SE444677B - Forfarande for framstellning av 1-isopropylamino-3-/4-(2-metoxietyl)fenoxi/-2-propanol - Google Patents
Forfarande for framstellning av 1-isopropylamino-3-/4-(2-metoxietyl)fenoxi/-2-propanolInfo
- Publication number
- SE444677B SE444677B SE7902821A SE7902821A SE444677B SE 444677 B SE444677 B SE 444677B SE 7902821 A SE7902821 A SE 7902821A SE 7902821 A SE7902821 A SE 7902821A SE 444677 B SE444677 B SE 444677B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- propanol
- phenoxy
- isopropylamino
- acid
- trifluoroacetic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical class O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- CLTYDMIYCODWLE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloro-2-hydroxypropoxy)phenyl]-2-methoxyethanone Chemical compound ClCC(COC1=CC=C(C=C1)C(=O)COC)O CLTYDMIYCODWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CYGMBGZUOIIVSF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-2-methoxyethanone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 CYGMBGZUOIIVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 methylene compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000005194 ethylbenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003152 propanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
7") / 10 15 20 'B /\ A 148' lwlš Enligt föreliggande uppfinning framställes metoprolol via andra mellan~ produkter, varvid förfarandet kännetecknas av att man i propanolamin- derivatet med formeln OH _ ' V CH30-CH2-C0--0-CH2-CH-CH2-IiH-CHUIH3)2 (I I) reducerar karbonylgruppen i fenylgruppens 4-substituent till en metylen- grupp med natriumborhydrid. Reduktionen utföres i närvaro av starkt sura reagens, nämligen trifluorättiksyra, metan- eller p-toluensulfonsyra, varvid reaktionen går via en karbokatjon (III).
I den finska patentskriften nr 55 649 finns beskrivet, att ovannämnda mellan- produkt II kan reduceras till metoprolol. I denna ansökning framställes mellanprodukten dock genom att avvikande förfarande och reduktionen utföres genom katalytisk hydrering under helt andra betingelser.
Förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan beskrivas genom följande fonnelschema: 0 /\ i” CH30-CH2-CO- -OH + LH2 - CH-CH2Cl-få CH30-CH2-C0- -0-CH2- H-CH2Cl <1) i H2N-c1flc113 )2 (EH NaßH4/cF3cooH, 1211350311 ----->cnzo-caz-co- -o-cnz- H-cHZ-NH-ciucnfiz > m) eiier cn3@-so3n NaBH4/CF3CO0H, CH3S03H Q) oH cH3o-cH¿-1:H-<(:_>-o-cfiz-ÉH-cnz-rin-CH(C113)2, > _ (111) eiier cH3-@-so3|1 _ oH CH3o-cfi2-cH2-@-o-1:H2-ÉH-cHZ-NH-cfi(m3) 2 10 l5 20 25 30 35 Ä 'Y _: ?9Û232z-5 De tvâ första stegen utföres genom användning av konventionella metoder.
Reduktionen av karbonylgruppen med natriumborhydrid till en metylengrupp är likaså i och för sig en känd reaktion, men den har inte tidigare använts för framställning av föreningar av denna typ. Tillämpningar av reaktionen finns beskrivna t.ex. i Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons: vol l(l967) sid. 1050, vol. 3 (1972), sid. 263, vol. 4 (1974) sid. 209. Reaktionen utföresi allmänhet i vattenhaltiga lösningsmedelochden leder oftast till bildningen av en alkohol, men beroende på föreningarna och betingelserna kan den också leda till mot- svarande metylenförening.
Enligt ovannämnda litteraturhänvisning, vol. 3. sid. 263, reagerar acetofenon, som är substituerad i 2- och 4-ställning med fenoliska hydroxyler, med natriumborhydrid i kokande alkalisk vattenlösning till motsvarande etylbensen- derivat. När man låter mellanprodukten II reagera under motsvarande för- hållanden, sker reaktionen inte på önskat sätt.
I enlighet med uppfinningen lyckas däremot reaktionen oväntat i trifluor- ättiksyra samt i ett inert lösningsmedel i närvaro av metansulfonsyra eller pëtoluensulfonsyra. V Enligt publikationen G H Gribble, R M Leese, Synthesis l977, l72-l76 är det känt, att en ketogrupp kan reduceras med NaBH4 till en metylengrupp i trifluorättiksyra, varvid reaktionen gär via en karbokatjon. Reduktionen lyckas dock tillfredsställande endast med bensofenonderivat, vilka har en väl stabiliserad karbokatjon, men inte med acetcfenonderivat, vilka som huvudprodukt ger dimeriseringsprodukter. Däremot är det känt, att aceto- fenonderivat kan reduceras i trifluorättikasyra med trialkylsilaner (J.Drg.Chem. 38(l973)2675). Det är därför överraskande, att reduktionen i trifluorättikasyra vid de betingelser som användes i föreliggande uppfinning lyckas och gär med så gott utbyte.
