FI59392B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI59392B FI59392B FI781001A FI781001A FI59392B FI 59392 B FI59392 B FI 59392B FI 781001 A FI781001 A FI 781001A FI 781001 A FI781001 A FI 781001A FI 59392 B FI59392 B FI 59392B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- propanol
- phenoxy
- isopropylamino
- acid
- methoxythyl
- Prior art date
Links
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical class O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 11
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- CYGMBGZUOIIVSF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-2-methoxyethanone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 CYGMBGZUOIIVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical group CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000005194 ethylbenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- -1 methylene compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003152 propanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
@ SUOMI—FINLAND patenttijulkaisu—patentskrift 59392 (g) Kv.lk?/lnt.CI.3 CT 0? C 93/06 ® @ Patenttihakemus — Patentansökning γβΙΟΟΙ @ Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 01.Oh.78 tjioO @ Alkupäivä —Glltlghetsdag 01.04.78 @ Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentlig 02.10.79 @ Nähtäväksi panon Ja kuul.Julkalsun pvm.—
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 30.0U.8l
Patentti- ja rekisterihallitus © Patentti myönnetty —Patent meddelat 02.02.82
Patent- och registerstyrelsen @ (33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd priorltet (73) AB Hassle, S-U31 83 Mölndal, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Soini Kanerva Huhta, Kempele, Lasse Antero Koskenniska, Oulu,
Suomi-Finland(FI) (7U) Berggren Oy Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-isopropyyliamino-3“A~(2-metoksi-etyyli)fenoksi7-2-propanolin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiv l-isopropylamino-3--/U-(2-metoxietyl)fenoxi7-2-propanol samt dess syraadditionssalter
Keksinnön kohteena on uusi meneteinä valmistaa l-ieopropyyli-amino-3-[4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2-propanolia eli metoprolo-lia, jonka kaava on
Metoprololi on ns. β-reseptorisalpausaine. Useimmilla |3-salpaa-jilla on haittapuolena se, että ne eivät salpaa ainoastaan sydämen 0-reseptoreja, vaan myös β-reseptoreja verisuonissa ja keuhkoissa, mikä on epäkohta astamapotllaiden hoidossa. Metoprolo-lilla ei ole tätä sivuvaikutusta, ja siten se on tärkeä lääkeaine sydänsairauksien hoidossa.
Metoprololin valmistus on tunnettu esimerkiksi ruotsalaisesta patentista n:o 354 851, jossa kuvataan 12 analoglamenetelmää sen valmistamiseksi· Näille menetelmille on yhteistä se, että ne kaikki kohdistuvat propanolisivuketjun valmistukseen.
2 5 9392
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa metoprololia pelkistämällä propanoliamiinijohdannaisessa, jonka kaava on
/——y OH
CH30-CH2-C0-/£) \ 0-CH2-i:H-CH2-NH-CH( CH3 ) 2 (II) bentseenirenkaan 4-asemassa olevan substituentin karbonyyliryhmä natriumboorihydridillä metyleeniryhmäksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että pelkistys suoritetaan inertissä liuottimessa lämpötilan ollessa n. 0°C metaanisulfonihapon tai p-tolueeni-sulfonihapon läsnäollessa.
Kaavoin kuvattuna keksinnön mukainen menetelmä on seuraava:
J-V j)H NaBH4/CH3S03H
CHjO-C^-CO-/ Q V-0-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2-->
'-' tai CH j<Ö)- S03H
(II) inertti liuotin
© t-V OH
ch3o-ch2-ch-( Q V-o-ch2-ch-ch2-nh-ch(ch3)2--v> L (lii) CH30-CH2cH 0-CH2-CH-CH2-NH-CH(ch3)2
Siten keksinnön mukaisessa menetelmässä karbonyyliryhmä pelkistetään natriumboorihydridillä voimakkaasti happamissa olosuhteissa käyttäen happona metaanisulfonihappoa tai p-tolueeni-sulfonihappoa, karbokationin (III) kautta metyleeniryhmäksi.
Suomalaisesta hakemuksesta n:o 762 507, sekä hakemuksestamme n:o 773 391 on tunnettua, että yllä mainittu kaavan II mukainen yhdiste voidaan pelkistää metoprololiksl. Nyt esitetty pelkis-tysmenetelmä eroaa hakemuksen n:o 762 507 menetelmästä siinä, että se suoritetaan natriumboorihydridillä, kun taas hakemuksessa n:o 762 507 pelkistys on katalyyttinen. Olosuhteet ovat lisäksi täysin erilaiset.
