NO145402B - Fremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt propanolamin, metoprolol - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt propanolamin, metoprolol Download PDFInfo
- Publication number
- NO145402B NO145402B NO790825A NO790825A NO145402B NO 145402 B NO145402 B NO 145402B NO 790825 A NO790825 A NO 790825A NO 790825 A NO790825 A NO 790825A NO 145402 B NO145402 B NO 145402B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- metoprolol
- propanol
- phenoxy
- acid
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CLTYDMIYCODWLE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)phenyl]-2-methoxyethanone Chemical compound ClCC(COC1=CC=C(C=C1)C(=O)COC)O CLTYDMIYCODWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CYGMBGZUOIIVSF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-2-methoxyethanone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 CYGMBGZUOIIVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- -1 methylene compound Chemical class 0.000 description 2
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940030602 cardiac therapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000005194 ethylbenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003152 propanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte
for fremstilling av l-isopropylamino-3-[4-(2-metoksyetyl)fenoksy]-2-propanol eller metoprolol med formelen
Metropolol er et såkalt 3-reseptorblokkerende middel. De fleste 3-reseptorblokkerende midler har den ulempe at de ikke bare blokkerer hjertets 3-reseptorer, men også 3_reseptorene i blodkar og lunger, hvilket er en ulempe ved behandling av astma-pasienter; Metoprolol har ikke denne bivirkning og er derfor et viktig legemiddel innen hjerteterapien.
Fremstillingen av metoprolol er kjent, f.eks. fra svensk patent nr. 354 851, der 12 analogifremgangsmåter for dens fremstilling er beskrevet. Felles for disse metoder er at de alle angår fremstillingen av propanolsidekjeden.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles metoprolol via andre mellomprodukter, og fremgangsmåten karakteriseres ved at man i propanolaminderivatet med formelen
reduserer karbonylgruppen i fenylgruppens 4-substituent til en metylengruppe med natriumborhydrid. Reduksjonen utføres i nærvær av sterkt sure reagenser, nemlig trifluoreddiksyre, metan- eller p-toluensulfonsyre, idet reaksjonen går via et karbokation (III).
I finsk patentansøkning 76 2507 er beskrevet at ovennevnte mellomprodukt II kan reduseres til metoprolol. I denne ansøk-ning fremstilles imidlertid mellomproduktet ved andre fremgangsmåter, og reduksjonen utføres ved katalytisk hydrogenering under helt andre betingelser.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan be-skrives ved hjelp av følgende formelskjerna:
De to første trinn utføres ved anvendelse av konvensjonelle metoder. Reduksjonen av karbonylgruppen med natriumborhydrid til en metylengruppe er likeledes i og for seg en kjent reaksjon, men den er tidligere ikke anvendt for fremstilling av forbindelser av denne type. Anvendelse av reaksjonen er f.eks. beskrevet i Fieser & Fieser-, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons; vol. 1 (1967), s. 1050, vol. 3 (1972), s.263, vol. 4 (1974) s.209. Reaksjonen utføres vanligvis i vannholdige oppløsningsmidler og den leder oftest til dannelse av en alkohol, men avhengig av forbindelsene og betingelsene kan den også lede til tilsvarende metylenforbindelse.
Ifølge ovennevnte litteraturhenvisning, vol. 3, s. 263, reagerer acetofenon, som er substituert i 2- og 4-stilling med fenoliske hydroksyler, med natriumborhydrid i kokende alkalisk vannoppløsning til tilsvarende etylebenzenderivat. Når man lar mellomproduktet II reagere under tilsvarende forhold, skjer reaksjonen ikke på ønsket måte.
Ifølge oppfinnelsen lykkes derimot reaksjonen uventet
i trifluoreddiksyre samt i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Ifølge publikasjonen G. W. Gribble, R. M. Leese, Synthesis 1977, 172-176 er det kjent at en ketogruppe kan reduseres med NaBH^ til en metylengruppe i trifluoreddiksyre, idet reaksjonen går via et karbokation. Reduksjonen lykkes imidlertid tilfreds-stillende bare med benzofenonderivater, som har et godt stabili-sert karbokation, men ikke med acetofenonderivater, som som hoved-produkt gir dimeriseringsprodukter. Derimot er det kjent at acetofenonderivater kan reduseres i.trifluoreddiksyre med trialkylsila-ner (J.Org.Chem. 38(1973)2675). Det er derfor overraskende at reduksjonen i trifluoreddiksyre ved de betingelser som anvendes i. henhold til foreliggende oppfinnelse, lykkes og går med.så godt . utbytte.