Vid ytterligare undersökningar märktes, att reaktionen också lyckas vid användning av billiga organiska syror såsom metansulfonsyra och p-toluen- Detta är såtillvida överraskande att karbokatjoner inte tidigare framställts med hjälp av sulfonsyraderivat. sulfonsyra. 7902821-3 '“' l0 15 20 25 30 35 Av de sistnämnda reagenserna är speciellt metansulfonsyra mycket fördel- aktigare än trifluorättiksyra. För det första är metansulfonsyra betydligt billigare, dess pris är ca 25 % av trifluorättiksyrapriset. Vid användning av metansulfonsyra kommer man också tillrätta med mindre mängder NaBH4, ca en tredjedel. Utbytet är det oaktat av samma storleksklass som vid användning av trifluorättiksyra. Dessutom är metansulfonsyra luktlös och därför lättare hanterbar än trifluorättiksyra, som har en stickande lukt. p-Toluensulfonsyra är ännu billigare än metansulfonsyra; dess pris är ca 6 % av trifluorättiksyrapriset.
Vid en jämförelse av förfarandet enligt uppfinningen med förfarandet i den finska patentskriften nr. 55 b49 kan för det första konstateras, att mellan- produkten II i finska patentskriften 55 649 är framställd via ketalen (IV).
I föreliggande uppfinning utgâs direkt från motsvarande keton. 9Et 0Et (IV) Förfarandet är därför tvâ steg kortare genom att framställningen av ketalen och hydrolyssteget faller bort. Reduktionssteget åter är i patentskriften 55 649 en katalytisk hydrering, där det inte förekommer någon karbokatjon- mellanprodukt. Det kan därför betraktas som ett reaktionsmekaniskt annat förfarande.
I exempel l i den finska patentskriften 55 649 erhålles hydrokloriden av mellanprodukten II till ett utbyte av 45,3 %. I förfarandet enligt upp- finningen ernålles mellanprodukten II till ett utbyte av 75 %. Likaså är utbytena i reduktionssteget av helt olika klass. I finska patentskriften 55 649 ger den katalytiska hydreringen 53,4 % metoprololtartrat medan reduktionen NaBH4/CF3C0OH ger ett utbyte av 9l,0 % och NaBH4/CH3S03H 85 2 av metoprololbas. Dessa höga utbyten ger ett märkbart bättre ekonom- iskt slutresultat. eftersom mellanprodukten II är resultatet av en lång reaktionsserie, som i patentskriften 55 649 består av 7 steg och i denna ansökning av 5 steg. l0 l5 20 25 30 35 Exempel l: 7902821 -3 Vid en jämförelse av metodernas lönsamhet bör ytterligare tas i betraktande att en katalytisk hydrering är tekniskt svårare att behärska och en farlig process. Dessutom är den använda katalytmängden hög; I förfarandet enligt uppfinningen utföres reaktionen helt enkelt genom omröring vid OOC av ofarliga ämnen.
Mellanprodukten I erhålles genom upphettning av 4-hydroxi-¿0-metoxiaceto- ~; fenon i ett överskott epiklorhydrin med användning av trietylamin som katalysator. I Mellanprodukten II framställes genom att mellanprodukten I, ett överskott isopropylamin och en lägre alkohol upphettas till kokning.
I det sista steget omsättes mellanprodukten II med natriumborhydrid vid låg temperatur, ca. 0°C,i trifluorättiksyra eller i ett inert lösnings- medel innehållande metansulfonsyra eller p-toluensulfonsyra. Vid användning Syntesen gär praktiskt taget kvantitativt. g ia av trifluorättiksyra fungerar denna bade som reaktionskomponent och lösnings- medel. Syran användes i överskott vilket efter reaktionen lätt kan regene- reras genom destillation. När reduktionen utföres i närvaro av metan- sulfonsyra eller p-toluensulfonsyra användes som lösningsmedel ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. metylenklorid. I det sista steget erhålles' metoprolol med gott utbyte i en form som är lätt att rena.
Förfarandet enligt uppfinningen är således både ekonomiskt och lätt genom- förbart i teknisk skala. Det är därför en god ny lösning för framställningen av metoprolol.
