO (1) | RO81523A (no) |
YU (1) | YU278780A (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4360516A (en) * | 1981-04-13 | 1982-11-23 | Merck & Co., Inc. | Modified D-retro cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
US4374060A (en) * | 1981-07-15 | 1983-02-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of cyclic hexapeptide |
US4427661A (en) * | 1982-07-30 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
DE3379657D1 (en) * | 1982-12-06 | 1989-05-24 | Merck & Co Inc | Dicyclic hexapeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3303345A1 (de) * | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cyclische peptide mit somatostatin-wirkung |
US4505897A (en) * | 1983-04-18 | 1985-03-19 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Cyclic pentapeptides displaying somatostatin antagonism and method of treatment of mammals therewith |
US5620675A (en) | 1992-06-23 | 1997-04-15 | Diatech, Inc. | Radioactive peptides |
DE69434832D1 (de) * | 1993-06-23 | 2006-10-05 | Diatide Inc | Radioaktiv-markierte Peptidderivate des Somatostatins zur bildformenden und therapeutischen Verwendung |
US5932189A (en) * | 1994-07-29 | 1999-08-03 | Diatech, Inc. | Cyclic peptide somatostatin analogs |
US6051206A (en) * | 1994-06-03 | 2000-04-18 | Diatide, Inc | Radiolabeled somatostatin-derived peptides for imaging and therapeutic uses |
MY147327A (en) | 1995-06-29 | 2012-11-30 | Novartis Ag | Somatostatin peptides |
GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1101843A (en) * | 1976-08-02 | 1981-05-26 | Daniel F. Veber | Cyclic hexapeptides useful for increasing feed efficiency |
IE47421B1 (en) * | 1977-06-08 | 1984-03-07 | Merck & Co Inc | Somatostatin analogs,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
LU78191A1 (de) * | 1977-09-28 | 1979-05-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden |
-
1980
- 1980-10-20 NZ NZ195303A patent/NZ195303A/en unknown
- 1980-10-21 FI FI803306A patent/FI74711C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-22 AU AU63581/80A patent/AU540140B2/en not_active Ceased
- 1980-10-24 PT PT71966A patent/PT71966B/pt unknown
- 1980-10-25 GR GR63223A patent/GR70725B/el unknown
- 1980-10-27 RO RO80102446A patent/RO81523A/ro unknown
- 1980-10-28 IE IE2224/80A patent/IE50364B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-28 CA CA000363416A patent/CA1216844A/en not_active Expired
- 1980-10-28 EP EP80303826A patent/EP0029310B1/en not_active Expired
- 1980-10-28 DE DE8080303826T patent/DE3064499D1/de not_active Expired
- 1980-10-28 DD DD80224779A patent/DD153684A5/de unknown
- 1980-10-29 KR KR1019800004142A patent/KR860001961B1/ko active
- 1980-10-30 DK DK460580A patent/DK152505C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-30 PL PL1980227577A patent/PL128347B1/pl unknown
- 1980-10-30 ES ES496424A patent/ES496424A0/es active Granted
- 1980-10-30 NO NO803245A patent/NO150958C/no unknown
- 1980-10-30 YU YU02787/80A patent/YU278780A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK152505B (da) | 1988-03-07 |
EP0029310A1 (en) | 1981-05-27 |
ES8202787A1 (es) | 1982-02-16 |
EP0029310B1 (en) | 1983-08-03 |
IE802224L (en) | 1981-04-30 |
IE50364B1 (en) | 1986-04-02 |
PL128347B1 (en) | 1984-01-31 |
PT71966A (en) | 1980-11-01 |
RO81523A (ro) | 1983-08-03 |
KR860001961B1 (ko) | 1986-11-05 |
PL227577A1 (no) | 1981-10-02 |
FI74711B (fi) | 1987-11-30 |
GR70725B (no) | 1983-01-18 |
NZ195303A (en) | 1984-10-19 |
PT71966B (en) | 1982-03-31 |
FI74711C (fi) | 1988-03-10 |
DK460580A (da) | 1981-05-01 |
RO81523B (ro) | 1983-07-30 |
CA1216844A (en) | 1987-01-20 |
ES496424A0 (es) | 1982-02-16 |
NO803245L (no) | 1981-05-04 |
AU6358180A (en) | 1981-05-07 |
NO150958C (no) | 1985-01-16 |
YU278780A (en) | 1983-01-21 |
DD153684A5 (de) | 1982-01-27 |
DE3064499D1 (en) | 1983-09-08 |
KR830004223A (ko) | 1983-07-09 |
AU540140B2 (en) | 1984-11-01 |
DK152505C (da) | 1988-07-25 |
FI803306L (fi) | 1981-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4310518A (en) | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs | |
US4235886A (en) | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs | |
EP0143307B1 (en) | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0063308B1 (en) | Modified d-retro cyclic hexapeptide somatostatin analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4146612A (en) | Somatostatin analogs | |
US4486415A (en) | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs | |
US4000259A (en) | Cyclic dodecapeptide analogs of somatostatin and intermediates | |
US4190648A (en) | Peptides having somatostatin activity | |
NO150958B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cycliske hexapeptid-somatostatinanaloger | |
JP4264762B2 (ja) | ソマトスタチン類似体 | |
IE44532B1 (en) | Somatostatin analogues | |
US4612366A (en) | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs | |
US4611054A (en) | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs | |
US4427661A (en) | Fluorinated cyclic hexapeptide somatostatin analogs | |
US3988304A (en) | Cyclic dodecapeptide derivatives of somatostatin and intermediates thereof | |
EP0113029B1 (en) | Dicyclic hexapeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4054558A (en) | Cyclic dodecapeptide and intermediates therefor | |
US4663435A (en) | Bridged cyclic hexapeptide somatostatin analogs | |
GB1563356A (en) | Peptides | |
CZ196399A3 (cs) | Antagonisté somatostatinu |