Ved ytterligere undersøkelser er det funnet at reaksjonen også lykkes ved anvendelse av billige organiske syrer så som metansulf onsyre og p-toluensulf onsyre.. Dette er forsåvidt overraskende i og med at karbokationer ikke tidligere er fremstilt ved hjelp av sulfonsyrederivater.
Av de sistnevnte reagenser er spesielt metansulfonsyre meget fordelaktigere enn trifluoreddiksyre. For det første er metansulfonsyre betydelig billigere, dens pris er ca. 25 % av prisen på trifluoreddiksyre. Ved anvendelse av metansulfonsyre kan man også klare seg med mindre mengder NaBH^, ca. 1/3. Til tross for dette er utbyttet av samme størrelsesorden som ved anvendelse av trifluoreddiksyre. Dessuten er metansulfonsyre lukt-løs og er derfor lettere håndterbar enn trifluoreddiksyre som har en stikkende lukt. p-toluensulfonsyre er enda billigere enn metansulfonsyre, dens pris er ca. 6 % av prisen på trifluoreddiksyre.
Ved en sammenligning av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med fremgangsmåten ifølge finsk ansøkning 762 507, kan det for det første konstanteres at mellomproduktet II i den finske ansøkningen 762 507 er fremstilt via ketalen (IV). Ifølge foreliggende oppfinnelse går man direkte ut fra tilsvarende keton.
Fremgangsmåten er derfor to trinn kortere ved at fremstillingen av ketalen og hydrolysetrinnet faller bort. Det gjenværende re-duksjonstrinn er i finsk ansøkning 76 2507 en katalytisk hydrogenering der det ikke forekommer noe karbokation-mellomprodukt. Det kan derfor betraktes som en reaksjonsmekanisk annen.fremgangsmåte.
I eksempel 1 i finsk ansøkning 76 2507 fårman hydroklori-det av mellomproduktet II i et utbytte på 45,3 %. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen får man mellomproduktet i et utbytte på 75 %. Likeledes er utbyttene ved reduksjonstrinnet av helt for-skjellige klasser. I finsk ansøkning 76 2507 gir den katalytiske hydrogeneringen 53,4 % metoprolol-tartrat, mens reduksjonen NaBH4/CF3COOH gir et utbytte på 91,0 % og NaBH4/CH3S03H 85 % av metoprolol-base. Disse høye utbytter gir et merkbart bedre øko-nomisk sluttresultatefter som mellomproduktet II er resultatet av en lang reaksjonsserie, som i finsk ansøkning 76 2507 består av 7 trinn og i foreliggende ansøkning 5 trinn.
Ved en sammenligning av metodenes lønnsomhet bør det ytterligere tas i betraktning at en katalytisk hydrogenering er teknisk vanskeligere å beherske og en farlig prosess. Dessuten er den anvendte katalysatormengde høy. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres reaksjonen helt enkelt ved omrøring ved 0°C av ufarlige stoffer.
Mellomproduktet I får man ved oppvarmning av 4-hydroksy-M>-nietoksyacetofenon i et overskudd av epiklorhydrin med anvendelse av trietylamin som katalysator. Syntesen går praktisk talt kvantitativt.
Mellomproduktet II fremstilles ved at mellomproduktet I, et overskudd av isopropylamin og en lavere alkohol oppvarmes til kokning.
I det siste trinn omsettes mellomproduktet II med natriumborhydrid ved lav temperatur, ca. 0°C, i trifluoreddiksyre eller i et inert oppløsningsmiddel inneholdende metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Ved anvendelse av trifluoreddiksyre fungerer denne både som reaksjonskomponent og oppløsningsmiddel. Syren anvendes i overskudd som efter reaksjonen lett kan regenereres ved destillasjon. Når reduksjonen utføres i nærvær av metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, anvendes som oppløsningsmiddel et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid. I det siste trinn får man metoprolol med godt utbytte i en form som er lett å rense.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er således både øko-nomisk og lett gjennomførbar i teknisk skala. Den er derfor en god løsning for fremstillingen av metoprolol.