Uppfinningen belyses närmare med följande exempel: l-Klor-3-[Å-(metoximetylkarbonyl)fenoxi7-2-propanol 7,5 g 4-hydroxi-armetoxiacetofenon, 40 ml epiklorhydrin och 0,2 ml trietyl- amin uppvärmes ungefär 5 timmar till en temperatur av l00-l2O0C. överskottet epiklorhydrin avdestilleras i vakuum. Därvid erhålles en oljig återstod, ll,7 g (100 %), som utan att renas användes i exempel 2. Den renade föreningens IR-spektrum finns avbildat i fig. l. 7902821-3 10 15 20 25 30 35 °i2"15°1 04 funnet=~ c 55.00 H 5.95 c1 13.55 5 beräknat: c 55 vi H 5.54 ci 13.71 H Exempe1 2: 1-lsopropy1amino-3-[Å-(metoximety1karbony1)fenoxf)-2-propano1 11,7 g av produkten från föregående exempe1, 20 m1 metano1 och 20 m1 iso- propy1amin kokas under âter1opp 6 timmar. Lösningsmed1en avdesti11eras Lösningen tvättas med Den bi1dade o1jan och återstoden upp1öses i 10 %-ig ättiksyra. to1uen och göres a1ka1isk med natriumhydroxid1ösning. extraheras med to1uen och t01uenet avdesti11eras i vakuum. Aterstoden omkrista11iseras ur t.ex. di-isopropy1eter, varvid erhâ11es 9,5 g färgiasa kristaiier, smäitpunkt 87-9o°c (75 t). Ämnets IR-spektrum flfigmgàr av fig. 2.
C15"23N°4 funnet; c 64.05 H 8.30 H 5.05 x' beräknat; c 54.03 H 5.24 N 4.95 5 Exempe1 3: 1-1sopropy1amino-3-[4-(2-metox1ety1)fenoxi]-2-propano1 140 m1 trifluorättiksyra avky1es ti11 0°C och därefter ti11föres småningom vid 0°C en b1andning, som innehå11er 9,5 g i exempe1 2 erhâ11en ketoföre- ning och 19 g natriumborhydrid. Efter ca en timme ti11föres vatten och pH justeras ti11 ca 10 med natriumhydroxid1ösning. Produkten extraheras med t ex to1uen, to1uenextraktet tvättas med vatten, torkas med natriumkar- bonat och indunstas ti11 torrhet. Ãterstoden omkrista11iseras ur t ex heptan, varvid erhå11es 8,2 g färg1öst metopro1o1, smä1tpunkt 45°C (91%).
När ämnet med sedvan1iga metoder överföres i hydrok1orid fås krista11er med smä1tpunkten 83°C. l0 l5 20 3; 79o2e2i~5 Vld dí-gliria temperatur tillföres småningom en blandning, bestående av l0 g l-isopropyl- 250nfl mgtylenylnrid nghßüinl metansulfonsyra avkyles till OOC. amino-3-[Ä-(metoximetylkarbonyl)fenox§]~2-propanol och 5 g natriumborhydrid.
Blandningen omröres en timme vid OOC, varefter temperaturen får stiga till rumstemperatur. Vatten tillföras och pH justeras till ca 10 med natrium- hydroxidlösning. Metylenkloridfasen avskiljas, tvättas med vatten, torkas med natriumkarbonat 0ch\indunstas till torrhet. Aterstoden omkristalliseras ur exempelvis heptan. Därvid erhålles 8,1 g (85 %) färglöst metoprolol, smältpunkt 45°C. När ämnet med sedvanliga metoder överföres i hydroklorid s3°c. fås kristaller med smältpunkten Motsvarande tartrat har smält- punkten iia-i2o°c.
Exempel 5: 150 g torr p-toluensulfonsyra och 400 ml metylenklorid avkyles till OOC.
Sedan tillföres en blandning av lO g l-isopropylaminó-3-14-(metoximetyl- karbonyl)fenoxi7-2~propanol och 20 9 natriumborhydrid vid OOC och fort- sättes somi exempel 4. Erhâlles 5,0 g (52,6 %) metoprolol, smältpunkt 4s°c.