- 3 - 59392
Ketoryhmän pelkistys natriumboorihydridillä metyleeniryhmäksi on sinänsä tunnettu reaktio. Sovellutuksia reaktiosta voidaan löytää esimerkiksi kirjasta Fieser & Fieser; Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, voi. 1 (1967), sivu 1050; voi. 3 (1972), sivu 263; voi. 4 (1974), sivu 209. Reaktio suoritetaan yleensä vesipitoisissa liuottimissa, ja se johtaa useimmiten alkoholiin, mutta yhdisteistä ja olosuhteista riippuen se voi myös johtaa vastaavaan metyleeniyhdisteeseen.
Edellä mainitun kirjallisuusviitteen, voi. 3, sivu 263, mukaan reagoi asetofenoni, joka on substituoitu 2- ja 4-asemassa feno-lisilla hydroksyyleillä natriumboorihydridin kanssa kiehuvassa alkaalisessa vesiliuoksessa vastaavaksi etyylibentseenijohdan-naiseksi. Kun kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida vastaavissa olosuhteissa, ei tapahdu toivottua reaktiota.
Kirjallisuusviitteen G W Gribble, R M Leese (Synthesis 1977, 172-176) mukaan ketoryhmä voidaan pelkistää metyleeniryhmäksi trifluorietikkahapossa, jolloin reaktio menee karbokationin kautta. Pelkistys onnistuu kuitenkin tyydyttävästi vain bentso-f enoni johdanna isille ,Ä.,
Saman viitteen mukaan asetofenonijohdannaisilla on saatu päätuotteena dimeroitumistuotetta, joka syntyy, kun karbokationi reagoi aromaattisen renkaan kanssa:
Rl'CB/OVR2 + Rr8-^Oy»2 — ?' Jl (pr
Rf^ fH2 R1 -4- 59392
Lisäksi on tunnettua, että tällaisissa olosuhteissa steerisesti estyneet molekyylit pelkistyvät vain hydroksyylitasolle (G W Gribble et ai., Synthesis 1978, sivut 763-765).
Patenttihakemuksessamme 773 391 käytimme NaBH^-pelkistyksessä happona trifluotietikkahappoa ja havaitsimme, että reaktio menee yllättäen kaavan (II) mukaiselle lähtöaineelle, jolloin tuotteena saadaan metoprololia. Kirjallisuudessa ei vastaavaa reaktiota ole onnistuttu asetofenonijohdannaiselle suorittamaan.
Tutkiessamme asiaa edelleen havaitsimme yllättäen, että reaktio menee myös käyttämällä hinnaltaan halpoja metaanisulfonihappoa ja p-tolueenisulfonihappoa. Tämä on sikäli yllättävää, että aikaisemmin ei ole karbokationia (III) saatu muodostumaan käyttämällä sulfonihappojohdannaisia»
Keksinnön mukaisista reagensseista varsinkin metaanisulfonihappo on paljon edullisempi kuin trifluorietikkahappo. Ensinnäkin se on huomattavasti halvempaa, sen hinta on n. 25 % trifluorietik-kahapon hinnasta. Käytettäessä metaanisulfonihappoa reagenssina päästään myös pienemmillä NaBH^~määrillä, noin kolmasosalla, ja saanto on kuitenkin samaa luokkaa kuin trifluorletikkahapossa. Keksinnön mukainen menetelmä on siten paljon halvempi kuin hakemuksessa n:o 773 391 kuvattu menetelmä. Lisäksi metaanisulfonihappo on hajuton, mikä tekee sen helpommin käsiteltäväksi kuin trifluorietikkahappo, joka on pistävän hajuinen. p-Tolueeni-sulfonihappo on vielä halvempaa kuin metaanisulfonihappo; sen hinta on n. 6 % trifluorietlkkahapon hinnasta.
Olemme verranneet keksinnön mukaista menetelmää suomalaisessa hakemuksessa 762 507 kuvattuun menetelmään, ja toteamme, että tässä ei esiinny kaaviossa III esitettyä karbokationivälivaihet-ta. Se on sen takia katsottava reaktiomekanismiltaan toiseksi menetelmäksi.
- 5 - 59392
Edelleen olemme tehneet taloudellisuusvertailuja eri menetelmien välillä suorittamalla suomalaisissa hakemuksissa 781 001, 773 391 ja 762 507 kuvatut menetelmät. Saimme seuraavat tulokset merkitsemällä suomalaisen hakemuksen 781 001 menetelmän raaka-ainekustannuksia suhdeluvulla 1: 781 001 (esim. 1) 1.0 781 001 (esim. 2) 1.9 773 391 1.8 762 507 2.0
Taulukosta voimme havaita, että hakemuksessa 781 001 mainitun esimerkin 1 mukaan saadaan ylivoimaisesti halvinta metoprolo-lia. Hinnan halpuus johtuu lähinnä siitä, että reaktiossa käytetään metaanisulfonihappoa, joka on halpa reagenssi* Lisäksi reaktiossa on hyvä saanto. Esimerkissä 2 mainittu menetelmä on kalliimpi, koska saanto on huonompi. Hakemuksessa 781 001 mainittu menetelmä on lisäksi teknisesti erittäin helppo suorittaa, koska siinä on ainoastaan sekoitus lnertissä liuottimessa ja tuotteen eristys. Hakemuksessa 762 507 mainitussa menetelmässä on käytettävä katalyyttistä vedetystä, mikä on teknisesti hankala, vaarallinen ja laitteistoltaan kallis prosessi. Menetelmien erilainen tekninen vaatimustaso ei ilmene taulukosta.