Oppfinnelsen belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1
l-klor-3-[-(4metoksymetylkarbonyl)fenoksy]-3-propanol
7,5 g 4-hydroksy-u>metoksyacetofenon, 40 ml epiklorhydrin og 0,2 ml trietylamin oppvarmes i ca. 5 timer til en temperatur på 100-120°C. Overskudd av epiklorhydrin avdestilleres i vakuum. Derved får man et oljeaktig residuum, 11,7 g (100 %), som uten å renses anvendes i eksempel 2. Den rensede forbindel-ses IR-spektrum er avbildet på fig. 1.
Eksempel 2 l-isopropylamino-3-[4-(metoksymetylkarbonyl)fenoksy]-2-propanol 11,7 g av produktet fra foregående eksempel, 20 ml metanol og 20 ml isopropylamin kokes under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Oppløsningsmidlet avdestilleres og residuet oppløses i 10 prosentig eddiksyre. Oppløsningen vaskes med toluen og gjø-res alkalisk med natriumhydroksydoppløsning. Den dannede olje ekstraheres med toluen og toluenen avdestilleres i vakuum. Residuet omkrystalliseres i f.eks. di-isopropyleter, hvorved man får 9,5 g farveløse krystaller, smp. 87-90°C (75 %). Stoffets IR-spektrum fremgår av fig. 2.
Eksempel 3
1- isopropylamino-3-[4-(2-metoksyetyl)fenoksy]-2-propanol
140 ml trifluoreddiksyre avkjøles til 0°C og derefter tilføres gradvis ved 0°C en blanding som inneholder 9,5 g av den i eksempel 2 erholdte ketoforbindelse og 19 g natriumborhydrid. Efter ca. 1 time tilføres vann, og pH reguleres til ca. 10 med natriumhydroksydoppløsning. Produktet ekstraheres med f.eks. toluen, toluenekstrakten vaskes med vann, tørkes med natriumkarbonat og inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra f.eks. heptan, hvorved man får 8,2 g farveløs metoproplol, smeltepunkt 45°C (91 %). Når forbindelsen ved vanlige metoder over-føres til hydroklorid, fåes krystaller med smeltepunkt 83°C.
Eksempel 4
250 ml metylenklorid og 50 ml metansulfonsyre avkjøles
til 0°C. Ved denne temperatur tilføres gradvis en blanding, be-stående av 10 g l-isopropylamino-3-[4-(metoksymetylkarbonyl)fenoksy]-2- propanol og 5 g natriumborhydrid. Blandingen omrøres 1 time ved 0°C, hvorefter temperaturen får stige til romtemperatur.
Vann tilføres og pH reguleres til ca. 10 med natriumhydroksyd-oppløsning. Metylenkloridfasen fraskilles, vaskes med vann,
tørkes med natriumkarbonat og inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra f.eks. heptan. Derved får man 8,1 g (85 %) farveløs metoprolol, smeltepunkt 45°C. Når forbindelsen ved vanlige metoder overføres til hydroklorid, fåes krystaller med smeltepunkt 83°C. Tilsvarende tartrat har smeltepunkt 118-120°C.
Eksempel 5
150 g tørr p-toluensulfonsyre og 400 ml metylenklorid avkjøles til 0°C. Derefter tilføres en blanding av 10 g l-iso-propylamino-3- [4-('metoksymetylkarbonyl) fenoksy] -2-propanol og 20 g natriumborhydrid ved 0°C, og man fortsetter som i eksempel 4. Man fr 5,0 g (52,6 %) metoprolol, smeltepunkt 45°C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 1-isopropylamino-3-[4-(2-metoksyetyl)fenoksy]-2-propanol med formelen:karakterisert ved at a) 4-hydroksy-u)-metoksyacetofenon omsettes med epiklorhydrin i nærvær av en katalytisk mengde trietylamin ved forhøyet temperatur, b) den erholdte l-klor-3-[4-(metoksymetylkarbonyl)fenoksy]-2-propanol omsettes med isopropylamin i et egnet oppløs-ningsmiddel, så som en lavere alkohol, ved forhøyet temperatur , c) den erholdte l-isopropylamino-3-[4-(metoksymetylkarbonyl)- .fenoksy]-2-propanol reduseres med natriumborhydrid i trifluoreddiksyre eller i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær.-.oav metan- eller p-toluensulf onsyre ved en temperatur på ca. 0°C, hvorved det dannes l-isopropylamino-3-[4-(2-metoksyetyl)fenoksy]-2-propanol, som ved konvensjonelle metoder kan overføres i syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI781001A FI59392C (fi) | 1978-04-01 | 1978-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO790825L NO790825L (no) | 1979-10-02 |
| NO145402B true NO145402B (no) | 1981-12-07 |
| NO145402C NO145402C (no) | 1982-03-17 |