Claims (1)
1. Y lO 15 20 902 '2 e) CD 04, 4.8 Patentkrav Förfarande för framställning av den terapeutiskt aktiva föreningen l-isopropylamino-3-[4-(2-metoxietyl)fenoxi}-2-propanol med formeln on < G >-o-cH2-tH-cH2-NH-<:H(cH3)2 eller syraadditionssalter därav, k ä n n e t e C k n a t därav, att CH3Ü-CH2-CH2- a) 4-hydroxi-ud-metoxiacetofenon omsättes med epiklorhydrin i närvaro av en katalytisk mängd trietylamin vid förhöjd temperatur b) den erhållna l-klor-3-[4-(metoximetylkarbonyl)fenoxi]-2-propanolen omsättes med isopropylamin i ett lämpligt lösningsmedel, såsom en lägre alkohol, vid förhöjd temperatur, ' c) den erhållna l-isopropylamino-3-[4~(metoximetylkarbonyl)fenoxi]- 2-propanolen reduceras med natriumborhydrid i trifluorättiksyra eller i ett inert organiskt lösningsmedel i närvaro av metan- eller p-toluensulfonsyra vid en temperatur av ca OOC, varvid bildas l-isopropyl- amino-3-[4-(2-metoxietyl)fenoxi]-2-propanol, som med konventionella metoder kan överföras i syraadditionssalter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI781001A FI59392C (fi) | 1978-04-01 | 1978-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7902821L SE7902821L (sv) | 1979-10-02 |
| SE444677B true SE444677B (sv) | 1986-04-28 |
Family
ID=8511594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7902821A SE444677B (sv) | 1978-04-01 | 1979-03-29 | Forfarande for framstellning av 1-isopropylamino-3-/4-(2-metoxietyl)fenoxi/-2-propanol |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54145623A (sv) |
| AT (1) | AT364349B (sv) |
| CH (1) | CH639065A5 (sv) |
| DK (1) | DK145195C (sv) |
| FI (1) | FI59392C (sv) |
| NL (1) | NL7902407A (sv) |
| NO (1) | NO145402C (sv) |
| SE (1) | SE444677B (sv) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI59985C (fi) * | 1980-05-26 | 1982-01-08 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter |
-
1978
- 1978-04-01 FI FI781001A patent/FI59392C/fi not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-12 NO NO790825A patent/NO145402C/no unknown
- 1979-03-15 AT AT0196479A patent/AT364349B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-28 NL NL7902407A patent/NL7902407A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-29 SE SE7902821A patent/SE444677B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 CH CH301279A patent/CH639065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 JP JP3923679A patent/JPS54145623A/ja active Granted
- 1979-03-30 DK DK131079A patent/DK145195C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO790825L (no) | 1979-10-02 |
| AT364349B (de) | 1981-10-12 |
| CH639065A5 (en) | 1983-10-31 |
| ATA196479A (de) | 1981-03-15 |
| NO145402C (no) | 1982-03-17 |
| NL7902407A (nl) | 1979-10-03 |
| JPS6130653B2 (sv) | 1986-07-15 |
| DK131079A (da) | 1979-10-02 |
| DK145195C (da) | 1983-04-05 |
| JPS54145623A (en) | 1979-11-14 |
| FI59392C (fi) | 1982-02-02 |
| FI781001A (fi) | 1979-10-02 |
| NO145402B (no) | 1981-12-07 |
| DK145195B (da) | 1982-10-04 |
| SE7902821L (sv) | 1979-10-02 |
| FI59392B (fi) | 1981-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198437B (en) | Process for producing mono- or bis-carbonyl-compounds | |
| Giordano et al. | A general, selective, and convenient procedure of homolytic formylation of heteroaromatic bases | |
| JP2009522227A (ja) | タミフルの合成におけるエポキシド中間体 | |
| JP5724119B2 (ja) | テトラヒドロピラン−４−オン及びピラン−４−オンの製法 | |
| SE444677B (sv) | Forfarande for framstellning av 1-isopropylamino-3-/4-(2-metoxietyl)fenoxi/-2-propanol | |
| JPH1087548A (ja) | １，３−シクロヘキサンジオン化合物の新規製造法 | |
| JP2830210B2 (ja) | α，β―不飽和ケトン類の合成法 | |
| EP1720851B1 (en) | Process for synthesising heliotropine and its derivatives | |
| EP1167365B1 (en) | Method of producing sesamol formic acid ester and sesamol | |
| US3845076A (en) | Method of preparing aldehydes | |
| JP3795970B2 (ja) | α，β−不飽和アルデヒドの製造方法 | |
| TW200408635A (en) | Optically active β-aminoketones, optically active 1, 3-amino alcohols and processes for preparing them | |
| JPH1045683A (ja) | プロパルギルアミン化合物の製造方法 | |
| US4194053A (en) | Process for preparing esters of α-acetyl-α'-methylsuccinic acid and esters of α-methyl-α'-acetyl-α'-(5-methyl-3-oxohexyl)succinic acid | |
| US4163111A (en) | 2-Cyclopentenone derivatives | |
| JPS62164656A (ja) | シアノイソホロンの製造法 | |
| JP4030623B2 (ja) | ４−アルコキシメチルシクロヘキシルメタノール類及びその製造法 | |
| SU727615A1 (ru) | Способ получени метилвинилкетона | |
| JP4294130B2 (ja) | α，β−不飽和ケトン化合物の製造方法 | |
| EP0348549A1 (en) | Improved process for the preparation of substituted furanones | |
| EP0362309B1 (fr) | (ethylenedioxo-3,3 cyclohexyl)-4 acetophenone et derives de ce compose, procedes pour leur preparation et utilisation de ces composes | |
| JP3227020B2 (ja) | ケタール類及びその製造法 | |
| JPH0584298B2 (sv) | ||
| HU206080B (en) | Process for producing cinnamic acid nitrile derivatives | |
| JPS6350340B2 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7902821-3 Effective date: 19911009 Format of ref document f/p: F |