Keksinnön mukaisessa hakemuksessa käytetty lähtöaine II valmistetaan hakemuksemme 773 391 mukaisesti. Reaktio natriumboori-hydridin kanssa tapahtuu alhaisessa lämpötilassa noin 0°C:ssa, lnertissä liuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissa, metaanisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa.
Keksintö kuvataan seuraavissa esimerkeissä: - 6 - 59392
Esimerkki 1 250 ml metyleenikloridia ja 50 ml metaanisulfonihappoa jäähdytetään 0°C:een. Tässä lämpötilassa lisätään vähitellen seos, joka sisältää 10 g l-[4-(metoksimetyylikarbonyyl)fenoksi]-3-iso-propyyliamino-2-propanolia ja 5 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan noin tunnin ajan 0°C:ssa ja annetaan lämpötilan nousta huoneenlämpötilaan. Lisätään vettä ja säädetään pH n. 10:een natriumhydroksidiliuoksella.
Metyleenikloridifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumkarbonaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään esimerkiksi heptaanista. Saadaan 8,1 g (85 %) väritöntä metoprololia, s.p. 45°C. Kun aine tavanmukaisella tavalla muutetaan hydrokloridiksi, saadaan kiteitä, joiden sulamispiste on 83°C, ja vastaavan tartraatin s.p. on 118-120°C.
Esimerkki 2 150 g kuivaa p-tolueenisulfonihappoa ja 400 ml metyleenikloridia jäähdytetään 0°C:een. Lisätään seos, joka sisältää 10 g 1— [4— (metoksimetyylikarbonyyli)fenoksi]-3-isopropyyliamino-2-propano-lia ja 20 g natriumboorihydridiä 0°C:ssa ja jatketaan niin kuin esimerkissä 1. Saadaan 5,0 g (52,6 %) metoprololia, s.p. 45°C.
Claims (1)
- 59392 τ Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)-fenoksi]-2-propanolin, jonka kaava on CH3O- CH2~ CH^Oyo-CH2-L-CH2-NH-CH( CH3 ) 2 sekä sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi pelkistämällä 1-isopropyyliaraino--3-[4-(metoksimetyylikarbonyyli)fenoksi]-2-propanoli natriumboorihydridillä, tunnettu siitä, että pelkistys tapahtuu inertissä liuottimessa lämpötilan ollessa n. 0°C metaanisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, jolloin muodostuu l-isopropyyliamino-3-[4-(2-metoksietyyli)fenoksi]-2- propanoli, joka tavanomaisilla menetelmillä voidaan muuttaa happoadditiosuo-loiksi.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI781001A FI59392C (fi) | 1978-04-01 | 1978-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter |
| NO790825A NO145402C (no) | 1978-04-01 | 1979-03-12 | Fremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt propanolamin, metoprolol |
| AT0196479A AT364349B (de) | 1978-04-01 | 1979-03-15 | Verfahren zur herestellung von 1-isopropylamino-3-(p-(2-methoxyaethyl) phenoxy) -propan-2ol und dessen saeureadditionssalzen |
| NL7902407A NL7902407A (nl) | 1978-04-01 | 1979-03-28 | Werkwijze voor de bereiding van een therapeutisch actief propanolamine; farmaceutisch preparaat dat het aldus bereide propanolamine bevat. |
| SE7902821A SE444677B (sv) | 1978-04-01 | 1979-03-29 | Forfarande for framstellning av 1-isopropylamino-3-/4-(2-metoxietyl)fenoxi/-2-propanol |
| CH301279A CH639065A5 (en) | 1978-04-01 | 1979-03-30 | Process for the preparation of 1-isopropylamino-3-[4-(2-methoxy- ethyl)phenoxy]-2-propanol |
| JP3923679A JPS54145623A (en) | 1978-04-01 | 1979-03-30 | Manufacture of 11isopropylaminoo33*44*22 methoxyethyl*phenoxy**22propanol or its salt |
| DK131079A DK145195C (da) | 1978-04-01 | 1979-03-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxyaethyl)-fenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI781001 | 1978-04-01 | ||
| FI781001A FI59392C (fi) | 1978-04-01 | 1978-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781001A FI781001A (fi) | 1979-10-02 |
| FI59392B true FI59392B (fi) | 1981-04-30 |
| FI59392C FI59392C (fi) | 1982-02-02 |
Family
ID=8511594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781001A FI59392C (fi) | 1978-04-01 | 1978-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54145623A (fi) |
| AT (1) | AT364349B (fi) |
| CH (1) | CH639065A5 (fi) |
| DK (1) | DK145195C (fi) |
| FI (1) | FI59392C (fi) |