Family
ID=8511594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO790825A NO145402C (no) | 1978-04-01 | 1979-03-12 | Fremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt propanolamin, metoprolol |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54145623A (no) |
| AT (1) | AT364349B (no) |
| CH (1) | CH639065A5 (no) |
| DK (1) | DK145195C (no) |
| FI (1) | FI59392C (no) |
| NL (1) | NL7902407A (no) |
| NO (1) | NO145402C (no) |
| SE (1) | SE444677B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI59985C (fi) * | 1980-05-26 | 1982-01-08 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter |
-
1978
- 1978-04-01 FI FI781001A patent/FI59392C/fi not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-12 NO NO790825A patent/NO145402C/no unknown
- 1979-03-15 AT AT0196479A patent/AT364349B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-28 NL NL7902407A patent/NL7902407A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-29 SE SE7902821A patent/SE444677B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 CH CH301279A patent/CH639065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 DK DK131079A patent/DK145195C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 JP JP3923679A patent/JPS54145623A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK145195B (da) | 1982-10-04 |
| CH639065A5 (en) | 1983-10-31 |
| JPS6130653B2 (no) | 1986-07-15 |
| ATA196479A (de) | 1981-03-15 |
| NL7902407A (nl) | 1979-10-03 |
| DK145195C (da) | 1983-04-05 |
| NO145402C (no) | 1982-03-17 |
| JPS54145623A (en) | 1979-11-14 |
| FI59392B (fi) | 1981-04-30 |
| FI781001A7 (fi) | 1979-10-02 |
| SE7902821L (sv) | 1979-10-02 |
| DK131079A (da) | 1979-10-02 |
| NO790825L (no) | 1979-10-02 |
| SE444677B (sv) | 1986-04-28 |
| FI59392C (fi) | 1982-02-02 |
| AT364349B (de) | 1981-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Newman et al. | The preparation of the six n-octynoic acids | |
| FR2692890A1 (fr) | Procédé de préparation de la N-méthyl-3-phényl-3-[4-(trifluorométhyl)-phénoxy]-propylamine et de ses sels d'addition d'acide. | |
| Wawzonek et al. | The Formation of 4-chlorodibutylamine from N-chlorodibutylamine1 | |
| NO145402B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt propanolamin, metoprolol | |
| EP0042322A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indène, procédés pour leur préparation et des médicaments les contenant | |
| JP2720984B2 (ja) | フェニル置換エポキシドの製造法 | |
| JPS6365057B2 (no) | ||
| DK165785B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af trifenylbutenderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden | |
| KAMAL et al. | The Chemistry of Pyrazine and Its Derivatives. VII. The Synthesis of Vinylpyrazine and Substituted Vinylpyrazines1 | |
| Cristol et al. | Dehydrochlorination of 1-trichloro-2-o-chlorophenyl-2-p-chlorophenylethane (o, p'-DDT isomer) | |
| CH380134A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine | |
| Conant et al. | GAMMA-CHLOROPROPYL-PHENYLKETONE | |
| FI85465C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropyl-indolderivat. | |
| CA1132598A (en) | Phenylether compounds and a process for the preparation thereof | |
| Dullaghan et al. | 5-Nitro-2-thenaldehyde | |
| DK144159B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(trifluormethylphenyl)-2-aminoprppanderivater eller syreadditionssalte heraf | |
| DK153144B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0165225A1 (fr) | Procédé de préparation de l'aza-5 indole et intermédiaires | |
| JPS582226B2 (ja) | ベンジルアミン誘導体の製法 | |
| CS215118B2 (en) | Method of making the cis-bicyclooktylamines | |
| CH315583A (fr) | Procédé de préparation de lactones non saturées | |
| CH376491A (fr) | Procédé de préparation de triphényléthylènes substitués | |
| CH353743A (fr) | Procédé de préparation de pipérazines | |
| CH479539A (fr) | Procédé de préparation d'a-(aminoalcoxyphényl)-a'nitrostilbènes | |
| CH394204A (de) | Procédé de préparation de dérivés de la phénoxazine |