| NL (1) | NL7902407A (fi) |
| NO (1) | NO145402C (fi) |
| SE (1) | SE444677B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI59985C (fi) * | 1980-05-26 | 1982-01-08 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter |
-
1978
- 1978-04-01 FI FI781001A patent/FI59392C/fi not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-12 NO NO790825A patent/NO145402C/no unknown
- 1979-03-15 AT AT0196479A patent/AT364349B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-28 NL NL7902407A patent/NL7902407A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-29 SE SE7902821A patent/SE444677B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 CH CH301279A patent/CH639065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 JP JP3923679A patent/JPS54145623A/ja active Granted
- 1979-03-30 DK DK131079A patent/DK145195C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO790825L (no) | 1979-10-02 |
| AT364349B (de) | 1981-10-12 |
| CH639065A5 (en) | 1983-10-31 |
| ATA196479A (de) | 1981-03-15 |
| NO145402C (no) | 1982-03-17 |
| NL7902407A (nl) | 1979-10-03 |
| JPS6130653B2 (fi) | 1986-07-15 |
| SE444677B (sv) | 1986-04-28 |
| DK131079A (da) | 1979-10-02 |
| DK145195C (da) | 1983-04-05 |
| JPS54145623A (en) | 1979-11-14 |
| FI59392C (fi) | 1982-02-02 |
| FI781001A (fi) | 1979-10-02 |
| NO145402B (no) | 1981-12-07 |
| DK145195B (da) | 1982-10-04 |
| SE7902821L (sv) | 1979-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Magasanik et al. | The separation and identification of ketoacids by filter paper chromatography | |
| McFarland et al. | Novel anthelmintic agents. II. Pyrantel and other cyclic amidines | |
| US20220380298A1 (en) | Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor | |
| Sundberg et al. | Lithiation of methoxyindoles | |
| FI59392B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syraadditionssalter | |
| SU1329615A3 (ru) | Способ получени производных алканов или алкенов | |
| Djerassi et al. | Alkaloid Studies. XVII. 1 The Structure of the Cactus Alkaloid Pilocereine2 | |
| FR2625998A1 (fr) | Procede de preparation d'hydroxyalkyl-1 methyl-2 nitro-5 imidazoles | |
| Reid et al. | The Synthesis of a Lactone Related to Auxin b1 | |
| CA2015669A1 (fr) | Derives du 4-phenylmethyl 1h-indole, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| FI85465B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropyl-indolderivat. | |
| Cavalleri et al. | Synthesis and biological activity of two metabolites of 1-methyl-5-(1-methylethyl)-2-nitro-1H-imidazole, an antiprotozoal agent | |
| EP0017523B1 (fr) | Nouveaux dérivés du dithiépinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| EP0347305B1 (fr) | [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif | |
| Dullaghan et al. | 5-Nitro-2-thenaldehyde | |
| FI58491B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol med terapeutisk aktivitet samt syra-additionssalter daerav | |
| CH617685A5 (fi) | ||
| FI61869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 1-isopropylamino-3-(4-(2-metoxietyl)fenoxi)-2-propanol samt dess syra-additionssalter | |
| Meador | Exploration of Carbon-Oxygen and Carbon-Nitrogen Bond Formation Utilizing Trichloroacetimidates and Investigations of New Reactions Mediated by Oxoammonium Salts | |
| BRPI0207141B1 (pt) | Propriedades antitumorais do 1,5-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-penta-1,4-dien-3-ona e derivados e seu procedimento de obtenção | |
| NAGASHIMA et al. | Studies on Syntheses and Reactions of Methoxypyridazines. I. Methoxylation of 3, 4, 5-Trichloropyridazine | |
| LU84100A1 (fr) | Nouveaux derives dioxazabicycliques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| KR820001447B1 (ko) | 3-인돌릴-3급 부틸아미노프로판올의 제조방법 | |
| Toledano-Pinedo et al. | Solvent-Controlled Switching of Cycloisomerization to Transposition in the Ag/Cu-Promoted Reaction of Terminal α-Allenols | |
| CH617935A5 (en) | Preparation of new isoindoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMOS-YHTYMAE OY |